SU799670A3 - Способ получени производныхфузидОВОй КиСлОТы или EE СОлЕй - Google Patents

Способ получени производныхфузидОВОй КиСлОТы или EE СОлЕй Download PDF

Info

Publication number
SU799670A3
SU799670A3 SU762374610A SU2374610A SU799670A3 SU 799670 A3 SU799670 A3 SU 799670A3 SU 762374610 A SU762374610 A SU 762374610A SU 2374610 A SU2374610 A SU 2374610A SU 799670 A3 SU799670 A3 SU 799670A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
radical
acid
deacetoxy
ester
carbon atoms
Prior art date
Application number
SU762374610A
Other languages
English (en)
Inventor
Фон Даене Вельф
Редброе Расмуссен Поуль
Original Assignee
Лео Фармасьютикал Продактс Лтдас (Ловенс Кемиске Фабрик Продук-Ционс-Актиесельскаб) (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB26989/75A external-priority patent/GB1523803A/en
Application filed by Лео Фармасьютикал Продактс Лтдас (Ловенс Кемиске Фабрик Продук-Ционс-Актиесельскаб) (Фирма) filed Critical Лео Фармасьютикал Продактс Лтдас (Ловенс Кемиске Фабрик Продук-Ционс-Актиесельскаб) (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU799670A3 publication Critical patent/SU799670A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J13/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17
    • C07J13/007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a carbon-to-carbon double bond from or to position 17 with double bond in position 17 (20)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

ее солей состоит в том, что соединение общей формулы и где (in имеет вышеуказанное значени Q означает Q или группу . где RT, - низший алканоильный радикал , У - хлор, бром, йод, R - низ ший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильны радикал с 1-6 атомами углерода, бе зильный радикал, незамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим алкильным радикалом. Низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, незамещенный или замещенный в ароматическом  дре низшей ал коксигруппой, или цианометильный радикал подвергают взаимодействию с соединением общей формулы |1 , , где R и А имеют вышеуказанное значение, и полученное соедине ние общей формулы Т. в которой Q , Q,j., R / РЦ и А имеют вьшеуказанное значение, при желани подвергают гидролизу и полученную кислоту при желании превращают в с с последующим выделением целевого продукта. Соединение общей формулы под вергают взаимодействию с соединени общей формулы Ш , где Л - кислород при использовании его в качестве растворител  в присутствии серебр  ной или ртутной соли, например три фторацетата или карбоната серебра или ацетата ртути, или основани , например, карбоната кали , бикарбо мата натри  или алкогол та натри  Реакцию соединени  общей формулы T с соединением общей формулы ш , г Л - сера, провод т в инертном орга пичоском растворителе, предпочтит но в этаноле или диметилформамиде, в присутствии основани , например, едкого кали или гидрида натри . Гидролиз полученных эфиров фузидовой кислоты провод т в водном метаноле или этаноле в присутствии такого основйни , как едкое кали или карбонат кали  или натри . Пример (1. Сложный фенациловый эфир 3-О-ацетил-1б-деацетокси-lбoi-бpoмфyзидoвoй кислоты. 1.Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-1б-эпидеацетилфузидовой кислоты. 5,38 г (10 ммоль) натриевой соли 3-О-ацетил-1б-эпидеацетилфузидовой кислоты и 2,2 г (11 ммоль) бромистого фенацила раствор ют в диметилформамиде (40 мл). Через 16 ч раствор разбавл ют 150 мл эфира, промывают водой (4 с 50 мл), высушиваЖ)т и выпаривают в вакууме, получают 6,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в- виде бесцветной пены. 2.Сложный фенациловый эфир З-О-адетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. , Суспензию 1,1 мл С.40 ммоль) диметилформамида и 5,05 мл (40 ммоль) фенилхлорформиата в 80 мл петролейного эфира (Г,цп 50°С} энергично перемешивают при комнатной температуре. Через час выпадает карбофенокси-N,N-диметилформимидатхлорид в виде бесцветных кристаллов, который при дальнейшем перемешивании в течение 16 ч превращаетс  в кристаллический фенил-N,N-диметилформимидатхлорид и затем в N,N-диметилформамиддифенилацеталь при добавлении раствора 3,76 г (40 ммоль) фенола и 5,56 м (40 ммоль) триэтиламина в эфире (10 мл) . Через час триэтила1«1монийхлорид отфильтровывают и промывают 50 ми петролейного эфира, добавл ют затем к фильтру 2,0 мл (27 ммоль) ацетилбромида, получают фенил-N,N-диметилформимидатбромид в .виде бесцветных кристаллов, которые собирают и промывают 20 мл петролейного эфира до удалени  следов фенилацетата . Полученный аммонийбромид (6 г, 26 ММОЛЬ) очень гигроскопичен и его . немедленно добавл ют к раствору 6,2 г (9,8 ммоль) сложного фенацилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты в 40 мл диметилформамида . Через 48 ч при комнатной температуре, этот раствор разбавл ют эфиром 100 мл), промывают 0,1 н.едким натром (100 мл) и водой (3 X 50 м), высушивают и выпаривают . в вакууме. Добавление 50 мл метанола вызывает кристаллизацию осадка, кристаллы отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают и получают 5,2 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а бромфузидовой кислоты, 141-142°С. Пример 2.. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о6-бромфузидовой кислоты. 1.В услови х прим. 1 (1) с заменой фенацилбромида другими этери фицируювдими агентами получают слож ные эфиры З-О-ацетил-16-эпидеацетил фузидовой кислоты, указанные в табл. 1. 2.В услови х прим. 1 (2) получают сложные эфиры 3-О-ацетил-16-деацетокси-16 (3 -бромфузидовой кисло ты, указанные в табл. 1. Пример 3. Сложный h-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-1б-деаце окси-1бо6-бромфузидовой кислоты. г (40 ммоль) натриевой соли 3-0-адетил-16-эпидеаи,етилфузидовой кислоты и 9,5 (44 ммоль) п-нитробен зилбромйда раствор ют в диметилформ амиде (200 мл). Этот раствор оставл ют при комнатной температуре на 16 ч, затем добавлшот 36 г М,Н-диметилформимидатбромида (см.получени этого реагента в примере 1 (2)) и полученный красновато-коричневый раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч. Метанол (700 мл) и воду (280 мл) добавл ют при перемешивании дл  осаждени  кри таллического продукта, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (3:1), высушивают, получают 26,1 г сложного п-нитробензи лового эфира З-О-ацетил-16-деацеток си-16о бромфузидовой кислоты. Tf,. 