DE2232827A1 - Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2232827A1
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Alan Frederick English
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Description

Dr. P Zumetein sen. · Dr. E. Α·*τή»ηη 9 9 ^ 9 ß 9 7 Dr. fc Koenlgeberger - Dipl. Phys. R. Holzbau« ΔΔόΔΟΔ Ι Dr. F. Zumstein jun. Patentanwalt«
8 Mönchen 2* BraoheuMtraö· 4/HI
Cortisone 180
12/10/ka
Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex/England
Neue Steroide und Terfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung "betrifft neue Steroid-Verbindungen, die bei der Verabreichung in der Human- und Veterinärmedizin eine verlängerte systemische antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen. Verschiedene antiinflammatorische Steroide wurden lange Jahre hindurch weitverbreitet zur Behandlung von entzündlichen Systemerkrankungen verwendet, wobei sie für diesen Zweck im allgemeinen auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht werden. Viele solcher Corticosteroide haben im allgemeinen nur eine relativ kurze Wirkungsdauer im Körper und sind daher besonders für Behandlungen, bei denen eine lang andauernde System-Wirksamkeit erwünscht ist, nicht geeignet. Um dieses Problem zu lösen, wurde versucht, relativ schnell wirkende Corticosteroide in langsam freisetzende pharmazeutische Zusammensetzungen einzuarbeiten, so daß die Wirkungsdauer des Steroids
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im Körper verlängert wird.
Jedoch besteht ein deutliches Bedürfnis nach ant i inf laminat or ischen Steroiden zur therapeutischen Verabreichung, die per se eine verlängerte System-Wirkung besitzen.
Es wurde nun eine neue Klasse von 21-Estern von antiinflammatorischen Steroiden der Pregnanreihe mit unerwarteten und wertvollen Eigenschaften, ..wie nachfolgend spezieller beschrieben, gefunden.
Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel
HO,
geschaffen, worin X ein Fluor- oder Chloratom ist.
Wie aus der vorstehenden Formel I ersichtlich ist, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen so Betamethason-21-adamantoat und sein O-a-Chlor-Analoges, wobei das erstgenannte bevorzugt ist.
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen bei interner Verabreichung, besonders bei Injektion, eine unerwartet verlängerte Dauer der ant iinf laminat or i sehen Wirksamkeit. Darüber hinaus ist es mit den neuen Verbindungen möglich, eine wesentliche antiinflammatorische Wirksamkeit bei lediglich teilweiser Ausschaltung der Nebennieren zu erzielen. Die Verabreichung von bisher bekannten antiinflammatorischen Steroiden bei Dosierungen, die zur Erzielung einer wesentlichen ant i inf laminat or i-
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sehen Wirkung nötig sind, "bewirkt im allgemeinen "eine völlige unterdrückung der Nebennieren, wobei auf diese Weise eine starke Verminderung der Widerstandsfähigkeit des Patienten gegen Stressbelastung hervorgerufen wird. Während der letztgenannte Nachteil von "bekannten anti inf lammat or i sehen Steroiden durch eine sehr sorgfältig gesteuerte Dosierung "bis zu einem gewissen Ausmaß gemildert werden kann, ist dies in der Praxis schwierig, da die Wirkungen des Steroids von Person zu Person verschieden sind und eine individuelle Untersuchung jedes Patienten oft notwendig ist·. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, die lediglich eine teilweise Unterdrückung der Nebennieren hervorrufen, können daher zweckmäßiger in der Medizin verwendet werden, um ein wesentliches Ausmaß von antiinflammatorischer Wirksamkeit über einen längeren Zeitraum zu erzielen, ohne daß dabei eine kritisch gesteuerte Dosierung nötig ist.
Die Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Bestandteil zumindest eine Verbindung der vorstehend definierten Formel I in Verbindung mit. zumindest einem pharmazeutischen Eräger oder Exzipienten enthalten. Da die erfindungsgemässen neuen Steroidester eine beträchtlich lange Wirkungsdauer per se besitzen, besteht ein weiterer Vorteil darin, daß sie durch Injektion in wäßrigen, injizierbaren Vehiculi verabreicht werden können, wodurch die Verwendung von öligen Trägern und den damit verbundenen Nachteilen vermieden wird.
