DE2628360A1 - Fusidinsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Description

. Dr.Ingr.F.Wnesfhoff ■ Dr, E. ν. Pechinann - Dr. Ing. D. Behrens

Di]Jl. Ing. R. Goetz β Mümhta 00, Siiwelgerstr. 2

1A-48 118

Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dänemark.

ffusidinsäurederivate.
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue I¹USidinsäurederivate, deren Salze und leicht hydrolysiertare Ester, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und zur Herstellung von pharmazeutischen Mischungen, welche diese Verbindungen enthalten. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel

in der

und

COOH

A-R,

eine -^>Gruppe oder Sauerstoff bedeuten, A Sauer-

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stoff, Schwefel oder eine SuIfinylgruppe darstellt und R^ für eine gerade oder verzweigte Alkylgriippe mit 1 bis 8 C-Atomen, wie eine Methyl-, Ä'thyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tort.Butylgruppe und die bekannten Isomeren von Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, steht, wobei solche Alkylgruppen gegebenenfalls durch HaIogenatonte oder Hydroxy-, Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alkanoyloxy-, Aralkanoyloxy-, Aroyloxy-, Sulfhydryl-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Alkanoylthio-, Aroylthio-, Azido-, Nitro-, Cyano-, Thiocyan-, Hydroxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Aryloxycarl-onyl-, Amino-, Alkylamino-, D i alkyl amino -, Ar7flainino-, Alkano^lamino- und. Aroylamino gruppen substituiert sein können, und R_x, ferner eine Alkenyl- oder Alkinylgrupne mit 2 bis 6 C-Atomen, wie eine Allyl-, Crotyl- oder Propargylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit J bin 7 C-Atomen in dem al !cyclischen Ring, wie eine C7>^rclopropyl-, C.yclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylgruppe, oder deren Mono- oder Dihalogenanaloge oder durch Niederalkyl-, iriederalkoxy- oder Hydroxygruppen substituierte Analoge, eine Aralkyl-, rioberocycloalkyl- oder Arylgruppe, wie eine Benzyl-, Phenylethyl-, Pheri7/1- oder Furfurylgruppe, v;obei diese Gruppen gei-rnnschtenfalln durch Hflogen, Hitro-., ITiederalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen si.ibsbib\iiert sind, bedeuten kann, und IL ferner eine heberocycÜRche Gimp pe mit 5 oder 6 Ringatomen und Gauerstoff-, »Schwefel- oder Stickstoffatomen, wie eine 2- oder 5-Pyrrolyl-, 2- oder 3-Furyl-, '2- oder 3-Thienyl-, 2-, 3- oder A--Pyridyl-, 2-, 4- oder 5-P:/rimidinyl-, 2- oder 3-Pyrazolylgruppe, eine Imidazolylgrnppe, z.B. 1-rIebh.vl-2-imidazolylgruppe, eine Triazolylgruppe, z.B." 5-Methyl-'1 ^,A-triasol-J-yl-gruppe, eine Tetrazolylgruppe, z.3. 1-Methyl-1H-tetraKol-5-7,^Tlgruppe, eine Thiazolylgruppe oder Thiadiazolylgruppe, z.B. S-IIeth:·!-

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1,3,4-thiadiazol-2-yl-gruppe, darstellen kann.

In der allgemeinen Formel I bedeutet die gestrichelte- Linie zwischen C-24 und C-25, daß die betreffenden Kohlenstoffatome mibeinander entweder mit einer Doppelbindung oder einer Einrachbindunp: verbunden sind. '

Wenn nichts anderes erwähnt ist, bezieht sich die Bezeichnung "Niederalkyl" in den oben erwähnten Gruppen auf eine CL- biß 0^-Alkylgruppe.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen, in vrelchen beide

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Substituenten £L· und Qp eine „Q^GruDpe darstellen oder einer der Substituenten Q^, oder Qp Sauerstoff ist, A Sauerstoff, Schwefel oder eine SuIfinylgruppe bedeutet und ±L für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis A- C-Atomen steht, die gewünschtenfalls durch Halogenatome, Hydroxygruppen oder eine Azidogruppe subntituiert ink, und die Bindung zwischen G-24· und 0-25 eine Dorvnel- oder Kinfachbindung ist.

Von besonderem Wert aus den eben erxrähnten Gruppen von Verbindungen sind ö^ene Verbindungen, in vrelchen IL Äthyl oder Inopropyl, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, darstellt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können direkt als solche oder in Form von Salzen oder leicht hydrolynierbaren Estern verwendet werden. Als Salze dieser Verbindungen kommen innbosondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Hn] ze, wie die Alkali- und Erdalkalisalze, z.B. die Natrium-, Kalium-, Ilagnesium- oder Kalziumsalze, und ebenso auch die Salze mit Ammoniak odor geeigneten nicht-toxischen Aminen, wie Niederalkylaminen, n.B» Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylaminen, z.B. 2-Hydroxyäthylarnin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, Gycloalkyl-

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aminen, z.B. Dicyclohexylamin, oder iienzc/lominen, wie N ,M '-IH nthylendiamin, und Dibenzylamin, Ln Be bracht.

Für bestimmte Zwecke können auch, die Silbersalze diesor Verbindungen verirendet x^erden, und zwar insbesondere für oi.no lokale. Behänd lunp;.

Die leicht hydrolysierbaren Ester können bei siiiel swei ."-o Alkanoyloxyalkyl-, Aralkanoyloxyalkyl- oder Aroyloxyalkr/lenhpt-, wie Acetox^Tneth:/!-, Pivsloyloxymethyl- und Benzoyloryiethylerrher und ferner die entsprechenden 1'-Oxyöthylder i vate ,oder Alkoxycnr'bonyloxyalkylester, wie Mcthoxycarbonyloxymethyl- und Äthoxyf.;irbonylor:/-methylester und die entsprechenden 1'-Oxyäthyldorivnte, odnr Lnctonylester, wie Phthalidylester, oder DialkylaTninoalkylerütoT·, τ-/ΐ ο Diäthylaminoäthylester, sein.

Die antibakteriellen Eigenschaften von Fusidinrvnn^o n»¹' ol)e'»'-n der Umstand, daß Änderungen in dor Gtruktur einen voll i3l;.^:iii^fl · ■ en Ver lust dieser Virksamkei I; hervorrufen können, sind r;ufc bo^!'iin'il;.

Nun wurde ,jedoch gefunden, dnP die Verbindungen ππΐηί-ίβ Ίρτ· ϊ·.γ·- findunp; in vitro und auch in vivo bemerkenswerte an bin-iJ-rob i ^ 1 I r pharrnnkokinetische Eirenschäften nufweisen. Dp^f1u^Tich kfinnori diof.f Verbindungen für ^r"'ie Behandlanp von bnktoriel.1 e»i Tnfol-1; i.orK-M bf ^; rienschen und Tieren verwendet werden. Un L^rGuchirv-^n in ■" > ι !'<■■> 1ι-'Ί ζ.'Ϊ. nezeift, dnß die Verbind im pen p;ef^rnn eine Λητίηΐιΐ von ''<f>* \.'<τ' --beisnielswei.se übanhylokokken, !.Streptokokken, Cor.ynebM~M;<· r-i ^i _? i|n seriae, Clostridiae, B;JCteroideB ,Species und ,jacillus subtn I irs, in hohem Haße wirksam sind, vale. au:·, der folgendem Tnbel In ?,n nriin'non ist.

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Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in chemischer Hinsicht stabiler als Fusidinsäure; beispielsweise wird die 16-Acetoxygruope in Fusidinsäure unter bestimmten .bedingungen zu einer Hydroxylgruppe hydrolysiert, und in dienern Fall erfolgt eine DetrHchtliche Abnahme der Aktivität. In den Verbindungen gemäß der Erfindung neigen die 16-Gruppen nicht zu einer solchen Hydrolyse, und wenn z.B. 2 %ige (Gew./Vol.) Lösungen dieser Verbindungen 30 Tage lang in wässerigen Pufferlösungen mit einem pH-Werb von 9»6 Dei ¹VO C gehalben wurden, konnten durch Dünnschichtchromaljographie nicht einmal Spuren von Abbauprodukten festp;esbellt werden. Ebenso wie Fusidinsäure werden die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen vom Magen-Darm-Trakt wirksam absorbiert und sind praktisch nichttoxisch.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit ililfe einer Hethode erhalten werden, bei der in einer ersten Stufe eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Bildung einer Verbindung Her allgemeinen Formel IV umgesetzt wird,

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(IV)

angegebene Bedeutung hat

wobei in diesen Formeln ^ ^

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oder für eine _R Q^>Gruppe steht, Rp eine Alkanoyl-, Aralkano:/-!- oder Aroylgruppe darstellt, Qp und die gestrichelte Linie zwischen G-2A

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und C-25 die ODen angegebene Bedeutung hfben, die Wellenlinie zwi schen G-16 und der Hydroxylgruppe anzeigt, d.pß die Hydroxylgruppe in α- oder ß-3tellung nein kann, X für Wasserstoff oder ein Kn ti on, win ein Natrium-, Kalium-, üilber-, Ammonium- odor Tr i alkylaimnoniumion, steht, Y Chlor, Brom oder Jod darstellt und R₇. eine gfjrndr. cvior verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, z.B. eine Diethyl-, Äthyl-, tert.Butyl-, eine unsubstituierte oder substituierte /TaI¹^yI fruope, z.B. eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl- oder r>-Hethox.ybenz,ylp;ruprH>, eine Alkanoylmethyl- oder Aroylmethylgruppe, wie eine Aceton.yl- oder Phenacylgruppe, ein Alkanoyloxyalkyl- oder Aroyloryalkv].Frunne, r..-·. eine Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymetliyl- oder 3en^oy]o>:ymei;hy.l nruppo, eine Alkyloxyinethyl- oder Cyanomothylnruppe bedeutet.

Die umsetzung wird in einem inerten, organischen Jjör?un/-TTn-] ti;o] , z.B. Dimethylformamid, und bei Ii a um temp era tür oder sch"aeh orh^;)Til;or Temperatur durchgeführt.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der all remcri non Formel II ist entweder aus der Literatur bekannt oder in der britischen Patentanmeldung 39β91/74- beschrieben oder knnn mit ΠLlPe fTinloner Nethoden erfoln;en.

In einer zweiten Stufe werden beim Verfahren fje'nJ'O dor r.Tfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel TV in Verbindungen der allgemeinen Formeln

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(Va) oder ,(Vl;)

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in welchen Q^, Q₂, R₇, γ und die gestrichelte Linie zwischen 0-2'I, und C-25 wie oben definiert sind, übergeführt.

Die Überführung wird durch Umsetzung einer Verbindung der Forme]. IV mit einem Polyhalogenmethan, wie Tetrachlormethan oder Tetrabrommethan, oder einem IT-IIalogenamid, wie N-Chlorsucciniinid , in Gegenwart von Tripheny!phosphin, einem Trialkylphosphin, Triarylohosphit oder Heyajnethylphosphorsi-iuretriamid , oder mit einem Immoniumsalz der allgemeinen Formel

(CH₃)₂N=CII-0-R₄ . T~ ,(VI)

in der R^ eine unsubstituierte oder substituierte Phenylpiruppe, eine Phenyloxycarbonyl-, Alkyl-, Benzoyl- oder Acetylgruppn bedeutet und Y~ ein Chlor-, Brom- oder Jod ion darstellt, bewirkt. Die Umsetzung wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel , 7..B. Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder .Acetoni ti:il , bei oder untor Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindunren der allgemeinen Formeln Va und Vb können auch dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel IV mit einem l'hosphorhalogenid, z.B. J'honphorpentabromid oder Phosphortrichlorid , mit Thionylchlorid oder ninein (Halogenmethylen)-dimethyliminhalogenid urngesetzt viirrl.

Die Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel TV in Verbindungen der Formeln Va und Vb bewirkt im allgemeinen nine Inversion der Konfiguration an dem Kohlenstoffatom, an dom H ie"Substitution erfolgt (C-16). Demnach wird eine Verbindung dor Formel IV mit einer α-orientierten Hydroxylgruppe am C-Atom C-16 in eine Verbindung der Formel Va übergeführt, und aus einer Verbindung der Formel IV, 'in der die Hydroxylgruppe am C-Atom C-16 I?—Orientierung hat, wird eine Verbindung der Formel Vb gebildet. Die Verbindungen der

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Formel Va können jedoch durch Umsetzung mit einem anorganischen oder organischen Halogenid, wie Lithiumbromid, Tetrabutylammoninmbromid, Natriumbromid, Kaliumiodid oder Natriumiodid, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Acetonitril oder Aceton, bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temnerabur in die stabileren Verbindungen der !formel Vb übergeführt v/erden. Wenn eine Verbindung der Formel IV, in der die Hydroxylgruppe in C-16 α-orientiert ist, in Dimethylformamid mit einem Überschuß oiner Ver-'bindung der Formel VI, z.B. Phenyl-N,JT-el LmethylformimidaUbromid , umgesetzt wird, wird die ursprünglich gebildete Verbindung dor Formel Va !fahrend der Umsetzung in eine Verbindung der Formel Vb übergeführt .

Die Zwischenverbindungen der Formeln Va xxnd Vb sind nm.ie und interessante Verbindungen, die gleichfalls in den Rahmen. Oev vorliegenden Erfindung fallen.

In einer nächsten »Stufe werden die Verbindungen c'er Formel Vl) mit Verbindungen der allgemeiacn Formel VII umgesetzt;, um, unter Inversion der Konfiguration am C-Atom 0-16, Verbindungen der nilgemeinen Formel VIII zu bilden:

R₁-A-H

(VII)

In diesen Formeln haben Q^, Qp, R_x., R^ und die gestrichelte Linie zwischen C-2^zt- und- G-25 die oben angeführten Bedeutungen, und

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A steht für Sauerstoff oder Schwefel. Wenn A in den Formeln VII und YIII Sauerstoff darstellt, können die reagierenden Verbindungen der Formel VII vorzugsweise als Lösungsmittel verxrendet werden, und die Umsetzung wird in Gegenwart eines Silber- oder Quecksilbernalzes, z.B. Silberkarbonat, Silbertrifluoracetat oder fTorcuriacetnt, oder einer Base, wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat oder Natriumalkohola.t, und bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur durchgeführt. Wenn A in den Formeln VII und. VIII für Schwefel steht, erfolgt die Umsetzimg in einem inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol oder Dimethylformamid, in Cfegenwart einer Rase, z.B. Kaliumhydroxyd oder Natriumhydrid, bei oder unter Ran.mteTtiperatür oder schwach erhöhter Temperatur.

In einer End stufe können die Verbindungen der all gerneinen For-, mel VIII durch KjdvoljBe, beispielsweise in wässerigem Methanol od"r Äthanol und in Gegenwart einer Base, wie Natrium- oder Knliximhydroxyd oder -karbonat, in Verbindungen der Formel I üuergeführb werden.

Verbindungen der Formel VIII, in welchen Q^ und Q₀ für die Gruppe ttqJ> oder Sauerstoff stehen und R₇ eine leicht hrfdrolysierbare Estergruppe darstellt, sind ohne weitere Umwandlung Vorbindüngen gemäß der Erfindung.

Die Verbindungen der Formel VIII, in welchen Q₁^ und Q für die TTQ^·Gruppe oder Sauerstoff stehen und R₇ eine unsubstituierte odor substituierte Benzylgruppe, eine Cyanomethyl-, Alkanoylmethyl- oder Aroylmethylgruppe bedeuten, können auch durch Reduktion in Verbindungen der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Für den FnIl, daß R, eine Benzyl- oder Cyanomethylgruppe bedeutet, wird eine katnlytische Hydrierung vorgezogen, wogegen dann, wenn R₇ für eine Acetonyl- oder Phenacylgruppe steht, eine Reduktion mit Zink in Essigsäure erfolgen kann.

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Die Verbindungen der Formel I, in welchen Q,, Sauerstoff dar-

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stellt und Q^ für Sauerstoff oder die Gruppe _Hq^> steht, können auch aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in welchem Q_-1 und Q^ die Gruppe jjq^ bedeuten, mit Hilfe von dem Fachmann "bekannten Oxydationsmethoden erhalten werden.

Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder VIII, in welchen Λ eine £>ulfinylgruppe darstellt, werden durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen der Formeln I oder VIII, in denen A fiir Schwefel steht, mit einem Oxydationsmitbei, wie Wasserstoffperoxyd, ITatriurametaperjodat oder Chromsäure, hergestellt. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel, z.73. Wrsner, Essigsäure, /tlianol oder Aceton, bei oder unter Raumtemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur durchgeführt.

Die leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen dor Formel I können in bekannter Weise nach in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten _:werden.

Verbindungen gemäß der Erfindung, in welchen zwischen 0-?A und G-25 Einfachbindungen vorliegen, können auch aus den entsprechenden ungesättigten analogen Verbindungen durch 1-fedukbi.on, κ.13. durch e.i.no katalytisch^ Hydrierung unter Verwendimg von beispielsweise Palladium-Kohle-Katalysatoren, hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel VIII können mich gem ill? einer oder mehrerer der folgenden Methoden gewonnen wn^vlen:

a) Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, in denen A Schwefel bedeutet und K. eine Aroyl- oder aromatische heterocyclische Gruppe darstellt, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Hydroxylgruppe bei 0-16 α-orientiert ist, mit einem Phosphin, z.B. Tributylphosnhin oder Triphenyl-

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phosphin, und einer Verbindung der allgemeinen Formel R.ßSR^ erhalten werden.

Die Umsetzung wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid oder Pyridin, bei oder unter Raumtemperatur durchgeführt.

b) Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel IV, in der die Hydroxylgruppe in 0-16 α-orientiert und Qj.

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von der Gruppe ttq^ verschieden ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Alkylsulfon- oder Arylsulfönsäure, z.B. einem üäurechlorid oder Säureanhydrid, umgesetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IX)

erhalten wird, in der Qo, R₇ und die gestrichelte Linie zwischen 0-24 und 0-25 in der gleichen v7eir.e wie oben für Verbindungen der

Formel IV definiert sind, QJj -für Sauerntoff oder die Gruppe -n q^ steht, Ro eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe ist und R,-eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe, insbesondere eine Hethansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe, darstellt.

