DE1593519B2

DE1593519B2 - Verfahren zur Herstellung von 11 beta-Hydroxy-^alpha-niederalkanoyloxyestern der Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1593519B2
Application number: DE19661593519
Authority: DE
Inventors: Lawrence E. Wayne Finkenor; Elliot L. Cedar Grove Essex Shapiro
Original assignee: Scherico Ltd
Current assignee: Scherico Ltd
Priority date: 1965-08-30
Filing date: 1966-08-27
Publication date: 1975-08-14
Also published as: DE1593519A1; CH481085A; GB1097164A; DK117350B; SE334357B; BE686189A; ES330696A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern der Pregnanreihe.

Es ist in der Steroidchemie bekannt, daß viele Πα-Ester der Pregnanreihe wertvolle therapeutische Wirksamkeit als entzündungshemmende Mittel aufweisen. Zu diesen Verbindungen gehören beispielsweise 17a-Monoester- und 17a,21-Diesterderivate von starken entzündungshemmenden Steroiden, wie Prednisolon und 16a-und 16/f-Methyl- und 9a-Halogenanalogen. Insbesondere der 17a-Valeriansäureester von 9a-Fluor-16/3-methy!prednisolon erwies sich als äußerst stark wirkendes örtliches entzündungshemmendes Mittel.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäß ein einfaches und direktes Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen 17a-Estern der Pregnanreihe in hoher und gleichmäßiger Ausbeute.
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von 17a-Estern der Pregnanreihe, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ll/J-Trihalogenacetoxy-17a-nieder-alkanoyloxyester der Pregnanreihe in einem niederen Alkanol mit einem Salz einer Säure behandelt,

ίο deren pKa-Wert im Bereich zwischen etwa 2,3 und etwa 7,3 liegt, wodurch die 11/5-Trihalogenacetoxygruppe selektiv zu einer freien Hydroxylgruppe solvolysiert wird.

Der Erfindung liegt die Feststellung zu Grunde, daß die Trihalogenacetoxygruppe bei C-Il leicht in eine freie Hydroxylgruppe umgewandelt werden kann, wenn die durch das Salz begünstigte Solvolyse vorgenommen wird. Während der Reaktion wird keine wesentliche Solvolyse bei C-17 festgestellt, und der gewünschte 17a-Ester wird in hoher Ausbeute erhalten. Ferner werden andere Estergruppen, die außer der Trihalogenacetoxygruppe in anderen Stellungen des Moleküls anwesend sein können, während der Reaktion nicht beeinflußt.

Sehr geeignet sind Ausgangsmaterialien, die außer den vorstehend genannten Estergruppen bei C-U und C-17 eine niedere Alkanoyloxygruppe bei C-21 enthalten. Wenn diese Ausgangsmaterialien gemäß der Erfindung behandelt werden, werden die entsprechenden 1 l/J-Hydroxy-na^l-di-nieder-alkanoyloxyester erhalten, die nach bekannten Methoden leicht in die entsprechenden 17a-Monoester umgewandelt werden können. Vor der Erfindung war erkannt worden, daß die Veresterung von ll/J,17a,21-Triolen normalerweise zur Bildung von 21-Monoestern führt, daß unter schärferen Bedingungen 11 ß,2\ -Diester gebildet würden, und daß unter noch schärferen Bedingungen ll/?,17u,21-Triester hergestellt werden konnten. Ein Verfahren zur selektiven Veresterung sowohl der 17-a als auch der 21-Hydroxylgruppen in Gegenwart einer freien Hydroxylgruppe bei C-11 ist bisher nicht beschrieben worden. Ferner wurde bisher kein Verfahren beschrieben, nach dem die selektive Solvolyse einer Estergruppe bei C-Il in einem 1 lß,\7a,21-Triacyloxysteroid vorgenommen werden konnte.