So umfaßt ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die zur Injektion geeignet ist, besonders auf subkutanem, intramuskulärem, intraartikulärem oder intravenösem Wege, die als aktiven Bestandteil eine Verbindung der vorstehenden Formel I in einem wäßrigen injizierbaren Vehieulum enthält. Solche Zusammensetzungen sind zweckmäßig in Form von Suspensionen zur Injektion formuliert, z.B. in üblicher Weise mittels Dispergiermitteln, Suspendiermitteln, Stabilisatoren u.s.w. In solchen Suspensionen kann das Steroid-21-adamantan-i'-carboxylat zweckmäßig eine durchschnittliche Partikelgröße von 1-40 u, vorzugsweise 1-30 u haben.
Die vorstehend "bezeichneten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise t mg/ml - 30 mg/ml des Steroid-21-adamantan-1'-carboxylate,· Beispiele für zweckdienliche Konzentrationen sind 2,5 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml und 20 mg/ml.
Wenn es erwünscht ist, die erfindungsgemäße Verbindung zur oralen oder rektalen Verabreichung zu formulieren, so können geeignete Formulierungen in üblicher Weise hergestellt werden, •z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien.
Wenn eine besonders lang andauernde Wirksamkeit gewünscht wird, so können die Verbindungen der Formel I in Depotzusammensetzungen eingearbeitet werden, z.B, als Formulierungen zur Injektion auf Ölbasis.
Die Verbindungen der Formel I können auch zusammen mit einem weiteren antiinflammatorisehen Steroid formuliert werden, das keine verzögerte antiinflammatorisehe Wirkung besitzt, z.B. ein 21-Acetat eines antiinflammatorisehen Steroids, jedoch vorzugsweise ein wasserlösliches Derivat, z.B. ein 21-Phosphat. Solche Zusammensetzungen schaffen sowohl eine schnelle als auch eine lang andauernde Erleichterung von Entzündungen.
Es ist jedoch selbstverständlich, daß solche Zusammensetzungen aufgrund der Wirkung des weiteren Steroids, eine beträchtliche Ausschaltung der Nebennierendrüsen bewirken können, obwohl dies bis zu einem gewissen Ausmaß durch einen relativ geringen Anteil des weiteren Steroids eingeschränkt werden kann. In gemischten Zusammensetzungen der vorstehend beschriebenen Art ist das zusätzlich anwesende Steroid vorzugsweise das Stammsteroid des verwendeten 21-Adamantoatesters oder eines seiner Derivate.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Dosiseinheitsform vor, wobei jede dieser Dosiseinheiten 1 bis 50 mg und vorzugsweise 10 - 40 mg der Verbindung der Formel I
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enthält. Im allgemeinen ist eine Dosiseinheit von etwa 20 mg zweckmäßig. Im Fall von Dosiseinheits-Zusammensetzungen, die ein zweites nicht verzögert wirkendes antiinflammatorisches Steroid aufweisen, enthalten solche Dosiseinheiten vorzugsweise 0,25 Ms 12 mg und vorzugsweise 2 - 10 mg des zweiten Steroids, wobei etwa 5 mg besonders geeignet sind. Dosiseinheitsformen umfassen beispielsweise Ampullen oder Fläschchen zur Injektion, Tabletten, Kapseln, Suppositorien u.s.w.
Die Dosierungen, bei denen die erfindungsgemäßen Steroide zur antiinflammatorisehen Humantherapie verabreicht werden können, hängen im allgemeinen unter anderem von dem behandelten Zustand und der Reaktion des Patienten auf das Medikament ab. Jedoch können im allgemeinen die erfindungsgemäßen Steroide beispielsweise auf intramuskulärem Wege bei einer Dosierungsrate von 5-40 mg, vorzugsweise 10 - 20 mg des Steroids alle 14 Sage oder mehr, verabreicht werden. Auf dem intraartjkulären Wege können die erfindungsgemäßen. Steroide beispielsweise bei einer Dosierungsrate von 1-20 mg, vorzugsweise 5 - 6 mg Steroid alle 14 Tage oder mehr verabreicht werden.
