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Verfahren zur Herstellung von 17a-Acyloxy-20-ketosteroiden der Pregnan-,
Allopregnan- und Pregnenreihe Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung
von 17 a-Acyloxy-20-ketosteroiden der Pregnan-, Allopregnan- und Pregnenreihe.
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Obgleich 17ß-Acyloxy-20-ketosteroide bAannt sind, wurden. die 17 a-Acyloxy-20-ketosteroide
noch nicht hergestellt, da man bisher annahm, daß die 17ständige Oxygruppe der 17
a-Oxy-20-keto-steroide nicht acylierbar wäre.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können 17 a-Oxy-20-ketosteroide
der genannten Reihen, welche entweder gesättigt oder ungesättigt sein und andere
funktionelle Gruppen., z. B. Oxy-, Keto-, Acyloxy- oder Alkoxygruppen, enthalten.
können, unter zweckentsprechenden Bedingungen zu den entsprechenden 17 a-Acyloxyderivaten
acyliert werden. Die Anwesenheit anderer funktioneller Gruppen im Molekül beeinflußt
das vorliegende Verfahren nicht, obgleich alle freien Oxygruppen gemeinsam mit der
17 a-ständigen tertiären Oxygruppe acyliert werden.
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Das erfindungsgemäße Verfahren führt zu therapeutisch aktiven 17 a-Acyloxyverbindungen;
die entsprechenden 17 ß-Verbindungen können dagegen nicht für die Herstellung aktiver
Steroide verwendet werden. Die 17 a-Acyloxyverbindungen sind weiterhin für die Herstellung
therapeutisch wertvoller Steroide, wie Cortison und Hydrocortison, von großer Bedeutung;
z. B. eignen sie sich im Zuge der Herstellung von Cortiso.n für die Bromierung,
wobei sie hohe Ausbeuten an den Bromverbindungen ergehen. Die für das erfindungsgemäße
Verfahren als Ausgangsstoffe angewandtem Pregnane haben folgende allgemeine Zusammensetzung:
Hierin bedeutet R Wasserstoff, Hydroxyl, Alkoxy-oder Acyloxy.
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Nach einerAusführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
17 a-Oxy-20-ketosteroide der genannten Reihen zweckmäßig durch Erhitzen mit niedrigen
aliphatischen Säureanhydriden auf erhöhte Temperatur in die entsprechenden 17 a
Acyloxyverbindungen umgewandelt. Im allgemeinen muß man das betreffende 17 a-Oxy-20-ketosteroid
mit dein niedrigen aliphatischen Säureanhydrid längere Zeit auf Temperaturen über
etwa 100° erhitzen. Gewöhnlieh ist es zweckmäßig, die Acylierung durch Behandlung
des Reaktionsgemisches am Rückflußkühler durchzuführen. Die Reaktionszeit hängt
vom Ausgangsmaterial, dem Säu.reanhydrid und der Temperatur ab, bei welcher die
Acylierung durchgeführt wird. Bei niedrigeren Temperaturen sind längere, bei höheren
Temperaturen, kürzere Heizperioden notwendig. Die Zeit des Erhitzens soll ausreichen,
um die gewünschte Acylierung zu bewirken, ohne daß die Ketolseitenkette einen merklichen
Abbau erfährt. Als niedrige aliphatische Säureanhydride sind. z. B. Essigsäure-,
Propionsäure- oder Buttersäureanhydrid geeignet.
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Wenn Essigsäureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, erhält
man maximale Ausbeuten an Acetoxyderivaten durch etwa 10 bis 12stündiges Erhitzender
entsprechenden 17 a-Oxy-20-ketosteroide mit Essigsäureanhydrid am Rückflußkühler.
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Die 17 a-Acyloxyverbindungen werden nach dem üblichen Verfahren ohne
Schwierigkeiten aus dem Reaktionsgemisch abgeschieden. Zum Beispiel kann man hierzu
das überschüssige Anhydrid unter vermindertem Druck entfernen, den Rückstand mit
Wasser verreiben und das gesuchte Produkt abfiltrieren. Man kann auch die Acyloxyverbindung
durch Erhitzen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck abtrennen. Hierdurch
wird die Masse des Anhydrids entfernt, worauf man dem
Rückstand
Wasser zusetzt und das gewünschte Produkt mit einem geeigneten mit Wasser nicht
mischbaren Lösungsmittel auszieht. Die nach diesem Verfahren gewonnenen . Produkte
können in der üblichen. Weise durch Umkristallisation aus geeigneten. Lösungsmitteln
weiter gereinigt werden.
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Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen, Verfahrens
kann man 17 a-Oxy-20-ketosteroide der genannten Reihen acylieren,, indem man diese
bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie Mineralsäuren, z. B.