In einer nächsten Stufe v/ird dann eine Verbindung der. Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII zwecks Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Wenn A in den Formeln VII und VIII Sauerstoff bedeutet, können die Verbindun-

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gen der Formel VII als Lösungsmittel benutzt werden und die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, in manchen Fällen in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triäthylamin, durchgeführt werden <> Wenn Λ in den Formeln VII und VIII Schwefel darstellt, kann die Umsetzung auf die gleiche V/eine, wie dies oben für die Überführung von Verbindungen der Formel Vb in Verbindungen der Formel VIII, in welchen A für Schwefel sbeht, beschrieben ist, erfolgen.

c) Bei einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen de"r allgemeinen Formel VIII, in welchen A Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet und E^, eine hydroxyl substituierte Alkylgruppe darstellt, mit Hilfe von Methoden, wie sie oben für die Überführung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formeln Va und Vb beschrieben sind, in entsprechende Verbindungen, in welchen IL· für eine durch Halogen substituierte Alkylgruppe steht, übergeführt werden.

In einer darauf folgenden Stufe können die halogensubsbituierten Alkylderivate der Formel VIII mit einem aliphati.se)\oa oder aromatischen Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines Silborsalzes oder einer Base, mit einem aliphatischen oder aromatischen Mercaptan, vorziigsweise in Gegenwart einer Base, mit Ammoniak od'jr einem aliphatischen oder aromatischen Amin, oder mit Salzen von TTiederalkansäuren oder Benzoesäure, mit Silber- oder ITatriumfluorid, Alkaliaziden, Nitriten, Cyaniden oder Thiocyanaten, oder mit Salzen von Niederthiοalkansäuren oder Thiobenzoesäure, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel VIII zu erhalten, in welchen Itj für eine Alkylgruppe steht, die z.B. durch, ein Fluoratom, eine Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, AlkyIthiο-, Aralkylthio-, Arylthio-,

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Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Azido-, Nitro-, Gyano-, Thiocyano-, Alkanoyloxy-, Aralkanoyloxy-, Aroyloxy-, Alkanoylthio- oder Aroylthiogruppe substituiert ist₀

d) Die 0-24,25-ungesättigten Verbindungen können in manchen Fällen vorteilhaft zu den entsprechenden gesättigten Zwiscbenverbindungen der Formel YIII hydriert werden.

Die Verbindungen der Formel VIII können, wie dies bereits oben beschrieben wurde, in erfindungsgemäße Verbindungen übergeführt v/erden.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist'die Schaffung von pharmazeutischen Mitteln- ^, die für eine Behandlung von. Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis geeignet sind.

In Anbetracht dieses Zieles enthalben solche Mittel · .- - als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung aus der Gruppe, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Salzen mit nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen und leicht; hydrolysierbaren Estern besteht, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Streckungsmitteln.

In diesen Mitteln - kann der Anteil an therapeutisch aktivem Stoff 1 bis 95 Gew.-% des Trägers betragen. Die Mittel-- jsv* können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen, wie Granulaten, Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen, Injektionspräparaten,verarbeitet werden oder, sofern Mischungen in Betracht kommen, in Flaschen, Tuben oder ähnliche Behälter eingebracht werden. Zur Fertigstellung von . Mitteln ^ mit einem Gehalt an diesen Verbindungen können pharmazeutische, organische oder anorganische _}

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feste oder flüssige Träger und/oder Streckungsmittel, die für eine

(lokale)

orale, enterale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Öle und Fette, Benzylalkohol, Gummen, Polyalkylenglykol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte Träger für Medikamente sind samt und sonders für diesen Zweck geeignet, und es können ferner Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Verändern, des osmotischen Druckes oder Puffer für die Einstellung eines geeigneten Wertes des Mittels als Zusatz- bzw. HLlfsstoffe verwendet werden.

Ferner kann das Mittel ^ andere pharmazeutisch aktive Komponenten, die zweckmäßig mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden können, wie andere geeignete Antibiotika, insbesondere solche Antibiotika, welche die Aktivität verstärken und/oder die Ausbildung einer Resistenz verhindern, enthalten. Als solche Antibiotika können Penicilline, Cephalosporine,.Tetracycline, Rifamycine, Erythromycin, Linomycin und Clindamycin genannt werden. Andere Verbindungen, die vorteilhaft mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere in topischen Präparaten, kombiniert werden können, sind z.B. Corticosteroide, wie Hydrocortison, Triamcinolon und Fluocinoion.

Für die Herstellung von Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Dragees enthalten die pharmazeutischen Mittel <> zweckmäßig 25 bis 98 °/o des Wirkstoffes gemäß der Erfindung, und in oralen Suspensionen beträgt die entsprechende Menge geeigneterweise 2 bis 25 %»

Im Falle einer parenteralen Anwendung werden die Verbindungen vorzugsweise durch intravenöse Infusion einer wässerigen Lösung

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mit einem Gehalt von 0,1 bis 2 % des Wirkstoffes verabreicht, oder die Verbindung kann, durch Injektion von pharmazeutischen Mitteln , die 1 bis 20 % Wirkstoff enthalten, verabfolgt werden.

Wenn eine Anwendung der Verbindungen in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Basen erfolgt, sind die bevorzugten Salze beispielsweise die leicht wasserlöslichen Natriumsalze oder die Diathanolaminsalze, doch können auch andere pharmazeutisch annehmbare und nicht-toxische Salze, z.B„ Salze, die in V/asser schwer löslich sind, verwendet werden, um eine besondere und geeignete Absorptionsrate zu erzielen_o

Wie oben erwähnt wurde, können die Verbindungen der Formel I und deren Salze zu pharmazeutischen Verabreichungsformen, einschließlich von Suspensionen, Salben und Cremen, verarbeitet werden. Ein pharmazeutisches Mittel für eine orale Behandlung kann auch in Form einer Suspension einer Verbindung der Formel I als solcher oder in Form eines schwer löslichen Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base vorliegen, v/obei das Präparat 20 bis 100 mg/ml Träger enthält. Einv pharmazeutisches Mittel für topische Behandlung kann in Form einer Salbe oder Creme mit einem Gehalt an einer Verbindung der Formel I in einer Menge von 0,5 bis 10 g pro 100 g des Präparates vorliegen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswnhl einer Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung, wobei diese Dosis bei ihrer Verabreichung die gewünschte 7/irksamkeit ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreichen läßt. Bei der systemischen Humantherapie werden die Verbindungen und deren Salze (Erwachsenen) zweckmäßig in Dosiseinheiten, die nicht weniger als 50 mg und bis zu 1000 mg, vorzugsweise 200 bis 750 mg, berechnet als Verbindung der

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Formel I, enthalten, verabreicht.

Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist im vorliegenden Zusammenhang eine einheitliche, d.h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den 7/irkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln und/oder Trägern enthält.

In Form einer Dosiseinheit kann die Verbindung einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit der Anordnung des praktischen Arztes, verabreicht werden.

Demnach wird bei einer systemischen Behandlung eine tUgliche Dosis vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 3 g einer Verbindung der Formel I angewandt.

Ferner wird unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" im Zusammenhang mit der topischen Anwendung eine einheitliche, d.h. enne einzelne, Dosis verstanden, die den Patienten topisch verabreicht

ρ
werden kann und mit der pro cm des infizierten Bereiches 0,1 bis 10 mg und vorzugsweise 0,2 bis 1 mg der in Frage stehenden Verbindung aufgebracht werden₀

Wenn die Verbindung injiziert werden soll, kann eine verschlossene Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen v/erden, der eine parenteral annehmbare, wässerige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Stoffes als Dosiseinheit enthält.

Die parenteralen Präparate sind besonders für eine Behandlung von Zuständen, bei welchen ein rasches Ansprechen auf die Behand-

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lung wünschenswert ist, von Bedeutung. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, können Tabletten oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wirkung, die bei einer oralen Verabreichung der Droge erhalten wird, insbesondere wenn Tabletten mit verlängerter Wirkstoffabgabe angewandt werden, die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats clo.rstellen<>-

Für die Behandlung von Infektionskrankheiten können solche Tabletten, wie bereits oben erwähnt, vorteilhaft auch noch andere v/irksame Komponenten enthalten.

Schließlich bietet die Erfindung auch die Möglichkeit, eine Methode für die Behandlung von Patienten zu schaffen, die an Infektionskrankheiten leiden, wobei diese Methode darin besteht, daß erwachsenen Patienten pro Tag 0,25 bis 4 g, vorzugsweise 0,5 bis J g, einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines oben definierten Salzes einer Verbindung der Formel I vere.breicht werden. Vorzugsweise wird die Verbindung in Form der oben angeführten Dosiseinheiten verabreicht.

Im folgenden werden für die Herstellung von Zwischenprodukten Beispiele gegeben, die zur Erläuterung der Erfindung dienen, doch in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind. Herstellung 1: J-O-Acetyl-iö-desacetoxy-IGoc-bromfusidinsäurephenacylester:
A. J-O-Acetyl-iö-epidesacetylfusidinsäure-phenacylester:

5»38 g (10 mMol) Hatriumsalz von S-O-Acetyl-IG-epidesacetylfusidinsäure und 2,2 g (11 mMol) Phenacylbromid wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 16 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 150 ml -Äther verdünnt,· viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im

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Vakuum eingedampft. Dabei wurden 6,2 g J-O-Acetyl-iö-epidesacetylfusidinsäure-phenacylester in Form eines farblosen Schaumes erhalr

Β. J-O-Acetyl-IG-desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-phenacylester:

Eine Suspension von 1,1 ml (40 mMol) Dimethylformamid und 5,04 ml (40 mMol) Phenylchlorformiat in SO ml Petroläther (Kp. unter 50° C) wurde bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Im Vorlauf von einer Stunde wurde Carbophenoxy-l^H-dimethylformimidatchlorid in Form von farblosen Kristallen gebildete Das anfänglich erhaltene Produkt gab bei weiterem Rühren im Verlauf von 16 h Kohlendioxyd ab, wobei kristallines Phenyl-IT,IT-dimethylformimidatchlorid erhalten wurde. Diese Verbindimg wurde durch Zur,ata einer Lösung von 3,76 g (40 mMol) Phenol und 5,56 ml (40 mtlol) Triethylamin in 10 ml Ither zu der Reaktionsmischung unter Rühren in IT,IT-Dimethylformamid-diphenylacetal übergeführt. IT ach Rühren während einer weiteren Stunde wurde das als Nebenprodukt gebildete Triäthylammoniumchlorid abfiltriert und mit-50 ml Petroläther gewaschen. Wenn dem mit der Waschlauge vereinigten FiItrat unter Rühren 2,0 ml (27 mMol) Acetylbromid augesetzt wurden, wurde Phenyl-N ,N-dimethylformimidatbromid in Form von fp.rblosen Kristallen gebildet, die abgetrennt und zur Entfernung von Spuren von Phenylacetat mit 20 ml Petroläther gewaschen wurden.

Das auf diese Weise in einer Menge von 6 g (26 mMol) erhaltene Immoniumbromid war sehr hygroskopisch und wurde unverzüglich einer Lösung von 6,2 g (9 »8 mMol) .J-O-Acetyl-iö-epidesacel^flfusidinsäure-phenacylester in 40 ml Dimethylformamid zügesotat. ITach Stehenlassen über 48 h bei Raumtemperatur wurde diese Lösung- mit 100 ml Äther verdünnt, mit 100 ml 0,1 n-Natriumhydroxyd und drei-

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mal mit; je 50 ^ml Wasser gewaschen,' getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei Zusatz von 50 ml Methanol kristallisierte der Rückstand. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 5₅2 g J-O-Acetyl-IG-desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-phenacylester erhalten wurden. Fp. 14-1-14-2 C. Herstellung 2 bis 8: J-O-Acetyl-IG-desacetoxy-IGa-bromfunidinsäureester:

A. Unter Anwendung des in Herstellung 1 A beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung der in der folgenden Tabelle I angeführten Veresterungsmittel an Stelle von Ph.enacyTbr.omid, wurden die in Tabelle I erwähnten J-O-Acetyl-IG-epidesacetylfusidinsäureester erhalten.

B. Bei Verwendung der in Tabelle I erwähnten 3-O-Acetyl-IG-epidesacetylfusidinsäureester statt ^-O-Acetyl-IG-epidesacelvTfusidinsäure-phenacylester bei dem Verfahren gemäß Herstellung 1 B wurden die in Tabelle I angeführten J-O-Acetyl-iö-desacetoxy-IGabromfusidinsäureester erhalten.

CH₅COO χ*¹

OOR,

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•df.

Tabelle I

Veresterungsmittel

2 A

2 B

3 A

3 B

4 A

4 B

5 A

5 B

6 A

6 B

7 A

7 B

8 A

Ghlormethylacetal

Ohlormethylpivalatj OH

■ Br Chlormethylbenzoatj OH

i Ghloracetonitril

Benzylbromid

p-Methylbenzylbromid

OH Br OH Br

Erhaltene Verbindunnen

GHoOGOCH,
3

GH₂OGOG(GH₅
GH₂OGOG (GH₅)

GHpOGOG₆H₅
GH₂GN

GH₂CN

GH₂G₆H₅

amorph

102-105

amorph amorph amorph 95-94 amorph 122-125 108-109 128-129

amorph amorph

Chlormet hy !methyl-!

ät her I OH

amorph ■- s

8 B ^! Br ! GH₂OCH₅ amorph

Herstellung 9· 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-pnitrobenzylester:

21,5 S (40 mMol) Natriumsalz von 3-O-Acetyl-16-epidesacetyl fusidinsäure und 9j5 S (44 mMol) p-Nitrobenzylbromid wurden in 200 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wurde bei Rr.umtempe ratur 16 h lang stehengelassen, wobei sich während dieses Zeitraums 3-0-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-p-nitrobenzyles^;er bildete. Dann wurden 36 g Phenyl-N,N-dimethylformimidatbromid

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(vgl. Herstellung I B für die Gewinnung dieser Verbindung) zugesetzt, und die erhaltene rotbraune Lösung wurde 4-8 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Hierauf wurden unter Rühren 700 ml Methanol und 280 ml Wasser zugesetzt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol/ V/asser 3'· 1 gewaschen und getrocknet. Es wurden 26,1 g 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-p-nitrobenzylester erhalten. Fp. 151-157° 0. Durch Umkristallisieren aus Methanol/V/asser wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 157-159° C gewonnen. Herstellung 10 bis 12: 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16<x-bromfusidinsäureester:

Es wurde das Verfahren gemäß Herstellung 9 angewandt, wobei jedoch an Stelle von p-ITitrobenzylbromid die in Tabelle II angeführten Veresterungsmittel verwendet und dabei die in Tabelle II erwähnten 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäureester erhalten wurden.

-CH^COO ^

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Tabelle II

Herstellung	( Veresterungsmittel	Erhaltene Verbindungen	FPo(0G)
10 11 12	p-Benzylphenacyl- ibromid p-Methoxyphenacyl- bromid Bromaceton	R	127-129 I 114-116 80-81 -.. ϊ
OH2GOO6H4GH2O6H5 OH2OOO6H4OOH5 OH2OOOH5

Herstellung 13s 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäurebenzylester:

A. J-O-Acetyl-IG-desacetylfusidinsäure-benzylester:

W-,7 g (0,17 Mol) des Natriumsalzes von 16-Desacetylfur.idin-

säure in 200 ml Dimethylformamid vnirden mit 25 ml (0,21 IJoI) Benzylbromid versetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 5 h bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung auf 0° 0 abgekühlt und mit 200 ml (2,5 Mol) Pyridin und I70 ml (1,8 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Stehenlassen über 16 h bei Raumtemperatur wurde die Mischung neuerlich auf 0 0 abgekühlt, und dann vnirden unter Rühren 50 ml Wasser mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur unter 15° 0 blieb (für diesen Zusatz war ein Zeitraum von etwa 1 h erforderlich) . Hierauf wurden 800 ml Methanol und 400 ml Wasser zugefügt, um die Ausfällung des gewünschten Produktes zu vervollständigen; dieses Produkt wurde nach einstündigem Rühren bei 10 0 abfiltriert, dreimal mit je 20 ml eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 68 g 3-0-Acetyl-16-desacetylfusidinsäure-benzylester in Form von farblosen Kristallen erhalten. Pp. 154-158° 0.
B* 3^HlcetyJ^16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzylester:

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68 g (112 mMol) des erhaltenen Benzylesters, 46,2 g (448 mMol) Natriumbromid, 22 ml (276 mMol) Pyridin und 400 ml Dimethylformamid wurden 30 min "bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 C abgekühlt. Hierauf wurden im Verlauf von 45 rain 56,6 ml (448 mMol) Phenylchlorformiat zugesetzt, und die erhaltene Mischung wurde "bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. H ach dieser Zeit wurde das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 400 ml Methanol und JOO ml Wasser in Form von farblosen Kristallen ausgefällt, die abfiltriert, mit Methanol/Wasser (zweimal 60 ml einer 2:1-Mischung) und dreimal mit je 30 ml Petroläther gewaschen und hierauf getrocknet wurden. Ausbeute: 62,9 g 3-0-Acetyl-16-desaceto:cy-16a-bromfusidinsäure-benzylester. Fp. 124-126° C. Herstellung 14 und 15: 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16α-bromfusidinsäureester:

Ao Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Herstellung 13 A, ,jedoch unter Verwendung von Phenyacylbromid oder p-Kitrobenzylbromid statt Benzylbromid, wurden die in Tabelle III angegebenen 3-0-Acetyl-16-desacetylfusidinsäureester erhalten.

B. Bei Verwendung der in Tabelle III angeführten 3-0-Aeeü;y"l~16-desacetylfusidinsäureester an Stelle des 3-0-Acetyl~16-desn.cetylfusidinsäure-benzylesters bei dem Verfahren gemäß Herstellung 13 B wurden die in Tabelle III angegebenen 3-0-Acetyl-16-desaceto;iy-16a-bromfusidinsäureester erhaltene

CH,COO

HO ,

lh

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Tabelle I'll

Herstellung	Erhaltene Verbindungen	E1	R2	Fp. (°G)
14 A	ß-OH	GHgGOG6H5	149-151
14 B	α-Br	GHgGOG6H5	141-142
15 A	ß-OH	CH2C6II4NO2 (ρ)	141-143
15 B	α-Br	GHgG6H4NO2 (ρ)	157-159

Herstellung 16: J-O-Acetyl-iö-desacetoxy-iöa-bromfusidinnäurepivaloyloxymethylester;

A. J-O-Acetyl-iö-desacetoxy-löß-bromfusidinsäure-pivaloyloxymethylester:

'¹7j4 g (28 mMol) J-O-Acetyl-IG-epidesacetylfusidinsäu.repivaloyloxymethylester wurden in 200 ml trockenem Äther gelöst und mit 16 g (60 mMol) Triphenylphosphin und 20 g (60 mf.Tol) Tetrabrommethan versetzt. Nach Rühren während 16 h bei Rauml;einperatur wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung von TriphonylphosxThinoxyd, das als Hebenprodukt gebildet worden war, filtrierte Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Trockensäulaichromatographie auf Silikagel (Gyclohexan/Äthylacetat, 8:2) gereinigt, wobei 10,6 g 3-0-Acetyl~16-desacetoxy-16ß-bromfusidinsäure-pivaloyloxymethylester in Form von farbloöen Kristallen, erhalten aus Äther/Petroläther, mit Fp. 120-122° G gewonnen wurden. Umkristallisieren aus Äther/Petroläther ergab die nna- lytisch reine Verbindung. Fp. 120-122° G.