Zur veterinärmedizinischen antiinflammatorisehen Therapie hängen die Dosierungen, bei denen die Steroide verabreicht werden können, im allgemeinen nicht nur von dem zu behandelnden Zustand und der Reaktion des Tieres 'auf das Medikament ab, sondern auch von der Art und der Größe des Tieres. Jedoch kann beispielsweise im allgemeinen eine Dosierungsrate von 0,1 bis 0,5 mg Steroid pro kg des Gewichts des Tieres angewendet werden, wobei solche Steroidmengen alle 7-21 Tage verabreicht werden können.
Die Verbindungen der vorstehenden Formel I können nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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HO
II
'worin X ein Fluor*- oder Chloratom ist, mit einem Adamantan-1-carbony!halogenid, vorzugsweise dem Chlorid oder dem Anhydrid der Adamantan-1-carbonsäure.
Die Umsetzung in dem vorstehend "beschriebenen Verfahren wird zweckmäßig in Anwesenheit eines Säure-bindenden Mittels, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie Pyridin, Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin durchgeführt. Die Umsetzung wird auch zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat oder Diäthyläther und vorzugsweise "bei einer erhöhten Temperatur, "beispielsweise beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
In einem anderen Verfahren zur Herstellung"der Verbindungen der Formel I, wird eine Verbindung II mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und einer starken Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure umgesetzt. Dieses letztere Anhydrid kann zweckmäßig in situ durch Verwendung einer Mischung von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsaureanhydrld hergestellt werden. Das letztgenannte Verfahren wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran durchgeführt.
Wenn die Verbindung der Formel I mit einer Mischung von Adamantan-1 -carbonsäure und Trifluoressigsaureanhydrld umgesetzt wird, so kann die Umsetzung in Anwesenheit eines Säurekatalysators wie p-Toluolsulfoneäure oder Sulfosalicylsäure durchgeführt werden.
In einem weiteren und besonders vorteilhaften Verfahren zur Her-
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stellung von Verbindungen der vorstehend definierten Formel I wird eine Verbindung der Formel
HO . h I2I Γ O
'Xi
-CHq
Cf
(
III
worin X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Adamantan-1'-carbonsäure in Salzform, beispielsweise das Alkalimetallsalz, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Salz eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, Pyridin, Dimethylanilin oder H-Methylmorpholin, vorzugsweise in einem/Organischen Lösungsmittel wie Aceton, Äthylacetat, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril umgesetzt.
Die 21-Jod-Verbindungen der Formel III können bequem in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung einer entsprechenden 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung, z.B. dem 21-Methansulfonat, mit Kaliumiodid, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und zweckmäßig in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z.B°. Aceton, Äthylacetat, Methy läthy lket on, Dimethylformamid, oder Acetonitril. Die vorstehend aufgeführten 21-Sulfonate können durch Behandlung einer entsprechenden 21-Hydro2ry-.verbindung mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid, z.B. Methansulfonylchlorid, vorzugsweise in Anwesenheit eines tertiären Amins wie Pyridin oder IPriäthylamin erhalten werden.
In einem modifizierten Verfahren kann eine Verbindung der Formel
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HO
X ^K ^—ΠΗ
IV
■ worin X die vorstehend aufgeführten Bedeutungen besitzt und Z eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe, z.B. eine Methansulfonyloxygruppe ist, mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure, vorzugsweise in Anwesenheit einer Quelle für Jodidionen umgesetzt werden, wobei das Salz vorzugsweise von der vorstehend in Verbindung mit Formel III genannten Art ist. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methyläthylketon, Dimethylformamid oder Acetonitril durchgeführt. Die Jodidionenquelle ist zweckmäßig ein Alkalimetall;) odid, z.B. Natrium- oder Kaliumjodid und kann in im weiten Bereich variierenden Mengen vorhanden sein, z.B. in katalytischen Mengen oder im Überschuß. Die Umsetzung wird weiter im allgemeinen bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Die vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I bedienen sich alle der Einführung der 21-Adamantoy!gruppe in eine entsprechende Verbindung, worin die charakteristische Struktur des antiinflammatorischen Stamm-Steroids vorhanden ist (mit Ausnahme des Falls des 21-Jodsubstituenten in Formel III). Es ist jedoch erwünscht, die Bildung der 21-Adamantoylgruppe in einer Zwischenstufe der Synthese der betreffenden Steroidstruktur durchführen zu können. Beispielsweise kann ein 17-Hydroxy-21-jöd-16ß-methyl-pregna-1,4,9(11 )-4ζ1βη-3,2Ο-dion (hergestellt beispielsweise aus dem entsprechenden 17,21-Dihydroxy-i6ß-methyl-pregna-1,4,9(i1)-trien-3,20-dion nach der vorstehend beschriebenen Methode) in das entsprechende 21-Adamantoat umgewandelt werden, welches seinerseits direkt oder indirekt in üblicher Weise in die gewünschte 9oc-Chlor- oder 9Ot-FIuOr-11 ßhydroxyverbindung umgewandelt werden kann.