151-1750С. Пример 4. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а,-бромфуаидовой кислоты. В услови х примера 3 с применени ем этерифицирующих агентов получают сложные эфиры 3-0-с1цетил-16-деацетркси-16о (-бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 2. Пример 5. Сложный бензилойый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16с6-бромфузидовой кислсэты. . 1,-Сложный бензиловый эфир 3-0ацетил-Хб -диацетилфузидовой кислоты К 84,7 г (0,17 ммоль) натриевой соли 16-деацетилфузидовой кислоты в 200 мл диметилформамида добавлшэт бромистого бензила 25 мл (0,21 ммол после перемешивани  в течение 5 ч при комнатной температуре полученный раствор охлаждают до и добавл ют 200 мл (2,5 ммоль) пиридина и 170 мл (1,8 ммоль) уксусного ангидрида. Через 16 ч при комнатной температуре смесь снова охлаждают до и добав л ют 50 мл воды при перемешивании и температуре ниже 15 С в течение 1 ч Затем добавл ют 800 мл метанола и 400 мл воды. Осадок после перемешивани  в течение 1 ч при отфильт ровывают, промывают смесью льда и холодного метанола (3 мл), высушивают и получают 68 г сложного бензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты в виде бесцвет-, ных кристаллов, , 154-158°С. 2. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. 68 г (112 ммоль) вышеуказанного сложного бензилового эфира, 46,2 г (448 ммоль) бромида натри , 22 мл (276 ммоль) пиридина и 400 мл диметилформамида перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждают до , добавл ют 56,5 мл (448 ммоль) фенилхлорформиата в течение 45 мин и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем продукт реакции осаждают добавлением 400 мл метанола и 300 мл воды в виде бесцветных кристаллов, которые отфильтровывают , промывают смесью метанол-вода (2х 60 мл смеси - 2:1) и петролейным эфиром (3 х 30 мл) , высушивают , получают 62,9 г сложного бензилового эфира З-О-гщетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Тг,д, 124-126°С. Пример 6. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. в услови х примера 5 (1) с использованием фенацилброми-да или п-нитробензилбромида получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетилфузидовой кислоты, которые в услови х примера 5 (2) превращшот в сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о-боомфузидовой кислоты,указанные в табл.3. Пример 7. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетркси-16с -бромфузидовой кислоты. 1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о1-бромфузидовой кислоты. 17,4 г (28 ммоль)сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты аствор ют в 200 мл сухого эфира и обавл ют 16 г (60 ммоль) трифенилосфина и 20 г (60 ммоль) тетраброметана . После перемешивани  в течев ие, 6 ч при комнатной температуре реакионную смесь фильтруют дл  удалени  киси трифенилфосфина. Фильтрат выаривают в вакууме и остаток очищают, роматографией на колонке с силика- , елем (циклогексан:этилацетат-8:2) получают 10,6 г сложного пивалоилксиметилового эфира З-О-ацетил-16деацетокси-16оС-бромфузидовой кисоты в виде бесцветных кристашлов HN. 120-122°С (эфир-петролейный эфир). 2. Сложный пивалоилоксиметиловый фир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16сз.бромфузидовой кислоты. 5 г сложного пивашоилоксиметило- . ого эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16об-бромфузидовой кислоты, полученного выше, эпимеризуют до 1бо11-соединени  взаимодействием с 5 г тетрабутиламмонийбромида в 60 мл ацетонитрила в течение трех дней при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают в вакууме и к оста ку добавл ют эфир. Кристаллы отфильт ровывают, фи :ьтpaт промывают водой (2 У. 50 мл) , высушивают, выпаривают в вакууме, получают 4,87 г сложного пивалойлоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 -бромфузидовой кислоты в виде бесцветной смолы. Пример 8. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16о: -бромфузидовой кислоты. 1.Сложный ацетоксиметиловый эфир -3-0-ацетил-16-деацетокси-р)-бромфузиловой кислоты. По способу, описанному в примере 7 (1), с использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-ацетил-16-эпидеацетилфузиловой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16Э-бромфузидовой кислоты, Tfj 119-120 2.Сложный ацетоксиметиловый эфи 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты. По способу, описанному в примере 7 (2), с использованием ацетокси метилового эфира З-О-аце.тил-16-деацетокси-16 Ь-бромфузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты, Тр,(. 102-105 Пример 9. Сложный фенацило вый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16о бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1.Сложный фенациловый эфир 16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. К раствору 4,99 г (10 ммоль) нат риевой соли 16-деацетил-24,25-дигид рофузидовой кислоты Б 25 мл диметил формамида добавл ют 1,99 г (10 ммол бромистого фенацила и смесь.перемешивают при комнатной температуре втечение 4 ч. После разбавлени  эфиров (100 мл) смесь промывают водой (4 1 25 мл), органическую фазу отдел ют, высушивают и концентрируют примерно до 20 мл, оставл ют в холодил нике на 2 ч, кристаллы отфильтровывают , промывают эфиром, высушивают получают 4,52 г целевого продукта, Тр 92-94 С° (разложение). 2.Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. К перемешиваемому раствору 2,38 (4 ммоль) сложного фенацилового эфи ра 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 8 мл пиридина добавл  ют 4 мл уксусного ангидрида и смесь оставл ют при комнатной температуре на 16 ч, разбавл ют реакционную смесь 60 мл диизопропилового эфира, кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают, получают 1,92 г целевого продукта, 133-1350С. 3. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацети;1-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1,26 мл (10 ммоль) фенилхлорформиата добавл ют по капл м при к перемешиваемому раствору 1,59 г (2,5 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетиЛ-16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, 1,03 г (10 ммоль) бромистого натри  и 0,52 мл (6,5 ммоль) пиридина в диметилформамиде (15 мл). После окончани  добавлени  (15 мин) реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при Ос и затем в течение 16 ч при комнатной температуре.