DE2730196A1 - Fusidinsaeure-16-s-acylderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
Fusidinsaeure-16-s-acylderivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
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| 1Α-49 | 497 | ||
Patentanmeldung
Anmelder: LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S
(L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKTIONSAKTIESELSKAB) Industriparken 55, 2750 Ballerup, Dänemark
Titel: Fusidinsäure-16-S-acylderivate, ihre Herstellung
und Verwendung
709883/0786
SCM W Kill KI(STUASSE Ϊ
TKl.KKr)K (OHIO HO tki.fi η 24
Ί- K I. l· I1IKlT
1A-49
Die Erfindung betrifft eine neue Reihe von Fusidinsäurederivaten, deren Salze und leicht hydrolysierbare Ester, die Herstellung
dieser Verbindungen und pharmazeutische Mischungen, welche die Verbindungen enthalten. Die neuen Fusidinsaurederivate
haben die allgemeine Formel
COOH
S-CO-R1
,CD
709883/0786
Wpy
in der (L· Sauerstoff oder eine der Gruppen „""T"^ oder τΓ^^ darstellt,
in welchen Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyl
oxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Methansulfonyloxy- oder
p-Toluolsulfonyloxygruppe, eine Azido- oder Nitrogruppe bedeutet,
Q2 Sauerstoff oder die Gruppe ΗοΓ^ ist und Ri iur eine gerade oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl oder die bekannten
Isomeren von Pentyl und Hexyl, eine Phenylgruppe oder eine heterocyclische
Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen und Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wobei diese Gruppen gewünschtenfalls
durch Halogen, Nitro-, Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert sein können, steht.
In Formel I zeigt die strichlierte Linie zwischen 0-2'I- und
C-25 an, daß die betreffenden C-Atome entweder durch eine Doppelbindung
oder eine Einfachbindung miteinander verbunden sind.
Wenn dies nicht anders angegeben ist, bezieht nich die Bezeichnung "Nieder" auf einen Gehalt von 1 bis 4 C-Atomen.
Die gegenständlichen Verbindungen können als solche oder in Form von Salzen oder leicht hydrolysierbaren Estern verwendet v/erden.
Als Salze dieser Verbindungen kommen insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze, wie Alkali- und Erdalkalimetallsalze,
z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze, und auch Salze mit Ammoniak oder geeigneten nicht-toxischen Aminen
in Betracht, doch können für gewisse Zwecke auch die Silbersalze dieser Verbindungen, vor allem für eine topische Behandlung, verwendet
v/erden.
Die leicht hydrolysierbaren Ester können beispielsweise Alkanoyloxyalkyl-,
Aralkanoyloxyalkyl- und Aroyloxyalkylester, wie
709883/0786
COPY
AO
Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl- und Benzoyloxymethylester und
ferner die entsprechenden 1'-Oxyäthylderivate, oder Alkoxycarbonyloxyalkylester,
wie Methoxycarbonyloxymethyl- und Athoxycarbonyloxymethylester
und die entsprechenden 1'-Oxyäthylderivate, oder Lactonylester, wie Phthalidylester, oder Dialkylaminoalkylester,
wie Diäthylaminoäthylester, sein.
Die antibakteriellen Eigenschaften von Fusidinsäure sind gut
bekannt, und ferner ist auch bekannt, daß Änderungen in der Struktur einen beträchtlichen oder sogar vollständigen Verlust der Wirksamkeit
zur Folge haben können.
Nun wurde jedoch gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro und auch in vivo interessante antimikrobielle und
pharmakokinetische Eigenschaften haben. Auf Grund dieses UmStandes
können die gegenständlichen Verbindungen für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren eingesetzt werden·
Beispielsweise habenin vitro durchgeführte Untersuchungen gezeigt, daß die Verbindungen gegen eine Anzahl von Bakterien, z.B. Staphylokokken,
Streptokokken, Corynebakterien, Neisseriae, Clostridiae
und Bacteroides species, und Bacillus subtilis eine stärkere Wirkung haben als Fusidinsäure, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich
ist.
'709883/0786
|
Bei
spiel |
Substituenten | ο | % | β1 | C-24,25- Bindung |
Konzentration für eine 50 %ige Hemmung (ug/ml) | Staph.aureus Leo CC 178 A |
Strep.pyogenes Leo EC |
Strep.sp. Leo EG 2 |
Bacteroide fragilis Leo JA 2 |
1,6 |
| Λ | Η,α-ΟΗ | Η,α-ΟΗ | CH, | Doppel | Staph· aureus Leo CC 178 B |
6,3 | 0,20 | 0,20 | 0,79 | ||
| 3 | Η,α-ΟΗ | Η,α-ΟΗ | OH5 | Einfach | 0,010 | 3,2 | 0,16 | 0,25 | 0,50 2* | ||
| 4 | Η,α-ΟΗ | Η,α-ΟΗ | Einfach | 0,008 | 1,6 | 0,20 | 0,65 | 1,6 | |||
| 7 | Η,α-ΟΗ | O | Doppel | 0,50 | 20 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | |||
| 8 | Η,α-ΟΗ | ο | CH, | Einfach | 0,020 | 16 | 1,0 | 2,0 | 2,0 | ||
| 21 | H,ß-Br | Η,α-ΟΗ | OH5 | Doppel | 0,020 | 4,0 | 0,32 | 1,0 | 3,2 | ||
| 22 | H,ß-Br | Η,α-ΟΗ | OH5 | Einfach | 0,13 | 1,6 | 0,79 | 1,6 | 2,0 | ||
| 29 | H,ß-Cl | Η,α-ΟΗ | OH, | Doppel | 0,079 | 2,0 | 0,63 | 1,6 | 1,3 | ||
| 28 | H,ß-N3 | Η,α-ΌΗ | OHj | Einfach | 0,50 | 2,0 | 0,65 | 0,65 | 1,6 | ||
| 36 | H,oc-N, | Η,α-ΟΗ | OH5 | Einfach | 1,6 | 5,0 | 0,40 | 2,0 | 5,0 -J ΙμΛ |
||
| 0,063 | O | ||||||||||
| CD | |||||||||||
| Fusidinsäure | 16 | 0,65 i |
1,6 | ||||||||
| 0,025 |
Untersuchungen in vivo bei Ratten, Hunden und freiwilligen Versuchspersonen haben gezeigt, daß die gegenständlichen Verbindungen
vom Magen-Darm-Trakt ausreichend absorbiert werden und praktisch nicht-toxisch sind.
Die Verbindungen der Formel I können mit Hilfe eines Verfahrens hergestellt werden, bei welchem man eine Verbindung der
allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Inversion der Konfiguration bei C-16 unter Bildung einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
(II)
A-S-CO-R.
(III)
(IV)
umsetzt, wobei in diesen Formeln QJj für Sauerstoff oder eine der
Gruppen n\^ oder „J^ steht, in welchen Z1 eine Hydroxy- oder
Formyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe,
z.B. eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder
Chlor, Brom oder Jod darstellt, Q2, ^-i xaL<^i ^e strichlierte Linie
zwischen C-24- und C-25 die oben angeführte Bedeutung haben, A
Wasserstoff oder ein Kation, wie Na+, K+, Ag+, ein Ammonium- oder
Trialkylammoniumion bedeutet, X Chlor, Brom oder Jod ist und R2
eine Alkanoyloxyalkyl- oder Aroyloxyalkylgruppe, z.B. Acetoxymethyl,
Pivaloyloxymethyl oder Benzyloxymethyl, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe, wie eine p-Nitrobenzyl- oder
p-Methoxybenzylgruppe, darstellt·
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Die Umsetzungen werden in einem inerten, organischen Lösungsmittel,
z.B. Dimethylformamid, und bei Temperaturen zwischen O und
40° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II ist
in der DT-OS 26 28 360 beschrieben oder kann auf analoge Weise erfolgen·
Die Verbindungen der Formel IV, in der Qi für die Gruppen ΖΓ^>
oder tt^> steht, Z1 eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe
oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, können unter Inversion der Konfiguration bei C-3 durch Umsetzung mit nucleophilen
Agentien, wie Alkalijodiden, -aziden oder -nitriten, Tetrabutylammoniumchlorid,
-bromid oder -jodid, oder Silberfluorid, in entsprechende Verbindungen der Formel IV übergeführt werden, in dei
Z1 für ein Halogenatom, eine Azido- oder Nitrogruppe steht.
Diese Überführungen werden in reaktionsinerten, organischen
Lösungsmitteln, z.B. Dimethylformamid, Aceton oder Acetonitril, und bei Temperaturen von 0 bis 80 C durchgeführt.
Verbindungen der Formel IV, in der QJj für Sauerstoff oder
eine der Gruppen Z_T^ oder jjT^ steht, Z die oben angeführte Bedeutung
hat und Rp eine leicht hydrolysiertare Estergruppe der
oben definierten Art darstellt, sind leicht hydrolysierbare Ester der entsprechenden Säuren der Formel I und fallen dalier gleichfalls
in den Rahmen der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel IV werden mit verschiedenen Maßnahmen in Abhängigkeit davon, welche Bedeutung Rp hat, in Verbindungen
der Formel I übergeführt. Eine milde Hydrolyse in '.; · <l
einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure
oder p-Toluolsulfosäure, in wässerigem Methanol oder Äthanol,
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oder eine Alkoholyse in Gegenwart einer schwachen Base, z.B.