B. 3-0-Ac e ty 1-16-de s ac et oxy-16 a-br omf us idin s äur e -piv al oy 1 o:,-:j-

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methylester:

- 5 S cLes auf diese Vieise erhaltenen 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-bromfusidinsäure-pivaloyloxymethylesters wurden durch Umsetzung mit 5 S Tetrabutylammoniumbromid in 60 ml Acetonitril im Verlauf von 3 Tagen bei Räumtemperattir zur 16a-Verbindung epimerisiert. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingedampft und dann der Rückstand mit Äther versetzt, um das Tetrabutylammoniumbromid auszukristallisieren. Die Kristalle wurden abfiltriert, das Filtrat zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 4,87 S 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16«-bromfusidinsäure-pivaloyloxymethylester in Form eines farblosen Gummis erhalten.

Herstellung 17'· 3-0-Acetyl~16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäureacetoxymethylester:

A· 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-bromfusidinssure-acetoxymethylester:

Wenn die in Herstellung 16 A beschriebene Verfahrennweise angewandt und 3-0-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-acetO2rymethylester statt 3-0~Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-pivaloyloxymethylester verwendet wurde, wurde 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß- · bromfusidinsäure-acetoxymethylester erhalten. Fp. 119-120 G. B. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16α-bromfusidinsäure-acetoxymothylester:

Bei Anwendung des in Herstellung 16 B beschriebenen Verfahrens und Ersatz von 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-bromfusidinsäurepivaloyloxymcthylester durch 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-bromfusidinsäure-acetoxymethylester wurde 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester mit Fp. 102-105° C gewonnen.

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Herstellung 18: 3-0-Acetyl-i6-desacetoxy-i6a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-phenacylester:

A. 16-Desacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure~phenacylester:

Einer Lösung von 4,99 S (10 mMol) 16-Desacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-Natriumsalz in 25 ml Dimethylformamid wurden 1,99 S (10 mMol) Phenacylbromid zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und auf oin Volumen von etwa 20 ml eingeengt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel.. Nach Stehenlassen über 2 h im Kühlschrank wurden die Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 4,52 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 92-94 C (Zers.) erhalten. B · $-0-Acetyl-16-desacetyl-2^zl- ,25-d.ihydrofusidinsäure-phenacylester:

Eine Lösung von 2,38 g (4 mMol) 16-Desacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-phenacylester in 8 ml Pyridin wurde unter Rühren mit 4 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die erhaltene Mischung 16 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen* Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren mit 60 ml Diisopropyläther verdünnt, wobei eine Kristallisation eines farblosen Produktes erfolgte. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Diisopropyläther gewaschen und [getrocknet und ergaben 1,92 g der gewünschten Verbindung. ITp. 133-135° 0· C. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäurephenacylester:

1,26 ml (10 mMol) Phenylchlorformiat wurden tropfenweise bei 0° 0 unter Rühren einer Lösung von 1,59 g (2,5 mHol) 3-0-Acetyl-16-desacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-phenacylester, 1,03 g

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(10 mMol) Natriumbromid und 0,52 ml (6,5 niMol) Pyridin in 15 ml Dimethylformamid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes nach etwa 15 min wurde die Reaktionsmischung 2 h lang bei 0° G und dann weitere 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Bei tropfenweisem Zusatz von 15 ml Methanol/Wasser 1:1 zu der gerührten Mischung fiel ein kristallines Produkt aus, das abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet wurde, wobei 1,22 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 127-I29⁰ C erhalten wurden. Nach. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Methanol wurde eine analytisch reine Probe mit Fp. 130-132° C gewonnen.

Herstellung 19 und 20: 3-0-Acetyl-16-desacetoxy~16a-brom-2-'l-,25-dihydrofusidinsäureester:

A. Bei Verwendung von Benzylbromid oder p-Nitrobenzylbromid an Stelle von Phenacylbromid bei der Arbeitsweise von Herstellung 18 A wurden die in der folgenden Tabelle IV angeführten 16-Desacetyl~24-,25-dihydrofusidinsäureester erhalten.

B. Y/enn das Verfahren gemäß Herstellung 18 B in der Weise durchgeführt wurde, daß statt des 16-Desacetyl-24,25-dihydrofu,oidinsäure-phenacylesters die in Tabelle IV angegebenen 16-D ess.ee tyl-24-,25-dihydrofusidinsäureester eingesetzt wurden, mmlen die in Tabelle IV angeführten 3-0-Acetylesterderivate erhalten.

0. Es wurde die Verfahrensweise der Herstellung 18 G angewandt, jedoch unüer Ersatz des 3-0-Acetyl-16-desacetyl-24,25-dihyürofusidinsäure-phenacylesters durch die in Tabelle IV angegebenen 3-O-Acetyl-16-desacetyl-2^/J-,25-dihydrofusidinsäureester«, Dabei wurden die in Tabelle IV genannten 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16abrom-2^zl-, 25-dihydrofusidinsäureester erhalten.

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Tabelle IY

Herstellung	Erhaltene Verbindungen	R1	R2	E3	E1P. (0C)
19 A 19 B 19 σ 20 A 20 B 20 G	H CH7GO CH7GO GHxGO 3 GHxGO 3	ß-OH ß-OH α-Br ß-OH ß-OH α-Br	GH2C6II5 CH2G6H5 CH206Hr CH2C6II4KO2	amorph 162-163 10/1-105 amorph amorph

Herstellung 21: 3-0-Forrnyl-16-desacetO2cy-16a-'bromfuGj clinnäureb en ζoyloxyme thyIeober:

Ao IG-Epidesacetylfusidinsäui-e-benzoyloxymethyleGter:

35»5 S (7¹? mMol) 16-Epidesacetylfusidinsaure wurden in 150 ml Methanol gelöst und durch Titrieren mit 5n-Natriumhydro::c;7d unüer Verwendung von Phenolphthalein als Indikator in das Hatriumrialz übergeführt. ITach Eindajnpfen zur Trockene im Vakuum wurde das gebildete amorphe Hatriumsalz in 150 ml Dimethylformamid fjolörrb,

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die Lösung mit 14,08 g (82,5 mMol) Chlormethylbenzoat versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt, und die Mischung wurde mit 400 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurden 44,6 g 16-Epidesacetylfusidinsäure-benzoyloxymethylester in Form eines amorphen Produktes erhalten. B. 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzoyloxymethylester:

Der wie oben angegeben erhaltene 16-Epidesacetylfusidinsäurebenzoyloxymethylester wurde in JOO ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung unter Rühren mit 67 g'(etwa 290 mMol) Phenyl-H,N-dimethylformimidatbromid versetzt. Die rotbraune Lösung wurde 6 bis 7 Tage lang auf einer Temperatur von 5° C gehalten. Dann wurde die Mischung mit 150 ml Methanol und hierauf unter kräftigem Rühren aus einem Scheidetrichter mit 150 ml Wasser versetzt, wobei ein kristallines Frodukt ausgefällt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol/Wasser 1:1 gewaschen und getrocknet, wobei 27,1 g 3~0-I?oiTnyl-16-desacetoxy-16a-bromftisidinsätire-ben2;oyloxymethylester mit IPp. 131-135° G erhalten wurden. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äther/Methanol wurde der Ip. auf 140-142° G erhöht.

Herstellung 22 bis 24: 3-0-3?ormyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäureester:

A. Bei Verwendung von Benzylbromid, Chlormethylpivalat und Ghlormethylacetat statt Ghlormethylbenzoat bei dem Verfahren gemäß Herstellung 21 A wurden die in Tabelle V angeführten 16-Epidesacetylfusidinsäureester erhalten.

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Bo Wenn die in Herstellung 21 B beschriebene Verfahrensweise unter Verwendung der in Tabelle V angeführten 16-Epidesacetylfusidinsäureester an Stelle von 16-Epidesacetylfusidinsäure-benzoyloxymethylester durchgeführt wurde, wurden die in Tabelle V angegebenen 3-0-ITormyl-16-desacetoxy-16a~broiiifusidinsäureester gewonnen.

Tabelle V

Herstellung·	Erhaltene Verbindungen	R1	R2	CH2G6H5 CH2G6H5 CH2OCOG(GHj)5 GH2OGOG(GH5)5 GH2OGOGH5 CH2OGOCH5	Fp. (0G)
22 A 22 B 23 A 23 B 24 A 24 B	H HCO H HGO H HOO	OH Br OH Br OH Br	95-98 125-127 amorph amorph amorph 123-125

Herstellung 25: 3-0-j?ormyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure·

benzylester:

A. 16-Desacetylfusidinsäure-benzylester:

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Eine Lösung von 4-,97 S (10 ioMol) 16-Desacetylfusidinsäure-Natriumsalz in 25 ml Dimethylformamid wurde mit 1,5 ml (12,5 mMol) Benzylbromid versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Nach Zusatz von 100 ml Wasser wurde die Mischung zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde in 50 ml Äther gelöst; bei Zusatz von 50 ml Petroläther und Rühren fiel ein kristallines Produkt aus. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Äther/Petroläther 1:2 gewaschen und .getrocknet, wobei 4,92 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 117-119° C gewonnen wurden.

B. J-O-Formyl-iö-desacetylfusidinsäure-benzylester:

4 ml Essigsäure-Ameisensäure-Anhydrid wurden tropfenweise bei 0° 0 unter Rühren einer Lösung von 4,52 g (8 mMol) 16-Desacetylfusidinsäure-benzylester in 8 ml Pyridin zugesetzt, und die Mischung wurde 15 min auf dieser niedrigen Temperatur gelmlben. Beim Verdünnen der gerührten Reaktionsmischung mit 40 ml Diisopropyläther fiel ein kristallines Produkt aus. Nachdem dienes Produkt 2 h lang in einem Kühlschrank aufbewahrt worden war, wurden die Kristalle abgetrennt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 4,04 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 143-145° C erhalten. Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther ergab die analytisch reine Verbindung mit Fp. 145-147 C'.

C. ^-O-Formyl-iö-desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-benzyleaher: Wenn das Verfahren gemäß Herstellung 13 B unter Verwendung von

3-0-Formyl-16-desacetylfusidinsäure-benzylester statt 3-0-Acetyl-16-desacetylfusidinsäure-benzylester durchgeführt wurde, wurde ·

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3-0-Formyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzylester in Form .von farblosen Kristallen erhaltene Fp. 125-127° C. Herstellung 26: 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäurepivaloyloxymethylester:
Ao lö-Desacetylfusidinsäure-pivaloyloxymethylester:

Einer Lösung von 5,8 g (10 mMol) des amorphen Silbersalzes von 16-Desacetylfusidinsäure in 50 ml Dimethylformamid wurden 1,48 ml (10 mlilol) Ghlormethylpivalat zugesetzt, und die Mischung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Entfernung von unlöslichem Material wurde ein Filtermittel verwendet und dieses Material zweimal mit je 25 ml Äther gewaschen. Das mit den Y/aachlaugen vereinigte Filtrat wurde mit 100 ml Äther verdünnt, die erhaltene Mischung viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei der rohe Ester in Form eines gelblichen Schaumes erhalten wurde. Eine Reinigung des Rückstandes durch TrockensäulenVhromatogrn.pbie nuf Silikagel (Entwicklungsflüssigkeit: Oyclohexan/Methylacetat, J:7) ergab den gewünschten Ester in Form eines amorphen Produktes, das nicht zum Kristallisieren gebracht werden konnte.

Das NMR-Spekbrum (ODOl,) zeigt Signale bei /=0,90 (d,3IT), 0,93 (s,3H), 0,98 (s,3H), 1,22 (s,9H₅O(OH₅)^) , 1,38 (s,3Il), 1,62 und 1,68 (2 bs,6H), 2,99 (m, 111; ÖH-13) , 3,77 (m,1H; OH-O, 4,o

und 5,15 (m,1H; OH-11), 5,00 (m,1H; OH-16) , 5,12 (m,1H; 0H-24)/und 5,42

(2d, J=7, 2H; OGH₂O) ppm₀

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet. B. 3-0-Forrαyl-16-desacetylfusidinsäure-pivalO7,^rlo;ςy^nothylr>Γ^l.ter:

Bei Anv/endung der Arbeitsv/eise gemäß Herstellung 25 B, jedoch unter Verwendung von 16-Desacetylfusidinsäure-pivaloyloxy-

-33- 609882/1170

,^. 2628380

methylester statt lö-Desacetylfusidinsäure-benzylester-, wurde der 3-0-Fo:myl-16-desacetylfusidinsäure-pivaloyloxymethylester erhalten O

0. 3~0-Fo:myl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-pivaloyloxymethylester:

Wenn bei dem Verfahren gemäß Herstellung 13 B 3-0-Formyl-16-desacetylfusidinsäure-pivaloyloxymothylester an Stelle von 3-0-Acetyl-16-desacetylfusidinsäure-benzylester verwendet wurde, wurde 3-0-Formyl-16-de s acet oxy-16a-br omf usidin s äure-pivaloyloxyme thylester in Form eines farblosen Schaumes gewonnen.

Das MTR-Spektrum (CDGl,) zeigt Signale bei <f=O,78 (s, 3H), 0,87 (el, J=7,3H), 1,00 (s, 3H); 1,23 (s, 9H₁ G(GH,,)^, 1,4-? (s,3H), 1,61 und 1,68 (2 bs, 6H), 3,4-5 O> IH; CH-13) , 4,35 (m, 1H; GH-11), 5,08 (m, 1H; GH-3) , 5,12 (m, 1H₁ GH-24) , 5,62 (bt, 111, 011-16), 5,82 und 5,92 (2d, J=6, 2H; OGH₂O) und 8,15 (bs, 1H, HGO) Ppm.

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet, HersUellung 27: 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:
A. 16-Epidesacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:

Einer Lösung von 20,6 g (40 mMol)-16-Epidesacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-Kaliumsalz in 160 ml Dimethylformamid wurden 4,0 ml (44 mMol) Ghlormethylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt«, Fach Verdünnen mit 500 ml Äther wurde die LIisehung zweimal mit je 150 ml Wasser und viermal mit je 75 ml Wasser gewaschen, die organische Schicht getrocknet und im Vakuum eingedampft und dabei die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten.

_ 34 -

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B. 5-0-Foimyl-16-desacetoxy-16a-broiii-24,25-dihydrofusidinsäureacetoxymethylester:

Einer Lösung von 40 mMol des oben erwähnten Esters und 20,6 g (0,2 Mol) Natriumbromid in 200 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise und unter Rühren bei 0° 0 25,2 ml (0,2 Mol) Phenylchiorformiat zugesetzt. Sobald der Zusatz nach etwa 45 min beendet war, wurde die Mischung 3 bis 4 h bei 0 0 und weitere 10 bis 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene natriumchlorid wurde abfiltriert und zweimal mit je 25 ml Dimethylformamid gewaschen. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde unter Rühren mit 300 ml Methanol/Wasser 1:1 versetzt, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methanol/ Wasser 1:1 gewaschen, getrocknet und schließlich aus Äther/Diisopropyläther umkristallisiert. Dabei wurden 15»35 S der gewünschten Verbindung mit Fp. 126-127° 0 erhalten. Herstellung 28 bis 32: 16-Desacetoxy-16a-bromfusidinsäureeBter:

Bei Verwendung von 16-Epidesacetylfusidinsäure-benzylester, -phenacyl-, -pivaloyloxymethyl-, -acetoxymethyl- oder -benzoyloxymethylester statt des 3-O-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäurepivaloyloxymethylesters bei dem Verfahren gemäß Herstellung 16 wurden die in Tabelle VI angeführten lö-Desacetoxy-iöoc-bromfusidinsäureester erhalten.

- 35 - 609882/1170

Tabelle VI

Herstellung	Erhaltene Verbindungen	R	Fp. (0G)
28 29 30 31 32	GH2G6H5 GH2GOC6H5 GH2OGOG(CH3) 5 CH2OGOCH5 GH2OCOG6H5	amorph, amorph amorph 105-106 amorph

Herstellung 33: 3-0~Acetyl-11-keto-16-desacetosy-16a-bromfusidinsäure-phenacylester:

Einer Lösung von 6,98 g (10 mMol) 3-0~Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-phenacylester in 70 ml Aceton wurden 3>0 ml Jones-Reagens zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther und Zusatz von 70 ml Wasser wurde die Mischung weitere 10 min lang gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht neuerlich mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt, wobei ein farbloses, kristallines Produkt ausgefällt wurde. Nach Aufbewahren in einem Kühlschrank über einen Zeitraum von etwa einer Stunde wurden die Kristalle abfiltriert, mit eiskaltem Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 5j37 g 3-0-Acetyl->11-keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-phenacylester mit Fp. 120-121° G erhalten. Durch Einengen der Mutterlauge wurden weitere 0,95 g der gewünsch-

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ten Verbindung mit Fp. 114-116° O gewonnen. Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther ergab die analytisch reine Probe 'mit Fp. 120-121° C.

Herstellung 34-: 3-0-Acetyl-11-keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzylester:

Wenn die in Herstellung 33 beschriebene Verfahrensvieise angewandt und dabei 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-brom£usidinsäurebenzylester statt 3-0~Acetyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsä.urephenacylester verwendet wurde, wurde 3-0-Acetyl-11-keto-16-des~ " acetoxy-iöa-bromfusidinsäure-benzylester in Form eines farblosen Schaumes gewonnen.

Das NMR-Spektrum (ODOl,) zeigt Signale bei 0=1 ,00 (s, 311),

1.05 (s, 3H), 1,02 (d, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,62 und 1,68 (2 bs, 6H),

2.06 (s, 3H; CH₃OO), 3,30 (m, 1H; CH-13), 4,95 (m, 1H, OH-J), 5,05 (m, 1H, CH-24), 5,22 (s, 2Hj CH₂C₆H₅), 5,60 (bt, 1H; CH-16) und 7,35 (s, 5H; arom. CH) ppm.