Salz-, Schwefelsäure u. dgl., oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, mit
einem niedrigen aliphatischen Säureanhydrid in innigen Kontakt bringt. Maximale
Ausbeuten der gesuchten Acylöxyve:rbindungen werden unter optimalen Bedingungen
erhalten, wenn man p-Toluolsulfonsäure als Säurekatalysator verwendet. Deshalb ist
diese Säure bevorzugt, obgleich man auch andere Säurekatalysatoren verwenden kann.
Die zur Acylierung notwendige Reaktionszeit hängt von dem Acylierungsmittel, der
zu acylierenden Verbindung und dem Säurekatalysator ab. Für dieses Verfahren können
niedrige aliphatische Säureanhydride, wie Essigsäure-, Propionsäure- und Buttersäureanhydrid,
verwendet werden.. Wenn man z. B. ein entsprechendes 17 a-Oxy-20-ketosteroid mit
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure acetyliert, -erhält man
maximale Ausbeuten unter optimalen Bedingungen, wenn man das Reaktionsgemisch etwa
16 bis 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen,läßt.
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Die nach diesem Verfahren gewonnenen 17 a-Acyloxyderivate können aus
dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt werden. Zum Beispiel
kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und gekühlt werden, um das gesuchte
Produkt auszufällen und dann abzufiltrieren. Man kann auch das Reaktionsgemisch
im -,#"akuum konzentrier en und d:n Rückstand mit Wasser verreiben und filtrieren,
um die Acyloxyverbindung zu erhalten. Die so erhaltenen Acyloxyverbindungen können
in der üblichen. Weise durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln weiter
gereinigt werden.
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Die Acylierung der 17 a-Oxyverbindungen verläuft anscheinend sehr
langsam, so - daß eine erheblich längere Reaktionszeit notwendig ist, als sie im
allgemeinen zur Acylierung alkoholischer Oxygruppen notwendig ist. So ist bei der
Acylierung des 17 a-Oxysubstituen,ten; durch Rückflußbehandlung mit einem niedrigen
aliphatischen Säureanhydrid, wie es oben beschrieben wurde, eine Reaktionszeit von
zumindest 5 Stunden notwendig, um eine Teilacylierung zu bewirken, und 10 bis 12
Stunden sind notwendig, um optimale Ausbeuten zu erhalten. Entsprechend sind bei
dem zweiten Verfahren unter Verwendung eines Säurekatalysators Reaktionszeiten von
16 bis 96 Stunden zur Erzielung maximaler Ausbeuten notwendig. In Anbetracht dessen;
ist es überraschend, daß die Acylierung mit hohen Ausbeuten und ohne eine merkliche
Zerstörung oder Abbau der Ausgangsverbindungen bewirkt werden kann.
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Für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen anwendbare
17 a-Oxysteraide sind z. B. Allopregnan-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat,
Pregnan-3 a, 17 a, 21-triol-11, 20-dion-3, 21-diacetat, 4-Pregrtzn-17 x, 21-diol-3,
11, 20-trion-21-acetat, Pregnan-3a, 17a-diol-11, 20-dion-3-acetat, 4-Pregnen-21-methoxy-17a-ol-3,
11, 20-trion, Allopregnan-3, 17a, 21-triol-20-on-3, 21-diacetat, 4-Pregnen-17 a,
21- diol - 3, 20 - dion- 21- acetat, Allopregnan.-3,17 a-diol-20-on-3-acetat, 4-Pregnen-17
a-ol ', 20-dion und Pregnan-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat.
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Die gemäß diesem Verfahren hergestellten 17 a-Acyloxyverbindungen
werden durch Behandlung mit Säuren oder Alkalien leicht zu den entsprechenden. freien
tertiären. Alkoholen hydrolysiert.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
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Beispiel 1 Allopregnan-17 a, 21-diol-3,11, 20-triom-17, 21-diacetat
2,4 g (0,006 Mol) Allopregnan-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion-21-acetat wurden in
30 ccm Essigsäureanhydrid suspendiert. Es wurden 1,4 g (0,006 Mol) p-Toluolsulfon.säure-monohydrat
zugesetzt; das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die klare, hellbraune
Lösung wurde dann gekühlt und in einem Eisbad gerührt, während man 150 ccm Wasser
langsam zusetzte. Das Gemisch «vurde 1 Stunde gerührt und gekühlt und dann noch
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten farblosen Kristalle wurden
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. :Ulan erhielt
Allopregnan-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17, 21-diacetat vom Schmelzpunkt 167 bis
160°. Die Masse erstarrt beim weiteren Erhitzen und schmilzt bei 177 bis 182° erneut.
Analyse für C25 H34 07:
Berechnet . . . . . . . . C 67,24, H 7,67, Acetyl
19,3; gefunden ..... . . . . . C 67,20, H 7,5 1, Acetyl
18,5-
Beispiel 2 Pregnan-3 a,17 a, 21-triol-11, 20-dion-3,17, 21-triacetat
Zu einer Lösung von 0,5 g Pregnän-3 a, 17 a, 21-triol-11, 20-dion-3, 21-diacetat
in 80 ccm redestilliertem Essigsäureanhydrid wurden 1 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt.