Natrium- oder Kaliumcarbonat, wird bevorzugt, wenn R^ eine Alkanoyloxyalkyl-
oder Aroyloxyalkylgruppe bedeutet, und eine katalytische Hydrierung unter Verwendung von z.B. Palladium auf Kohle als Katalysator
wird vorzugsweise dann angewandt, wenn Rp für eine Benzylgruppe
oder eine substituierte Benzylgruppe steht.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der CL· und/oder Qp
Sauerstoff darstellen, können auch aus den entsprechenden Verbin-
IT
düngen der Formel I, in der Q^ und/oder Q2 die Gruppe Η0 "^>
bedeuten, mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Oxydationsmethoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in der Q^ ein Halogenatom, eine
Azido- oder Nitrogruppe enthält, wie dies oben definiert ist, können auch direkt aus den Verbindungen der Formel I, in der Q,, für
„o oder rr^>
steht und Z" eine Hydroxy-, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, oder aus leicht hydrolysierbaren Estern dieser
Verbindungen mit Hilfe gut bekannter Verfahren gewonnen werden, z.B. durch überführung einer Hydroxygruppe in Halogen unter Inversion
der Konfiguration bei C-3, oder durch nucleophile Substitutionen einer Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe mit Silberfluorid, einem
Tetrabutylammoniumhalogenid oder einem Alkaliazid oder -nitrit.
Die Salze und die leicht hydrolysierbaren Ester der Verbindungen der Formel I können auf bekannte Weise mit Methoden, die
in der Literatur beschrieben sind, erhalten werden.
ErfindungsgemäßeVerbindungen, in welchen zwischen C-24 und
C-25 eine Einfachbindung vorliegt, können auch aus den entsprechenden
ungesättigten Analogen durch Reduktion, z.B. eine katalytische Hydrierung mit beispielsweise Palladium auf Kohle als Katalysator,
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hergestellt werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, pharmazeutische Zusammensetzungen bzw. Mischungen zu schaffen, die für die Behandlung
von Infektionskrankheiten in der Human- und Veterinärpraxis brauchbar sind.
Solche Mischungen enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung
aus der Gruppe, die aus Verbindungen der Formel I, deren Salzen mit nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Basen und
leicht hydroIysierbaren Estern besteht, zusammen mit festen oder
flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Streckungsmitteln.
In diesen Zusammensetzungen kann das Verhältnis von therapeutischem
Wirkstoff zum Träger zwischen 1 und 95 Gew.-^ schwanken.
Die Zusammensetzungen können zu verschiedenen pharmazeutischen Verabreichungsformen,
wie Granulaten, Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe,
Suspensionen, Salben, Cremen, Injektionspräparnten, verarbeitet
werden oder, sofern Mischungen in Betracht kommen, in Flaschen, Tuben oder ähnliche Behälter eingebracht werden. Zur Fertigstellung
von Mischungen mit einem Gehalt an diesen Verbindungen können pharmazeutische, organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger
und/oder Streckungsmittel, die für eine orale, enterale, parenterale
oder topische Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk,
pflanzliche und tierische üle und Fette, Benzylalkohol, Gummen,
Polyalkylenglykol, Vaseline, Kakaobutter, Lanolin und andere bekannte
Träger für Medikamente sind samt und sonders für diesen Zweck geeignet, und es können ferner Stabilisatoren, Netz- und Emulgiermittel,
Salze zum Verändern des osmotischen Druckes oder Puffer für die Einstellung
eines geeigneten pH-Wertes der Mischung als Zusatz- bzw.
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Hilfsstoffe verwendet werden.
Ferner kann die Mischung andere pharmazeutisch aktive Komponenten,
die zweckmäßig mit den erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht
werden können, wie andere geeignete Antibiotika, insbesondere solche Antibiotika, welche die Aktivität verstärken und/oder die
Ausbildung einer Resistenz verhindern können, enthalten. Als solche Antibiotika können Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline,
Rifamycine, Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Fusidinsäure und andere Fusidinsäurederivate, z.B. die in den DT-OS 26 28 360
und 26 5^· 5O8 beschriebenen, verwendet werden. Andere Verbindungen,
die vorteilhaft mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere
in topischen Präparaten, kombiniert werden können, sind z.B. Corticosteroide, wie Hydrocortison, Triamincolon und Fluocinolon.
Für die Herstellung von Granulaten, Tabletten, Kapseln oder Dragees enthalten die pharmazeutischen Mischungen zweckmäßig 25
bis 98 % des Wirkstoffes gemäß der Erfindung, und in oralen Suspensionen beträgt die entsprechende Menge geeigneterweise 2 bis 25 %»
Für eine parenterale Anwendung werden die Verbindungen vorzugsweise
durch intravenöse Infusion einer wässerigen Lösung mit einem Gehalt von 0,1 bis 2 % an dem Wirkstoff verabreicht, oder die Verbindung
kann durch Injektion von pharmazeutischen Mischungen mit einem Gehalt von 1 bis 20 % Wirkstoff verabfolgt werden.
Wenn die Verbindungen in Form von Salzen mit pharmazeutisch
annehmbaren, nicht-toxischen Basen verabreicht werden, sind die bevorzugten Salze beispielsweise die leicht wasserlöslichen
Natrium-, Kalium- oder Diäthanolaminsalze, doch können auch andere pharmazeutisch annehmbare und nicht-toxische Salze benutzt werden,
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2.B. Salze, die in Wasser schwer löslich sind, um eine besondere
und geeignete Absorptionsgeschwindigkeit zu erhalten.
Wie oben erwähnt wurde, können die gegenständlichen Verbindungen zu pharmazeutischen Verabreichungsformen, einschließlich von
Suspensionen, Salben und Cremen, verarbeitet v/erden. Eine pharmazeutische
Mischung für eine orale Behandlung kann auch in Form einer Suspension einer Verbindung der Formel I als solche oder in
Form eines schwer löslichen Salzes mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base oder eines leicht hydrolysierbaren Esters derselben in
einer Menge von 20 bis 100 mg/ml Träger vorliegen.
Eine pharmazeutische Mischung für eine topische Behandlung kann in Form einer Salbe oder Creme mit einem Gehalt an einer Verbindung
der Formel I oder eines Salzes derselben in einer ilenge von
0,5 bis 10 g pro 100 g des Präparats eingesetzt werden.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Auswahl einer solchen Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, daß bei einer
Verabreichung dieser Dosis die gewünschte Wirkung ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In der systemischen Humantherapie
werden die gegenständlichen Verbindungen, deren Salze und leicht hydrolysierbaren Estern zweckmäßig (Erwachsenen) in Dosiseinheiten,
die nicht weniger als 50 mg und bis zu 1000 rag, vorzugsweise
200 bis 750 mg, berechnet als Verbindung der Formel I, enthalten,
verabreicht.
Unter der Bezeichnung "Dosiseinheit" ist eine einheitliche, d.h. eine einzige, Dosis zu verstehen, die einem Patienten verabreicht
und leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis vorliegt, die entweder den
Wirkstoff als solchen oder eine Mischung dieses Wirkstoffes mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Streckungsmitteln oder
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Trägern enthält.
In Form einer Dosiseinheit kann die Verbindung einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen, jedoch immer in Abhängigkeit
vom Zustand des Patienten und in Übereinstimmung mit
der Anordnung des praktischen Arztes, verabreicht werden.
Demnach wird bei einer systemischen Behandlung eine tägliche Dosis in einer Menge von 0,5 bis 3 g einer Verbindung gemäß der
Erfindung angewandt.
Im Zusammenhang mit einer -topischen Anwendung ist unter der
Bezeichnung "Dosiseinheit11 eine Einheit, d.h. eine einzelne, Dosis zu verstehen, mit der die Patienten lokal behandelt werden können
und mit der pro cm des infizierten Bereiches 0,1 bis 10 mg und vorzugsweise
0,2 bis 1 mg der in Frage stehenden Verbindung aufgebracht werden.
Wenn die Mischung injiziert werden soll, kann eine verschlossene Ampulle, Phiole oder ein ähnlicher Behälter vorgesehen werden,
der eine parenteral annehmbare, wässerige oder ölige, injizierbare Lösung oder Dispersion des aktiven Stoffes als Dosiseinheit enthält.
Die parenteralen Präparate sind besonders für eine Behandlung von Zuständen, bei welchen ein rasches Ansprechen auf die Behandlung
wünschenswert ist, von Bedeutung. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, können Tabletten
oder Kapseln auf Grund der verlängerten Wirkung, die bei einer oralen Verabreichung der Droge erhalten wird, insbesondere wenn
Tabletten mit verlängerter Wirkstoffabgabe angewandt werden, die geeignete Form des pharmazeutischen Präparats darstellen.
Für die Behandlung von Infektionskrankheiten können solche
- 11 -
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Tabletten, wie bereits oben erwähnt, vorteilhaft auch noch andere wirksame Komponenten enthalten.
Schließlich besteht ein weiteres Ziel der Erfindung darin,
eine Methode für die Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, zur Verfügung zu stellen, wobei diese Methode darin besteht, daß erwachsenen Patienten täglich 0,25 bis 4 g,
vorzugsweise 0,5 bis 3 6» einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters dieser Verbindung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Anwendung des Wirkstoffes in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten.
eine Methode für die Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, zur Verfügung zu stellen, wobei diese Methode darin besteht, daß erwachsenen Patienten täglich 0,25 bis 4 g,
vorzugsweise 0,5 bis 3 6» einer Verbindung der Formel I oder eine äquivalente Menge eines Salzes oder eines leicht hydrolysierbaren Esters dieser Verbindung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die Anwendung des Wirkstoffes in Form der oben erwähnten Dosiseinheiten.