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. Herstellung 35: 3~0-Formyl-11~keto-16-desaceto:xy-16a-brom--24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxyniethylester:

Bei Verwendung von 3-0-Formyl-16~desacetoxy-16a-brom-24-,25-dihydr.ofusidinsäure-acetoxymethylester an Stelle von 3-0-Acetyllö-desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-phenacylester bei der Arbeitsv/eise gemäß Herstellung 33 wurde 3-0-Formyl-11-keto-16-desacetoxy-16a-brom~24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten.

Das IMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei /=0,87 (d, J=5,5, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,12 (s, 3H; 3,35 (m, 1H; CH-13), 5,10 (m, 1H; CH-3), 5,68 (bt, 1H;

- 37 -

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GH-16), 5,81 und 5,90 (2 d, J=5,5, 2H; OCH₂O) und 8,15 (bs, 1H; HGO) ppm«,

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. Herstellung 56: 5-Keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäureacetoxymethylester:
Α· 3""Keto-16-epidesacetylfusidinsäure-acetoxymethylester:

Eine Lösung von 5,06 g (6 mMol) 5-Keto-16-epidesacetylfusidinsäure-Kaliumsalz in 50 ml Dimethylformamid wurde mit 0,6 ml (6,6 mMol) Chlormethylacetat versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Äther verdünnt und viermal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrenst, getrocknet und im Vakuum ein- ■ gedampft'. Dabei wurden 5,2 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Schaumes erhalten.
B. 5~Keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester:

Wenn die in Herstellung 27 B beschriebene Verfahrensv/eise. angewandt, dabei jedoch 5-Keto-16-epidesacetylfusidinsäure-acetoxymethylester statt 16-Epidesacetyl-24,25-&ihydrofusidinsäureacetoxymethylester verwendet wurde, wurde 5-Keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester mit Pp. 144-145° G gewonnen.

Herstellung 57' 5-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-chlorfusidinsäuremethoxymethylester:

1,4- g (2,5 mMol) 5-0-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-methoxymethylester, 2,6 g (10 mMol) Triphenylphosphin und 1,5 g (10 mMol) E-Ohlorsuccinimid wurden in 50 ml trockenem Äther gelöst. Nach Stehen über einen Zeitraum von einer Stunde bei 55° G wurde das ausgefallene Triphenylphosphinoxyd abfiltriert und daß

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Filtrat im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wurde durch. Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Cyclohexan/Äthylacetat, 7:3) gereinigt, wobei 1,14 g 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß~chlorfusidinsäure-methoxymethylester erhalten wurden; Fp. nach Kristallisieren aus Petroläther 148-151° 0. Durch Umkristallisieren aus Oyclohexan wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 149-151° 0 gewonnen.

Herstellung 38: 3-Ö-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-chlorfusidinsä'urebenzylester:

Durch. Zusatz von 0,3 ml (2,4 mMol)-Phenylchlorformiat zu 15 ml N,N-Dimethylformamid wurde Carbophenoxy-N^-dimethylformimidatchlorid hergestellte Der erhaltenen Lösung wurden 500 mg (0,82 mMol) 3-O-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-benzylester zugesetzt. Nach. Stehen über 16 h. bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 100 ml Äther versetzt, mit 25 ml 2n-Natriumhydroxyd und dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurden 480 mg 3-0-Acetyl-16- · desacetoxy-löß-chlorfusidinsäure-benzylester erhalten. Nach Umkristallisieren des Esters aus Äther/Petroläther lag der Fp. bei 163-165° 0. Durch Umkristallisieren aus i-thylacetat/Petroläther wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 165-166° 0 gewonnen. Herstellung 39: 3~0~Acetyl-16-desacetoxy-16a-chlorfusidinsäurebenzylester:

Einer eisgekühlten Lösung von 1,36 g 3-O-Acetyl-16-desacetylfusidinsäure-benzylester in 10 ml Dimethylformamid und 0,44 ml Pyridin wurden unter Rühren im Verlauf von 30 min 1,13 ml Phenylchlorformiat zugesetzt. Nach. Rühren während 16 h. bei Raumtemperatur wurde die gebildete Lösung mit 100 ml Äther verdünnt, mit

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25 ml 2n-lTatriumhydroxyd und dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 10 ml Äther gelöst, und dann erfolgte ein Zusatz von Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt in Form von farblosen Kristallen ausgefällt wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet, wobei 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-IGoc-chlorfusidinsäure-benzylester mit Fp. 115-117° 0 erhalten wurde. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther stieg der Fp. auf 120-122° G.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind, näher erläutort. Beispiel 1: 16-Desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure:

A. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure-pnitrobenzylester:

28,6 g (40 mMol) J-O-Acetyl-iö-desacetoxy-IGa-bromfuDidin- ■ säure-p-nitrobenzylester wurden einer Lösung von 10 g En.liumhydroxyd (Reinheit 85 #, I50 mMol) und 30 ml (320 mMol) Inopropylmercaptan in 1000 ml Äthanol zugesetzt, und die Suspension wurde vier Tage lang gerührt. Dann v/urden 500 ml Wasser zugesetzt, um die Ausfällung des gewünschten Produktes zu vervollständigen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser/Äthanol 1:2 gewaschen und getrocknet, wobei 21,5 S des rohen 3-0-Acetyl-16-denacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzylesters mit Fp. 157-161° C erhalten wurden.

B. IG-Desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure:

Eine Suspension des oben erwähnten p-Hitrobenzylesters in einer Mischung von 800 ml Äthanol und 200 ml 2n-wässerir:em Hatriumhydroxyd wurde 3 Ii auf 60° 0 erhitzt. Die erhaltene dunkle Lö-

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sung wurde mit 125 ml 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und in noch v/armem Zustand 15 min mit 5 S Holzkohle behandelt, linch Filtrieren wurden 500 ml V/asser zugesetzt, dann wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, das kristalline Produkt ab filtriert, mit './asser gewaschen und getrocknet. Es wurden 14,1 g 16-Desacetoxy-16ßisopropylthiofusidinsäure mit Fp. 223-229° C erhalben. Umkristalii sation aus 2-Butanon ergab die analytisch reine Verbindung. Fpο 229-231° C.

Beispiel 2 bis 10: 16ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfusidinsfiure: A. 16ß-Thioäther von 3-0-Acetyl-16-desacetoxyfusidinsäure-pnitrobenzylester:

Unter Anwendung des in Beispiel 1 A beschriebenen Verfahrens und Verwendung der in Tabelle VII angeführten Mercaptane nn Stelle von Isopropylmercaptan wurden die 16ß-Thioäther des 3-O-Acetyl-16-desacetoxyfusidinsäure-p-nitrobenzylesters, die in Tabelle) VII erwähnt sind, erhalten.

OH₂COO**

COOCH₂ —\0_/—TTO₂

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Tabelle VII

	. Mercaptan	Erhaltene Verbindung	Fp.(°σ)
Beispiel	Ät hylme rc apt an	R	167-168
2 A	2-Hydroxyäthyl- mercaptan	OH2OH,	192-194
3 A	2-Aminoäthyl- me rc apt an	OH2OH2OH	188-191
4 A	Allylmercaptan	OH2OH2IIH2	167-170
5 A	Is obutylmerc apt an	C HpO Hp=O Hp	104-112
6 A	s efc-Butylmer c apt an	OH2OH(OH3) 2	150-157
7 A	Cyclopentylmercaptan	OH(OH3)CH2OH7	100-109
8 k	Mercaptoessigsäure- methylester	Cyclopentyl	125-129
9 A	Furfurylme rc apt an	OH2OOOGH3	146-148
10 A	Furfuryl

Β» 16ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfusidinsäure:

Es wurde das Verfahren gemäß Beispiel 1 B nachgearbeitet,
wobei die in Tabelle VII angegebenen 16ß-Thioäther von -3-0-Acetyl-16-desacetoxyfusidinsäure-p-nitrobenzyläther sbatt 3-0-Acetyl-iö-desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzyläther verwendet wurden. Dabei wurden die in Tabelle VIII erwähnten I6ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfusidinsäure gewonnen.

- 42

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COOH SR

HO*

Tabelle VIII

Beispiel	Erhaltene Verbindungen	CH0CII,	I1P-(0C)
2 B	R	CH2CH2OH	195-198
• 3 B	CE2CxI2LiIIp	179-182
4 B	CH2GH=CEp	241-250 (Zers.)
5 B	CH2CH(CH3)2	196-199
6 B	CH(CH5)CH2CH5	199-202
7 B	Cyclopentyl	218-222
8 B	CH2COOH	217-223
9 B	Furfuryl	199-202
10 B	aworph

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Das IJMR-Sp e let rum (ODGl₇) der Verbindung von Beispiel 10 B zeigt Signale bei /=0,97 (s, GH), 1,32 (s, 3H), 1,GO und 1,68 (2 bs, GH), 3,00 (m, 1Hj CH-13) ι 5,75 (m, 111; CH-3) , 5,78 (bs, 2H; SOH₂), 4,22 (d, 1H; .OH-16), 4,30 (m, 1H; CH-11) , 5,10 (m, 1Hj GE-PA) , 6,1-6,4 (m, 2H; arom. OH) und 7,32 ("bs, 1H; arom. OH) ppmt

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet. Beispiel 11: 16-Denaceto:xy~16ß-isopropylthio-24,25-dibydroi'usidinsäure:

A. 3-0-Acetyl-16-desaoetoxy-16ß-iöopropyltliio-2'l,25-dihydrorusidinsäure-p-nitrobenzylester:

Wenn die in Beispiel 1 A dargelegte Verfahrensweise unber Ersatz von 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-broinfusidinsäure-p-nitrobenzylester durch 5-0-Acetyl-16-desaceto2cy-16a-brom-24,2^r5-dihydrofusidinsäure-p~nitj?obenzylester angewandt wurde, vairdo 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-isopropyltllio-24,25-dil·r_J ^rdrofusid■i.nE;Liurop-nitrobenzylester in Form von farblosen Kristallen mit Fp, 113-116° 0 erhalten.

B. IG-Desacetojcy-IGß-isopropylthio^^-^^-dihydrofusicliristiure: Bei Anwendung des in Beispiel 1 B beschriebenen Verfahrens

mit 3"0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-p-nitrobenzylester statt 3-0-Acetyl-16-der.pcel;oxy-IGß-isqpropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzylester vnirde IG-Doc— acetoxy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofus.idinsäure gewonnen. Pp. 232-234·° 0.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 12: lö-Desacetoxy-löß-cyclohexylthiofusidinsäure:

1 A3 S (2 mMol) J-O-Acetyl-IG-desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-p-nitrobenzylesber wurden einer Lösung von 400 mg Kaliumhydroxyd (Reinheit 85 %, 6,1 mMol) und 2 ml.(16 mMol) Cyclohexylmercaptan in 100 ml Äthanol zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur fünf Tage stehengelassen. Hierauf wurde die Reaktionsmischung mit 150 ml Äther verdünnt, dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl, das den rohen 3-O-Acetyl-16-desacetox:y-16ßcyclohexylthiofusidinsäure-p-nitrobenzylester enthielt, v/urde in 80 ml Äthanol gelöst und mit 20 ml 2n-wässerigem Natriurahydroxyd versetzt» Nach Rühren während 5 h bei 60° G wurden 100 ml Y/n.ssor zugesetzt, die erhaltene dunkle Lösung wurde mit 15 ml 4-n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit je 50 ml V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Äther/Petrol-

* ^cj

äther/Essigsäure, 70·* 30:0,5) gereinigt, wobei 16-Desacetoxy-16ß~ cyclohexyIthiofusidinsäure erhalten wurde; diese kristallisierte aus Äther/Petroläther. Fp. 215-220° C. Durch Umkristallisieren £ius Äthylacetat/Petroläther wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp₀ 216-220° G erhalten.

Beispiel 13 "bis 15: Beim Nacharbeiten des Verfahrens gemäß Beispiel 12 unter Verwendung der in Tabelle IX angeführten Mercaptane an Stelle von Gyclohexylmercaptan wurden die in Tabelle IX erwähnten 16ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfusidinsäure erhalten.

⁵ " 609882/1170

2623360

Tabelle IX

Beispiel	Mercaptan	Erhaltene	R	Verbindung
13 14 15	2-Phenyläthyl- mercaptan η -But ylme rc apt an Methylmercaptan	O HpG HpG HpGH^ GH5	Fp. ( O)
	208-214 105-118 (Zers} amorph

Das KMR-Speletrum (OD₇OD) der Verbindung von Beispiel 15 zeigt Signale bei /=0,89 (d, J«6, JH),1,00 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H), 2,13 (s, 3H; SOH₃), 3,03 (m, 111; OH-13), 3,67 (m, 1H; CH-3) , ^,03 (d, J=9, 1H; OH-16) , 4,26 (m, IH; OH-11) und 5,10 (m, IH5 OH-24) ppm.

Als innerer Standard wurde Tet3?amethylsilan verwendet, Beispiel 16: 16-Desacetoxy-16ß-äthylthiofusidinsäure:

Eine Lösung von 2,5 ml (34 mMol) Äthylmercaptan in 10 ml Dimethylformamid vmrde mit 65Ο mg (15 mliol) einer 55 %igen Susi^ension von Natriumhydrid in öl versetzt. Sobald die V/asserstoffent-

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wicklung aufgehört hatte, wurden 750 mg (1,1 mMol) 3-O-Acetylle-desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-piyaloyloxymethylesber zugesetzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Reaktion smisehung mit 50 ml Äthylacetat verdünnt und mit 25 ml η-Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit je 25 ml Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde durch Trockensäulencliromatographie auf Silikagel (Äther/Petroläther/Essigsäure, 40:60:0,5) gereinigt und ergab reine 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß~äthylthiofusidinsäure in Form eines farblosen Gummis, da3 in einer Mischung von 20 ml Äthanol und 5 ml 2n-wässerigem Natriumhydroxyd gelost und 2 h lang bei einer Temperatur von 75° 0 stehen gelassen wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 15 ml n-Ohlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde ein Öl erhalten, das nach Kristallisieren aus Äther/Petroläther IG-Desacetoxy-ieß-äthylthiofusidlnsäure in Form von farblosen Kristallen mit Fp. 195-198° 0 ergab. Beispiel 17 bis 20: 16ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfurddinf3Ü.ure{

Bei Anwendung des in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung der in Tabelle X angeführten Mercaptane statt Äthylmercaptan wurden die in Tabelle X angegebenen 16ß-Thioäther von 16-Desacetoxyfusidinsäure erhalten.

^-Z|7~ 609882/1170

COOH

Tabelle X

Erhaltene Verbindung

Beispiel

17 18 19 20

Mercaptan

n-Propylmcrc ap tan tert. Butylmercapten Fhenylmercaptan Ben zylmcrc apt an

GH₂GH₂GII₇

amorpb 200-203 amorph amorph

Das LMR-Spektrum (GD₇OD) dor Verbindung fgemäß Beispiel 17 zeigt Signale bei /=0,90 (d, 3H), 0,99 (s, 611), 1,37 (s, 3Π) , 1,62 und 1,66 (2 bs, 6H), 2,58 (m, 2H; Gg₂S), 3,00 (τη, 1Π; OH-U), 3,67 (m, 111; OH-3) , ^,11 (d, 1H; GH-16) , 4,2^ (m, 111; GH-11) und 5,12 (m, 1H; GH-24) ppm.

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet.

Das ITLlR-Spektrum (GDGl₇) der Verbindung von Beispiel 19 zeir;t Signale bei £^=0,95 (s, 6H), 1,10 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,60 und 1,65 (2 bs, 6H), 3,10 (m, 1H; GH-13), 3,74 (m, HI; GII-J) , 4,30

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(m, 111; CH-11), 4,77 (d, 111; CH-16), 5,11 (m, 1H; CH-24) und 7,0-7,4 (5Π; arom. GH) ppm.

Tetramethylsilan vairde als innerer Standard verwendet.

Das ITMR-Spektrum (CDCIv) der Verbindung gemäß Beispiel 20 zeigt Signale bei /=0,97 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,62 und 1,66 (2 bs, 6H), 3,06 (m, 1H; CH-13) , 3,66 (m, 1H; CH-3) , 3»74 (bs, 211; SCH₂), 4,08 (d, 1H; CH-16), 4,24 (n, 1H; CII-11) , 5,14 (m, 1H; CH-24) und 7,3 (bs, 5H; aronu CH) ppm.

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. Beispiel 21: 16-Desacetoxy~16ß-(1'-methyltetrazol-5¹-yl~thio)~ fi'sidinsäure:

2,2 g (3,4 mMol) 16-Epidesacetylfusidinsäure-benzoyloxymethylester und 1,5 S (6,5 mllol) Di-(I-methyltetrazol-5-yl)-disulfid wurden in 20 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lorning vmrde auf einem Eisbad gekühlt und mit 1,44 ml (6 mMol) Tributylphosphin versetzt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von

18 h bei Raumtemperatur wurden, der Reaktionsmischung 200 nl V/n πι

ser und 400 ml Äther zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit η-Chlorwasserstoff säure und zweimal mit; V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedompft. Dor Rückstand wurde in 50 ml Methanol gelöst und dann mit 2,4 g (17,5 mMol) Kaliumcarbonat versetzt. Nach Rühren wäl:u?ond 18 h bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit 8 ml 4n-wäs.seriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und hierauf mit 200 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt ο Die organische Thase wurde abgetrennt, zweimal mit V/aaser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dabei wuvJcn 1,84 g Rohprodukt erhalten, das durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Äther/Essigsäure, 100:0,5) gereinigt wurde,

- 49 _

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^w5O*

wobei 800 mg 16-Desacetoxy-16ß(1' -methyltetrazol-;?¹ -yl-thio)-fusidinsäure in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurden.

' Das NIIR-Spektrum (CDOl,) zeigt Signale bei ^=1,00 (s, JH), 1,06 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,62 und 1,68 (2 bs, 6H), 3,17 (m, 1H; GH-13), 3,75 (m, 1H; OH-3), 3,87 (s, 3H; 1'-GH₃), 4,37 (m, 1H, GH-11) und 5,42 (m, 1H; CH-16) ppm.