Die Solvolyse gemäß der Erfindung wird Vorzugsweise bei Temperaturen um ungefähr Raumtemperatur durchgeführt.
Wie bereits erwähnt, ist das Ausgangsmaterial für das Verfahren gemäß der Erfindung ein 11/J-TrihaIogenacetoxy-Ha-nieder-alkanoyloxyester der Pregnanreihe. Unter dem hier gebrauchten Ausdruck »Trihalogenacetoxy« sind Trifluor-, Trichlor-, Tribrom- und Trijodacetoxygruppen oder gemischte Trihalogenacetoxygruppen, z. B. Fluordichloracetoxy, Dichlorfluoracetoxy, Fluordibromacetoxy u. dgl., zu verstehen. Besonders bevorzugt werden Trifluoracetoxyester. Der Ausdruck »niederes Alkanoyloxy« umfaßt sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkanoyloxy-

gruppen, in denen die Alkanoylkomponente 1 bis 9 C-Atome enthält. Als Beispiele typischer niederer Alkanoyloxygruppen seien genannt, ohne daß eine Begrenzung der vorstehenden Ausführungen beabsichtigt ist: Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Iso-

⁶S butyryloxy, Valeryloxy und Heptoyloxy.

Durch die Verwendung des Ausdrucks »Pregnanreihe« soll zum Ausdruck gebracht werden, daß das Verfahren gemäß der Erfindung allgemein anwendbar

ist. Jedes Steroid der Pregnanreihe (einschließlich der 19-Nor-Derivate), das eine 11/J-Trihalogenacetoxygruppe und eine niedere Alkanoyloxygruppe bei C-17 enthält, kann als Ausgangsmaterial verwendet werden, da funktioneile Gruppen an anderen Stellungen des Steroidkerns während der Reaktion völlig unbeeinflußt bleiben. Häufig enthält der Ausgangsester außer den vorstehend genannten Substituenten eine ketonische Sauerstoff- oder Hydroxylfunktion in der 3-Stellung. Ferner können Substituenten, wie Hydroxy-, Keto-, Halogen-, Äther- und niedere Alkylgruppen an anderen Stellungen des Steroidringes, z. B. in den Stellungen 1, 2, 4, 6, 7, 9, 16 und 20, vorhanden sein. Wenn freie Hydroxylgruppen anwesend sind, können sie in Estergruppen umgewandelt werden, da diese Gruppen, wie bereits erwähnt, während der selektiven Hydrolyse bei C-11 umbeeinflußt bleiben. Der Ausgangsester kann vollständig gesättigt sein oder eine oder mehrere Doppelbindungen, z. B. in 1:2-, 3:4-4:5- und/oder 5:6-Stellung, enthalten. _t

Zu den wertvolleren 17ct-Estern, die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt werden, gehören diejenigen, die aus Ausgangsestern abgeleitet sind, die eine Doppelbindung in der 4:5-SteIIung oder in der 1:2-SteIlung und 4:5-Stellung, eine Ketogruppe in der 3-Stellung, eine Ketogruppe in der 2 C-Stellung und ein Halogen, insbesondere Fluor, in der 6- und/ oder 9-Stellung enthalten. Besonders erwünscht sind Ester, die von Ausgangsmaterialien stammen, die außer den vorstehend genannten Gruppen eine Methylgruppe (α oder ß) in der 16-Stellung oder eine Methyloder Acyloxygruppe (α) in der 6- oder 16-Stellung enthalten. Typische Ester dieser Gruppe sind beispielsweise Ester von wichtigen entzündungshemmenden Steroiden, wie Prednisolon, oa-Methylprednisolon, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, 6a-Fluor-triamcinolon, Flumethason und Paramethason.

Die vorstehend beschriebenen, als Ausgangsmaterialien dienenden ll/S-Trihalogenacetoxy-na-niederalkanoyloxyester sind im allgemeinen bekannte Verbindungen und können nach Methoden hergestellt werden, die in der Steroidchemie üblich sind.

Zweckmäßig können beispielsweise die als Ausgangsmaterialien verwendeten llß-Trihalogenacetoxy-17a,21-di-nieder-alkanoyloxytriester aus den entsprechenden 1 l^,17a-Dihydroxy-21-nieder-alkanoyloxymonoestern hergestellt werden, indem der Monoester zuerst in Pyridin bei etwa —20⁰C mit einem Trihalogenessigsäureanhydrid behandelt wird. Der so gebildete 17a-Hydroxy-l l/S-trihalogenacetoxy-21-nieder-alkanoyloxydiester wird dann einer weiteren Veresterung unterworfen, um die niedere Alkanoyloxygruppe bei C-17 einzuführen. Dies läßt sich leicht erreichen, indem der Diester bei Raumtemperatur mit einer niederen Alkansäure und ihrem Anhydrid in Gegenwart einer als Katalysator dienenden starken Säure, wie p-Toluolsulfonsäure behandelt wird, oder indem der Diester mit Trifluoressigsäureanhydrid und einer niederenAlkansäure bei etwa 80° C behandelt wird.