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- 11a -
Im folgenden werden einige Beispiele für die Herstellung von
Zwischenverbindungen gegeben, doch sind diese Beispiele lediglich erläuternd, aber in keiner Weine einschränkend für die Erfindung
aufzufassen.
Herstellung 1: 3-Desoxy-16-desacetoxy-3fl , lert-dibroTnfusidinsäureacetoxymethylester:
3,78 ml (30 mmol) Phenylchlorforrniat wurden tropfenweine bei
0 C unter Rühren einer Lösung von 3,09 g (30 mmol) Natriumbromid
und 1,73 G (5 mmol) le-Epidesacetylfusidinsäure-acetoxymethylecter
in 30 ml Dimethylformamid zugenetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum
von '+ h bei einer Temperatur von 0 bin r>° G wurde die Mischung
5 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Bei Zusatz von lVvj ml
einer Methanol-Wasser-Mi.^chung im Verhältnis 1:1 fiel ein öliges
Produkt aus, das wiederholt durch Dekantieren mit Methanol-Wasser
1:1 gewaschen, dann in 50 ml Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedanrpft wurde. Der auf diese
Weise erhaltene amorphe Rückstand wurde durch Trookensnulenchromatographieren
auf Silikagel (Petroläther-Äthylacetat 9*1) gereinigt,
wobei die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaumes, der aus Äther-Petroläthcr kristallisierte, erhalten wurde.
Fp. 125-126° G.
Herstellung 2: 3-Deso)cy-16-desacetoxy-3ß ,lea-dibrom-P'l ,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:
Wenn bei dem Verfahren nach Herstellung 1 16-Epidesacetyl-2/+,
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-12 -
25-Dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester statt 16-Epidesacetylfusidinsäure-acetoxymethylester
verwendet vrurde, wurde 3-Desoxy-16-desacetoxy-3ß,16a-dibrom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
in Form eines farblosen Schaums erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei </=Ο,77 (s, 3H;
CH3-18), 0,87 (d, J*5,5, 6H; CH^-26 und CH5-27), 1,05 (s, ?H;
CH3-I9), 1,08 (d, J-7, 3Hj CH3-3O), 1,43 (a, 3Hj C^-32), 2,10
(s, 3H; COCH3), 3,46 (m, 1H; CH-I3), 3,60 (bm, 1H; CH-3), 4,33
(m, 1Hj CH-11), 5,56 (bt, 1H; CH-16) und 5,80 und 5,90 (dd, J-6,
2H{ OCH2O) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Herstellung 3'· 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäureacetoxymethylester:
Einer Lösung von 3»05 g (5 mmol) lö-Desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
in 50 ml Aceton wurden unter Rühren tropfenweise bei 0° C 3,12 ml Jones-Reagens (Lösung von 26,72 g
Chromtrioxyd in 23 ml konz. Schwefelsäure, verdünnt mit Wasser auf 100 ml) zugesetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung
40 min lang bei 0 bis 5° C gerührt. Hierauf wurden unter Rühren 50 ml Wasser und I50 ml Äthylacetat zugefügt, die organische
Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden viermal
mit Je 20 itfl Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft,
wobei die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaums, der nicht zur Kristallisation gebracht werden konnte, erhalten
wurde.
. 15 . 709883/0786
Herstellung 4: 3,11-Diketo -16-desacetox^-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:
Bei Anwendung des in Herstellung 3 beschriebenen Verfahrens, jedoch unter Verwendung von 16-Desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
an Stelle von 16-Desacetoxy-16abromfusidinsäure-acetoxymethylester
wurde 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
in Form eines farblosen Schaums gewonnen.
Das NMR-Spektrum (CDCl^) zeigte Signale bei cf* 0,88 (d, J=5,5,
6H; CH3-26 und CH,-27), 1,04 (s, 3H; CH,-18), 1,07 (d, J=7, 3H;
CH3-3O), 1,08 (s, 3H; CH3-I9), 1,25 (s, 3H; CH3-32), 2,14 (s, 3H;
COCH3), 3,30 (bm, 1H{ CH-13), 5,73 0>t, 1H; CH-16) und 5,86 und
5,94 (dd, J=6, 2H; OCI^O) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Herstellung 5: 3-Epi-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester:
Einer Lösung von 1,82 g (3 mmol) 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxyniethylester
in 30 ml Äthanol wurden bei 0° C 0,17 g Natriumborhydrid zugesetzt. Nach Rühren über einen
Zeitraum von 10 min bei einer Temperatur von 0 bis 5 C erfolgte ein Zusatz einer weiteren Portion von 0,17 g Natriumborhydrid, und
die Mischung wurde bei der niedrigen Temperatur weitere J>0 min
lang gerührt. Ein Überschuß an Natriumborhydrid wurde durch Zusatz von Essigsäure entfernt, die Mischung mit verdünnter wässeriger
Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 50 ml Wasser versetzt.
Der dabei anfallende Ölige Niederschlag wurde zweimal mit je 25 ml
Äther extrahiert, die Ätherauszüge wurden mit Wasser bis zur Neu-
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tralität gewaschen, getrochnet und im Vakuum eingedampft. Die gewünschte
Verbindung wurde in Form eines farblosen Schaums gewonnen.
Herstellung 6: 3-Epi-16-desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:
Diese Verbindung wurde bei Anwendung der in Herstellung 5 dargelegten Arbeitsweise bei Verwendung von 3,11-Diketo-16- desacetoxy-16
<x-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
erhalten.
Das NMR-Spektrum (CDCl5) zeigte Signale bei </» 0,77 (s, 3H;
ΟΗ,-Ιβ), 0,87 (d, J=6, 6H; CH3-26 und CH3-27), 0,95 (d, J=6, 3H;
CH3-3O), 1,01 (s, 3Hj CHj-19), 1,42 (s, 3H; CH3-32), 2,12 (s, 3H;
COCH3), 3,10 (b, 1H-, CH-3), 3,42 (bm, 1H; CH-13), 4,37 (bm, 111;
CH-11), 5,62 (bt, 1H; CH-16) und 5,83 und 5,92 (dd, J»6, 2H;
OCHgO) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Herstellung 7 bis 12: 3-0-Mesyl- und 3-0-Tosylderivate der Acetoxymethylester
von le-Desacetoxy-iea-bromfusidinsäure, 3-Epi-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure
und deren entsprechenden 24,25-Dihydro-Analogen:
Allgemeine Arbeitsweise: Einer Lösung von 10 mmol des Auggangsmaterials
(Q^ ■ H, a-OH oder H, ß-OH in der unten angeführten
Formel) in 40 ml Methylenchlorid-Pyridin 1:1 wurde unter Rühren tropfenweise bei -15° C eine 2m-Lösung von Methansulfonylchlorid
oder p-Toluolsulfonylchlorid in 15 ml Methylenchlorid zugesetzt.
bei
Die Mischung wurde/-15 C 1 h lang gerührt und dann über Nacht in
Die Mischung wurde/-15 C 1 h lang gerührt und dann über Nacht in
- 15 - 709883/0786
273Ü196
einen Eisschrank eingebracht. Die Mischung wurde mit 30 ml Eiswasser
versetzt, und nach Rühren während 30 min wurde die organische
Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit je 40 ral Äther extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit 2n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure und anschließend mit 0,5m wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen, hierauf getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines Schaums erhalten.
Die bei dieser Arbeitsweise gewonnenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I angeführt.
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COPY
Beispiel
10
11
12
Q1
11,CX-OSO0CH-,
H1Ct-OSO2GH5
H,B-OSO2CH3
H, (Z-
_Erhiil
C-24,25-Bindung
Doppel
Doppel
Einfach
Einfach
Doppel
Einfach
ene Verbindi Fp-(0G)
115-116
amorph
amorph
amorph
amorph
amorph
NHR-Spektrum (CDCl z),
chemische Verschiebung
1JIIj OuO2CH,) und
4,85(m,1H; CII-5) Ppm.
/-3,02(S13Hj OGO2CH,) und
4,20(b,1II; GH-3) ppm.
/-3,OO(s,3H| OSO2CH3) und
4,78(m,1H; CH-3) ppm.
/-3,O3(s,3H; OSO2CH7) und
4,18(b,1H; CH-3) ppm.
/»2,47(3,3H; i:rom. CII3,),
4,70(m,1H; CII-3), °
7,37 und 7,07(2d,J=8, 4II; arom. C|l) ppm.
/-2,45(s,3H; arom. CH,), 4,12(b,1H; CH-3), ^
7,35 und 7,ö3(2d,J=8,
4H; arom. CfI) ppm.
Herstellung 13s 13-Desoxy-16-desacetoxy-3oc,16a-dibromfuoidinsäureacetoxymethylester:
Eine Lösung von 1,22 g (2 mmol) 3~Epi-16-desacetoxy-16abrorafusidinsäure-acetoxymethylester
und 1,18 g (4,5 mmol) Triphenylphosphin in 25 ml trockenem Äther wurde mit 1,33 g (4 mmol)
Tetrabrommethan versetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Ausgefallenes Triphenylphosphinoxyd wurde abfiltriert,
mit trockenem Äther gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand
wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silikagel (Äthyl-
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- 17 - ·*x
acetat-Petroläther 1:9) gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung
als farbloser Schaum erhalten wurde.