Во врем  добавлени  по капл м 15 мл смеси метанолвода (1:1) к перемешиваемой смеси . происходит осаждение кристаллического вещества, которое отфильтровывают, промывают метанолом, высушивают, получают 1,22 г целевого продукта, Трд. 127-129°С-. Перекристаллизаци  из смеси хлористый метиленметанол дает аналитически чистое вещество. Тг,. 130-1320С. Пример 10. Сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16а;-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты. 1.С использованием бромистого бензила или п-нитробензилбромида в услови х примера 9 (1) получают сложные эфиры 16-деацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты, указанные в табл. 4. 2.В услови х примера 9 (2) с использованием сложных эфиров 1б-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают производные сложного 3-0-ацетилового эфира. 3.В услови х примера 9 (3) с использованием сложных эфиров 3-0-ацетил-16-деацетил-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложные эфиры 3-0-ацетил-16-деацетокси-16с1С-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты приведенные в табл. 4. Пример 11. Сложный бензоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-16о (;-бромфузидовой кислоты. 1. Вензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кислоты 35,5 г (75 ммоль) 16-эпидеацетилфузидовой кислоты раствор ют 150 мл метанола и превращают в натриевую соль титрованием 5 н. едким натром, использу  фенолфталеин в качестве индикатора. После выпаривани  в вакууме досуха полученную аморфную соЛь натри  раствор ют в 150 мл диметилформамида , добавл ют 14,8 г (82,5 ммоль) хлорметилбензоата и смесь перемешивают при комнатной температуре в т чение 16 ч. Затем добавл ют 200мл и смесь экстрагируют 400 мл эфира, отдел ют органическую фазу, промывают водой (4x100 мл), высушивают выпаривают в вакууме, получают 44,6 г сложного бенэоилоксиметилов го эфира 16-эпидеацетилфузидовой кислоты в виде аморфного продукта. 2. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16сХ-бромфузидовой кислоты. Сложный бензоилоксиметиловый эфир 16-эпидеацетилфузидовой кисло ты, полученный выше, раствор ют в 300 мл диметилформамида, при перем шивании добавл ют 67 г (около 290 ммоль) фенил-N,N-ДИметилформими датбромида и красновато-коричневый раствор оставл ют, при на 6-7 дней. К смеси добавл ют 150 мл мета ола и затем при энергичном перемешивании воду из делительной воронки Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью метанол-вода (1:1), высушивают , получают 27,1 г сложного бензоилоксиметилового эфира 3-0-фор мил-16-деацетокси-16о -бромфу видовой кислоты, 131-135ОС, после двух перекристаллизации из смеси эфирметанол Tп. 140-1420С. Пример 12. Сложные эфиры 3-0-формил-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты. С использованием бромистого бензила , хлорметилпивалата или хлорметилацетата в услови х примера 11 (1 получают сложные эфиры 16-эпидеацет фузидовой кислоты, из которых в услови х примера 11 (2) получают сложные эфиры З-О-фенил-16-деацеток си- 16о -бромфузидовой кислоты, указанные в табл. 5. Пример 13. Сложный бензило вый эфир З-О-фррмил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты. 1.Сложный бензиловый эфир 16-деацетилфузидовой кисдоты. К раствору 4,97т (10 ммоль) нат риевой соли 16-деаиетилфузидовой ккслоты в 25 Г4П диметилформамида добавл ют 1,5 мл (12,5 ммоль) бензи бромида и смесь перемешивсцот при комнатной температуре в течение 4 ч После добавлени  100 М воды смесь экстрагируют эфиром (2 х 50 мл) и об единенные органические экстракты промывают водой (4 х 20 мл), высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный остаток раствор ют в 50 мл эфира, добавл ют 50 мл петролейного эфира при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью эфир-петролейный эфир (1:2), высуши вают, получают 4,92 г целевого продукта , Tfl,117-119°C. 2.Сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деаиетилфузидовой кислот 4 мл уксусномуравьиного ангидрида добавл ют по капл м при и перемешивают раствор 4,52 г (8 ммоль) сложного бензилового эфира 16-деацетилфузидовой кислоты в 8 МП пиридина, и смесь выдерживают при низкой температуре в течение 15 мин. При разбавлении перемешиваемой реакционной смеси 40 мл диизопропилового эфира осаждаетс  кристаллический продукт. После выдерживани  в холодильнике в течение 2 ч кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром, высушивают , получают 4,05 г целевого продукта, Т 143-145С. Перекристаллизаци  из смеси эфир-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый образец с Тпл. 145-147 с. 3. Сложный бензиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16а:-бромфузидовой кислоты. услови х примера 5 (2) с использованием сложного бензилового эфира З-О-формид-16-деацетилфузидовой ° кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-формид-16-деацетокси-16а;-бромфузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов с Тпл. 125-127°С. Пример 14. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-фОрмил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты . 1. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 16-деацетилфузидовой кислоты. К раствору 5,8 г (10 ммоль) аморфной соли серебра 16-деацетилфузидовой кислоты в 50 мл диметилформамида добавл ют 1,4Е мл (10 ммоль) хлорметилпивалата и смесь перемешивеиот при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают эфиром (2 У 25 мл). Объединенный фильтрат и промывные воды разбавл ют эфиром (100 мл), полученную смесь промывают водой (4 50 мл) и органическую фазу высушивают и выпаривсшт в вакууме, получают сложный эфир в виде желтоватой пены, очистка которого колоночной хроматографией на силикагеле (про вл ющий растворитель циклогексанэтилацетат - 3:7) дает сложный эфир в виде аморфного продукта, который кристаллизуетс . Спектр ЯМР (CDCl,,,f огн 0,90 (д., ЗН), 0,93 (С, ЗН), 0,98 (С, ЗН), 1,22 (С, 9Н), 1,38 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (2 ушир. С, 6Н), 2,99 ( М, 1Н), 3,77 (М, 1Н), 4,33 (М, 1И), ,00 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,15 и ,42 (Д, I 7,2 Гц). 2. Сложный пивалоилоксиметиловый фир 3-0-формил-1б-деацетилфузидовой ислоты. в услови х примера 13 (2) с исполь ованием сложного пивалоилоксиметиового эфира 16-деацетилфузидовой ислоты получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетилфузидовой кислоты.
3. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-1б-деацетокси-1бо -бромфузидовой .кислоты.
При использовании сложного пивалоилоксиметилового эфира 3-0-формил-16-деацетилфузидовой кислоты в услови х примера 5 (2) получают сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-1б01;-бромфузи довой кислоты в виде бесцветной пены
Спектр ЯМР (CDClj , сГ отн. ТМС): 0,78 (С, 38), 0,87 (Д, I 7,3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,23 (С, 9Н), lj47 (С, ЗН), 1,61 И 1,68 (ушир. С, 6Н), 3,45 (М, 1Н), 4,35 (М, 1Н), 5,08 (М, 1Н), 5,12 (М, 1Н), 5,62 (М, 1Н), 5,82 И 5,92 (Д, I 6,2 Гц) и 8,15 (ушир. С, 1Н).
Пример 15. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-1бО -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
1. Сложный ацетоксиметиловый эфир 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты.
К раствору 20,6 г (40 ммоль) калиевой соли 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты в 160 мл диметилфсрмамида добавл ют 4 глл (44 ммол хлорметилацетата и смесь перемешивают при комнатной Температуре в течение 18 ч. После разбавлени  500 мл эфира смесь промывают водой (2. 150, 4 . 75 мл) и органический слой высушивают и выпаривают в вакууме , получают целевой продукт в виде бесцветной пены.
2. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
К перемешиваемому раствору (40 ммоль) полученного сложного эфира и 20,6 г (0,2 ммоль) бромистого натри  в 200 мл диметилформамида добавл ют по капл м при 25,2 мл (0,2 ммоль) фенилхлорформиата, затем смесь перемешивают при в течение 3-4 ч и при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Осадок хлористого натри  отфильтровывают и промывают диметилформамидом |(2 )С25 мл). К объединенному фильтрату и промывным водам добавл ют
300 мл смеси метанол-вода (1:1) при перемешивании. Кристаллы отфильтровывают , промывают смесью метанолвода (1:1), высушивают, перекристал лизовывают из смеси эфир-диизопропиловый эфир, получают 15,35 г целевого продукта, Тр. 126-127°С.
Пример 16. Сложные эфиры 16-деацетокси-16о4-бромфузидовой кислоты. При использовании сложных бензилового, фенацилового, пивалоилоксиметилового , ацетоксиметилового или бензоилоксиметилового эфиров 16-эпидеацетилфуз.идовой кислоты в
услови х примера 7 получают сложные эфиры 16-деацетокси-16а -бромфузидовой кислоты, перечисленных в табл.6.
Пример 17. Сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16-о5-бромфузидовой кислоты.
К раствору 6,98 г (10 ммоль)сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил- 16-деацетокси- 16о1 -бромфу зидов ой кислоты в 70 мл ацетона добавл ют 3 мл реактива Джонса и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавлени  100 мл эфира и 70 мл воды смесь перемешивают еще в течение 10 мин. Органический слой отдел ют и водный слой вторично экстрагируют 100 мл эфира. Объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют примерно до 50 мл, оставл ют в холодильнике на 1 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают лед ным эфиром, высушивают, получают 5,37 г сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16ог-бромфузидовой кислоты, Т пл, 120121°С . При концентрировании .маточной жидкости получают еще 0,95 г целевого продукта, Тпц. 114-115°С. Перекристаллизаци  из смеси хлористый метилен-диизопропиловый эфир дает аналитически чистое вещество, Тл, 120-121с.
При р 18. Сложный бензиловый эфир З-О-ацетил-п-кето-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты.
В услови х примера 17 с использованием сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бромфузидовой кислоты получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси-16с -бромфузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (СОСЦ , (f отн. ТМС): 1,00 (С, ЗН), 1,65 (С, ЗН), 1,02 (Д, ЗН), 1,27 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н), 2,06 (С, ЗН), 3,30 (М, 1Н), (М, 1Н), 0,05 (М, 1Н), 5,22 (СГ, 2Н), 5,60 (М, 1Н), 7,35 (С, 5Н).
Пример 19. Сложный ацетоксиметиловый эфир 3-0-формил-п-кето-16-деацетокси-16Ы-бром-24 ,25-дигид рофузидовой кислоты.
С использованием сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-16 деацетокси-16С1 .-бром-24,25-дигидрофузидовой кислоты в услови х приме1 а 17 получают сложный ацетоксиметиловый эфир З-О-формил-п-кето-16-деацетокси-16оС-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветной пены.