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. Beispiel 22: 16-Desacetoxy-16ß-(2',5^l-dichlor-phenylthio)-fusidinsäure:

Eine Lösung von 490 mg (0,87 mMol) 3-0-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-methoxymethylester und 1,07 S (3,75 DiI¹ToI) Di-. (2,5-dichlorphenyl)-disulfid in 4 ml trockenem Pyridin wurde auf 0° 0 abgekühlt und mit 0,72 ml (3,0 mMol) Tributylphosphin versetzt. Die erhaltene Lösung wurde drei Tage bei 5° G stehengelassen, dann mit 100 ml Äther verdünnt, mit 4n-Ghlorwasserstoffsäure, 2n-Natriumhydroxyd und P/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampfte Der Rückstand wurde in einer Mischung von 20 ml Äthanol und 8 ml 2n-wässerigem Natriumhydroxyd gelöst und eine (Stunde lang auf einer [Temperatur von 60° G gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 5 ml 4n-Chlorwasserstoffsäure angesimert und mit 100 ml Äther und 200 ml Wasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther kristallisiert, wobei 16-Desacetoxy-16ß-(2',5'-dichlorphenylthio)-fusidinsäure mit Fp. 161-164° C erhalten wurde.

Beispiel 23: 16-Desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthylthio)~fusidinsäure: A. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-bromäthylthio)-fusidinsäurep-nitrobenzylester:

- 50 -

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Einer Lösung von 1 g (1,4 mMol) J-O-Acetyl-IG-desacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthylthio)-fusidinsäure-p-nitrobenzylester in 50 Dimethylformamid wurden 5 S Phenyl-H,N-dimethylformimidatbromid ■ zugesetzte Nach Stehen bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 18 h wurde die Reakb ionsmisehung mit 50 ml Äther verdünnt, mit 20 ml 2n-Natriumhydroxyd und dreimal mit je 50 nil Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampfte Durch einen Zusatz von Äther/ Petroläther wurde eine Kristallisation des Rückstandes "bewirkt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 800 mg 5-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2^lbromäthylthio)-fusidinsäure-p-nitrobenz-7/lester mit Fp. 148-150° 0 gewonnen.
B. 16-üesacetoxy-16ß-(2'-azidoäthylthio)-fusidinsäure:

Der auf die oben beschriebene Weise erhaltene 2' -Bromäthylthioäther wurde in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dann mit 400 mg (8,2 mMol) Lithiumazid versetzt, und die Reaktionsmischung \vurde 24 h auf 20° 0 gehalten. Hierauf wurden 100 ml Äther zugesetzt, die erhaltene Lösung wurde viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Äthanol und 2n-wässerigem ITatriumhydroxyd gelöst; die Lösung wurde 3 h lang auf einer Temperatur von 60° 0 gehalten, dann mit 8 ml 4n-0hlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Bei Zusatz von Äther und Petroläther zu dem Rückstand fiel 16-Desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthylthio)-fusidinsäure in I^orm von farblosen Kristallen aus. Diese wurden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet und ergaben 140 mg

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der Verbindung mit Fp. 173-179° 0.

Beispiel 2¹V: 16-Desacetoxy-16ß-(2'-methoxyäthylthio)--fusidinsäure-Natriumsalz:

Einer Lösung von 1 g (1,3 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2¹-bromäthylthio)-fusidinsäure-p-nitrobenzylester (bezüglich der Herstellung dieser Verbindung siehe Beispiel 23 A) in 50 ml Methanol wurde 1 g (3,6 mMol) Silberkarbonat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und mit 10 ml Methanol gewaschen« Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und de.r Rückstand in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 20 ml 2n-lTatriumhydroxyd gelöste Nach Rühren während 3 .h bei 60° 0 wurde die dunkel gefärbte Lösung mit 15 ml 4-n-Ohlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 200 ml Wasser und 200 ml Äther versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenchromato- , graphie auf Silikagel (Äther/Essigsäure, 100:0,5) gereinigt, wob'ei das gewünschte Produkt in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurde. Dieser wurde durch Lösen in 25 ml Methanol, Tritrieren mit 2n-wässerigem Natriumhydroxyd, Eindampfen und Zusatz von Aceton in ein kristallines Natriumsalz übergeführt. Die Kristalle wurden " abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurde 16-Desacetoxy-16ß-(2'-methoxyäthylthio)-fusidinsäure-Natriumsalz erhalten.

Das NMR-Spektrum (OD₇OD) zeigt Signale bei c4i,00 (s, 6H),

1,36 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H), 2,78 (2H; CH₂S), 3,51 (2H; GH₂O), 3,68 (m, 1H; OH-3) , 4,10 (d, 1H; OH-16), 4,21 (m, 1Hj CH-11) und 5,11 (m, 1H; CH-24) ppm.

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• S3*

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. ■Beispiel 25: 16-Desacetoxy-16ß-(2'-isopropylthioäthylthio)-fusidiηsäure:

Einer Lösung von 500 mg (9 mMol) Kaliumhydroxyd und 1,5 ml (16 mMol) Isopropylmercaptan in 50 ml Äthanol wurde 1 g (1,3 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-bromäthylthio)-fusidinsäure-pnitrobenzylester (bezüglich der Herstellung dieser "Verbindung siehe Beispiel 23 A) zugesetzt und die Mischung 16 h bei Räumtamperatur gerührt. Dann wurden 100 ml Wasser und 75 ml Äther zugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt, zv/eimal mit je 25 ml 2n-Natriumhydroxyd und zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 100 ml Äthanol und 20 ml 2n-Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung 3 h lang bei 60° G gerührt. Dann erfolgte ein Zusatz von 15 ml 4-n-Ghlorwasserstoffsäure, 250 ml Wasser und 100 ml Äther. Hierauf wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 50 ml V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde vom Rückstand.durch Trockensäulenchromatographie (Äther/Petroläther/Essigsäure, 70:30:0,5) isoliert, wobei 400 mg 16-Desacetoxy-16ß-(2' -isopropyltbiof.vbhylth.io)-fusidinsäure in Form eines farblosen Schaumes gewonnen wurden.

Das HMR-Spektrum (GDOl,) zeigt Signale bei o£o,96 (bs, 6H):» 1,22 (d, J=7, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,58 und 1,67 (2 bs, 611), 2,73 (bs, 4H; SGH₂GH₂S), 2,91 (m, 1H; S-GH (GH^₂), 3,01.(m, 1H; GH-13), 3,71 (m, 1H; GH-3), 4,21 (m, 1H; GH-16) , 4,28 (m, 1H; CH-11) und 5,08 (m, 1H; GH-24) ppm.

Als innerer Standard wurde Tetramethylsilan verwendet.

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• vrf ·

2828360

Beispiel 26 bis 28: Mit IEIfe des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens und bei Verwendung der in Tabelle XI angegebenen Mercaptane statt Isopropylmercaptan wurden die in Tabelle XI angeführten Verbindungen hergestellt. ·

COOH

SCH₂CH₂SR

Tabelle XI

Beispiel	Mercaptan	E	Fp. (° 0)
26 27 28	Äthylmercaptan t e rt. Butylme rc apt an Cyclohexylmercaptan	CH2CH5 G(CH3) 3 Cyclohexyl	14-9-152 1 34-1 35 amorph

Das NMR-Spektrum der Verbindung von Beispiel 28 (OPCl₇;) r.eigt Signale bei <£o,99 (s, 6Π), 1,57 (s, ?H) , 1,61 und 1,68 (2 bs, 6H), 2,78 (bs, 4H; SCH₂CH₂S), 3,07 (1, 1H; CH-I3), 3,76 (m, 111; OH-j), 4,26 (d, 1H; GH-16) , 4,35 (m, 1H; CH-11) und 5,12 (m, IH; CH-24) ppm.

Als innerer Standard wurde Tetrametylsilan verwendet. Beispiel 29: 16-Desacetoxy-16ß-(2'-phenylthioäthylthio)-fusidinsäure:

Einer eisgekühlten Lösung von 1 g (1,4 mMol) 3-O^-Acetyl-16-

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'SS-

aesacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthylthio)-fusidinsäure-p-nitrobenzylester und 1 g (4,6 mMol) Diphenyldisulfid in 7 ml trockenem Pyridin wurden 2 ml (8,4. mMol) Tributylphosphin zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h lang bei einer Temperatur von 5° C stehengelassen. Dann erfolgte ein Zusatz von 100 ml Äther, und die gebildete Lösung wurde zweimal mit je 25 ml 4n-C.hlorwasserstoff säure, zweimal mit je 25 ml 2n-Natriumhydroxyd und zweimal mit fie 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 90 ml Äthanol und 20 ml 2n~Hatriumhydroxyd gelöst. Nach dreistündigem Rühren bei 60° 0 erfolgte ein Zusatz von 15 ml ^-Chlorwasserstoffsäure, 200 ml Wasser und 100 ml Äther. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit je 20 ml V/asser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Äthylacetat/Gyclohexan, 1:1) gereinigt, wobei 630 mg 16-Desacetoxy-16ß~ (2'-phenylthioäthylthio)-fusidinsäure in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurden„

Das NMR-Spektrum (ODOl,) zeigt Signale bei (/=0,98 (bs, 611), 1,35 (s, 3H), 1,61 und 1,67 (2 bs, 6H), 3,78 (m, 1H; OH-3) , 4,25 (m, 1H; OH-16), 4,34 (m, 1H; OH-11) , 5,11 (m, 1H; OH-24) und 7,1-7,5 (m, 5H; arom. CH) ppm.

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet." Beispiel 3Oi Natriumsalz von 16-Desacetoxy-16ß-(2'-methylthioäthylthio)-fusidinsäure:

Eine eisgekühlte Lösung von 1 ε (1,4 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthylthio)-fusidinsäure-p-nil"robenzylester in 1 ml (etwa 10 mMol) Dimethyldisulfid wurde mit 2 ml (8,4 mMol) Tributylphosphin versetzt und die Mischung drei Tage /

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lang bei 20° C stehengelassen. Dann wurden 100 ml Äther zugesetzt, die erhaltene Lösung wurde mit 25 ml 2η-Η^ΪΓΪιιΐϊΐη3'·&Γθχ;5Γά und zweimal mit je 25 ml V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum, eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 4-0 ml Äthanol und 10 ml 2n-Natriumhydroxyd gelöst. Nach Rühren über einen Zeitraum von 3 h. bei einer Temperatur von 60 0 erfolgte ein Zusatz von 10 ml 4-n-Chlorwasserstoff säure, 200 ml V/asser und 100 ml Äther» Die organische Phase wurde abgetrennt, dreimal mit je 20 ml 7/asser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Äther/Petroläther/Essigsäure, 70:30:0,5) gereinigt, wobei 4-10 mg 16-Desacetoxy~16ß-(2'-ffiethylthj.oäthylthio)-fusidinsäure in Form eines farblosen Öls erhalten wurden. Das kristalline IT atriumsalz wurde durch Lösen dieses Öls in 10 ml Methanol, Titrieren mit 2n-wässerigem Natriumhydroxyd unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator, Eindampfen im Vakuum und Zusatz von Aceton gewonnen. Die"Kristalle \7urden abfiltriert und mit Aceton und Äther gewaschen. Dabei wurde das reine Uatriumsalz von 16-Desacetoxy-16ß-(2'-methylthioäthylthio)-fusidinsäure erhalten.

Das NMR-Spektrum (GD^OD) zeigt Signale bei o£o,98 (s, 611), 1,36 (s, 3H), 1,62 (bs, 6H), 2,10 (s, 3H; SGH₃) , 2,77 .(bs, 4-H; SOH₂OH₂S), 3,00 (m, 1H; GH-I3), 3,66 (m, 1H; CH-3), 4·,11 (Λ, 1Π; GH-16), 4-,23 (m, 1H; GH-11) und 5,13 (m, 1H; 0H-24-) ppm_o

Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendete Beispiel 31: 16-Desacetoxy-16ß-(2' -fluoräth5'-lthio)-fusidinsäure: A· 3-0-5^tormyl-16-desacetoxy-16ß-(2^l-bromäthylthio)-fusidinsäurebenzoyloxymethylester:

53,4· mg (1 mMol) 16-Desacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthylthio)-

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fusidinsäure wurden in 10 ml Methanol gelöst und durch Titration mit 2n-Natriumhydroxyd unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator in das Natriumsalz übergeführt ο Nach Eindampfen im Vakuum wurde das gebildete amorphe Natriumsalz in 7»5 ml Dimethylformamid gelöst, dann erfolgte ein Zusatz von 0,16 ml (1 mP.Iol) Ghlormethylbenzoat und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt. Anschließend wurden 50 ml Y/asser zugefügt, und die Mischung wurde mit 100 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, viermal mit je 100 ml 7/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde 16-Desacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthylthio)-fusidinsäure-benzoyloxymethylester in Form eines amorphen Produktes erhalten. Dieses Produkt wurde in 10 ml Dimethylformamid gelöst, wobei unter Rühren 1,5 S (etwa 6,5 ml.lol) Phenyl-N,N-dimethylformimidatbromid zugesetzt wurden, und die Lösung wurde 24 h lang auf einer Temperatur von 20° 0 gehalten. Dann wurden 50 ml Wasser und 50 ml Äther zugefügt, die organische Phase wurde zweimal mit je 25 ml 2n-Natriumhydro2cyd und zweimal mit je 25 ml V/asser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-(2^l-bromllthyltliio)-fusidinsäure-benzoyloxymethylester in Form eines amorphen Produktes gewonnen.
B. 16-Desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthylthio)-fusidinsäure:

Der auf die oben angeführte V/eise erhaltene 2'-Bromäthylthioäther wurde in 25 ml Acetonitril gelöst, die Lösung mit 500 mg Silberfluorid versetzt und die erhaltene Suspension bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt <> Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugesetzt, und das unlösliche Material wurde abfiltriert₀ Das PiItrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rücksnd in 10 ml Methanol gelöst und

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mit 350 mg (2,5 mMol) Kaliumkarbonat versetzt. Nach Rühren während 30 min bei Raumtemperatur erfolgte ein Zusatz von 100 ml Wasser, 5 ml 4n-0hlorwasserstoffsäure und 100 ml Äther, dann wurde die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein amorpes Produkt erhalten wurde. Dieses wurde durch Trockensäulenchromatographie (Äther/Essigsäure, 100:0,5) gereinigt, wobei reine 16-Desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthylthio)-fusidinsäure erhalten wurde. Diese hatte nach Kristallisieren aus Äther/Petroläther einen IFp. von 157-159° 0. Beispiel 32: H-Keto-iö-desacetoxy-IGß-isopropylthiofusidinsäure: Α· 3-0-Acetyl-11-keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzylester:

^»07 S (5 mMol) Pyridinchlorchromat wurden unter Rühren in 30 ml Metylenchlorid suspendiert, während 1,5 S (2,1 mMol) 3-0-Acetyl-IG-desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzyl- ester rasch zugesetzt wurden ο Nach weiterem Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde wurde die Suspension mit 100 ml Äther verdünnt, das Lösungsmittel abdekantiert und der schwarze Rückstand zweimal mit Äther gewaschen. Durch Filtrieren und Eindampfen der vereinigten organischen Auszüge wurde ein öliger Rückstand erhalten, der aus Äther/Petroläther kristallisierte. Die auf diese Weise erhaltenen farblosen Kristalle wurden abgetrennt, mit Petroläther gewaschen und getrocknete Dabei vmrden 880 mg des gewünschten Produktes mit Fp. 120-122° 0 gewonnen. B. H-Keto-IG-desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäurej

Der auf die oben angeführte Weise erhaltene p-Nitrobenzylester wurde in einer Mischung von 20 ml Äthanol und 5 ml 2n-wässerigem Natriumhydroxyd gelöst und die Lösung 3' h· lang auf 60° G

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erhitzt. Dann wurden unter Rühren 3 nüL 4n~Chlorwasserstoffsäure, 100 ml Wasser und 100 ml Äther zugesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Gyclohexan/ Äthylacetat, 7'·3) gereinigt, wobei 380 mg H-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure erhalten wurden» Fp. 167-169° 0 (kristallisiert aus Äther/Petroläther).

Beispiel 33: 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:

Bei Anwendung des in Beispiel 32 beschriebenen Verfahrens und Verwendung von 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-isopropyltbio-24,25~dihydrofusidinsäure-p-nitrobenzylester statt 3-O-Acetyllö-desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure-p-nitrobenzylester wurde 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofusidinsäure in Form von farblosen Kristallen gewonnen. Fp. 189-191° Beispiel y\-i 3~Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure:

Einer Lösung von 2,0 g (3»3 mMol) 16-Desacetoxy-IGß-isopropylthiofusidinsäure-acetoxymethylester in 15 ml Dimethylsulfoxyd wurden 3»10 g (15 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 160 mg (2 mMol) Orthophosphorsäure augesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren 24 h lang auf Raumtemperatur gehalten. Dann erfolgte ein Zusatz einer Lösung von 3 S Oxalsäure in 20 ml Methanol, um den Überschuß an Carbodiimid zu beseitigen, und das Rühren wurde 30 ώχη lang fortgesetzt» Dann wurden 150 ml Äthylacetat zugefügt, die erhaltene Losung wurde zweimal mit je 50 ml gesättigtem wässerigem Natriumhydrogenkarbonat und 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 1,9 S eines öligen Rückstandes erhalten wurden* ,

■ " ⁵⁹ " 609882/1170

Dieser wurde in 40 ml Methanol gelöst und mit 1,2 g Kaliumkarbonat versetzt. Nach, einstündigem Rühren wurde das Methanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 100 ml Äther und 50 ml 4n-Ghlorwasserstoffsäure versetzt. Die organische Phase wurde zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch TrockensäulenChromatographie auf Silikagel (Gyclohexan/Äthylacetat, 7*3) gereinigt, wobei 5-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten wurde. Fp. nach Abtrennen aus Äther 200-205° 0.

Beispiel 35* lö-Desacetoxy-IGß-isopropylsulfinylfusidinsäure: 6 g (28 mMol) ITatriummetaperöodat in 500 ml Wasser wurden einer Lösung von 10,0 g (18,5 mMol) 16-Desacetoxy-16ß~isoprop7flthiofusidinsäure in einer Mischung von 200 ml Methanol und 10 ml 2n-v/ässerigem ITatriumhydroxyd zugesetzt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 1,5 h wurde die erhaltene Lösung mit 7,5 ml 4n-wasseriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, wobei ein kristallines Produkt ausfiel. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 10,0 g des gewünschten Produktes mit Fp. 158-159° G erhalten wurden. Die auf diene './eine gewonnenen Kristalle wurden durch Behandlung mit 4-00 ml rs i ο elendem Ithylacetat in eine andere Kristallmodifikation übergeführt;. ITach Ankühlen auf 0° G wurde das Produkt abfiltriert, mit 50 ml Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 9,4 g reine 16-Desacetoxy-16ßisopropylsulfinylfusidinsäure mit Fp. 179-181° G erhalten.

"⁶⁰~ 609882/1170

-ti.