Herstellung 14: 3-Desoxy-16-deoacetoxy-3tI,16α-dibrom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester:
Diese Verbindung wurde erhalten, wenn bei dem Verfahren nach Herstellung 13 3-Epi-16-desacetoxy-16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethyleater
statt 3-Epi-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
benutzt wurde.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele, die jedoch nicht einschränkend aufzufassen sind, näher dargelegt·
Beispiel 1: 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure:
A. lö-Desacetoxy-löß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethy1-ester:
Einer Lösung von 4,88 g (8 mmol) IG-Desacetoxy-iea-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
in 50 ml Dimethylformamid wurden 1,47 g (12 mmol) Kaliumthioacetat zugesetzt, und die Mischung
wurde 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 200 ml Äther wurde die Reaktionsmischung zweimal mit je 50 ml
und viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen und hierauf die organische
Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurden 4,8 g der gewünschten Verbindung in Form eines farblosen Schaums erhalten.
B. 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure: ..
2,22 g (16 mmol) Kaliumcarbonat wurden einer eiskalten Lösung
von 4,8 g (etwa 8 mmol) des oben erwähnten 16-i>eaaGetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethyle8ters
in 80 ml
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Methanol zugesetzt, und die Mischung wurde 20 min lang bei 0 bis 5° C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in etwa 250 ml
Eiswasser gegossen, mit ^n-Chlrowasserstoffsäure angesäuert und
der auf diese Weise gebildete ölige Niederschlag zweimal mit je
100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum
eingedampft. Der gebildete amorphe Rückstand kristallisierte aus Diisopropyläther und ergab 3»22 g 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
mit Fp. 208-210° C. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol-Diisopropyläther wurde die analytisch reine
Verbindung erhalten. Fp. 213-214° C.
Beispiel 2: 16-Desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure:
A. 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäurebenzoyloxymethylester:
Wenn die in Beispiel 1A beschriebene Verfahrensweise unter Verwendung von 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16α-bΓomfusidinsäurebenzoyloxymethylester
statt lö-Desacetoxy-iöa-bromfusidinsäureacetoxymethylester
und Kaliumthiobenzoat an Stelle von Kaliumthioacetat durchgeführt wurde, wurde 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-Cbenzoylthio)-fusidinsäure-benzoyloxymethylester
gewonnen. Pp. 102-104° C.
B. 16-Desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure:
Einer Suspension von 9f84 g (13 mmol) 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure-benzoyloxymethylester
in 260 ml Methanol wurden 3*64 g (26 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt, und
die Mischung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei
•rhaltene klare Lösung wurde mit 75° ml Äther verdünnt und mit
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- 19 -
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250 ml V/asser versetzt, und. hierauf wurde die Mischung unter
Rühren mit 4n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die
organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase neuerlich mit 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge
wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene amorphe
Rückstand kristallisierte aus Diisopropyläther und ergab 6,56 g
16-Desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure mit einem Schmelzintervall
von 160-172° C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Diisopropyläther wurde die analytisch reine Verbindung erhalten,
doch war deren Schmelzpunkt immer noch Undefiniert.
Beispiel 3' 16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidin-
säure:
A. 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusi-
dinsäure-acetoxymethylester:
Eine Lösung von J1,98 g (50 mmol) 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16(i-brom-24-,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
in 200 ml Dimethylformamid wurde mit 8,55 g (75 mmol) Kaliumthioacetat versetzt
und die Mischung bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt. Nach Verdünnen mit 80Ü ml Äther wurde die Mischung zweimal mit
je 200 ml und viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen und die organische Schicht getrocknet und unter vermindertem Druck auf
ein Volumen von etwa I50 ml eingeengt. Das farblose, kristalline
Produkt, das ausfiel, wurde in einem Kühlschrank 2 h lang aufbewahrt, dann abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Dabei
wurden 21,50 g der gewünschten Verbindung mit Fp. 166-168 C
erhalten. Nach Verdünnen der Mutterlauge mit 75 ml Diisopropyl-
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äther und Einengen auf ein Volumen von etwa 50 ml wurde eine
zweite Portion des kristallinen Produktes gewonnen. Die Kristalle wurden abgetrennt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet
und ergaben 5»24 g 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäureacetoxymethylester
mit Fp. 164-166° C. B. .16-Desacetoxy-16ß-acebylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
Eine Suspension von 25,4 g (40 mmol) 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
in 200 ml Methanol wurde mit 4n-Chlorwasser9toffsäure versetzt
und die Mischung bei Raumtemperatur 24 h lang gerührt. Die erhaltene klare Lösung wurde in 600 ml Wasser gegossen und der gebildete
ölige Niederschlag zweimal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt.
Dann erfolgte ein Zusatz von 200 ml Diisopropyläther, \ind nach
weiterem Einengen auf etwa I50 ml begann ein farbloses Produkt
auszukristallisieren. Die Mischung wurde 2 h lang bei .Raumtemperatur
stehengelassen, dann wurden die Kristflle abfiltriert, mit
Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Es wurden 19,64 g
16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,(?5-dihydrofusidinsäure mit
Fp. I89-I9I0 G erhalten. Zweimaliges Umkristallisieren aus
Methanol-Diisopropyläther lieferte eine analytisch reine Probe. Fp. 193-194° C.
Beispiel 4: 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24,25-dihydrofusidin-
säure:
A. 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-
acetoxymethylester:
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- 21 ■-
CÖPV
-30- 273Ü196
Wenn bei dem Verfahren gemäß Beispiel 1A 16-Desacetoxy-16abrom-24-,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 16-Desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
und Kaliumthiobenzoat an Stelle des entsprechenden Thioacetats verwendet wurde, wurde 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24-,25-dihydrofusidinsäureacetoxymethylester
erhalten.
B. 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
B. 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
Bei Anwendung der in Beispiel ΊΒ beschriebenen Verfahrensweise,
jedoch unter Verwendung von le-Desacetoxy-ieß-benzoylthio-24-,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester,
wurde 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24-,25-dihydrofusidinsäure
mit einem Schmelzintervall von 165-175° C gewonnen.
Beispiel 5 bis 8: 3-Keto-16-denacetoxy-16ß-(acethylthio)-fusidinsäure,
11-Keto-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
und deren entsprechende 24-,25-Dihydroderivate:
A. Bei Verwendung der Acetoxymethylester von J-Keto-16-desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure,
J-O-Fonnyl-ii-keto-IG-desacetoxy-ieabromfusidinsäure
und deren entsprechenden 24-,25-Dinydroderivaten an Stelle von 3-0-Formyl-16-desacetoxy-/16a-brom-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
bei dem Verfahren nach Beispiel 3A wurden die in der folgenden Tabelle II angeführten 16ß-Acetylthioester
erhalten.
B. Wenn die in Beispiel 3B dargelegte Arbeitsweise angewandt
wurde, dabei jedoch die in Tabelle I erwähnton 16ß-Acetylthioester
statt des 3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24-,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylesters
eingesetzt wurden, wurden
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- 22 -
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die in Tabelle II erwähnten 16ß-Acetylthiosäuren erhalten.
COOR
S-CO-CH,
| Bei | 0 | Erhaltene Verbindung | Η,α-ΟΗ | R | C-2'+,Pfändung | Pp-(0C) |
| spiel | 0 | Η,α-ΟΗ | CH2OCOCH5 | Doppel | 14.3_i/*4 · | |
| 5A | Η,α-OCHO | O | CH2OCOCH5 | Einfach | 146-147 | |
| 6A | Η,α-OCHO | O | CH2OCOCH5 | Doppel | 136-137 | |
| 7A | 0 | Η,α-ΟΗ | CH2OCOCH5 | Einfach | 167-168 | |
| 8A | 0 | Η,α-ΟΗ | H | Doppel | amorph | |
| 5B | Η,α-ΟΗ | O | H | Einfach | amorph | |
| 6B | Η,α-ΟΗ | O | H | Doppel | 193.194 | |
| 7B | H | Einfach | 196-197 | |||
| 8B | ||||||
Beispiel 9 bis 12: 3-Keto-16-desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure,
11-Keto-16-desacetoxy-16ß-(benzoylthio)-fusidinsäure und deren 24,25-Dihydroderivate:
A. Bei Anwendung des in Beispiel 3Λ dargelegten Verfahrens
unter Verwendung der Acetoxymethylester von 3-Keto-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure,
3-0-FoΓmyl-11-keto-16-desacetoxy-16α-brom-
fusidinsäure und deren 24-,25-Dihydroderivaten statt 3-0-Pormyl-
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le-desacetoxj'-iöa-brom^^^^-dihydrofusidinsäure-acetoxymethyl-
ester und Kaliumthiobenzoat an Stelle des entsprechenden Thioacetats
wurden die in der folgenden Tabelle III angeführten 16ß-Benzoylthioester erhalten.