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel 1 Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
Eine Suspension von 740 mg Betamethason in 20 ml Dioxan wurde mit 1,96 g Adamantancarbonsäure und 0,75 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt, wobei sich das Steroid vollständig auflöste. Durch Zusatz von 2 g Uatriumbicarbonat und Wasser ergab sich ein wachsartiger halbfester Stoff, der durch Dekantieren von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt wurde. Wasser und wenig Methanol wurden zu dem Peststoff gefügt und das erhaltene granuläre Material wurde durch Piltration entfernt und gut mit Wasser gewaschen. Durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol erhielt man Adamantancarbonsäureanhydrid als die weniger lösliche Komponente und Betamethason-21-adamantan-1 '-carboxylat als die besser lösliche Komponente. Es besaß ein Tl ___ von 239,5 nm (£16 000) und das Infrarotspektrum glich dem des aus 21-Desoxy-21-;jodbetamethason hergestellten Esters.
Beispiel 2 Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
76,65 g 9Ot-I1IuOr-11ß-17-dihydroxy-21-jod-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20~dion wurden in 400 ml warmem Aceton gelöst und anschliessend wurden 54 g Adamantancarbonsäure und 52,5 ml Iriäthylamin zugefügt und mit weiteren 100 ml Aceton gewaschen. Die Lösung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt und anschließend unter gutem Rühren in 2,5 1 kaltes Wasser gegossen. Durch Piltration des ausgefällten Materials und Umkristallisation aus wäßrigem Methanol unter Zusatz von Aktivkohle ergab sich Betamethason-21 -adamantan-1 '-carboxy lat mit dem ausgedehnten Schmelzpunkt von 245 - 250° (Kofier) mit anschließender Kristallbildung in der Schmelze, gefolgt von langsamer Zersetzung und Schmelzen bei 297 - 300°; [α]Γ+1Η° (c 1,4 Dioxan), \ max (in ÄtOH) 238 nm
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16 800).
Beispiel 3 Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
Eine Lösung von 1 g Betamethason in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit etwa 2,2 Äquivalenten Adamantancarbonylchlorid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und anschließend wurden 0,8 ml Pyridin zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend wurde der größte Teil des Lösungsmittels durch Sieden entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert, wobei sich ein Schaum ergab. Der ätherlösliche Anteil dieses Schaums wurde in Chloroform gelöst und wiederholt mit verdünnter Matriumbicarbonatlösung extrahiert. Durch Eindampfen der Chloroformschicht ergab sich ein Schaum, der weiter durch Chromatographie gereinigt wurde und aus Chloroform-Petroläther kristallisiert wurde, unter Bildung von Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat vom Pp. 256 - 259° (Zersetzung), [a]jj +115,8° (c 1,0 Dioxan), /L raOT Un ÄtOH) 238 nm (£ 15 600),
Analyse C55H4
berechnet: C 70,4 H 8,1 <fo
gefunden: 70,55 7,9
Beispiel 4
9«-Chlor-16ß-methyl-prednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat
Methode 1
Eine Lösung von Adamantancarbonylchlorid (hergestellt aus 527 mg Adamantan-1-carbonsäure) in 3 ml Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 600 mg 9a-Chlor-16ß-methy!prednisolon in 20 ml Tetrahydrofuran gefügt. 0,4 ml Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung auf dem Dampfbad Η Stunden erwärmt. Ein weiterer Teil Säurechlorid (aus 260 mg Adamantancarbonsäure) wurde zugesetzt und die Mischung weitere 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde in verdünnte Natriumbicarbonatlösung ge-
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■s 1JUv1,. .τ; :„»-·,·-
gössen, und der ausgefällte Feststoff durch Filtration entfernt, durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt und aus Aceton-Petroläther unter Bildung von 9a-Chlor-16ß-methylprednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat vom Fp. 240° kristallisiert; 'Ca]1, + 144,9°■ (c 1,0, Dioxan), /lmax# 238-239 nm (.£ 16 440).