Спектр ЯМР (CDClj.c отн. ТМС): 0,87 (Д, 3 5,5 Гц), 1,02 (С , ЗН), 1,04 (С, ЗН), 1,25 (С, ЗН), 2,12 (С, ЗН), 3,35 (М, 1Н), 5,10 (М, 1Н), 5,68 (М, 1Н), 5-,81 и 5,90 (Д, I 5i5,2 Гц) и 8,15 (М, 1Н). Пример 20. Сложный ацетоксиметиловый эфир З-кето-16-деацеток си-16о -бромфузидовой кислоты. 1..Сложный ацетоксиметиловый эфи З-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты . К раствору 3,06 г (6 ммоль) кали евой соли З-кето-16-эпидеацетилфузидовой кислоты и 30 мл диметилформ амида добавл ют 0,6 мп (6,6 ммоль) хлорметилацетата и смесь перемешива ют при комнатной температуре в течение 18 ч, затем разбавл ют 100 мл эфира и промывают водой (4 30 мл). Органическую фазу отдел ют, высушивают и выпаривают в вакууме, получа ют 3,2 г целевого продукта в виде бесцветной пены. 2. Сложный ацетоксиметиловый эфи 3-кето-16-деацетокси-16о брЬмфувидо вой кислоты. В услови х примера Jr5 с использо ванием сложного ацетоксиметилового эфира 16-эпидеацетил-24,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный ацетоксиметиловый эфир З-кето-16-де ацетокси- 16о-бромфузидовой кислоты, ТПА. 144-145 С. Пример 21. Сложный метокси метиловый эфир З-О-ацетил-16-деацет окси-16 -хлорфузидовой кислоты. 1,4 г (2,5 ммоль) сложного меток симетилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, 2,6 г (10 ммоль) трифенилфосфина и 1,3 г (10 ммоль) N-хлорсукцинимида раствор ют в 50 МП сухого эфира перемешивают 1 ч при , окись трифенилфосфина отфильтровывают и филь рат выпаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на осиликагеле (циклогексан:этилацетат - 7:3) в безводных услови х, получают 1,14 г сложного метоксиметило вого эфира 3-0-ацетил-16-дес1цетокси-16| -хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из петролейного эфира и затем из циклогексана, Т„л 1451510с . Пример 22. Сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16|Ь .-хлорфузидовой кислоты. Карбофенокси-N,N-диметилформими ,дат-хлорид получают при добавлении 0,3 г (2,4 ммоль) фенилхлорформиата и 15 мл диметилформамида. К полученному раствору добавл ют 50 мг (0,82 ммоль) сложного бензилового эфира З-О-ацетил-16-эпидеацетилфузидовой кислоты, через 16-4 реакционную смесь разбавл ют 100 мл эфира, промывают 2,5 мл 2 н. едкого натра и водой (3 % 25 мл), высушивают и выпаривают в вакууме, получают 480 мг сложного бензилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 | )-хлорфузидовой кислоты, который кристаллизуют из смеси эфирпетролейный эфир, Т 163165°С . Перекристаллизаци  из смеси этилацетат-петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Тп-д. 165-16бОс. Пример 23. Сложный бензиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-16| -хлорфузидовой кислоты. К охлажденному льдом раствору 1,36 г сложного бензилового эфира З-О-сщетил-16-деацетилфузидовой кислоты , 10 мл диметилформамида и 0,44 мл пиридина добавл ют 1,13 мл фенилхлорформиата в течение 30 мин, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, полученный раствор разбавл ют 100 мл эфира, промывают 25 мп 2 н. едкого натра и водой (3 х 50 мл) высушивают и выпаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 10 мл эфира и осаждают петролейным эфиром, получают сложный бензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-1бо1-хлорфузидовой кислоты, Тг,д. 115-117° С. Перекристаллизаци  из смеси этилацетатпетролейный эфир повышает дО 120-122с. Пример 24. 16-Деацетокси-16| -изoпpoпилтиoфyзидoвa  кислота. 1. Сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-Г6р|-изопропилтиофузидовой кислоты. 28,6 г (40 ммоль) сложного п-нитробензилового эфира З-ацетил-16-деацетокси-16с )1-бромфузидовой кислоты добавл ют к раствору гидроокиси кали  (10 г, 85% чистоты, 150 ммоль) и 30 мл (320 ммоль) изопропилмеркаптана в 100 мл этанола и суспензию перемешивают в течение четырех дней. Затем добавл ют 500 мл воды, кристаллы отфильтровывают, промывают смесью вода-этанол (1:2) и высушивают, получают 21,5 сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-1б1Ь-изопропилтиофузидовой кислоты , Трд. 157-16lOc. 2. 16-Деацетокси-16|Ь-изопропилтиофузидова  кислота. Суспензию вышеуказанного п-нитроензилового эфира в смеси 800 мл танола и 200 мп 2 н. водной гидоокиси натри  нагревают при течение 3 ч. Полученный темный аствор подкисл ют 125 мл 4 н. сол ой кислоты и обрабатывают в течение 5 мин 5 г активированного угл , поа смесь гор ча . После фильтровани  обавл ют 500 мл воды и затем после хлаждени  до комнатной температуры ристаллический продукт отфильтровыают , промывают водой и высушивают, олучают 14,1 г 16-деацетокси-16р)изопропилтиофузидовой кислоты, у,. 223-229 с, перекристаллизаци  лл. з 2-бутанона дает аналитически Тпд 229-231°С. истое соединение. Пример 25. Простые 1б Ь-тиофиры-16-деацетоксифузидовой кислоты.
1.Простые 1б|4-тиоэфиры сложного -нитробензилового эфира 3-0-ацетил16-деацетоксифузидовой кислоты.
По методике, описанной в примете 24 (1), с использованием меркапанов , перечисленных в .табл.7, полу ают 16|)-простые тиоэфиры сложного -нитробензилового эфира 3-0-ацетил16-деацетоксифузидовой .кислоты, казанные в табл. 72 .1б(}-Простые тиоэфиры 16-деацетксифузидовой кислоты.