Beliebige Salze von organischen oder anorganischen Säuren, deren pKa-Wert in den genannten Bereich fällt, und die im Reaktionsmedium löslich sind, können verwendet werden. In der Praxis hat sich gezeigt, daß Salze von Säuren mit höheren oder niedrigeren pKa-Werte.1 entweder zu sehr schlechter Umwandlung der 11/9-Trihalogenacetoxygruppe in die freie Hydroxylgruppe führen oder gleichzeitig die gewünschten Estergruppen in den Stellungen 17 und 21 hydrolysieren.

Die für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Salze sind vorzugsweise Alkali- oder Erdalkalisalze von Säuren mit einem pKa-Wert im Bereich zwischen etwa 2,3 und 7,3. Die Ausdrücke »Alkalimetall« und »Erdalkalimetall« umfassen alle Metalle der Gruppen Ia und Ha des Periodischen Systems einschließlich beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Caesium, Beryllium, Magnesium, Calcium, Strontium und Barium.

ίο Salze beliebiger Metalle der genannten Art, insbesondere von Natrium und Kalium, mit organischen oder anorganischen Säuren, deren pKa-Wert in den genannten Bereich fällt, sind für das Verfahren gemäß der Erfindung völlig ausreichend. Typische geeignete Salze sind beispielsweise Käliumbicarbonat, Dinatriumphosphat, Calciumacetat, Natriumazid, Magnesiumbenzoat, Natriumformiat, Lithiumnitrit, Bariumvalerat, Kaliumsalicylat, Trinatriumcitrat, Kaliumglycinat und Natriumtrifluoracetat. Die Natrium- und

so Kaliumsalze von Hydrazosäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure sind besonders geeignet.

Wie bereits erwähnt, wird die selektive Solvolyse gemäß der Erfindung in einer Lösung unter Verwendung eines niederen Alkanols als Lösungsmittel durchgeführt. Der Ausdruck »niederes Alkanol« umfaßt geradkettige und verzweigte Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol. Methanol erwies sich als besonders geeignet. Da die Anwesenheit wesentlicher Wassermengen in dem verwendeten niederen Alkanol die Löslichkeit des Ausgangsesters im Reaktionsgemisch verringern und dadurch die Reaktionsgeschwindigkeit unnötig erniedrigen würde, wird das niedere Alkanol zweckmäßig in verhältnismäßig wasserfreiem Zustand gebraucht.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die selektive Solvolyse wie folgt durchgeführt: Der Ausgangsester (z. B. Betamethason-11/9-trifluoracetat- 17a-valerat-21-acetat) wird in ungefähr 50 Volumina (d. h. 50 ml Lösungsmittel pro g Steroid) des gewünschten niederen Alkanols (ζ. B. Methanol) gelöst. Zu dieser Lösung wird das Salz (beispielsweise Natriumazid) gegeben. Das das Salz in der Reaktion als Beschleuniger der Solvolyse wirksam ist, kann es in sehr geringen Mengen verwendet werden. Da eine Pufferwirkung auch erwünscht ist, weil die Solvolyse der 11-Trifluoracetatgruppe möglicherweise nicht bis zur Vollendung geht, wenn das Medium sauer werden sollte, erwies es sich in der Praxis als zweckmäßig, das Salz im Überschuß zu verwenden, der dem 1- bis lOfachen Gewicht des steroiden Substrats entspricht. Nach der Zugabe des Salzes wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt, bis die Solvolyse vollendet ist. Ja nach dem behandelten Steroid, dem gewählten Lösungsmittel und dem verwendeten Salz erfordert dies gewöhnlich 1 bis 24 Stunden.

Nach Vollendung der Reaktion läßt sich der gebildete Ester (beim vorstehend beschriebenen Versuch

Betamethason-Ha-valerat^l-acetat) aus dem Reaktionsgemisch durch Zusatz von Wasser leicht ausfällen. Der rohe Ester kann dann abfiltriert und mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, ζ. Β. Aceton, Dioxan, Methanol, Hexan

oder Aceton-Hexan, gereinigt werden.