Analyse C^H.^ClOg
berechnet: 0 69,3 H 7,75 016,2 Ji gefunden 69,3 7,75 6,25 $
Methode 2
10 ml Methan-sulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 9,8 g 17,21-Dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion in 65 ml Pyridin, gekühlt in einem Eis-Salz-Bad, gefügt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung in verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen und der weiße ausgefällte Niederschlag durch Filtration entfernt, erneut in Wasser suspendiert und 1 Stunde gerührt. Durch Filtration erhielt man 17-Hydroxy-21-methansulfonyloxy-16ß-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
Das vorstehende Methansulfonat und 25,8 g Kaliumiodid wurden in 450 ml Aceton 1,75 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wurde im Takuum entfernt und der ■Rückstand mit Wasser verdünnt und das ausgefällte 17-Hydroxy-21-jod-16ß-methylpregna-1,4*9(11)-trien-3,20-dion durch Filtration entfernt. Eine aus Aceton-Petroläther unkristallisierte Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 165-17O0C unter Zersetzung nach vorausgehendem Dunklerwerden; [«]-,> + 79,5° (c 0,9 Dioxan), l\_ „___ -237,5 nm ( t 15 800).
1,48 g des vorstehenden 21-Jodsteroids in 25 ml Aceton wurden mit 1,16 g Adamantan~1-carbonsäure und 1,16 ml Triathylamin behandelt und die Lösung 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Durch Verdünnen mit Wasser ergab sich das rohe 21-Adamantan-1-carboxylat, das durch Filtration in Chloroform durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Stufe III) und Kristallisation aus Äthylacetat
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gereinigt wurde. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt τοη 237- ° | ( ί 15 600)
242" (Kof ler ■;; /L max. 238 ,5 nm
Analyse °33 H42 °5
berechnet : C 76 ,4 H 8, 2
gefunden: 76 ,2 8, 1
1°
964 mg des vorstehenden Trien-adamantancarboxylats in 20 ml Pyridin und 20 ml Wasser wurden mit 1,43 g N-Chlorsuccinimid behandelt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Verdünnen mit Wasser ergab sich ein fast weißer Niederschlag, der durch Filtration gewonnen wurde und durch !Filtration in Chloroform durch eine kurze Säule von neutralem Aluminiumoxyd (Stufe III) und Kristallisation aus Aceton-Petroläther und Äthylacetat-Petroläther gereinigt wurde, unter Bildung von 9a-Chlor-16ß-methylprednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat vom Fp. 246-248° (Kofier); O]7. + 132,9° (c 0,9 Dioxan), 71 TnnY 238 nm ( f. 14 700)
Analyse C35H45ClO6
berechnet: C 69,4 H 7,6 Cl 6,2 % gefunden: 68,8 7,6 6,5 #
Beispiel 5 Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat
Eine Mischung von 470 mg Betamethason-21-methansulfonat, 0,28 ml Triethylamin und 555 mg Adamantan-1-carbonsäure in 25 ml Aceton wurde 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das flüchtige Material wurde unter vermindertem Druck entfernt und Wasser wurde zu der konzentrierten Mischung unter Bildung von 919 mg eines farblosen Peststoffes gefügt, der gewonnen und im Vakuum getrocknet wurde. Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Methanol gereinigt unter Bildung von farblosen Kristallen von Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat, die einen Schmelzbereich von 240 bis 260° (Kofier) zeigten, mit anschließender Kristallbildung und Zersetzung und Schmelzen bei 293-300°; [ccU + 116,5° (c 1,09 Dioxan),/L _ (in Äthanol) 237 nm (t- 15 600), R^ (Siliciumdioxydchromatogra-
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phie, Chloroform-Aceton, 4:1) 0,51, identisch mit dem aus 21-Desoxy-21-jodbetamethason erhaltenen Produkt=.
Beispiel 6 Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat
Eine Mischung von 470 mg Betamethason-21-methansulfonat, 0,28 ml Triäthylamin, 555 mg Adamantan-1-carbonsäure und 300 mg Natriumiodid in 25 ml Aceton wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und Wasser wurde unter Bildung von Betamethason-21 -adamantan-11 -carboxylat in Form eines farblosen kristallinen Feststoffs (703 mg) zugefügt; Rg1 0,51 (Siliciumdioxydchromatographie, Chloroform-Aceton, 4:1), identisch mit dem des Esters, hergestellt aus 21-Desoxy-21-jodbetamethason.