Beispiel 56 bis 41: Unter Anwendung der in Beispiel 55 dargelegten Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung der in Tabelle XII angeführten 16ß-Thioäther von lö-Desacetoxyfusidinsäure π habt 16-Isopropylthiofusidinsäure, wurden die in Tabelle XII angegebenen Sulfoxyde erhalten.

HO /*

Tabelle XII

Beispiel	Thioäther von 16-Des- acetoxyfusidinsäure	R	1'P-(0G)
56	16ß-Methylthioäther	GH, 5	151-156
57	16ß-Ät hylt M ο ab he r	OH2GII7	150-162,5|
58	16ß~tert.Butylbhioäther	G(CIU)3	164-167
59	16ß-( 2' -Hydroxyät]iylthi o)- äther	GIIpGH2OH	165-168
40	16ß-(2'-Azidoäthylthio)- äther	GII2GH2IT7	141-147
41	16ß-Phen7/-lthioäther	O6H5	amorph _.

- 61 -

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Beispiel 42: lö-Desacetoxy-löß-isopropylsulfinyl-24,25-dihydrofusidinsäure:

Wenn das in Beispiel 35 beschriebene Verfahren angewandt und 16-Desacetoxy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofusidinsäure statt 16-Desacetoxy-16ß-isonropylthiofusidinsäure verwendet wurde, wurde 16-Desacetoxy-16ß-isopropylsulfin7/l-24,25-dihydrof usidinsäure in Form von farblosen Kristallen erhalten. Fp. 184 - 186° C. Beispiel 43: lö-Desacetoxy-J-keto-löß-isopropylsulfin'/lfusidinsäure s

Unter Benutzung der in Beispiel 35 dargelegten Arbeitsweise und Verwendung von 16-Denacetoxy-3-keto-16ß-isopropylthiofunidinsnure statt lö-Desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure wurde 16-Desacetoxy-3-keto-16ß-isoprop7/"lsulfin7/lf usidinsäure in Form von farblosen Kristallen gewonnen. Fp. 158 - 161° C.

Beispiel 44: H-Keto-ie-desacetoxy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäure :

Einer Lösung von 1,1 g (2 mNol) lö-Desacetoxy-ieß-isopropylsulfinylfusidinsäure in 5 ml P7/ridin wurden 0,8 ml (8,5 ml-Tol) Essigsäureanhydrid zugesetzt. Nach 48-stündigem Stehen bei Raumtemperatur erfolgte ein Zusatz von 1 ml Wasser zu der Lösung, die nach einer weiteren Stunde pit 50 ml Äthylacetat verdünnt, zweimal mit 4n-Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft wurde. Dabei wurden 940 mg kristalline 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-isopropylsulfinylfusidinsäure, abgetrennt aus Äther, gevronnen. Fp. 176 - 178° G.

Einer Suspension von 770 mg dieses Produktes in 100 ml Aceton wurden 0,78 ml Jones-Reagens zugesetzt. Nach Stehenlassen über einen Zeitraum von 10 min bei Raumtemperatur erfolgte ein Zusatz von 100 m]

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Wasser zu der Reaktionsmischung, und die erhaltene Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 125 ml eingeengt. Dabei fiel 3-O-Acetyl-11-keto-16-desacetoxy-16ß--isopropylsulfinylfusidinsäure in Form von farblosen Kristallen aus, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und · getrocknet wurden. Ausbeute 570 mg. Fp. I51 - 160° C.

400 mg dieses Produktes wurden in einer Mischung von 20 ml Äthanol und 2 ml 2n-wässerigem Natriumhydroxyd gelöst und 6 Tans lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden unter Rühren 2 ml 4n-wässerige Chlorwasserstoffsäure zugesetzt, wobei das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen ausgefällt wurde. Diese wurden abgetrennt, mit 15 ml V/asser gewaschen und getrocknet und ergaben 230 mg des Produktes mit Fp. 174 - 178° C.

Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat wurde die reine 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylsulfinylfusidinsäure gewonnen. Fp. 181 183° 0.
Beispiel 45: 3_i11-rDiketo-16-desacetoxy-16ß-isopropylsulf inylfusidinsäure:

j. ^

Eine Lösung von 500 mg (0,94 mMol) le-Desacetoxy-löß-isopropyl-" thiofusidinsäure in 100 ml Aceton wurde mit 1,6 ml Jones-Reagens versetzt. Nach 10 min Stehen bei Raumtemperatur wurden der Reaktionsmischung unter Rühren 100 ml V/asser zugesetzt. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 45Ο mg einer Mischung von 3i11-Diketo-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure \md dem gewünschten Produkt erhalten wurden. •Die Kristalle wurden in 20 ml heißem Ä'ther gelöst, und nach Abkühlen auf 0° 0 fiel reine 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16ß-isopropylsulfinylfusidinsäure aus. Die Kristalle wurden abfiltriert,'mit kaltem Äther gewaschen und getrocknet und ergaben eine Ausbeute von 60 mg. Fp. 154 - 162° C.

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Beispiel 46: lö-Desacetoxy-IGß-äthoxyfusidinsäure:

^6,55 g (60 mTlöl) Silberkarbonat wurden einer Suspension von 20,94 g (30 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16<x-bromfusidinsäurephenacylester in 300 ml Äthanol zugesetzt und, nachdem die Mischung vor Licht geschützt worden war, wurde sie bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und zweimal mit je 30 ml Äthanol gewaschen. Das mit den Waschlaugen vereinigte FiI-trat wurde mit 120 ml 5n--wässerigem Natriumhydroxyd versetzt und die Mischung 2 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Hauptmenge des Äthanols im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Dann wurde die Mischung unter Rühren mit 4n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der aus Diisopropyläther kristallisierte. Die auf diese Weise gewonnenen farblosen Kristalle wurden abgetrennt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei 5»42 G 16-Desacetoxy-16ß-äthoxyfüsidinsäure mit Fp. 169 - 171° C erhalten wurden. Nach Aufarbeiten der Mutterlauge konnte eine weitere Menge von 2,20 g der gevninschten Verbindung mit Fp. 168 - 170° 0 gewonnen werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther lag die analytische reine Verbindung vor. Fp. 177 - 178° O.Beispiele 47 bis 4-9: le-Desacetoxy-ieß-alkyloxyfusidinsäuren:

Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 46 die in Tabelle XIII angeführten Alkohole statt Äthanol verwendet wurden, wurden die in Tabelle XIII angegebenen lö-Desacetoxy-ieß-alkyloxyfusidinsäuren er-

i halten»

"⁶^" 609882/1170

L/COOH « OR

Tabelle XIII

	Alkohol	Erb/altene	R	Verbindung
Beispiel	Methanol	civ	Fp. (° C)
47	2,2,2-Trifluoräthanol		175 - 176
48	Hexanol-1	CH2(CH2)^CH3	202 - 203
49	amorph

Beispiel 50; 16-Desacetoxy-16ß'-(2^t-fluoräthoxy)-fusidinsäure:

Eine Lösung von 8,75 S 02,5 mMol) 3-0-Iformyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzoyloxymethylester in 25 ml 2-i'luoräthanol wurde mit 6,89 S (25 mMol) Silberkarbonat versetzt und die Mischung unter Ausschluß von Licht 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, zweimal mit Äther gewaschen und das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat im Vakuum zur Stockens eingedampft. Das zurückbleibende öl, welches den rohen 3-O-Formyl-16-desacetoxy-16ß-(2^l-'fluoräth03£y)-fusidinsäure-benzoyloxymethylester enthielt, wurde in 85 ml Methanol gelöst, dann wurden 3,46 g (25 mMol) Kaliumkarbonat zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther versetzt. Nach Ansäuern der Mischung unter

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Rühren mit 4-n-Chlorwasserstoffsäure wurde die organische Schicht abgetrennt, die wässerige Schicht mit 50 ml Ither extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Zur Abtrennung des gewünschten Säurederivats von 16-Desacetylfusidinsäurelacton, das als Nebenprodukt gebildet worden war, wurde die auf die angeführte Weise erhaltene ätherische Lösung dreimal mit je 50 ml 0,5n-Natriumhydroxyd extrahiert und dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen. Den vereinigten wässerigen Phasen und Waschlaugen wurden 100 ml Äther zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rühren mit 4-n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach Abtrennen der organischen Schicht wurde die wässerige Schicht mit 50 ml Ither extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der anfallende amorphe Rückstand wurde in 30 ml Diisopropyläther gelöst; nach Ankratzen fiel ein kristallines Produkt aus. Nachdem die Mischung über Nacht in einem Kühlschrank gehalten worden war, wurden die Kristalle abfiltriert, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 2,32 g 16-Desacetoxy-16ß-(2^f-fluoräthoxy)-fusidinsäure mit Fp. 158 - 160° 0 erhalten. Aus der Mutterlauge konnte eine weitere Menge von 0,48 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 155 - I59⁰ C gewonnen werden. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/Diisopropyläther lag das analytisch reine Produkt vor. Fp. 162 - 163° C.

Beispiel 51 und 52: lö-Desacetoxy-ieß'-alkyloxyfusidinsäuren:

Es wurde die in Beispiel 50 dargelegte Verfahrensweise angewandt, wobei jedoch die in Tabelle XIV erwähnten Alkohole statt 2-Fluoräthanol verwendet wurden. Dabei wurden die in Tabelle XIV angeführten 16-Desacetoxy-16ß-alkyloxyfusidinsäuren erhalten.

- 66 - 8090827 117&-

HO

Tabelle XIV

Beispiel	Alkohol	Erhaltene Verbindung	Pp. (° C)
. 51 . 52 ■-in Ii - ■ - - ■ r- - ■ '	2-Acetoxyäthanol 1»3-Difluorpropanol-2	• R	179 - 182 169 - 171
CH2CH2OH CH(CH2P)2

Beispiel 53 bis 62 s 16ß-Ä'ther von 16-Desacetoxyfusidinsäures

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel 50, jedoch unter Verwendung von le-Desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester an Stelle von 3-0-IOrmyl-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-benzoyloxymethylester und der in Tabelle XV angeführten Alkohole statt 2-Fluoräthanol, wurden die in Tabelle XV ,erwähnten 16ß-Äther von 16-Desacetoxyfusidinsäure erhalten.

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	it·	Alkohol	Erhaltene	2628360
	Tabelle XV	Isopropanol	R
Beispiel	tert.Butanol	OH(CH3)2	Verbindung
53	2,2-Dichloräthanol	C(CH3)5	Fp. (° C)
54	2,2,2-Trichloräthanol	CH2CHCl2	189 - 190
55	1,3-Difluorpropanol-2	CH0CCl,	179 - 180
56	1 ^-Diacetoxypropanol^	CH(CH2JT)2	181 - 182
57 "	Allylalkohol	CH(CH2OH)2	212 - 213 '. ·
58 .	2-Butenol-1	CH2CH=CH2	169 - 171
59	2-Propinol-1	CH2CH=CHCH5	amorph *
60	Cyclopentanol	CH2CbCH	154. - 156
61		Cyclopentyl	128 - 135 (Zers.)
62 '		134 _ Ί36
188 - 189

Beispiel 63: 16-Desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäure: A. 3-0-Acetyl-16-epidesacetyl-24,25-dihydrof'usidinsäure-pivaloyloxymethylester:

Einer Lösung von 31,12 g (60 mMol) 3-O-Acetyl-16-epidesacetyl- ' 24-,25-dihydrofusidinsäure in 250 ml Dimethylformamid wurden 11,92 ml (84 mMol) Triäthylamin und, nach Rühren über einen Zeitraum von 15 min, 17,76 ml (120 mllol) Chlormethylpivalat zugesetzt. Nachdem 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung mit 750 ml Äthylacetat verdünnt und viermal mit je 250 ml und zweimal mit $e 50 ml Wasser gründlich gewaschen, um nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial und den größten Teil des Dimethylformamids zu entfernen* Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum einge- ' dampft, wobei 42 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Dieser

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Rückstand wurde in 50 ml Äther gelöst, dann wurden 200 ml Petroläther zugesetzt und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Der dabei gebildete kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Äther/ Petroläther 1:4 gewaschen. Das mit der Waschlauge vereinigte FiI-trat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und ergab 36 g des rohen 3-0-Acetyl-16-epidesacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylesters in !Form eines Schaumes, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte.

B. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-methansulfonyloxy-2ⁱl-,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylester:

Einer Lösung von 30 g 3-0-Acetyl-16-epidesacetyl-24,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylester (etwa 4-5 mMol der reinen Verbindung enthaltend) in einer Mischung von 75 ml Methylenchlorid und 75 ml Pyridin wurde unter Rühren bei einer Temperatur von -20° C tropfenweise eine Lösung von 13»8 ml (etwa 180 mMol) Methansulfonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes (nach etwa 15 min) wurde die Mischung bei einer Temperatur von -15° C 1,5 h lang gerührt und dann über Nacht in einen Kühlschrank eingebracht. Dann wurden etwa 15 g Eis zugesetzt, und nach · Rühren während eines Zeitraumes von 0,5 h wurde die Mischung in eine Mischung von 250 ml Äther und 100 ml Wasser gegossen und kräftig geschüttelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Φα-Chlorwasserstoffsäure (zur Entfernung von Pyridin), einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumchlorid, 0,5 M-wässerigem Natriumbikarbonat und nochmals mit einer gesättigten wäs.serigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 28,5 S roher 3-0-Acetyl-16-des-

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acetoxy-16a-met]aansulfonyloxy-2^zl-,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylester in Form eines gelblichen Schaumes, der nicht kristallisierte, erhalten. Das verhältnismäßig instabile Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. UR-Spektrum (KBr): 1170 und 1365 cm"¹.

G. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäurepivaloyloxymethylester:

Eine Lösung von 2,6 g des rohen 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16amethansulfonyloxy-24-,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylesters in 25 ml Äthanol wurde 2 h lang bei einer Temperatur von 60 - 65° C gerührt. Dann wurden 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung wurde zweimal mit je 25 ml Äthylacetat ^extrahiert. Die vereinigten· organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,98 g eines gelblichen Gummis erhalten wurden. Der Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Cyclohexan/ Äthylacetat, 85s15) gereinigt, wobei 0,72 g 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäurepivaloyloxymethylester in Form eines farblosen Schaumes erhalten wurden.
D. 16-Desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäure:

Eine Lösung des oben beschriebenen 16ß-Äthoxyesters in 10 ml Methanol wurde mit 2 ml 5n.-wässerigem Natriumhydroxyd versetzt und die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zusatz von 50 ml Wasser wurde die Mischung mit A-n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zweimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 0,52 g eines amorphen Produktes, das aus Äther kristallisierte, erhalten wurden. Die Kristalle wurden

- 70 - ■ " _ä

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abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und ergaben 0,26 g 16-Desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäure mit Fp. 189 -

0. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther wurde die analytisch reine Verbindung mit Fp. 192 - 193° G erhalten.

Beispiel 64: 16-Desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofusidinsäure:

A* 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylesters

Bei Anwendung des Verfahrens gemäß den Beispielen 63 A bis 63 C, jedoch unter Verwendung von Methanol an Stelle von Äthanol, wurde 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofusidinsäurepivaloyloxymethylester erhalten.
B. 16-Desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofusidinsäure:

Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 63 D 3-O-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofusidinsäure-pivaloyloxymethylester statt des entsprechenden 16ß-Äthoxyderivats verwendet wurde, wurde 16-Desacetoxy-16ß-methoxy-24,25-dihydrofuGidinsäure mit Fp. 152 - I54⁰ 0 erhalten.

Beispiel 65·' 16-Desacetoxy-16ß-propyloxyfusidinsäure: A. 3~0-Acetyl-16-desacetoxy-16a-methansulfonyloxyfusidinsäurepivaloylöxymethylester:

Eine Lösung von 4,6 ml (etwa 60 mMol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise bei einer Temperatur von -20° 0 unter Rühren einer Lösung von 10 g rohem 3-O-Acetyl-16-epidesacetylfusidinsäure-pivaloyloxymethylester (etwa I5 mMol der reinen Verbindung enthaltend) in einer Mischung von 25 ml Methylen- ! chlorid und 25 ml Pyridin, die sich in einem Dreihalskolben mit einem Volumen von 25O ml befand * der mit einem Thermometer, einem , Tropftrichter und einem Trockenrohr ausgestattet war, zugesetzt. So^

" ⁷¹ " 609882/1170

bald der Zusatz beendet war, wurde die Mischung 1,5 h lang bei -15° C gerührt und dann über Nacht in einen Kühlschrank eingebracht. Dann wurden etwa 5 g Eis zugesetzt, und nach Rühren über einen Zeitraum von 0,5 h wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, 4n-Chlorwasserstoffsäure (zur Entfernung von Pyridin), einer gesättigten, wässerigen Lösung von Natriumchlorid, Q,5 M-wässerigem Natriumbikarbonat und neuerlich mit gesättigtem, wässerigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurden 10,6 g des rohen 3-0-Acetyl-16-desacetoxylöa-methansulfonyloxyfusidinsäure-pivaloyloxymethylesters in Form eines gelblichen, amorphen Produktes erhalten. Die instabile Verbindung wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
UR-Spektrum (KBr)s 1170 und 1355 cm"¹.

Unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von p-Toluolsulfonylchlorid statt Methansulfonylchlorid, wurde das entsprechende 16a-p-Toluolsulfonyloxyderivat erhalten. B. IG-Desacetoxy-IGß-propyloxyfusidinsRure:

Eine Lösung von 1,42 g (etwa 2 mMol) rohem 3-O-Acetyl-16-desacetoxy-16ct-methansulfonyloxyfusidinsäure-pivaloyloxymethylester in 10 ml Propanol-1 wurde mit 0,28 ml (2 mMol) Triäthylamin versetzt und die Mischung 42 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 40 ml Äthylacetat wurde die Mischung mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,28 g eines amorphen Produktes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde durch Trockensaulenchromatographie auf · Silikagel (Petrolather/Äthylacetat, 85*15) gereinigt, wobei 0,36 g

- 12 - " : ■

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5-0~Acetyl-16-desacetoxy-16ß-propyloxyfusidinsäure-pivaloyloxymethylester in Form eines farblosen Schaums erhalten wurden. Der Ester wurde durch Erhitzen seiner Lösung in 5 ml Äthanol mit 1 ml 5n-wässerigem Natriumhydroxyd über 2 h zum Rückfluß hydrolysiert. Nach einem ähnlichen Aufarbeitungsverfahren wie es in Beispiel 65 D beschrieben ist, wurde kristalline lö-Desacetoxy-löß-propyloxyfusidinsäure mit Fp. 176 - 177° C erhalten.
Beispiel 66 bis 70: 16-Desacetoxy-16ß-alkyloxyfusidinsäuren:

Bei Verwendung der in Tabelle XVI erwähnten Alkohole an Stelle von Propanol-1 bei dem Verfahren gemäß Beispiel 65 wurden die in Tabelle XVI angeführten le-Desacetoxy-löß-alkyloxyfusidinsäuren erhalten.