Abgesehen von ihrem Wert, den die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellten 17a,21-Diester als solche als entzündungshemmende Mittel

haben, dienen sie als wertvolle Ausgangsprodukte für die Herstellung der entsprechenden 17a-Monoester, von denen viele als äußerst stark wirksame örtlicheentzündungshemmende Mittel bekannt sind. Diese Umwandlung erfolgt leicht nach üblichen Methoden, z. B. durch Behandlung des Diesters (beispielsweise Betamethason- 17a-valerat-21-acetat) in methanolischer Lösung mit Perchlorsäure bei einer Temperatur von etwa O⁰C. Durch diese Behandlung wird die Estergruppe bei C-21 vollständig hydrolysiert, und der erhaltene 17a-Monoester (im beschriebenen Fall Betamethason-17a-valerat) läßt sich leicht gewinnen und nach üblichen Methoden reinigen.

Beispiel 1

Herstellung von 11/J-Trihalogenacetoxy-

17a,21-di-nieder-alkanoyloxy-triestern

der Pregnanreihe (Ausgangsverbindungen).

a) Veresterung der 21-Hydroxylgruppe _%

Man gibt 1 g Betamethason zu einer Lösung von 5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid. Das Reaktionsgemisch wird etwa 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die Fällung abfiltriert. Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol wird reines Betamethason-21-acetat erhalten.

b) Einführung der 11-Trihalogenacetoxygruppe

Während die Temperatur bei etwa —20° C gehalten wird, werden 5 ml Trifluoressigsäureanhydrid und anschließend 5 g Betamethason-21-acetat zu 50 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen, das 44 ml konzentrierte Salzsäure enthält. Dann wird noch weitere 30 Minuten gerührt. Die Fällung wird abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Sie wird bei 50⁰C getrocknet und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert, wobei Betamethason-ll/9-trifluoracetat-21-acetat erhalten wird.

c) Veresterung der 17a-Hydroxylgruppe

Zu einem Gemisch von 10 ml Valeriansäure und 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid wird 1 g Betamethason-ll/S-trifluoracetat^l-acetat gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde auf etwa 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 120 ml heißes Wasser gegossen und etwa 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser, 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Er wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der rohe Extrakt wird auf 100 g Silicagel gegeben und mit Hexan, das zunehmende Anteile Äther enthält, eluiert. Gleiche Fraktionen werden vereinigt. Das vereinigte Eluat wird zur Trockne eingedampft und aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wobei Betamethason-ll/5-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetat erhalten wird.

Für den Fachmann auf dem Gebiet der Steroidchemie ist es offensichtlich, daß die im vorstehenden Beispiel beschriebenen Veresterungsverfahren durchaus üblich und allgemein anwendbar sind. Durch Anwendung der Verfahren a), b) und c) und Wahl entspre- ⁶S chender ll/?,17a,21-Trihydroxysubstrate und acylierender Säuren oder Anhydride können daher alle gewünschten 1 l/S-Trihalogenacetoxy-na^l-di-niederalkanoyloxy-triester der Pregnanreihe hergestellt werden.

Als Alternative können jedoch 11/J-Trihalogenacetoxy-17a,21-di-nieder-alkanoyloxy-triester der Pregnanreihe nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden, das besonders vorteilhaft ist, wenn Triester hergestellt werden sollen, in denen die Estergruppen in den Stellungen 17 und 21 von der gleichen niederen Alkansäure abgeleitet sind.

Beispiel 2

Alternative Herstellung von 11/J-Trihalogenacetoxy-17a,2I-di-nieder-alkanoyloxy-triestern der Pregnanreihe (Ausgangsverbindungen).

a) Einführung der 11-Trihalogenacetoxygruppe
Zu einem bei —20 C gehaltenen Gemisch von 4 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 20 ml trockenem Pyridin werden 2 g Betamethason gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen, das 17,6 ml trockene Salzsäure enthält. Man rührt 1 Stunde, filtriert und trocknet bei 40'C an der Luft. Die getrocknete Fällung wird in 10%igem wäßrigem Methanol gelöst.

Nach Zugabe von 0,1 Gewichtsteilen p-ToluoIsulfonsäuremonohydrat wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit 80 ml Wasser wird filtriert und an der Luft bei 40°C getrocknet. Das rohe Betamethason-11/J-trifluoracetatwird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt.