Beispiel 7 ■ " .
Betaine thason-21 -adamantan-1' -carboxy lat
Eine Mischung von 500 mg 21-Desoxy-21-jodbetamethason, 2,5 ml Triäthylamin und 370 mg Adamantan-1-carbonsäure in 25 ml Acetonitril wurde 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Durch Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser ergaben sich 526 mg Betamethason-21 -adamantan-1 '-carboxy lat als farbloser Feststoff; Rj, 0,51 (Siliciumdioxydchromatographie, Chloroform-Aceton, 4:1), identisch mit dem des Esters, hergestellt aus 21-Desoxy-21-;jodbetamethason in Aceton.
Beispiel 8
Betamethason-21-adamantah-1'-carboxylat ■
500 mg 21-Desoxy-21-3odbetamethason und 404 mg Hatriumadamantoat in 25 ml trockenem Dimethylformamid wurden 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt, wobei sich 501 mg Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat in Form eines farblosen Feststoffes ergaben; Rg1 0,51 (Siliciumdioxydchromatographie, Chloroform-Aceton, 4ii), identisch
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mit dem des Esters, erhalten aus Adamantan-1-carbonsäure und 21-Desoxy-21-jodbetamethason in Aceton.
Beispiel 9
In.jizierbare Präparat ionen, · die Betamethas on-21 -adamantan-1 '-carboxylat enthalten.
a) Zusammensetzung
Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat (steril umkristallisiert- durchschnittliche Teilchengröße 15 u)
Benzalkoniumchlorid (wasserfreies Äquivalent)
Tween 81*
Hydroxyäthylcellulose
Benzylalkohol
Natriumchlorid
Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) ITatriumdihydrogenphosphat-dihydrat Wasser zur Injektion
pH 6,0 - 6,5
*Tween 81 ist Polyoxyäthylen-(5)-sorbitan-mono-oleat.-
Herstellung des umkristallisierten Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylate
100 g Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat werden in einer Mischung von 1100 ml Dimethy!acetamid mit 21,6 g iDween 80 gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren zu 7,5 Litern einer 1$ YoI/VoI wäßrigen Lösung von Benzylalkohol gefügt. Die erhaltene Suspension wird zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit entfernt und das suspendierte Material mit Wasser gewaschen und erneut zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wird nochmals entfernt und die Suspension mit Wasser auf 2,0 Liter gebracht. Die Suspension wird anschließend gesiebt (0,076 mm = 200 mesh lichte Maschenweite), um das umkristallisierte Betamethason-21-adamantan-1 '-carboxylat zu entfernen.
209ß83/ 1 193
0,20$ 100 Gew. /Vol.
rale int) 0,02 Il
0,01 Il
0,10 Il
1,00 Vol. /Vol.
0,71 Gew. /Gew.
0,017 If
0,043 Il
ad Il
Herstellung einer injizierbaren Suspension
Das Natriumchlorid und die Phosphate werden mit der Hydroxyäthylcellulose vermischt, in Wasser gelöst, mit Benzylalkohol versetzt und die lösung wird anschließend gesiebt oder filtriert und darauf in einem Autoklaven sterilisiert, um das Vehicel für die Suspension zu schaffen. Das Tween und das Benzalkoniumehlorid werden zusammen in einer kleinen Menge des möglichen Wassers gelöst oder dispergiert, mit dem umkristallisierten Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat vermischt und die Suspension wird in einem Autoklaven "bei 0,70 kg/cm (10 psi) 1 Stunde sterilisiert.
Das sterile Vehiculum und die Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylatsuspension werden anschließend antiseptisch vermischt und "bei hoher Geschwindigkeit gerührt. Das Volumen der Suspension wird mit Wasser ergänzt, die Suspension wird gesiebt und in 2 ml-Ampullen gefüllt, die jeweils 4 mg Betamethason-21-adamantan-i '-carboxylat enthalten.
b). Zusammensetzung
Betamethason-21-adamantan-1!-carboxylat (steril umkristallisiert- durchschnittliche Teilchengröße 20 μ)
Benzalkoniumchlorid (wasserfreies Äquivalent) Tween 80 (Polyoxyäthylen-(20)-sorbitan-mono-
oleat)
Tween 81 ·
Hydroxyäthylcellulose
Natriumdihydrogenphosphat (Dihydrat) 'Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei) Natriumchlorid
Benzylalkohol
Wasser zur Injektion ad
pH 6,0 - 6,5
2,00$ Gew./YoI.