Man ließ das Reaktionsgemisch etwa 96 Stunden bei Raumtemperatur stehen, setzte
dann 100 ccm Wasser hinzu und konzentrierte das Gemisch im Vakuum bis fast zur Trockne.
Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben und der Festanteil abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol erhielt
man das rohe Triacetat vom Schmelzpunkt 142 bis 151'. Durch Umkristallisation
aus 85oioigem verdünntem Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 150 bis 151°. In gleicher
Weise, wie in. den Beispielen 1 und 2 beschrieben, können mit dem gleichen Ergebnis
auch Salz- oder Schwefelsäure als Katalysatoren verwendet werden.
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Beispiel 3 Pregnan-3 a,17 a, 21-triol-11, 20-dion-3,17, 21-triacetat
Eine Suspension von 6 g Pregnan, 3 a, 17 a, 21-trio,l-11, 20-dion-3, 21-diacetat
in 260 ccm redestilliertem Ess.igsäureanhydrid wurde 12 Stunden unter Rückflußbedingungen
behandelt. Nach dieser Zeit wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf man
Wasser zusetzte, um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu zersetzen, und das Reaktionsprodukt
mit Äther auszog. Die Ätherlösung wurde mit gesättigter ;NaCI-Lösung, mit kalter
Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Na Cl-Lösung gewaschen. Der Extrakt wurde
über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfärbung mit Tierkohle behandelt. Nach Filtration
der Kohle und Entfernung des Lösungsmittels hinterblieb ein glänzender Rückstand
des rohen Triacetats.
6 g dieses Rohproduktes in 30 ccm Benzol wurden
über säuregewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert und mit Benzol-Petroläther,
reinere Benzol und Benzolaceton eluiert. Aus den Benzol-Petroläther- und den reinen
Benzöleluaten erhielt man einen öligen Rückstand, der beim Verreiben mit Athylacetat
erstarrte. Die Umkristallisation aus verdünntem Methanol ergab Pregnan-3 a,17 a,
21-triol-11, 20-dion-3, 17, 21-triacetat vom Schmelzpunkt 150 bis 152°. Die Umkristallisation
des gereinigten. Produktes aus Äthylacetat-Petroläther ergab die Prismen des Triacetates
vom Schmelzpunkt 112 bis 118°. Das ist der Schmelzpunkt der solvatisierten Verbindung.
Analyse für C27 H38 08: Berechnet . . . . . . . . . . . . . . . . . . C
66, 10, H 7,80; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C 66,04, H
7,82. Beispiel 4 4-Pregnen-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17 a, 21-dia,cetat Eine
Lösung von 4,5g 4-Pregnen-17 a, 21-diol-3, 11, 20-trio.n-21-acetat in 130 ccm redestilliertem
Essigsäureanhydrid wurde 12 Stunden am Rückflußkühler behandelt. Nach Entfernung
des Essigsäureanhydridüberschusses wurde der Rückstand mit warmem Wasser verrieben;
die gebildeten festen Anteile wurden filtriert, mit Wasser gut gewaschen und an
Luft getrocknet. Durch Umkristallisation dieses Rohproduktes aus Methanol erhielt
man. die Prismen des 4-Pregnen-17a, 21-diol-3, 11, 20-trion-17 a, 21-diacetats vom
Schmelzpunkt 213,5 bis 217,5°. Durch weitere Umkristallisation aus dem gleichem
Lösungsmittel erhielt man das reine Produkt vom Schmelzpunkt 221 bis 222°. # max.
(in C H3 OH) = 2380; Efl/o = 358; keine Hydroxylbande im Ultrarot. Analyse
für C25 H32 07: Berechnet .................... C 67,55, H 7,26; gefunden . . . .
. . . . . . . . .. . . .. . . . C 67,79, H 7,48. Beispiel 5 Pregnan-3 a, 17a-diol-11,
20-dion-3, 17-diacetat Eine Lösung von 3 g Pregnan-3a, 17a-diol-11, 20-dion-3-monoaoetat
in 140 ccm redestillierten Essigsäureanhydrid wurde 12 Stunden, am Rückflußkühler
behandelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit
warmem Wasser verrieben. Durch Umkristallisation dieses Rohproduktes aus Methanol
erhielt man Pregnan-3a, 17a-diol-11, 20-dion-3, 17-diacetat vom Schmelzpunkt 200
bis 203°. Eine weitere Umkristallisation aus Methanol ergab das reine Diacetat vom
Schmelzpunkt 203 bis 204°. Analyse für C25 H38 OB Berechnet . . . . . . . . . ..
. . . . . . . . . C 69,42, H 8,39; gefunden . . . . .. . . . . .. .. . . . . . .
. C 69,54, H 8,10.