Es ist auch möglich, den I l-Trihalogenacetatmonoester durch Säurehydrolyse des gemäß Beispiel 1 a) und b) hergestellten entsprechenden 11/J-Trihalogenacetoxy-21 -nieder-alkanoy loxy-diesters herzustellen. Beispielsweise könnte man 1 g Betamethason-11-trifluoracetat-21-acetat zu einer Lösung von 1,75 ml 70%iger wäßriger Perchlorsäure in 68,25 ml Methanol geben, das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 17 Stunden rühren und in 700 ml kaltes Wasser gießen, das ausgefällte Betamethason-11/i-trifluoracetat abfiltrieren, an der Luft bei 40°C trocknen und durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan reinigen.

b) Veresterung der 17- und 21-Hydroxylgruppen

Zu einem Gemisch von 15 ml Propionsäureanhydrid, 15 ml Propionsäure und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird 1 g Betamethason- 11/9-trifluoracetat gegeben. Man rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser, erhitzt 4 Stunden auf dem Dampfbad, kühlt das Reaktionsgemisch und dekantiert die Flüssigkeiten. Man löst die unlöslichen Bestandteile in Methylenchlorid wäscht mit 10%igem wäßrigem Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, reinigt den Rückstand durch Elution von einer Silicagelsäule unter Verwendung von Hexan mit steigenden Ätheranteilen und voreinigt gleiche Fraktionen. Das vereinigte Eluat wird zur Trockne eingedampft und das Betamethason-11 -trifluoracetat-17a,21-dipropionat aus wäßrigem Methanol umkristallisiert.

Beispiel 3

Solvolyse von Betamethason-11/S-trifluoracetat-17avalerat-21-acetat

Zu einer Lösung von 1 g Betamethason-11-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetat in 45 ml Methanol werden 10 g Natriumazid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde

bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt das Reak- beschriebene Weise, zu einer Suspension von 10 g

tionsgemisch in 450 ml kaltes Wasser, filtriert und Natriumbutyrat in 40 ml Butanol. Man rührt 13 Stun-

trocknet bei 60⁰C an der Luft. Das rohe Betamethason- den bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch

17a-valerat-21-acetat wird durch Umkristallisation in kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab und trocknet

aus Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute 74%; F 198 5 bei 60⁰C an der Luft. Das rohe Paramethason-17a-

bis 202°C; [a]z>²⁵ + 50° (1% in Dioxan). propionat-21-butyrat wird durch Umkristallisation

aus wäßrigem Methanol gereinigt.
Beispiel 4

Solvolyse von Betamethason-ll/S-trifluoracetat-na-

21-dipropionat ¹⁰ Solvolyse von Prednisolon-lljS-trichloracetat-na^l-

-, .. ,. · · dipropionat
Zu einer Suspension von 10 g Kaliumformiat m

40 ml Äthanol gibt man 1 g Betamethason-11/S-tri- Zu einer Lösung von 1 g Prednisolon-11^-trichlorfluoracetat-17a,21-dipropionat (hergestellt auf die in acetat-17a,21-dipropionat (hergestellt auf die in BeiBeispiel 1 oder Beispiel 2 beschriebene Weise), rührt ₁₅ spiel 1 oder Beispiel 2 beschriebene Weise) in 45 ml 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt das Reaktions- Methanol gibt man lOgNatriumazidundrührtoStungemisch in kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab und den bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionstrocknet bei 60° C an der Luft. Das rohe Betamethason- gemisch in 500 ml kaltes Wasser, filtriert und trocknet 17a,21-dipropionat wird durch Umkristallisation aus die Fällung an der Luft bei 60°C. Das rohe Predni-Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute 75%; F 115 bis ₂₀ solon-17a,21-dipropionat wird durch Umkristallisa-117°C; [ab²⁵ + 62° (1% in Dioxan). tion aus Aceton-Hexan gereinigt; Ausbeute: 60%;

F 90 bis 95⁰C; [a]_ö ²⁵ + 31° (1% in Dioxan).
Beispiel 5

Solvolyse von Dexamethason- ll/J-trifluoracetat- 17a,

21-ditbuyrat ₂c Solvolyse von Triameinolon-ll/J-trifluoracetat-loa,

~ , ,, „ .„, 21-dipropionat-17a-valerat

Man gibt 1 g Dexamethason-11 p-tnfluoracetat-

17a,21-dibutyrat (hergestellt auf die in Beispiel 1 oder ^{Zu emer} Suspension von 10 g Kaliumformiat in