0,015 It
0,010 I!
0,005 1!
0,100 11
0,017 n
0,043 It
0,710 tt
1,00$ Vol./Vol.
100,00
209883/1193
Die Herstellung entspricht der für die Zusammensetzung a) "beschriebenen, mit der Ausnahme, daß Tween 80 mit Tween 81 verwendet wird-und das endgültige Präparat in 1ml-Ampullen gefüllt wird, die jeweils 20 mg Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat enthalten.
Ähnliche Präparationen wurden in 1 ml Ampullen hergestellt, die jedoch 0,25 $, 0,5 $ und 3,00 fo Gew./Vol. des aktiven Steroids enthielten.
Beispiel 10
In.jizi erbares Präparat, das umkristallisiertes Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat zusammen mit Betamethason-dinatriumphosphat enthält.
Zusammensetzung
Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat (steril umkristallisiert, durchschnittliche Teilchengröße 20 ρ)
Betamethason-dinatriumphosphat (wasserfreies Äquivalent)
Benzalkoniumchlorid (wasserfreies Äquivalent)
Tween 80 Tween 81 Hydroxyäthylcellulose Dinatriumhydrogenphosphat (wasserfrei).
Natriumdihydrogenphosphat (Dihydrat) Natriumchlorid Natriumedetat Benzylalkohol
Wasser zur Injektion ad
pH 7,8 - 8,2
Die Herstellung wird wie in Beispiel 9 a) beschrieben durchgeführt, wobei jedoch Tween 80 zusammen mit Tween 81 verwendet wird und das Betamethason-dinatriumphosphat und das Natriumsalz der ethylendiamintetraessigsäure in einem geringen Teil des Was-
?09883 / 1 19?
2,0$ Gew./Vol.
0,5
0,015 ir
0,010 Il
0,005 It
0,100 It
0,185 Il
0,015 ti
0,625 Il
0,01 ti
1,00 Vol./Vol.
100
sera gelöst und durch Filtration sterilisiert werden. Diese Lösung wird anschließend während der Endstufen der Herstellung antiseptisch zu der Injektion gefügt, gerade "bevor das Volumen mit Wasser aufgefüllt wird. Das endgültige Präparat wird in 1 ml-Ampullen gefügt.
Beispiel 11
Injizierbare Präparate, die feinvermahlenes Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat enthalten.
Zusammensetzungen: a) b)
Betamethas on-21-adamantan-1·- carboxylat (durchschnittliche Teilchengröße 4 u) Polyäthylenglykol 4000 Hydroxyäthylcellulose Natriumlaurylsulfat Tween 80
Tween 81
Natriumdihydrogen-phosphat
(Dihydrat)
Dinatriumhydrogenphosphat
(wasserfrei)
Natriumchlorid
Benzylalkohol
Wasser zur Injektion
Die Herstellung des Vehicels für das injizierbare Präparat entspricht der in Beispiel 9b) beschriebenen, mit der Ausnahme, daß feinverteiltes Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat anstelle des umkristallisierten Materials verwendet wird und Polyäthylenglykol 4000 in der Zusammensetzung a) anstelle der Hydroxyäthylcellulose verwendet wird. Das Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat wird in einem Teil des Wassers in dem die Tweens und Natriumlaurylsulfat gelöst oder dispergiert wurden, dispergiert. Die Adamantoatsuspension wird im Autoklaven 1 Stunde bei
2 0 9 8 8 3/1193
0,5$ pH Gew. /Vol. 6,5 2,00% Gew./VoI 11
7,5 11 - II
- Il 0,075 π
0,01 Il 0,01 Il
0,10 Il 0,1 11
0,05 11 0,05 11
0,043 H 0,043 Il
0,017 Il 0,017 H
0,71 It 0,71 1,00 Vol./Vol.
- 1,00 Vol. /Vol. 100
ad 100 ad
6,0 -
0,70 kg/cm (10 psi) sterilisiert. Die Herstellung entspricht im übrigen der in Beispiel 5 b) beschriebenen.