По методике, описанной s примее 24 (2), получают простые ISp-THOэфиры 1б-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 8.
Пример 26. 16-Деацетокси-16}Ь-изопропилтио-24 , 25-дигидрофузидова  кислота.
1.Сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16|)-изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты.
По методике, описанной в примере 24 (1), изсложного п-нитробензилового эфира З-О-ацатил-16-деацетокси-1б0 бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают сложный п-нитробензиловый эфир З-О-ацетил-16-деацетокси-1б )-изопропилти о-24-25-дигидрофузидовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, ТПА. ИЗ-Иб С.
2.16-Деацетокси-16} 1-изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидова  кислота.
По методике, описанной в примере 24, из сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16| -изопропилтио-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты, получают 16-деацетокси-16 Ь -и 3 опро пи лтио- 24,2 5-дигидрофузидовую кислоту, Tf. 232-234 0.
Пример 27. 16-Деацетокси- 16|)-циклогексилтиофузидова  кислота.
г (2 ммоль) сложного п-нитробензилового эфира З-О-ацетил-16-деацетокси-16а;-бромфузидовой кислоты добавл ют к раствору гидроокиси кали  (400 мг, 85% чистоты,6,1 ммоль) и 2 мл (16 ммоль) циклогексилмеркаптана в этаноле (100 мл) и полученный в результате раствор оставл ют при комнатной температуре в течение 5 дней. Затем реакционную смесь разбавл ют 150 мл эфира, промывают водой (3X 75 мл), высушивают
и выпаривают в вакууме, оставшеес  масло, содержащее неочищенный сложный п-нитробензиловый эфир 3-0-ацетил-16-деацетокси-16 Ь-циклогексилтиофузидовой кислоты, раствор ют в 80 мл этанола и добавл ют 20 мл 2 н. водной гидроокиси натри . После перемешивани  в течение 3 ч при добавл ют 100 мл воды и полученный темный раствор -подкисл ют 15 мл 4 н. сол ной кислотой и экстрагируют дважды эфиром. Объединенные органические фазы промывают -водой (ЗУ 50 мл), высушивают и -выпаривают.
Масл нистый остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир-петролейный эфир-уксусна  .кислота - 70:30:0,5) в безводных услови х , получают 16-деацетокси-16 -циклогексилтиофузидовую кислоту, .. 215-220 0 (эфир - петролейный эфир). Перекристаллизаци  из смеси этилацетат - петролейный эфир дает аналитически чистое соединение, Тп, 216-220 0.
По методике, описанной в примере 27, получают простые 16|Ь-тиоэфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 9.
Пример 28. 16 Деацетокси-16| )-этилтиофузидовой кислоты.
К раствору 2,5 мл (34 ммоль) этилмеркаптана в 10 мл диметилформамида добавл ют гидрид натри  (650 мг, 55%-ный суспензии в масле, 15 ммоль) . Когда заканчиваетс  полностью выделение водорода, добавл ют сложный пивалоилоксиметиловый эфир 3-0-ацетил-16 -деацетокси-160 - бромфу зидовой кислоты (750 мг, 1,1 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь разбавл ют этилацетатом (50 мл) и экстрагируют
1н. сол ной кислотой (25 мл) и водой (2 X 25 мл). Органическую фазу высушивают, фильтруют и выпаривают
в вакууме. Полученный продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле (эфир - петролейный эфир-уксусна  кислота - 40:60:0,5) в безводных услови х и получают 3-0-ацетил-деацетокси-16 -этилтиофузидовую кислоту в виде бесцветной смолы, которую раствор ют в смеси этанола (20 мл) и 2 н. водной гидроокиси натри  (5 мл) и оставл ют при 75 С на
2ч. Затем реакционную смесь подкисл ют 1 н. сол ной кислоты (15 мл) и экстрагируют этилацетатом {50 мл).
Органическую фазу промывают дважды водой (20 мл), высушивают, выпаривают в вакуукю, получают масло, которое кристаллизуют из эфира петролейного эфира, Тщ 195-198°С.
По методике, описанной в примере 28, получают простые 16||Ь-тиоэфиры16-деацетоксифузидовой кислоты, указанные в табл. 10.
Пример 29. 16-Деацетокси-16р - d -метилтетразол-5-илтио)-фузидова  кислота.
Следу  методике, описанной в приJ мере 27, с использованием 5-меркапто-1-метилтетразола получают 16-деацетоксн-16|Ь- d -метилтетразол-5-илтио )-фузидовую кислоту.
Спектр ЯМР (CDClj ,сЯотн. ТМС : 1,00 (С, ЗН), 1,06 (С, ЗН), 1,40 0 (С, ЗН), 1,62 и 1,68 (М, 6Н; , 6,17 (М, 1Н), 3,75 (М, 1НЬ 3,87 (с, ЗН), 4,37 (м, 1Н) и 5,42 (м, 1н) .