	Tabelle XVI	Alkohol	Erhaltene	Verbindung
Beispiel	Butanol-1	R	Fp. (0C)
66	Isobutanol	CH2CHpCH2CH3	167 - 169
67	2-Methoxyäthanol	CH2CH(CH5)2	189 - 190
68	2-Chloräthanol	CH0CH0OCH,	165 - 165
69	Benzylalkohol	CH2CH2Cl	158 - 159
70		CH2C6H5	115 - 119

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Beispiel 71! 16-Desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthoxy)-fusidinsäure:

A. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-hydroxyäthyloxy)-fusidinsäurephenacylester:

Einer Lösung von 13»96 g (20 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16 <x-bromfusidinsäure-phenacylester in 80 ml einer 1:1-Mischung von Äthylenglykolmono- und -diacetat wurden 11,03 g (40 mMol) Silberkarbonat zugesetzt. Die Mischung wurde unter Ausschluß von Licht drei Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Unlösliches Material wurde abfiltriert und zweimal mit je 20 ml Äther gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem mit den Waschlaugen vereinigten Filtrat unter vermindertem Druck wurde der flüssige Rückstand mit 320 ml Methanol verdünnt und mit 5»53 g (4-0 mMol) Kaliumkarbonat versetzt und die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand in einer Mischung von 200 ml Äther und 200 ml Wasser gelöst. Nach Ansäuern der Mischung mit verdünnter Ohlorwasserstoffsäure unter Rühren wurde die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene gelbliche, amorphe Rückstand wurde durch Trockensäulen- ' Chromatographie auf Silikagel (Petroläther/Äthylacetat, 6:4) gereinigt, wobei 5 »54- g der gewünschten Verbindung in form eines farblosen, amorphen Pulvers, das nicht kristallisierte, erhalten wurden.

B. 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-bromäthoxy)-fusidinsäurephenacylester:

4,6 g (.etwas 20 mMol) Phenyl-N ,XT-dimethylformimidatbromid wurden einer Lösung von 4,21 g (6,2 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-

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16ß-(2'-hydroxyäthyloxy)-fusidinsäure-phenacylester in 25 ml Dimethylformamid zugesetzt, und die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äther wurde die Mischung viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen und die verbleibende organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Petroläther/lthylacetat, 85!15) gereinigt, wobei 3 »16 g 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-bromäthoxy)-fusidinsäure-phenacylester in Form eines farblosen, amorphen Produktes gewonnen wurden.

C. 3*-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthoxy)-fusidinsäurephenacylester:

Eine Lösung von 1,04 g (1,4 mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-bromäthoxy)-fusidinsäure-phenacylester und 0,34 g (7 mMol) Lithiumazid in 20 ml Dimethylformamid wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 80 ml Äther verdünnt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und die organische Phase getrocknet .·

• I

und im Vakuum eingedampft, wobei 0,97 g der gewünschten Verbindung in Form eines Schaumes erhalten wurden.
UR-Spektrum¹ (KBr) : 2100 cm"¹ (-N₇).

D. 16-Desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthoxy)-fusidinsäure:

Eine Lösung von 0,95 g O »34· mMol) 3-0-Acetyl-16-desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthoxy)-fusidinsäure-phenacylester in 20 ml Äthanol wurde mit 2,7 ml 5n-wässerigem Natriumhydroxyd versetzt und die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der erhaltene ölige Rückstand in 40 ml Wasser gelöst und mit 20 ml Äther extrahiert. Die wässerige Phase wurde abgetrennt» mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der \

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gebildete ölige Niederschlag zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,8 g eines amorphen Produktes erhalten wurden, das aus Diisopropyläther kristallisierte und eine Ausbeute von 0,41 g 16-Desacetoxy-16ß-(2'-azidoäthoxy)-fusidinsäure mit Fp. 179 182° C ergab. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel wurde die analytisch reine Verbindung gewonnen. Fp. •184 - 185° C.

Beispiel*72: 16-Desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäure: A. le-Desacetoxy-löß-äthoxyfusidinsäure-benzylester:

Einer Lösung von 3 »14 g (5 mllol) lö-Desacetoxy-i^a-bromfusidinsäure-benzylester in 25 ml Äthanol wurden 2,76 g (10 ml-Tol) Silberkarbonat zugesetzt, und nach Schutz vor Licht wurde die Mischung 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, zweimal mit je 5 ml Äthanol gewaschen und das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene amorphe Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf Silikagel (Petroläther/Äthylacetat, 60:40) gereinigt, wobei 1,66 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten wurden,
ß. 16-Desacetoxy-16ß-äthoxy-24,25-dihydrofusidinsäure:

0,4 g eines 10 % Palladium-Kohle-Katalysators wurden einer Lösung von 1,2 g (etwa 2 mMol) 16-Desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsJ:iurebenzylester in 20 ml Äthanol zugesetzt, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 40 min lang geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und das mit den V/aschlaugen vereinigte Filtrat im Vakuum eingedampft. Der verblei- ■ bende Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 0,92 g 16-Des-

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acetoxy-24,25-dihydrofusidinsäure mit Pp. 19I - 192° G erhalten wurden.

Beispiel 7J: 16-Desacetoxy-16ß-(2',2',2'-trifluoräthoxy)-24,25-dihydrofusidinsäure: '

Einer Lösung von 278 mg (0,5 mMol) 16-Desacetoxy-16ß-(2' ,2* ,2'-trifluorUthoxy)-fusidinsöure in 5 ml 96 %igem Äthanol wurden 50 mg eines 10 % Palladium-Kalziumkarbonat-Katalysators zugesetzt, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre 20 min geschüttelt. Dann wurde der Katalysator abfiltriert, mjit 96 %igem Äthanol gewaschen und das mit den Waschlaugen vereinigte Piltrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ergab beim Kristallisieren aus Isopropyläther 220 mg der gewünschten Verbindung mit Fp, 204-205° 0, Durch Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel wurde die ■ analytisch reine Verbindung mit Fp. 204-205° C erhalten. Beispiel 74·! 16-Desacetoxy-16ß-(2^l-fluoräthoxy)-24,25-dihydrofusidinsäure:

Bei Ersatz von 16-Desacetoxy-16ß-(2',2',2'-trifluoräthoxy)-fusidinsäure durch 16-Desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthoxy)-fusidinsäure bei dem Verfahren gemäß Beispiel 73 wurde 16-Desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthoxy)-24,25-dihydrofusidinsäure mit Fp. 180-182° 0 gewonnen. Beispiel 75·* H-Keto-iö-desacetoxy-IGß-äthoxyfusidinsäure:

Eine Suspension von 5,57 g (8 mMol) 3-0-Acetyl-11~keto-16-desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-phenacylester in 60 ml Äthanol wurde mit 4,41 g (16 mMol) Silberkarbonat versetzt, und nach Schutz vor Licht wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlösli- . ches Material wurde abfiltriert und zweimal mit Je 20 ml Äthanol gewaschen. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat, das den rohen J-O-Acetyl-H-keto-ie-desacetoxy-ieß-äthoxyfüsidinsäure-phenacyl-

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ester enthielt, wurde mit 80 ml Äthanol verdünnt und mit 32 ml 5nwässerigem Natrxumhydroxyd versetzt und die erhaltene Mischung 20 h "bei-Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, dem zurückbleibenden öl wurden 100 ml Wasser und 100 ml Äther zugesetzt, und dann wurde die Mischung unter Rühren durch Zugabe von 4-n-Ohlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft* Der sich ergebende ölige Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographie auf öilikagel (Äther/Petroläther/Essigsäure, 50:50s0,5) gereinigt und das auf diese Weise erhaltene gelbliche, amorphe Produkt aus Diisopropyläther kristallisiert. Dabei wurden 2,12 g H-Keto-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure mit Fp. 166-167° C erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äther/Diisopropyläther wurde eine analytisch, reine Probe mit Fp. 167-168 C gewonnen.

Beispiel 76: 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthoxy)fusidinsäurej

Es wurde die in Beispiel 75 beschriebene Arbeitsweise angewandt, wobei Jedoch an Stelle von Äthanol 2-FluorRthanol verwendet und dabei 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-(2^t-fluoräthoxy)-fusidinsäure in Form eines farblosen, amorphen Pulvers erhalten wurde. Die Verbindung konnte in ein kristellines Natriumsalz übergeführt werden (vgl. Beispiel 88).
Beispiel 77s 3»11-Diketo-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure:

12,0 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise bei 15 C einer Lösung von le-Desacetoxy-ieß-äthoxyfusidinsäure (10,24· g des Hemihydrate, 20 mllol) in 200 ml Aceton, die gerührt wurde, zugesetzt.

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Sobald der Zusatz beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden der Mischung 300 ml Äther und 200 ml Wasser zugesetzt und das Rühren wurde 15 min fortgesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, die wässerige Phase mit 100 ml Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Beim Einengen der ätherischen Lösung auf ein Volumen von etwa 100 ml begann ein farbloses Produkt auszukristallisieren. Nachdem dieses Produkt über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt worden war, wurden die Kristalle abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 7»02 g 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure mit Fp. 185-187° 0 erhalten. Beim Einengen der Mutterlauge wurden v/eitere 0,84 g der gewünschten Verbindung gewonnen» Die analytisch reine Verbindung wurde durch Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther erhalten. Pp. 187-188° 0.
Beispiel 78: 3-Keto-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure:

Eine Mischung von 6,05 g (12,14 mMol) 3i11~Diketo-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure, 60 ml 2-Äthyl-2-methyldioxolan-1,3 und 0,24 g p-Toluolsulfosäure wurde 40 min auf einem elektrischen Heizbad zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 200 ml Äther und 0,5 ml Pyridin zugesetzt und die Mischung wurde viermal mit ge 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei als Rückstand 7,06' g rohes 3-Äthylenketal der 3>11-Diketosäure in Form eines Gummis, das nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte, verblieben ·

Einer Lösung dieses Rückstandes in 140 ml Äthanol wurden un-

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ter Rühren bei einer Temperatur von 5° G 2 g festes Natriumborhydrid portionsweise zugesetzte Nach Beendigung des Zusatzes wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 45 min lang bei Raumtamperatur gerührte Die Mischung wurde mit Essigsäure neutralisiert, mit 420 ml Wasser versetzt und der ölige Niederschlag, der sich gebildet hatte, zweimal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden viermal mit je 25 ml Wasser •gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wurde aus Äther/Diisopropyläther kristallisiert,· wobei 3,12 g des 3-Äthylenketals von 3-Keto-16-desacetoxy-16ßäthoxyfusidinsäure mit Pp. 166-169° 0 erhalten wurden. Durcli Einengen der Mutterlauge wurden weitere 2,04 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 166-169° 0 gewonnen. Zweimaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Diisopropyläther ergab eine analytisch reine Probe mit Fp. 171-172° 0. .

Eine Lösung von 3,98 g (7»3 mMol) 3-Keto-16-desacetoxy-16ßäthoxyfusidinsäure-3-äthylenketal in 40 ml Methanol wurde mit 2 ml 2n~0hlorwasserstoffsäure angesäuert und 20 min auf einem Wasserbad zum Rückfluß erhitzte Nach Abkühlen wurden 160 ml Wasser zugesetzt, und der gebildete ölige Niederschlag wurde zweimal mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft« Der erhaltene amorphe Rückstand wurde aus Äther kristallisiert, wobei 2,94 g 3-Keto-16-desacetoxy-16ß-äthoxyfusidinsäure mit IFp. 175-177° 0 erhalten wurden. Durch Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel wurde der Pp. auf 177-179° 0 erhöht.

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Beispiel 79'· lö-Desacetoxy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäure-ßdiäthylaminoäthylester:

Einer Lösung von 320 mg (0,5 mMol) des Natriumsalzes von 16-Desacetoxy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäure in 2 ml Dimethylformamid wurden 0,08 ml (0,55 mMol) ß-(Diäthylamino)-äthylchlorid zugesetzt. Wenn diese Mischung 5 h lang bei Raumtemperatur belassen wurde,, begann ein kristallines Produkt auszufallen. Dann wurden 5 ml Wasser zugesetzt, das Produkt wurde abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Dabei wurden 510 mg 16-Desacetoxy-ieß-isopropylsulfinylfusidinsäure-ß-diäthylaminoäthylester mit Fp. 156-158° 0 erhalten.

Beispiel 80: lö-Desacetosqy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäureacetoxymethylester:

Eine Lösung von 520 mg (0,5 mMol) des Natriumsalzes von 16-Desacetoxy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäure in 2 ml Dimethylformamid wurde mit 0,05 ml (0,55 mMol) Ghlormethylacetat versetzte Nach 24—stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser zugesetzt, wobei das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen ausfiel. Diese wurden abfiltriert, mit 5 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 290 mg Substanz mit Fp. 151-153° 0 erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther erhöhte sich der Fp. auf 152-154° 0. Beispiel 81: lö-Desacetoxy-ieß-isopropylthiofusidinsäure-acetoxymethylester:

Bei Anwendung des in Beispiel 80 dargelegten Verfahrens und Verwendung von lö-Desacetoxy-IGß-isopropylthiofusidinsäure statt le-Desäcetoxy-löß-isopropylsulfinylfusidinsäure wurde 16-Desacetoxy-ieß-isopropylthiofusidinsäure-acetoxymethylester in Form von

— 81 *·

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farblosen Kristallen gewonnen. Fp. 77-83° Beispiel 82 bis 89: Natriums al ze von 16ß-Äthern, 16ß-Thioäthern und 16ß-Alkylsulfinylverbindungen von 16-Desacetoxyfusidinsäure und deren 3~ und 11-Ketoderivaten:

Kristalline Natriumsalze der in den Beispielen 1,35»46,48,5O₁ 75>76 und 78 beschriebenen Verbindungen wurden wie folgt erhalten:

Eine Lösung von 10 mMol der entsprechenden Säure in 25 ml Methanol wurde unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator mit 2n-methanolischem Natriumhydroxyd titriert. Nach Eindampfen zur Trockene im Vakuum wurde der dabei erhaltene ölige oder amorphe Rückstand in etwa 100 ml Aceton aufgenommen, die gev/onnene Lösung auf etwa die Hälfte ihres Volumens eingeengt und dann angekratzt, wobei· das gewünschte Natriumsalz zu kristallisieren begann«, Die Mischung wurde 2 h lang auf Raumtemperatur gehalten, dann wurden die Kristalle abgetrennt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Da~ bei wurde das reine Natriumsalz der gewünschten Verbindung erhalten.

Die mit Hilfe dieser Methode hergestellten Natriumsalze sind in Tabelle XVII angeführt. Die Ergebnisse der Mikroanalyse, der UR- und NMR-Spektren, die für diese Verbindungen erhalten wurden,

sind in Übereinstimmung mit deren Struktur.

COONa

⁸² " 609882/1170

	R1	Tabelle XVII	A	Ε3	Säure beschrieben in Beispiel
Beispiel	Η,α-ΟΗ	R2	S	OH(OH5) 2	1
82	Η,α-ΟΗ	Η,α-ΟΗ	S->0	πϊτ/'λττ "\ vvXj\Oxi, J ρ	35
83	Η,α-ΟΗ	Η,α-ΟΗ	O		46
84	Η,α-ΟΗ	Η,α-ΟΗ	O	OH2OF5	48
85	Η,α-ΟΗ	Η,α-ΟΗ	O	C HpO HpF	50
86	Η,α-ΟΗ	Η,α-ΟΗ	O	OH2OH5	75
87	Η,α-ΟΗ O	O	O O	OH2GH2F	76 78
88 89 .	O Η,α-ΟΗ

Beispiel 90: Kaliumsalz von 16-Desacetoxy-16ß-(2'-hydro:>qy-iithoxy)-fusidinsäure: ·

Eine Lösung von 2,64 g (5 mMol, berechnet als Hemihydrat) 16-Desacetoxy-16ß-(2^l-hy"droxyäthoxy)-fusidinsäure in 10 ml Methanol wurde mit 2n-methanolischem Kaliumhydroxyd gegen Phenolphthalein titriert. Nach Eindampfen zur Trockene im Vakuum wurde .der auf diese Weise erhaltene amorphe Rückstand in 2,5 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 60 ml Aceton versetzt und die Mischung unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt. Beim Ankratzen fielen farblose Kristalle aus, die abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wurden, wobei 2,32 g der gewünschten Verbindung gewonnen wurden.

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Beispiel 918 16-Desacetoxy-3-keto-16ß-isopropylthio-2'^!!-,25--dihydrofusidin säure:

Unter Anwendung des Verfahrens gemäß Beispiel ⁷J\- und Vervrendung von 16-Desaceto:xy-16ß-isopropylthio-24,25-dihydrofusic]in-säure-acetoxymethylester statt lö-Desacetoxy-IGß-isopropyltliiofusidinsäure-acetoxymethylester wurde 16-Desacetoxy-3-keto-16ßisopropylthio-24,25-dihydrofusidinsäure hergestellt. Beispiel 92: 11-Keto-16-desacetoxy-16ß-(2·,2',2^f-trifluoräthoxy)-fusidinsäure:

Bei Anwendung des in Beispiel 75 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 2,2,2-Trifluoräthanol an Stelle von Äthanol, wurde "11-Keto-16-deacetoxy-16ß-(2' ,2' ^'-trifluoräthoxy)-¹ fusidinsäure gewonnen.
Beispiel 93s Herstellung einer Creme:

ppy^^ dihydrofusidinsäure 20 g

Petrolatum 1 50 g

Paraffinöl 150 g

Spermacet 50 g

Sorbitanmonopalmitat 50 g

Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat ... 50 g

Wasser 53,0 E

1000 g

Petrolatum, Paraffin, Spermacet, Sorbitanmonopalmitat und Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat wurden auf 70° 0 erhitzt und langsam unter Rühren bei einer Temperatur von 72 0 mit V/asser versetzt. Dann wurde kontinuierlich gerührt, bis die Creme abgekühlt war. Hierauf wurde 16-Desacetoxy-16ß-isopropylthio-24-,25-

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dihydrofusidinsäure in die Gremengrundlage eingerieben und unter Verwendung einer Walzmühle homogenisiert. Schließlich wurde die Creme in lackierte, zusammendrückbare Aluminiumtuben abgefüllt. Beispiel 94: Herstellung einer Salbe:

lö-Desacetoxy-löß-isopropylthiofusidinsäure-

N atriums al ζ 20 g

Paraffinöl 138 g

Getanol 4 g

Lanolin, wasserfrei 46 g

Petrolatum 792 g

1000 6

Das Paraffin, Getanol, Lanolin und Petrolatum vairden durch Erhitzen auf 70° G geschmolzen. Nach Abkühlen auf unter 40° G wurde die Mischung mit dem N atriums al ζ von 16-Desacetoxy-16ßisopropylthiofusidinsäure verrieben. Dann wurde die Salbe in lackierte, zusammendrückbare Aluminiumtuben eingebracht. Beispiel 95: Herstellung einer Salbe: '

16-Desacetoxy-16ß~isopropylsulfinylfusidinsäure-Natriumsalz 10 g

Paraffinöl 138 g

Getanol 4 g

Lanolin, wssserfrei 46 g

Petrolatum 802 g

1000 g

Eine Mischung von Paraffin, Getanol, Lanolin und Petrolatum wurde durch Erhitzen auf 70° G geschmolzen. Nach Abkühlen auf eine Temperatur von unter 40 G wurde das Natriumsalz von 16-Desacetoxy-16ß-dsopropylsulfinylfusidinsäure mit der Mischung verrieben. Die Salbe wurde in lackierte, zusammendrückbare Tuben abgefüllt.