Beispiel 2 beschriebene Weise) zu einer Suspension ^{40 ml} Methanol gibt man 1 g Triameinolon-110-trivon 10 g Natriumbenzoat in 45 ml Äthanol, rührt fluoracetat-16a,21-dipropionat-17a-valerat (herge-1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt das Reaktions- 3o stellt auf die m Beispiel 1 beschriebene Weise, wobei gemisch in kaltes Wasser, filtriert die Fällung ab und ^die doppelte Veresterung in den Stellungen 16 und 21 trocknet bei 60⁰C an der Luft. Das rohe Dexametha- ^{m Stufe a}) ^erf01St)- ^{Man rührt} ^l ^Stunde bei Raumson-17a,21-dibutyrat wird durch Umkristallisation temperatur, gießt das Reaktionsgemisch m kaltes aus wäßrigem Methanol gereinigt. ^Wasser> ^{flltnert die} f^ällunS ^ab.^und trocknet bei 60 C

35 an der Luft. Das rohe Tnameinolon-loa^l-dipropio-Beispiel 6 nat-17a-valerat wird durch Umkristallisation aus

Solvolyse von Fi^son-n^uoraceut-na- "~S5 ™ ***- - * * *■

octanoat-zi-acetat vorstehenden Beispielen beschriebene Weise herge-

Zu einer Suspension von 10 g Kaliumnitrat in 50 ml ₄₀ stellten 17a,21-Diester in die entsprechenden 17a-

Propanol gibt man 1 g Flumethason-11/S-trifluor- Monoester kann leicht nach dem folgenden üblichen

acetat-17a-octanoat-21-acetat (hergestellt auf die in Verfahren vorgenommen werden.

Beispiel 1 beschriebene Weise), rührt 6 Stunden bei .

Raumtemperatur, gießt das Reaktionsgemisch in BeispiellO

500 ml kaltes Wasser und filtriert die Fällung ab. Man ₄₅ Herstellung von 17a-Monoestern

trocknet das rohe Flumethason-na-octanoat^l- _{Man ;bt} j ßetamethason-Ha-valerat^l-acetat

acetal an der Luft bei 60 C und remigt durch Um- _{zu emer bd etwa Q}o_{C gehaltenen Lösung von 7 ml}

kristallisation aus wäßrigem Methanol. 70%iger wäßriger Perchlorsäure in 68 ml Methanol.

Beispiel 7 Man rührt das Reaktionsgemisch etwa 48 Stunden,

_. , „ , , ,„ .„ ,„ So gi_eßt es in 700 ml kaltes Wasser, filtriert die Fällung

Solvolyse von Paramethason-l l^-trifluoracetat-Ha- _{ab>
trocknet an der Luft bei} 40= _{c und reinigt das rohe}

propionat-21-butyrat Betamethason-17a-valerat durch Umkristallisation aus

Man gibt 1 gParamethason-lljß-trifluoracetat-17a- Aceton-Hexan; Ausbeute: 70%; F 185 bis 190⁰C; propionat-21-butyrat (hergestellt auf die in Beispiel 1 [α]ο²⁵ + 77° (1 % in Dioxan).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 11/S-Hydroxy-17a-nieder-alkonoyloxyestern der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß ein 1 \ß-Trihaloacetoxy-na-nieder-alkanoylester der Pregnanreihe in einem niederen Alkohol mit einem Salz einer Säure, deren pKa-Wert im Bereich von etwa 2,3 bis etwa 7,3 liegt behandelt wird, und gegebenenfalls ein erhaltener 17a,21-Diester zu dem entsprechenden 17a-Monoester hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial ein 11/3-Trihaloacetoxy-17a,21 -di-nieder-alkanoyloxyester der Pregnanreihe verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein Ausgangsmaterial eingesetzt wird, bei dem die Trihaloacetoxygruppe eine Trifluoracetoxygruppe ist. *

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als 1lß-Trihaloacetoxy-17a-nieder-alkanoyloxyester Betamethason-11/J-trifluoracetat-17a-valerat-21-acetat, Betamethason-ll/S-trifluoracetat-na^l-dipropionat oder Prednisolon-11 /J-trichloracetat-17a,21-dipropionat eingesetzt wird.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Alkali- oder Erdalkalisalz eingesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalisalz ein Natrium- oder Kaliumsalz verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der vorhergehender Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz das Natrium- oder Kaliumsalz von Stickstoffwasserstoffsäure oder Ameisensäure verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz in einem 1 bis lOfachen Überschuß bezogen auf das Gewicht des zu behandelnden Steroids eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als niederes Alkanol Methanol verv/endet wird.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem im wesentlichen wasserfreien Medium durchgeführt wird.