B. Wenn die in Tabelle III erwähnten16ß-Benzoylthioester statt
3-0-Formyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure·
acetoxymethylester bei dem Verfahren von Beispiel 3B eingesetzt
wurden, wurden die in Tabelle III angeführten 16ß-Benzoylthiosäuren gewonnen.
| Bei | Si | Erhaltene Verbindung | R | C-24,25-Bindung | Fp.(0C) |
| spiel | 0 | Q2 | CH2OCOCH5 | Doppel | amorph |
| 9A | 0 | Η,α-ΟΗ | CH0OCOCH, | Einfach | amorph |
| 1OA | H,a-OCHO | Η,α-ΟΗ | CH0OCOCH-, | Doppel | amorph |
| 11A | Η,α-OCHO | O | CH0OCOCH, | Einfach | amorph |
| 12A | 0 | O | H | Doppel | 227-228 |
| 9B | 0 | Η,α-ΟΗ | H | Einfach | 198-199 |
| 1OB | Η,α-ΟΗ | Η,ά-ΟΗ | H | Doppel | 220-222 |
| 11B | Η,α-ΟΗ | O | H | Einfach | 216-218 |
| 12B | O | ||||
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- 24 -
Beispiel 13 bis 16: 3,11-Diketo-16-desacetoxy-16ß-(acethylthio)-fusidinsäure,
3-Epi-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
und deren entsprechende 24,25-Dihydroderivate:
A. Bei Verwendung der Acetoxymethylester von 3»11-Diketo-16-desacetoxy-16a-bromfusidinsäure,
3-Epi-16-desacetoxy-16α-bΓomfusidinsäure
und deren entsprechenden 24,25-Dihydroderivaten
statt lö-Desacetoxy-iöoc-bromfusidinsäure-acetoxymethylester bei
dem Verfahren gemäß 3eispiel 1A wurden die in der folgenden Tabelle IV angeführten 16ß-Acetylthioester gewonnen.
B. Es wurde die in Beispiel 1B beschriebene Arbeitsweise angewandt,
dabei wurden Jedoch die 16ß-Acetylthioester, die in Tabelle IV erwähnt sind, statt 16-Decacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
eingesetzt. Es wurden die in Tabelle IV angeführten 16ß-Acetylthiosäuren erhalten.
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| Bei | Erhaltene Verbindung | O | Q2 | R | C-24,25-Bindung | Fp.(°C) |
| spiel | H,ß-OH | O | CH0OCOCHx έ 3 |
Doppel | amorph | |
| 13A | O | Η,α-ΟΗ | CH2OCOCH | Doppel | 154.-156 | |
| 14-A | H,ß-OH | O | CH2OCOCH3 | Einfach | amorph | |
| 15A | O | Η,α-ΟΗ | CH2OCOCH5 | Einfach | 177-179 | |
| 16A | H,ß-OH | O | H | Doppel | 200-202 | |
| 13B | O | Η,α-ΟΗ | II | Doppel | amorph | |
| 14-B | H,ß-OH | O | H | Einfach | 220-222 | |
| 15B | Η,α-ΟΗ | H | Einfach | amorph | ||
| 16B' |
Beispiel 17 bis 20: J-O-Mesylderivate von 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure,
3-Epi-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
und deren entsprechenden 24-,25-Dihydroverbinduncen:
A. Bei Benutzung des in Beispiel 1A beschriebenen Verfahrens
unter Verwendung der Acetoxymethylester von 3-0-riesyl-IG-desacetoxy-16a-bromfusidinsäuro,
J-Epi-O-mesyl-io-desacetoxy-ieabromfusidinsäure
und deren entsprechenden 24-,25-Dihydroderivaten
an Stelle von IG-Desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
und Herabsetzung der Reaktionszeit von 20 h auf 4- bis 8 h
wurden die in der folgenden Tabelle V angeführten 16ß-Acetylthioester
erhalten.
B. Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1B die in Tabelle V angeführten
16ß-Acetylthioester an Stelle von 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
eingesetzt wurden, wurden die in Tabelle V erwähnten 16ß-Acetylthiosäuren gewonnen.
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HO.
COOR
CO-CH,
| Bei | Erhaltene Verbindung | Q1 | R | C-24,25-Bindung | Pp.(0C) |
| spiel | H, (X-OSO2CH3 | CH2OCOCH5 | Doppel | 106-108 | |
| 17A | H,B-OSO2CH, | CH2OCOCH5 | Doppel | amorph | |
| 18A | H. (X-OSO0CH, | CH0OCOCH, | Einfach | 110-112 | |
| 19A | H1B-OSO0CH, | CH2OCOCH5 | Einfach | amorph | |
| 2OA | H^a-OSO2CH5 | H | Doppel | amorph | |
| 17B | H1B-OSO2CHj | H | Doppel | ||
| 18B | H»a-OSO2CH5 | H | Einfach | amorph | |
| 19B | H1B-OSO2CH5 | H | Einfach | 150-151 | |
| 2OB |
Beispiel 21 bis 24: 3-Bromderivate von 3-Desoxy-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
und deren 24,25-Dihydroverbindung: A. Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 1A unter Verwendung
der Acetoxymethylester von 3-Desoxy-16-desncetoxy-3<x,16adibromfusidinsäure,
3-Desoxy-16-desacetoxy-3ß, 16oc-dibromfusidin-
säure und deren entsprechenden 24-,25-Dihydroderivaten statt 16-
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-34-
Desacetoxy-IGa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester und Verminderung
der Reaktionszeit von 20 h auf 4· bis 8 h wurden die in der
folgenden Tabelle VI angeführten 16ß-Acetylthioester gewonnen. B. Bei Verwendung der 16ß-Acetylthioester gemäß Tabelle VI
statt des 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylesters
bei dem Verfahren von Beispiel 1B wurden die in Tabelle VI angeführten 16ß-Acetylthiosäuren erhalten.
HO
COOR
S-CO-CH,
S-CO-CH,
| Bei | Erhaltene Verbindung | H,ß-Br | R | C-24,25-Bdndung | Pp-(0C) |
| spiel | H,ß-Br | CH2OCOCH5 | Doppel | amorph | |
| 21A | Η,α-Br | CH0OCOCH2 | Einfach | amorph | |
| 22A | Η,α-Br | CH0OCOCHx | Doppel | amorph | |
| 23A | H,ß-Br | CH0OCOCH, | Einfach | amorph | |
| 24A | H,ß-Br | H | Doppel | 183-184- | |
| 21B | Η,α-Br | H | Einfach | 179-180 | |
| 22B | Η,α-Br | H | Doppel | amorph | |
| 23B | H | Einfach | amorph | ||
| 24B |
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Beispiel 25: 3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-f
us id in säure :
A. 3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäureacetoxymethylester:
Durch tropfenweisen Zusatz von 6,5 ml (50 mmol) Phenylchlorformiat
zu einer Lösung von 5»14 6 (50 mmol) Natriumbromid in
Dimethylformamid unter Rühren bei einer Temperatur von 0 bis 5° C wurde Phenyl-NjN-dimethylformimidatbromid erhalten. Es fiel Natriumchlorid
aus, und die erhaltene Suspension wurde bei 0 bis 5° C 4 h lang und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die
Mischung wurde auf 0° C abgekühlt und unter Rühren mit 6,07 g (10 mmol) 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
versetzt. Nach Rühren über einen Zeitraum von 4- h bei
einer Temperatur von 0 bis 5° C wurde die Mischung bei Raumtemperatur
4 Tage lang stehengelassen. Bei Verdünnen der Reaktionsmischung unter Rühren mit Methanol-Wasner 1:1 (75 ml) fiel ein
öliges Produkt aus, das durch Dekantieren mit Methanol-War.ser 1:1 mehrmals gewaschen und schließlich in Äther aufgenommen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft wurde. Der dabei erhaltene amorphe Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographieren
auf Silikagel (Petroläther-Äthylacetat 85:15) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaumes.
B. 3-Desoxy-3ß-brora-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure:
Eine eisgekühlte Lösung von 2,67 g (4 mmol) des oben erwähnten Esters in 40 ml Methanol wurde mit 0,56 g (4 mmol) Kaliumcarbonat
versetzt und die Mischung 20 min lang bei 0° C gerührt. Nach Zusatz von 120 ml Äther und 80 ml Wasser wurde die Mischung
unter Rühren mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und
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die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde neuerlich
mit 4-0 ml Äther extrahiert, und die vereinigten organischen
Phasen wurden viermal mit je 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene amorphe Rückstand kristallisierte
aus Äther-Petroläther und ergab 3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure
mit Fp. 182-184-° C.
Beispiel 26: 3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24-,25-dihydrofusidinsäure:
Bei Anwendung des in Beispiel 25 beschriebenen Verfahrens
und Verwendung von 16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
wurde 3-Dei3Oxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24-,25-dihydrofusidinsäure
mit Pp. 178 180° C gewonnen.
Beispiel 27: 3-Desoxy-3ß-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-
fusidinsäure:
A. 3-Desoxy-3ß-azido-16-desacetoxy-16ß-(acethylthio)-fusidin-
säure-acetoxymethylester:
Eine Lösung von 2,32 g (3»4 mmol) 3-0-Mesyl-16-desacetoxy-16ß-(acethylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
und 0,33 g (6,8 mmol) Lithiumazid und 20 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur
48 h lang gerührt. Dann wurde die Mischung mit 80 ml Äther versetzt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und die
organische Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurde die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen Schaums
erhalten.
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Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Bande bei
v-2100 cm"1 (N3).
B. 3-Desoxy-3ß-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure:
Einer Lösung von 2,14- g (etwa 3»4- nimol) des amorphen 3-Desoxy-3ß-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylesters
in 34 ml Methanol wurden bei O0 C 0,94 g (6,8 mraol)
Kaliumcarbonat zugesetzt, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 20 min lang gerührt. Nach Zusatz von 100 ml Wasser und Ansäuern
mit An-Chlorwasserstoffsäure wurde der gebildete ölige
Niederschlag zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherauszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene amorphe
Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silikagel
(Äther-Petroläther-Essigsäure 50:50:0,5) gereinigt und ergab
die gewünschte Verbindung als farblosen Schaum, der au3 Diisopropyläther
kristallisierte. Pp. 185-187° C.