-85- 609882/1170

Beispiel 96: Herstellung von Kapseln:

11-Ket0-16-desacetoxy-16ß-Äthoxyfusidin-

säure-Natriumsalz 250 g

Mikrokristalline Cellulose 145 S

Magnesiumstearat 5 ff

400 s

Die angeführten Stoffe wurden durch, ein Sieb mit 60 Maschen gesiebt und 10 min miteinander vermischt. Die Mischung wurde in harte Gelatinekapseln ITr. 00 (Parke Davis & Go.) eingefüllt, wobei das Füllgewicht der Kapseln 400 mg betrug. Beispiel 97' Herstellung von Tabletten:

16-Desacetoxy-16ß-(2',2·,2'-trifluoräthoxy)-fusidinsäure 250 g

Avicel PH 101 120 g

STA-Rx 1500 120 g

Magnesiumstearat 10 g

16-Desacetoxy-16ß-(2',2',2'-trifluoräthoxy)-fusidinsäure, Avicel und STA-Ex wurden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt und hierauf mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 500 mg verpreßt.
Beispiel 9Q: Herstellung einer Suspension:

3-Keto-16-desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure 5»00 g

Citronensäure 0,45 g

Natriummonohydrogenphosphat 0,70 g

Rohrzucker 25,00 g

Tween 80 0,05 g

Kaliumsorbat 0,20 g

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Oarboxymethylcellulose-Na 0,50 g

Reines Wasser

auf 100 ml Suspension

Die Kristalle wurden mikronisiert und in einer Lösung von Citronensäure, Fatriummonohydrogenphosphat, Rohrzucker, Kaliumsorbat und Tween 80 in 50 ml Wasser, erforderlichenfalls unter schwachem Erwärmen, suspendiert. Natriumcarboxymethylcellulose wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und nach Abkühlen den anderen Bestandteilen zugesetzt. Die Suspension wurde in einer Mischeinrichtung homogenisiert, und schließlich wurde gereinigtes V/asser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt. Beispiel 99s Herstellung einer Salbe:

A: 16-Desacetoxy-16ß-isopropylthiofusidinsäure-Natriumsalz 20 g

B: Eines der Steroide:

Hydrocortison, Triamcinolon oder

Fluocinolon 10 g

Paraffinöl 138 g

Cetanol 4 g

Lanolin, wasserfrei 46 g

Petrolatum 802 g

1000 g

Das Paraffinöl, Getanol, Lanolin und Petrolatum wurden bei 70° C geschmolzen, und nach Abkühlen auf eine Temperatur von unter 40° 0 wurden die Komponenten A und B miteinander verrieben. Dann wurde die Salbe in lackierte, zusammendrückbare Tuben eingebrachte Beispiel 100: Herstellung von Kapseln:

A: 16-Desacetoxy-16ß~(2'-fluoräthoxy)~

fusidinsaure 125g

B: Eines der Antibiotika:

Amoxycillin, Cephalexin, Rifamycin,

Rifampicin, Clindamycin oder Linco-.

myein, Erythromycin, Pivmecillinam .... 125

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2828360

Mikrokristalline Cellulose 145 G

Magnesiums tearat 5 fi

400 s

Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit 60 Maschen gesiebt und 10 min miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung unter Anwendung eines Kapselfüllgewichtes von 400 mg in harte Gelatinekapseln Nr. 00 (Parke Davis & OOo) eingefüllt. Beispiel 101: Herstellung einer Salbe!

A: Tetracyclin 15 g

B: 16~Desacetoxy-16ß-äthoxyfusidin-

säure 15 S

Paraffinöl 138 g

Cetanol 4 g

Lanolin, wasserfrei 46 g

Petrolatum 782 g

Eine Mischung von Paraffinöl, Cetanol, Lanolin und Petrolatum wurde durch Erhitzen auf eine Temperatur von 70° C geschmolzen.' Nach Abkühlen auf unter 40° C wurden die Komponenten A und B durch Verreiben in die Mischung eingebracht. Hierauf wurde die Salbe in lackierte, zusammendrückbare Aluminiumtuben abgefüllt.

- 88

Claims (1)

1. ⁰³ 1A-48 118

   Patentansprüche :

   ( Λ , j Fusidinsäurederivate der alicemeinen Formel

   I H

   in der die Bindung zwischen G-24 und C-25 eine Einfach- o-ior Doppelbindung ist, Q_x, und Qp ^:i"^r ttq.^- oder Sauerstoff stehen, A Sauerstoff, Schwefel oder eine SuIfinylgruppe bedeutet und R_x. eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 CJ-.\to]«on, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe' mit 2 bin 6 C-Atornon, eine ^r/,yt:lo.nli;ylgruppe mit J bis 7 C-Atomen in dem alicyclischen ]iinc, oino Aryl-, Arnlkyl- oder netorocyc^ylalkyl^ruppe oder eine heterocycli.solm Gruppe mit 5 oder G Kingatomen und einem Gehalt an Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, -./obei alle R₁-GrUPpCn rennnenerifalls substituiert sind, darstellt, fjov/ie deren pharmazeutisch un bedenkliche Salze und leicht hydroPysiorbare ÜJslror.

   2. Eine Verbindung der allgemeinen IPormel I, in d^r fi:io Bindung zwischen G-2^- und G-25 eine Einfach- oder uoppelbiiv.lunr; ist,

   BAD ORIGINAL 609882/1170

   q,| und Q2 jeweils für „q^-stehen, A Sauerstoff bedeutet und IL· eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die gewünschtenfalls durch. Halogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch, annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   3. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Bindung zwischen 0-24 und G-25 eine Einfach- oder Doppelbindung ist, C\. und Qp jeweils für ttq^ stehen, A Schwefel bedeutet und ILi eine gerade oder verzweigte Alley Igrujipe mit 1 bis 4 G-Atomen, die gewünschtenfalls durch Ilalogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysiertare Ester.

   4. Eine "Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ΟΛο Bindung zwischen 0-24 und 0-25 eine Einfach- oder Doppelbindung ist,

   TT

   Q_x, und Qo jeweils für ttq^^>stehen, A eine oulfinylgruppe bedeutet und ILi eine gerade oder verzweigte Allcylgruppe mit 1 bis ¹V G-Atomen, die gewünschtenfalls durch Halogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   5ο Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in dor die Bindung zwischen 0-24 und 0-25 eine Einfach- oder Doppelbindung int, einer der Substituenton Q^ und O^ Scvuerstoff und der andere jroJ^ bedeutet, A für Sauerstoff steht und ILi eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe nit 1 bis 4 C-Atomen, die gewünschtonfalln durch. Ilalogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und lejnjit hydrolysierbare Ester.

   6. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Bin-

   - 90 -BAD ORIGINAL 609882/1170

   dung zwischen 0-24 und 0-25 eine Einfach- oder Doppelbindung ist, einer der Substituenten Q. und ^p Sauerstoff und der andere ttqV'-* "bedeutet, A für Schwefel steht und IL eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 O-Atomen, die gewünschtenfalls durch Ilalogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   7· Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die Bindung zwischen 0-24 und C-25 eine Einfach- oder DoppeIbinching ist, einer der Substituenten Q^ und O^ Sauerstoff und der andere jJC^¹ bedeutet, A für eine Sulfinylgruppe steht und IL eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, die gewünnchtonfalls durch Halogenatome, Hydroxy- oder Azidogruppen substituiert ist, darstellb, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und .leicht hydrolysierbare Ester.

   8. IG-Desacetoxy-IGß-isopropylthiofusidinsäure'und deren 024-25-Dihydroanaloges, sowie deren pharmezeutinch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   9. IG-Desacetoxy-ieß-inopropylsulfinylfusidinsäure und deren 024-25-Dihydroanaloges, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester. '

   1Oe H-Keto-IG-desacetoxy-IGß-isopropylthiofusidinsüure und deren C24-25-Dihydroanaloges , sowie deren pharmazeutisch onne]unbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester·

   ' 11. J-Keto-IG-desacetoxy-IGß-isopropyltliiofusidinsäure und deren G24-25-Dihydroanaloges, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   12. IG-Desacetoxy-IGß-äthoxyfusidinsäure und deren 11-Keto-

   _ ^{ßAD 0RIGf}NAL

   609882/1 170

   analoges, sowie deren pharmazeutisch, annehmbare Salze und leicht bydrolysierbare Ester.

   13. 16-Desacetoxy-16ß-(2'-fluoräthoxy)-fusidinsäure und deren 11-Ketoanaloges, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   14. 16-Desacetoxy-16ß-(2' ,2' ,2' -trif luoräthO3cy)-fuf3idinsLiure und deren 11-Iietoanaloges, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht bydrolysierbare Ester,,

   15. 16-Desacetoxy-16ß-(1',J¹-difluorisopropyloxy)-funidinsäure, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und leicht hydrolysierbare Ester.

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindissg nacS⁸⁵^? allgemeinen Formel

   Q₂

   CCOH

   .A-R,

   ί Η

   in der die Bindung zwischen 0-24 und C-25 eine Einfach- or! or Dop-

   TT

   pe !bindung ist, CL und π für jtqJ> oder Sauerstoff stehen, Λ Sauerstoff, Schwefel oder eine Sulfinylgruppe bedeutet und R^ eine gerade oder verzweigte Alliylgruppe mit 1 bis 8 G-Atomen, cine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, eine Cycloalkyl-

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   gruppe mit 5 "bis 7 O-Atomen in dem alicyclischen Kinrj, eine Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylalkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe nit 5 oder 6 Eingatomen und einem Gehalt an Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen, wobei alle R_x,-Gruppen gegebenenfalls substituiert sind, darstellt, sowie deren pharmazeutisch, annehmbaren Salzen und Estern, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

   ,(Vb)

   in der Q)I die gleiche Bedeutung wie Q_x. hat odoD? _{Ώ n}""> ist, R₀ eine Alkanoyl—, Aralkanoyl- oder Aroylg.ruppe darstellt, C,j_o wie oben definiert ist, Y für Chlor, Brom oder Jod steht und R-. οί.τιο gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine AmILyI-grunpe, eine Alkanoyl- oder AroyliuoLiiylgruppe, eine Alkunoyl- oder Ar oyl-oxy alkyl gruppe , eine Allq/lo^methyl- oder Cyn bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der R_x, wie oben definiert ist und A Sauerstoff oder Schwefel darstellt, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

   BAD ORIGINAL

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   (YIII)

   erhalten wird, in der QJj, Q₂, R^ und R^ die oben angeführte Bedeutung haben und A Sauerstoff oder Schwefel darstellt, und diese Verbindung hierauf gewünschtenfalls hydrolysiert wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A für Schwefel steht, gewünschtenfalls zu einer Verbindung der Formel I oxydiert v/ird, in der A eine Sulfinylgruppe darstellt, und eine erhaltene freie Säure gegebenenfalls in ein pharmazeutisch annehmbares GaIz oder einen leicht hydrolysierbaren Ester übergeführt wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekonnzeichnet, daß' eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ci₁ und/odor Q₂ HO^* darstellen, zu einer Verbindung der Formel I oxydiert wird, in der Q₁ und/oder Q₂ Sauerstoff bedeuten.

   18. Verfahren nach Anspruch 16, .dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Doppelbindung zwischen 0-24 und 0-25 aufweist, zu einer Verbindung der Formel I hydriert wird, in der zwischen Ö-?J\- und 0-25 eine Ein fach bindung vorliegt ο

   19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der

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   R^ .eine Aroylgruppe "bedeutet und A für Schwefel steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   UlH

   COOR

   in der QJj, Qp ^un(^ ^R7 ^w^-^e ^-ⁿ Anspruch 16 definiert oind und die OH-Gruppe bei 0-16 α-orientiert ist, mit einer Verbindung der Formel R^SSRxi umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, in der A Schwefel darstellt, R^ eine Aroylgrup£>e bedeutet und Qi , Qp und R₇ wie in Anspruch 16 definiert sind, worauf diese Verbindung in eine Verbindung dor allgemeinen Formel I übergeführt wird.

   2Oo Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Vorbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Hydroxylgruppe bei

   TT>

   0-16 α-orientiert ist und Qi von der Gruppe ttq^> verschieden ist, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Alkylsulfon- oder Arylsulfonsäure umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel

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   in der Q₂, R, und die gestrichelte= Linie zwischen 0-24 und 0-25 die oben angeführte Bedeutung haben, QjJ für Sauerstoff oder die Gruppe „ ^> steht, R₂ eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aror/lgruppe ist und R₅ eine Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt, erhalten wird, und diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R^-A-H, in der R^ die in Anspruch 16 angegebene Bedeutung hat und A für Sauerstoff oder Schwefel steht, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten wird, die hierauf in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.

   21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Q^ und q₂ für die Gruppe jiqO oder Sauerstoff stehen und R₇ eine unsubstituierte oder substituierte Benzylgruppe, eine Oyanomethyl-, Alkanoylmetlr/1- oder Aroylmethylgruppe darstellt, durch Reduktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird.

   22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, in der Q^, Q₂, R^ und die gestricfafirfce,., Linie zwischen 0-24 und 0-25 die oben

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   Bedeutung haben, A für Sauerstoff, Schwefel odor eine SuIfinylgruppe steht und IL· eine hydroxysubstituierte Alkylgrupx)e dar-"stellt, durch Umsetzung mit Halogenierungsmitteln in eine entsprechende Verbindung, in der ]L· für eine halogensubstituierte Alkylgruppe steht, übergeführt und hierauf das halogensubstituierte Alkylderivat der Pprmel VIII mit einem aliphatischen oder aromatischen Alkohol, einem aliphatischen oder aromatischen Mercaptan, mit Ammoniak oder einem aliphatischen oder aromatischen Amin, mit Salzen von Niederalkansäuren oder Benzoesäure, mit Silber- oder · Natriumfluorid, Alkalimetallaziden, Nitriten, Cyaniden oder Tliiocyanaten, oder mit Salzen von Hiederthioalkansäuren oder Tliiobenzoesäure umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der IOnιοί VIII erhalten wird, in der QJj, Q₂, E^, A und die gestrichelte Linie zwischen C-24- und 0-25 die oben angeführte Bedeutung haben und IL· für eine Alkylgruppe steht, die durch ein Fluoratom, eine Alkyloxy-, Aralkyloxy-, Aryloxy-, Alky It hi ο-, Aralkylthio-, Arylthio-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Azido-, Nitro-, 07/ano-, TMocyano-, Alkanoyloxy-, Aralkanoyloxy-, Aroyloxy-, Alkanoylthio- oder Aroylthiogruppe substituiert ist, und diese Verbindung hierauf in eine Verbindung der allgemeinen !formel I übergeführt wird,

   23. --Pharmazeutisches Mittel, das als V/irkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält.

   24, . Pharmazeutisches Mittel- in Form einer Dosiseinheit für die systemische Behandlung von bakteriellen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es .' als therapeutischen V/irkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, wobei die therapeutisch aktive Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger vorliegt und die Dosiseinheit

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   100 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg, der therapeutisch v/irksamen Verbindung, berechnet als freie Säure, enthält.

   25. . ----- Pharmazeutisch® Mittel -- in Form -einer Dosiseinheit für die topische Behandlung von bakteriellen Infektionen, dadurch gekennzeichnet, daß es - als therapeutischen Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthält, wobei die therapeutisch aktive Verbindung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Träger vorliegt und die Dosiseinheit 0,1 bis 10 mg

   Wirkstoff pro cm des infizierten Bereiches enthält.

   26β Pharmazeutisches Mittel;- nach Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit in Form von Tabletten vorliegt.

   27. Pharmazeutisches Mittel-nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die= Dosiseinheit in Form von Kapseln vorliegt.

   28. Pharmazeutisches Mittel;: nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit in Form einer Creme vorliegt.

   2g. Pharmazeutisches. Mittel., nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet^ daß die-Dosiseinheit in Form einer Salbe vorliegt.

   30. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 24-, dadurch gekennzeichnet, daß die? Dosiseinheit in Form eines injizierbaren Präparates vorliegt und 50 bis 500 mg, berechnet als freie Säure, der therapeutisch aktiven Verbindung enthält.

   51. Pharmazeutisches. Mittel - nach Anspruch 24, dadurch ^c kennzeichnet, daß die Dosiseinheit eine Suspension für orale Verwendung ist und die therapeutisch aktive Verbindung in einer Menge von 2 bis 25 % enthält.

   32. Pharmazeutisches Mittel. _t. nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß -ti-*:- als Wirkstoff eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 8 bis 15 enthält.

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   ORIGINAL INSPECTED

   33. Pharmazeutisches" Mittel nach Anspruch 25, dadurch p;e-' kennzeichnet, daß es als therapeutd scben Wirkstoff eine I.iischunp; einer Verbindung Gemäß Anspruch 1 und ein Corticosterone! enthält.

   5^* Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 25, dadurch nekennzeichnet, daß es als therapeutischen 7irlcntoff eine Mischung K einer. Verbindung f^emäß Anspruch 1 und Tetracyclin enthält.

   35· Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch ?Λ, dadurch j;ekennzeichnet, daß es als therapeutischen Wirkstoff oine nischunp; ■einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und ein Antibiotikum aus der Gruppe Penicilline, Cephalosporine, Rifamycin, Erythromycin, Lincomycin und Clindamycin enthält.

   ORIGiNAL INSPECTED

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