Die Zusammensetzung a) wird in 2 ml-Ampullen, die jeweils 10 Betamethason-21-adamantan-1'-carboxylat enthalten, gefüllt, wo· hingegen die Zusammensetzung b) in 1 ml-Ampullen gefüllt wird, die jeweils 20 mg Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat enthalten.
Ähnliche Präparate wurden in 1 ml Ampullen hergestellt, die jedoch 0,25 fo und 3 1° Gew./Vol. des aktiven Steroids enthielten.
Injizierbare Präparate, die 9ct-Chlor-i6ß-methylprednisolon-21-adamantan-1'-carboxylat enthalten, können in einer im allgemeinen ähnlichen Methode wie in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben, hergestellt werden.
2 Π <W! R 3 / 1 19

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1;. Verbindungen der Formel
    HO,
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist.
    2. Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylate
    3. ga-Chlor-ieß-methylprednisolon-ZI-adamantan-i'-carboxylat.
    4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    CHOH
    HO
    II
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist, mit einem Adamantan-1~ carbony!halogenid oder mit dem Anhydrid der Adamantan-1-carbonsäure umgesetzt wird.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogenid das Chlorid verwendet wird.
    2Q9R83/1193
    6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen lösungsmittels durchgeführt wird.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    HO
    II
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist, mit dem gemischten Anhydrid von Adamantan-1-carbonsäure und Trifluoressigsäure umgesetzt wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das gemischte Anhydrid in situ durch Verwendung einer Mischung von Adamantan-1-carbonsäure und iDrifluoressigsaureanhydrid bei der Umsetzung hergestellt wird.
    10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
    11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines sauren Katalysators durchgeführt wird.
    12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
    20988
    193
    HO
    CH0I
    III
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist, mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure umgesetzt wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Salz mit einem tertiären Amin verwendet wird.
    14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
    15. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der ^ormel
    HO
    IV
    worin X ein Fluor- oder Chloratom ist und Z eine Kohlenwasserst off-sulfonyloxygruppe ist, mit einem Salz der Adamantan-1-carbonsäure umgesetzt wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Salz mit einem tertiären Amin verwendet wird.
    Π. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16, dadurch ge-
    209883/1193
    kennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin Z eine Methansulfonyloxygruppe ist.
    18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer Quelle für Jodidionen durchgeführt wird.
    19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß als Jodidionenquelle ein Alkalimetalljodid dient.
    20. Verfahren gemäß Anspruch 12 oder Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Salz ein Alkalimetallsalz verwendet wird.
    21. Abwandlung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit 17 Hydroxy-21-jod-16ß-methylpregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion entsprechend den in den Ansprüchen 4 bis 19 definierten Ausgangsmaterialien durchgeführt wird und das erhaltene Produkt in eine gewünschte Verbindung gemäß Anspruch 1 in üblicher Weise umgewandelt wird.
    22. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil in Verbindung mit zumindest einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.
    23. Zur Injektion geeignete pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch den Gehalt von einer Verbindung gemäß Anspruch als aktiven Bestandteil in einem sterilen injizierbaren Vehiculum.
    24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehiculum ein wäßriges Vehiculum ist.
    25. Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Vehiculum ein öliges Vehiculum ist.
    26. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25, gekenn-
    209883/1193
    zeichnet durch den Gehalt von 1 mg/ml - 30 rag/ml des aktiven Bestandteils.
    27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 23 "bis '26, gekennzeichnet durch den Gehalt eines zusätzlichen antiinflammatorischen Steroids, das keine verzögerte antiinflammatorische Wirksamkeit besitzt.
    28. Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroid ein 21-Acetat oder ein 21-Phosphat ist.
    29. Zusammensetzung gemäß einem 'der Ansprüche 27 und 28 in Dosiseinheit sform, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit 0,25 bis 12 mg des zusätzlichen antiinflammatorisehen Steroids enthält.
    30. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 23 bis 26.:in Dosiseinheitsform, dadurch gekennzeichnet, daß jede Dosierungseinheit 1 bis 50 mg des aktiven Bestandteils enthält.
    31. Zusammensetzung gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierungseinheiten 10 bis 40 mg des aktiven Bestandteils enthalten*
    209883/1193
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