Beispiel 28 bis 3^s 3ß-sübstituierte Derivate von 3-Desox,y-16-desacetoxy-16ß-(acethylthio)-fusidinsäure
und deren 24,25-Dihydroverbindung:
A. Bei Umsetzung von 3-0-Mesyl-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
oder dessen 24,25-Dihydroderivat mit den in Tabelle VII erwähnten nucleophilen Agentien unter Anwendung
der gleichen Methode, die in Beispiel 27A dargelegt ist, wurden die in der folgenden Tabelle VII angeführten 3ß-substi-
tuierten Ester gewonnen.
B· Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27B unter Verwen-
B· Bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 27B unter Verwen-
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~ 2730136
dung der in Tabelle VII erwähnten 3ß-substituierten Ester statt
3-Desoxy-3ß-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäureacetoxymethylester
wurden die in Tabelle VII erwähnten Jß-aubstituierten Säuren gewonnen.
HO
COOR
0-CO-CH,
0-CO-CH,
| Bei spiel |
Nucleophiles Agens | Z | Erhaltene Verbindung | C-24,25- Bindung |
Fp.(0C) |
| 28A | Lithiumazid | N3 | R | Einfach | IO5-IO7 |
| 29A | Tetrabutylammonium- chlorid |
Cl | CH2OCOCH3 | Doppel | amorph |
| 30A | Tetrabutylammonium- chlorid |
Cl | CH0OCOCH, | Einfach | amorph |
| 31A | Tetrabutylammonium- bromid |
Br | CH2OCOCH5 | Doppel | amorph |
| 32A | Tetrabutylammonium- bromid |
Br | CH0OCOCH, | Einfach | amorph |
| 33A | Natriumjodid | J | CH0OCOCH, | Einfach | amorph |
| 34A | Lithiumnitrit | NO2 | CH0OCOCH, 2 3 |
Einfach | amorph |
| 28B | CH0OCOCH, | Einfach | 179-180 | ||
| 29B | . Cl | H | Doppel | 186-187 | |
| 3OB | Cl | H | Einfach | 202-203 | |
| 3IB | Br | H | Doppel | 182-184 | |
| 32B | Br | H | Einfach | 178-180 | |
| 33B | J | H | Einfach | amorph | |
| 34B | NO2 | H | Einfach | 210-213 | |
| H |
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2730136
Beispiel 35* 3-Desoxy-3<x-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidin
säure:
A. 3-Desoxy-3«-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acet
oxyme t hyl e st er :
1f5O g (2,2 mmol) 3-Epi-0-mesyl-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)
-fusidinsäure-acetoxymethylester und 0,22 g (4,4 mmol)
Litüiumazid wurden in 15 ml Dimethylformamid gelöst, und die erhaltene
Lösung wurde 48 h lang bei einer Temperatur von 50 bis
55 C gerührt. Nach Verdünnen mit 60 ml Äther wurde die Mischung viermal mit je 15 ml Wasser gewaschen und die verbleibende organische
Phase getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der dabei erhaltene amorphe Rückstand wurde durch Trockensäulenchromatograpnieren
auf Silikagel (Petroläther-Äthylacetat 85:15) gereinigt und ergab die gewünschte Verbindung in Form eines farblosen
Schaums.
Das UR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Bande bei v=2100
cm ' (N3).
B. 3-Desoxy-3a-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure:
Eine eiskalte Lösung von 0,44 g (0,7 mmol) 3-Desoxy-3<xazido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
in 7 ml Methanol wurde mit 0,19 g (1,4 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung 20 min lang bei 0° C gerührt.
Dann wurden 35 ml Wasser und 0,8 ml 2n-wässerige Chlorwasserstoff säure zugesetzt, und der gebildete ölige Niederschlag wurde
zweimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet
und im Vakuum eingedampft, wobei die gewünschte Ver-
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273Ü136
bindung erhalten wurde, die aus Äther-Petroläther kristallisierte.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei (f * 5,18 (d,
J=8, 1H; CH-16), 5,10 (m, 1H; GH-24) , 4,35 (m, 1H; CH-11), 3,70
(m, 1H; CH-3), 3,15 (bm, 1H; CH-13), 2,32 (s, 3H; COCH3), 1,67
und 1,60 (2 bs, 6H; CH7-26 und σΗ,-27), 1,38 (s, 3H; CH3-32),
0,98 (s, 3H; CH,-9) und 0,92 (s, 3H; CH3-IS) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet.
Beispiel 36: 3-Desoxy-3oc-azido-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-
24,25-dihydrofusidinsäure:
A. 3-Desoxy-3a-azido-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydro-
fusidinsäure-acetoxymethylester:
Bei Verwendung von 3-Epi-0-mesyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylesber
statt 3-Epi-0-mesyl-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
bei dem Verfahren von Beispiel 35A wurde 3-Desoxy-3ocazido-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsüureacetoxymethylester
mit Fp. 165-167° C gewonnen.
B· 3-Desoxy-3a~azido-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
Diese Verbindung wurde bei Anwendung des Verfahrens von Beispiel 35B bei Verwendung von 3-Desoxy-3α-azido-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 3-Desoxy-3cc-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäureacetoxymethylester
gewonnen. Fp. 163-165° C.
Beispiel 37 und 38: 3-Desoxy-3oc-chlor-16-desacetoxy-16ß-(acetyl-
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thio)-fusidinsäure und deren 24-,25-Dinydroderivat:
A. Wenn bei den Verfahren nach den Beispielen 35A und 36A Tetrabutylammoniumchlorid
statt Lithiumazid benutzt wurde, wurden die in der folgenden Tabelle VIII angeführten 3a-Chlorester gewonnen.
B. Bei Verwendung der in Tabelle VIII erwähnten 3a-Chlorester
an Stelle von 3-Desoxy-3a-azido-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
bei dem Verfahren von Beispiel 35B wurden die in Tabelle VIII erwähnten 3<*-C hl or säuren erhalten.
Tabelle VIII:
Cl'
HO.
COOR
S-CO-CH,
| Beispiel | R | Erhaltene Verbindung | Fp. (0C) |
| 37 A | CH2OCOCH3 | amorph | |
| 38 A | CH2OCOCH3 | amorph | |
| 37 B | H | amorph | |
| 38 B | H | 211-212 | |
| C-24,25-Bindung | |||
| Doppel | |||
| Einfach | |||
| Doppel | |||
| Einfach | |||
Beispiel 39'· 3-Desoxy-3ß-fluor-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure:
Einer Lösung von 0,68 g (1 mmol) 3-Desoxy-3oc-brom-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
in 10 ml
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Acetonitril wurden 0,50 g (4 mmol) Silberfluorid zugesetzt, und
die erhaltene Suspension wurde 20 h lang im Dunkeln gerührt. Nach Zufügen von 20 ml Äthylacetat wurde das unlösliche Material
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der erhaltene amorphe Rückstand wurde in 10 ml Methanol gelöst, mit 0,28 g
(2 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung 20 min lang bei 0 bis 5° 0 gerührt. Dann erfolgte ein Zusatz von 30 ml Wasser,
und nach Ansäuern mit n-Chlorwasserstoffsäure wurde der gebildete ölige Niederschlag zweimal mit je 20 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherauszüge wurden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene amorphe Produkt
wurde durch Trockensäulenchromatographieren auf Silikagel (Äther-Petroläther-Essigsäure 50:50:0,5) gereinigt und ergab die
gewünschte Verbindung in Form eines Schaums.
Beispiel 4-0: 3-Desoxy-3ß-fluor-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
Diese Verbindung wurde bei Anwendung des in Beispiel 39 beschriebenen
Verfahrens erhalten, wenn 3-Desoxy-3a-brom-i6-desacetoxy-16ß-acetyltliio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 3-Desoxy-3a-brom-16-desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester
eingesetzt wurde.
Beispiel 41: 3-Epi-0-tosyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-
dihydrofusidinsäure:
A. 3-Epi-0-tosyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofueidinsäure-acetoxymethylester:
Diese Verbindung wurde bei Verwendung von 3-Epi-0-tosyl-16-
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desacetoxy-16a-brom-24,25-clihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
an Stelle von lö-Desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-acetoxymethylester
bei dem in Beispiel 1A dargelegten Verfahren erhalten. B. 3-Epi-0-tosyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
Es wurde die in Beispiel 1B beschriebene Verfahrensweise angewandt,
jedoch 3-Epi-0-tosyl-16-desacetoxy-16ß-acetyltnio-24,25-dihydrofusidinsäure-acetoxymethylester
statt 16-Desacetoxy-16ß-( acetylthio)-fusidinsäure-acetoxymethylester verwendet und dabei
3-Epi-O-tosyl-16-desacetoxy-16ß-acetylthiO-24,25-dihydrofusidinsäure
mit Fp. 131-133° C gewonnen.