П р и М е р 30. 16-Деацетокси-16 - (2,5 -дихлорфенилтио)-фузидо5 ва  кислота. Следу  методике, описанной в при мере 27, с использованием 2,5-ди-хло фенилмеркаптана получают 1б-деадето си- 1б-р|- (2, 5-дихлорфенилтио) -фузидо вую кислоту, Трд, 161-164 С. П. р и е р 31. 1б(5-Тиоэфиры-1б-деацетоксифузидовой кислоты. По методике, описанной в примере 27, получают соединени , указанные в табл. 11. Пример 32. 11-Кет0-16-деацетокси-16 5-изопропилтиофу видова  кислота. В услови х, описанных в примере 27, из сложного фенацилового эфи ра 3-0-ацетил-п-кето-16-деацетокси1бс )6-бромфузидовой кислоты и изопро пилмеркаптана получают п-кето-1б-деацетокси-1б -изопропилтиофузидовую кислоту с Тщ. 167-169С. Пример 33. п-Кето-16-деаце ОКСИ-16Р1-ИЗОПРОПИЛТИО-24, 25-дигидрофузидова  кислота. Следу  методике, описанной в при мере 27, из сложного ацетоксиметилового эфира 3-0-формил-11-кето-16-деацетокси-16 -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты и изопропилмеркап тана получают 11-кето-16-деацетокси-16| 1-изопропилтио-24 ,25-дигидрофу зидовую кислоту с Трл. 189-1910с. П р и м е р 34. З-Кето-16-деаце окси-16 Ь -изопропилтиофузидова  кислота . Следу  методике, описанной в при мере 27, из адетоксиметилового эфира 3-кето-16-деадетокси-16о бромфузидовой кислоты и изопропилмеркаптана получают З-кето-16-деацетокси-16р )-изопропилтиофузидовую кислоту, Tj 200-2030с. р и м е р 35. 16-Деацетокси-16р -этоксифузидова  кислота. 16,55 г (60 ммоль) карбоната серебра добавл ют к суспензии 20,94 г (30 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-1.6ai-бромфузидовой кислоты в 300 м  эта нола, смесь перемешивают в темноте при комнатной температуре в течение 18 ч. Нерастворимое вещество отфильт ровывают и промывают этанолом (2 X 30 мл). К объединенным фильтра,ту и промывным водам добавл ют 5 н. водной гидроокиси натри  (120 мл и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени  до комнатной температуры, большу часть этанола удал ют в вакууме, к остатку добавл ют этилацетат (150 мл и воду (100 мл). Смесь подкисл ют 4 н. сол ной кислотой, органическую фазу отдел ют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом (5Q мл). Объединенные органические экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают в вакууме, получают масл нистый остаток, который кристаллизуют из диизопропилового эфира, бесцветны кристаллы собирают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, получают 5,42 г 16-деацетокси-16 -этоксифузидовой кислоты, Тпд. 169-171®С. После обработки маточной жидкости дополнительно получают 2,2 г целевого продукта, . 168-170 С. Две перекристаллизации из смеси метанол-диизопропиловый эфир дают аналитически чистое соединение, . 177-178с. Пример 36. 16-Деацетокси-16 )-алкилоксифузидовые кислоты. При замене этанола спиртами, перечисленными в табл. 12, по методике, описанной в примере 27, получают 16-деацетокси-16р1-алкил-оксифузидовые кислоты, указанные в табл. 12. Пример 37. 16-Деацетокси-16| )- (2-фторэтокси)-фузидова  кислота . К раствору сложного бензоилокси1 етилового эфира З-О-формил-16-деацетокси-160 -бромфузидовой кислоты (8,75 г, 12,5 ммоль) в 25 мп 2-фторэтанола добавл ют 6,89 г (25 ммоль) карбоната серебра и смесь перемешивают при комнатной температуре в отсутствии света в течение 16 ч. Осадок отфильтровывают, промывают дважды эфиром и объединенный фильтрат и промывные воды выпаривают досуха в вакууме. Оставшеес  масло, содержащее неочищенный сложный бензоилоксиметиловый эфир З-О-формил-16-деацетокси-1б| - (2-фторэтокси)-фузидовой кислоты, раствор ют в 85 мл метанола, добавл ют 3,46 г (25 ммоль карбоната кали  и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Основную часть растворител  удал ют выпариванием в вакууме и к остатку добавл ют 100 мл воды и 100 мл эфира. После подкислени  перемешиваемой смеси 1 н. сол ной кислотой органический слой отдел ют , водный слой дважды экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органические фазы промывают водой до нейтральной реакции. Эфирный раствор экстрагируют 0,5 н. .гидроокисью натри  (3 X 50 мл) и промывают водой (3 X25 мп). К объединенным водным фазам и промывным водам добавл ют эфир (100 мл) и перемешиваемую смесь подкисл ют 4 н. сол ной кислотой. После отделени  органического сло  водный слой экстрагируют эфиром (50 мл) и объединенные органиеские экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и ыпаривают в вакууме. Полученный морфный остаток раствор ют в 30 мл иизопропилового эфира и при потираИИ палочкой о стенки сосуда осажаетс  кристаллическое вещество. осле выдерживани  в холодильнике течение ночи кристаллы отфильтроывают , промывают диизопропиловым фиром и высушивают, получают 2,32 г
1б-деацетокси-1б -( 2 фторэтокси) -фузидовой кислоты, Трд. 153-1бО С. Дополнительно из маточной жидкости получают 0,48 г целевого продукта С; Тпд 155-159 С. Двойна  перекристаллизаци  из смеси метанол-диизопропиловый эфир дает аналитически чистый продукт, Т 162-1620с.
Пример 38. 16-Деацетокси--16ft -алкилоксифузидовые кислоты.
По методике, описанной в примере 37, получают 1б-деацетокси-16{ -алкилоксифузидовые кислоты, указанные в табл. 13.
Пример 39. 16{3-Простые эфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты. По методике, описанной в примере 37, получают 1б -простые эфиры 16-деацетоксифузидовой кислоты, ука ванные в табл. 14.
Пример 40. 16-Деацетокси-1б )-этокси-24,25-дигидрофузидова  кислота.
В услови х, описанных в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацитил-16-деацетокси-1б|Ь-бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают 1б-деацетокси-16|5-этокси-24,25-дигидрофузидовую кислоту, Тр/ 192-193
Пример 41. 16-Деацетокси-16р )-алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты.
Следу  методике,- описанной в примере 35, из фенацилового эфира 3-0-ацетил-16-деацетокси-16о -бром-24 ,25-дигидрофузидовой кислоты получают 16-деацетокси-16 Ь-алкилокси-24,25-дигидрофузидовые кислоты, указанные в табл. 15.