Beispiel 42: 16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidin-
säure:
A. 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-benzylester:
Einer Lösung von 2,51 g (4 mmol) Desacetoxy-iöa-bromfusidinsäure-benzylester
in 20 ml Dimethylformamid wurden 0,69 g (6 mmol) Kaliumthioacetat zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur
16 h lang gerührt. Nach Zugabe von 80 ml Äther wurde die Mischung viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen und die organische
Phase getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung als gelblicher Schaum erhalten
wurde.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte Signale bei t/= 7,35
(s, 5H; arom. CH), 5,10 (m, 1H; CH-24), 5,03 (ABq, J=12, 2H;
OCH2C6H5), 5,02 (d, J=8; CH-16), 4,41 (m, UI; CH-11), 3,71
(m, 1H; CH-3), 3,03 (bm, 1H; CH-I3), 2,22 (s, 3H; COCH3), 1,65
und 1,53 (2 bs, 6H; CH,-26 und CH,-27) , 1,37 (s, 3H; CHj-32) ,
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0,97 (s, 3H; CH3-19), 0,90 (s, 3H; OH3-I8) und 0,89 (d, J-7,
3H; CH5-JO) ppm.
Tetramethylsilan wurde als innerer Standard verwendet. B. 16-Desacetoxy-i6ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure:
0,4- g eines 10 % Palladium auf Kohle-Katalysators wurden
einer Lösung von 1,25 S (2 mmol) des oben erwähnten 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)-fusidinsäure-benzylesters
in 15 nil Äthanol
zugesetzt, und die Mischung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wurde der
Katalysator abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und
der erhaltene Rückstand aus Äther-Diisopropyläther kristallisiert.
Dabei wurde die gewünschte Verbindung mit Fp. 191-193° C erhalten.
Beispiel 4-3 bis 5^: V/eitere 16-Desacetoxy-16ß-(acylthio)-fusidinsäuren:
Allgemeine Arbeitsweise: Einer Lösung von 2,4-4 g (4 mmol)
lö-Desacetoxy-iea-bromfusidinsäure-acetoxymethylester in 25 ml
Dimethylformamid wurde ein Natrium- oder Kaliumsalz der entsprechenden Thiolcarbonsäure (6 mmol, vgl. Tabelle IX) zugesetzt
und die Mischung 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Äthylacetat wurde die Mischung viermal mit je
25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand v/urde in 40 ml Methanol gelöst, mit
1,12 g (8 mmol) Kaliumcarbonat versetzt und die Mischung 20 min lang bei einer Temperatur von 0 bis 5° C gerührt. Dann wurden
der Reaktionsmischung 120 ml Wasser zugesetzt, und nach Ansäuern
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mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure wurde der gebildete ölige Niederschlag zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Auszüge wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei
die gewünschte Verbindung erhalten wurde. Bei Anwendung dieser Verfahrensweise wurden die in der folgenden Tabelle IX angeführten
16-Desacetoxy-16ß-(acylthio)-fusidinsäuren gewonnen.
HO0 I
| Beispiel | Thiolcarbonsäure | Erhaltene Verbin dung |
| 43 44 46 |
Thi opropi on s äure Thiobuttersäure Thioisovaleriansäure Thiohexansäure |
R |
| 47 | Thio-p-toluolsäure | CH2CH3 CH2CH2CH3 /"ITT ΛΤΤ/ΛΙΤΤ N CH2(CH2) 3C H3 |
| 48 | p-Ni t rot hi ©benzoesäure | -OCH3 |
| 49 | Pyridin-2-thiocarbonsäure | |
| 50 | Puran-2-thiocarbonsäure | -O |
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-Ht-
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| Beispiel | Thiolearbonsäure | Erhaltene Verbin dung |
| 51 | Thiophen-2-thiocarbonsäure | R |
| 52 | 3-Methylisoxazolyl-5-thio- c arbon säure |
-U |
| 53 | Thiazol-5-thiocarbonsäure | |
| 54 | 1-Methyl-1,2,3-triazol-5- t hi oc arb on säure |
|
Beispiel 55 bis 62: Kalium- und Natriumsalze verschiedener
16-Desacetoxy-16ß-acylthiosäuren der Formel I:
Kristalline Kalium- und/oder Natriumsalze der in den Beispielen
1 bis 6 und 16 beschriebenen Verbindungen konnten auf folgende V/eise hergestellt v/erden: Einer Lösung von 10 mmol der
entsprechenden Säure in 50 bis 100 ml eines geeigneten, inerten
Lösungsmittels wurde eine η-Lösung von Kalium- oder Natrium-2-äthylhexanoat
in dem gleichen Lösungsmittel (15 ml) zugesetzt, und fast unmittelbar darauf begann ein kristallines Produkt auszufallen.
Die Mischung wurde 2 h lang auf Raumtemperatur gehalten, dann wurden die Kristalle abfiltriert, mit Aceton gewaschen
und getrocknet. Dabei v/urde das reine Kalium- oder Natriumsalz
der gewünschten Verbindung erhalten.
Die mit Hilfe dieser Methode hergestellten Salze sind in
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Tabelle X angeführt. Die Mikroanalysen, UR- und NMR-Daten für
diese Verbindungen sind in Übereinstimmung mit deren Strukturen.
| Bei spiel |
Erhaltene Verbindung | 11I | A C-24,25- Bindung |
Verwendetes Lösungs- mittel |
Säure beschrieben in Beispiel |
| 55 | CH5 | K Doppel | Aceton | 1 | |
| 56 | H, Ot-OH | G6H5 | Na Doppel | Äther | 2 |
| 57 | Η,α-ΟΗ | OH, | K Einfach | Aceton | 3 |
| 58 | Η,α-ΟΗ | C6H5 | Na Einfach | Äther | 4- |
| 59 | Η,α-ΟΗ | C6H5 | K Einfach | Äthyl acetat |
H- |
| 60 | Η,α-ΟΗ | CH, | K Doppel | Aceton | 5 |
| 61 | 0 | CH5 | K Einfach | Aceton | 6 |
| 62 | 0 | CHx | K Einfach | Aceton | 16 |
| H,ß-OH |
Beispiel 63: Herstellung einer Creme:
16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure 20 g
Petrolatum 150 g
Paraffinöl 150 g
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Spermacet 50 g
Sorbitanmonopalmitat 50 g
Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat 50 g
Wasser 530 g
1000 g
Zur Herstellung dieser Creme wurden Petrolatum, Paraffinöl,
Spermacet, Sorbitanmonopalmitat und Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat
auf 70° C erhitzt und langsam unter Rühren bei 72° C
mit Wasser versetzt. Das Rühren wurde bis zum Abkühlen der Creme fortgesetzt. Dann wurde 16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure
in die Cremegrundlage eingerührt und die Mischung unter Verwendung einer Wälzmühle homogenisiert. Hierauf
wurde die Creme in lackierte, ausdrückbare Aluminiumtuben eingebracht.
Beispiel 64: Herstellung einer Creme:
3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure
Petrolatum Paraffinöl Spermacet Sorbitanmonopalmitat Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat
Wasser
1000 g
Petrolatum, Paraffinöl, Spermacet, Sorbitanmonopalmitat und Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat wurden auf 70° C erhitzt und
langsam unter Rühren bei 72° C mit Wasser versetzt. Das Rühren wurde bis zum Abkühlen der Creme fortgesetzt. Dann wurde 3-Des-
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| 20 | S |
| 150 | 6 |
| 150 | g |
| 50 | S |
| 50 | g |
| 50 | ε |
| 530 |
-Sf-
säure in die Cremegrundlage eingerührt und die Mischung unter Verwendung einer Wälzmühle homogenisiert. Hierauf wurde die Creme
in lackierte, ausdrückbare Aluminiumtuben eingefüllt.
Beispiel 65: Herstellung einer Salbe:
16-Desacetoxy-16ß--benzoylthio-24,25--dihydrofusidinsäure-Kaliumsalz
20 g
Paraffinöl 138 g
Cetanol 4 g
Lanolin, wasserfrei 46 g
Petrolatum 792 κ
1000 g
Das Paraffinöl, Cetanol, Lanolin und Petrolatum wurden durch Erhitzen auf 70° C geschmolzen. Nach Abkühlen auf unter 4-0° C
wurde die Mischung mit dem Kaliumsalz von 16-Desacetoxy-16ßbenzoylthio-24,25-dihydrofusidinsäure
verrieben. Die Salbe wurde dann in lackierte, zusammendrückbare Aluminiumtuben abgefüllt.
Beispiel 66: Herstellung von Kapseln:
16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)fusidinsäure-
Kaliumsalz 25Og
Mikrokristalline Cellulose 145 g
Magnesiumstearat 5 K
400 g
Die angeführten Stoffe wurden durch ein Sieb mit 60 Maschen gesiebt und 10 min miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung
in harte Gelatinekapseln Nr. 00 (Parke, Davis & Co.) eingefüllt, wobei das Füllgewicht der Kapseln 400 mg betrug.
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Beispiel 67: Herstellung von Tabletten:
16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure-Kaliumsalz
250 g
Avicel PH 101 120 g
STA-Rx 1500 120 G
Magnesiumstearat 10 g
16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-2/»-,25-dihydrofusidinsäure-Kaliumsalz,
Avicel und STA-Rx wurden miteinander vermischt, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,7 mm gesiebt
und hierauf mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wurde zu Tabletten von 5OO mg verpreßt.
Beispiel 68: Herstellung einer Suspension:
16-Desacetoxy-i6ß-(acetylthio)fusidin-
säure 5*00 g
Citronensäure 0,4-5 g
Natriummonohydrogenphosphat 0,70 g
Rohrzucker 25,00 g
Tween 80 0,05 g
Kaliumsorbat 0,20 g
Natriumcarboxymethylcellulose 0,50 g
Reines Y/asser auf 100 ml Suspension
Die Kristalle wurden mikronisiert und in einer Lösung von
Citronensäure, Natriummonohydrogenphosphat, Rohrzucker, Kaliumsorbat und Tween 80 in 50 ml Wasser, erforderlichenfalls unter
schwachem Erwärmen, suspendiert. Natriumcarboxymethylcellulose
wurde in 20 ml siedendem Wasser gelöst und nach Abkühlen den anderen Bestandteilen zugesetzt. Die Suspension wurde in einer
Mischeinrichtung homogenisiert, und schließlich wurde gereinig-
709883/0786
| 10 | ε |
| 150 | ε |
| 150 | ε |
| 50 | ε |
| 50 | ε |
| 50 | ε |
tes Wasser bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml zugesetzt.
Beispiel 69: Herstellung einer Creme: 16-Desacetoxy-16ß-(acetylthio)fusidinsäure (A) 10 g
3a-11α-Dihydroxy-16ß-isopropylthiofusida-13(17),24-dien-21-säure
(B)
Petrolatum Paraffinöl Spermacet S orbi t anmon op almit at
Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat Wasser
1000 g
Petrolatum, Paraffinöl, Spermacet, Sorbitanmonopalmitat und
Polyoxyäthylen-sorbitanmonopalmitat wurden auf 70° G erhitzt und
langsam unter Rühren bei einer Temperatur von 72° C mit Wasser
versetzt. Dann wurde das Rühren fortgesetzt» bis die Creme abgekühlt war. Hierauf wurden die Komponenten A und B in die Cremegrundlage
eingerieben, und unter Verwendung einer Wälzmühle wurde homogenisiert. Schließlich wurde die Creme in lackierte, zusammendrückbare
Aluminiumtuben abgefüllt.
Beispiel 70: Herstellung einer Salbe:
Natriumsalz der le-Desacetoxy-löß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsäure
(Aj 2,5 g
Kaliumsalz der 3a,11a-Dihydroxy-16ß-isopropylthiofusida-13(17),24-dien-21-saure
(B) 7,5 ε
Paraffinöl 138 g
Oetanol 4 g
709883/0786 - 45 -
Lanolin, wasserfrei 4-6 g
Petrolatum 802 ρ;
1000 g
Paraffinöl, Cetanol, Lanolin und Petrolatum wurden durch
Erhitzen auf 70° C geschmolzen. Nach Abkühlen auf unter 40° C
wurde die Mischung mit den Komponenten A und B verrieben und hierauf die Salbe in lackierte, zusammendrückbare Tuben eingebracht.
709883/0786
- 46 -
Claims (32)
1. \ Fusidinsäure-16-S-acylderivate der allgemeinen Formel
COOH
S-OO-R1
161
in der die gestrichelte Linie zwischen C-24 und C-25 anzeigt, daß die betreffenden C-Atome entweder durch eine Doppelbindung
oder eine Einfachbindung miteinander verbunden sind, und in der Q1 Sauerstoff oder eine der Gruppen 7^^" oder ν J^* darstellt,
in welchen Z eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe, eine Azido- oder
IJ...
Nitrogruppe bedeutet, Qp Sauerstoff oder die Gruppe 0H_/^=-ist
und R1 für eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe
mit 5 oder 6 Ringatomen und Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch Halogen,
Nitro-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen substituiert sein können, steht, sowie deren pharmakologisch verträgliche
Salze und leicht hydrolisierbare Ester.
7 09883/0786 "2"
OWGINAL INSPECTED
1A-'+9 497
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der Q1 für die Gruppe
yj^
3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der Q1 für die Grup-
Z ^
pe H ;r^- steht. .
pe H ;r^- steht. .
4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der Q1 Sauerstoff darstellt.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der Qp Sauerstoff bedeutet.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für eine Methylgruppe
steht.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R1 für eine Phenylgruppe
steht.
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der die Bindung zwischen C-24 und C-25 eine Doppelbindung ist.
9. Eine Verbindung nach Anspruch 1, in der die Bindung zwischen
C-24 und C-25 eine Einfachbindung ist.
10. i6-Desacetoxy-i6ß-(acetylthio)-fusidinsäure und deren*
annehmbare Salze und leicht hydrolisierbare Ester.
11. 16-Desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrofusidinsaure
und deren pharmakologisch verträglichen Salze und leicht hydrolisierbare
Ester.
12. H-Keto-iö-desacetoxy-loß-CacetylthioJ-fusidinsäure und
deren verträglichen Salze und leicht hydrolisierbare Ester.
♦pharmakologisch
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1A-49 497
13. 16-Desacetoxy-16ß-benzoylthio-24,25-dihydrofusidinsäure
und deren pharmakologisch verträglichen Salze und leicht hydrolisierbare
Ester.
14. 3-Desoxy-3ß-brom-16-desacetoxy-16ß-acetylthio-24,25-dihydrof
usidinsäure und deren pharmakologisch verträglichen Salze
und leicht hydrolisierbare Ester.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III unter Konfigurationsumkehr am C-16 Atom zu einer
Verbindung der allgemeinen Formel IV
COOR,
(II)
A-S-CO-R,
(III)
(IV)
umsetzt, wobei in diesen Formel QJl für Sauerstoff oder eine der
Gruppen 2»--^" oder u -"""^9" stetrt» in welchen Z1 eine Hydroxy-
oder Formyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, Q2, R1
und die gestrichelte Linie zwischen C-24 und C-25 die oben angeführte Bedeutung haben, A für Wasserstoff oder ein Kation
steht, X Chlor, Brom oder Jod ist und R2 eine Alkanoyloxyalkyl-
oder Aroyloxyalkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine substituierte Benzylgruppe darstellt, wobei eine erhaltene Verbindung
der allgemeinen Formel IV, in der Q1 für Sauerstoff oder eine
709883/0786
1A-Z»9 497
H Z
der Gruppe - ^t oder „JT^ steht, in welchen Z die oben angeführte
Bedeutung hat, und R2 eine leicht hydrolisierbare Estergruppe
bedeutet, ohne weitere Umsetzung eine erfindungsgemäße
Verbindung darstellt, und daß man gewünschtenfalls die erhaltene
Verbindung der Formel IV durch eine Hydrolyse, Alkholyse oder Hydrierung in eine Verbindung der Formel I überführt und
diese als solche oder in Form eines Salzes oder leicht hydrolisierbaren Esters der in Anspruch 1 definierten Art isoliert.
16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der Q^ und/oder Q2 Sauerstoff bedeuten,
dadurch gekennzeichnet , daß
man eine Verbindung der Formel I, in der Q1 und/oder Q0 für
die Gruppe „0 ^""T-*- stehen, einer Oxidation unterwirft.
17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung einer Verbindung
der Formel I, die ein Halogenatom, eine Azido- oder Nitrogruppe enthält, dadurch gekennzeichnet , daß man
eine Verbindung der Formel I, in der Q1 für 7it JT~» oder
u *""^->. steht, wobei Z1· eine Hydroxy-, Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe
darstellt, oder einen leicht hydrolisierbaren Ester derselben nucleophil substituiert.
18. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Einfachbindung zwischen C-24 und
C-25 dadurch gekennzeichnet , daß man die entsprechende ungesättigte analoge Verbindung einer Reduktion unterwirft.
19. Arzneimittel in Form einer Dosiseinheit für die enterale oder parenterale Behandlung von Infektionskrankheiten, dadurch
gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein pharmakologisch verträgliches
Salz oder einen leicht hydrolisierbaren Ester dieser Verbindung und einen üblichen pharmazeutischen Träger enthält,
wobei die Menge des Wirkstoffes 0,05 bis 1 g beträgt.
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1A-49 497
20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit 0,2 bis 0,75 g mindestens
einer aktiven Verbindung enthält.
21. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet , daß die Dosiseinheit in Form einer Tablette
vorliegt.
22. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiseinheit in Form einer Kapsel
vorliegt.
23. Arzneimittel in Form einer Dosiseinheit, dadurch gekennzeichnet , daß es 0,05 bis 1 g mindestens einer
Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder Esters dieser Verbindung der in Anspruch 1 definierten Art als Trockensubstanz
in einer Ampulle, Phiole oder einem anderen geeigneten Behälter für die Wiederherstellung enthält.
24. Arzneimittel nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet f daß der Wirkstoff in einem üb'lichen pharmakologischen
, Träger löst oder suspendiert vorliegt.
25. Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe für die orale
Behandlung in Form einer Dosiseinheit mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die Dosis des Wirkstoffes 0,05 bis 1 g beträgt.
26. Arzneimittel für eine orale Behandlung in Form einer Suspension mindestens einer Verbindung der Formel I als solche
oder eines schwerlöslichen Salzes oder Esters derselben, dadurch gekennzeichnet , daß es 20 bis 250 mg Wirkstoff
pro ml eines nicht-wäßrigen Trägers enthält.
709883/0786 " 6 "
1A-49 497
27. Arzneimittel für eine topische Behandlung in Form eines
Pulvers, einer Salbe oder Creme, dadurch gekennzeichnet , daß es mindestens eine Verbindung der Formel
I oder ein Salz oder einen Ester der in Anspruch 1 definierten Art in einer Menge von 0,5 bis 10 g auf 100 g der
Mischung enthält.
28. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 19 bis 27, dadurch gekennzeichnet , daß die Dosiseinheit zusätzlich
andere Antibiotika enthält.
29« Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich ein Penicillansäurederivat
enthält.
30. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Cephalosporansäurederivat
enthält.
31. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich ein Fusidirfsäurederivat
enthält.
32. Arzneimittel nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet , daß es zusätzlich ein Tetracyclinderivat
enthält.
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