Пример 42. 11-Кето-16-деацетокси-1б| )-этоксифузидова  кислота К суспензии 5,57 г (8 ммоль) сложного фенацилового эфира 3-0-ацетИл-11-кето-16-деацетокси-16о (,-бромфузидовой кислоты в 60 мл этанола добавл ют 4,41 г (16 ммоль) карбоната серебра и, защитив смесь от света, перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают этанолом (2Х 20 мл). Объединенный фильтрат и промывные воде , содержащее неочищенный сложный фенациловый эфир 3-0-ацетил-11-мето-16-деацетокси-163-этоксифуэидовой кислоты разбавл ют этанолом (80 мл), добавл ют 5 н.водный раствор гидроокиси натри  (32 мл) и смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворитель удал ют в вакууме, к оставшемус  маслу добавл ют 100 мл воды и 100 мл эфира и перемешиваемую смесь подкисл ют добавлением 4 н. сол ной кислоты. Органическую фазу отдел ют, водную фазу повторно экстрагируют 100 мл эфира и объединенные органические экстракты промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают в вакууме. Полученный масл нистый остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на сйликагеле (смесь эфир - петролейный эфир - уксусна  кислота в безводных услови х - 50:50:0,5) и полученный 5 желтоватый аморфный продукт кристаллизуют из диизопропилового эфира, получают 2,12 г 11-кето-16-деацетокси-16/}-этоксифузидовой кислоты, . 166.-167 С. Перекристаллизаци  Q ИЗ смеси эфир - диизопропиловый эфир дает аналитический образец, Т, 167168С .
Пример 43. 11-Кето-16-деацетокси-16|5- (2-фторэтокси)-фузидова  кислота.
По способу, описанному в примере 42, получают 11-кето-16-деацетокси-16|5- (2-фторэтокси)-фузидовую кислоту , в виде бесцветного аморфного
порошка. Соединение может быть превращено в кристаллическую натриевую соль (см.пример 45).
Пример 44. З-Кето-16-деацетокси-16 -этоксифузидова  кислота.
Следу  методу, описанному в примере 37, из ацетоксиметилового эфира 3-кето-16-деацетокси-16а -бромфузидовой кислоты и этанола получают 3-кето-16-деацетокси-16/&-этоксифузидовую кислоту, Тп/1. 177-179с.
Пример 45. Натриевые соли 16/1-простых эфиров, 16/2-простых тИоэфиров 16-деацетоксифузидовой кислоты и ее 3- и 11-кето-производных.
Раствор (10 ммоль) соответствующей фузидовой кислоты в 25 мл метанола титруют 2 н. метанольной гидроокисью натри , использу  фенолфталеин в качестве индикатора. После выпаривани  досуха в вакууме получают масл нистый или аморфный остаток, который обрабатывают ацетоном (приблизительно 100 мл), полученный раствор концентрируют примерно до половины объема, и при потираний палочкой о стенки стакана желаема  соль натри  начинает кристаллизоватьс . Смесь оставл ют на 2 ч при комнатной температуре, затем кристаллы собирают , промывают ацетоном и высушивают, получают чистую натриевую соль.
Натриевые соли, полученным этим методом, даны в табл. 16.
Пример 46. Калибва  соль 16-деацетокси-16})-(2-оксиэтокси)-фузидовой кислоты.
Раствор из 2,64 г (5 ммоль) в расчете на полугйдрат 16-деацетокси-16 .( 2-оксиэтокси)-фузидовой кислоты в 10 мл метанола титруют по фенолфталеину 2 н. метанольной гидроокисью кали . После выпаривани  досуха в вакууме полученный аморфный остаток раствор ют в 2,5 МП метанола, добавл ют 60 мл ацетона и смесь концентрируют примерно до 15 мл при пониженном давлении. Выпавшие при потираний палочкой о стенки стакана
бесцветные кристалль отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают, получают 2,32 г целевого продукта.
.Таблица 1
Хлорметилметиловый эфир
п-Бензилфенацил бромид
п-Метоксифенацил бромид
Бромацетон с -Вг ЙООЯ, ci -Вг CHjCOO
То же
.Ч
Таблица 2
СН.
127
CHg COCjjH OCHj- 114-116
80-81
CHpi COCHj
Таблица 3 141-142 CHrji 157-159
CH CO-ct-ВгCHg C Hg104-105
COOR,
CHjCO-rt-BrCH CftH NOa.147-149 ,
Таблица4
Таблица 5
тOp
Rj в соединении
пл общей формулы I
СНо,ОСОС(СНз)1,Аморфный
123-125
СНд ОСОСНт, 125-127 CHjCfeHg
Свои
«О
Таблица 6
V °
R в соединении о.б1цей формулы
CHaGj,H5
Аморфный CHaCOCfoHg To же
105-106 Аморфный
25
пап
79967026
Та.б лица /
(0)
SR
167-168
CHgCHj 192-194 СН.СН5, ОН
188-191 CHji 167-170
СН,СН СН
СНг СНССН,,)
.104-112 СН.(СН-5), 150-157
100-109
Циклопентил 125-129 CHjji COOCH,
146-148
Фурфурил
Таблица 8
В в соединении ,общей формулы
Циклопентил.
СН4.СООН
ФУРФУРИЛ
Спектр ЯМР (СОС8,Зэотн. ТМС): 0,97 (С, бН), 1,32 (С, ЗН) и 1,68 (М, 6Н), 3,00 (М, 1Н), 3,73 (М, 18), 3,78 (М, 2Н), 4,22 (Д, 1Н), 4,30 (М, 1Н), 5,10 (М, 1Н), 5,1-6,4 (М, 2Н) и 7,32 (М, 1Н). 2-Фенилэтилмер- СН2.,Нд каптан П -Бутилмеркаптан CH CHj CHijj CH, Метилмеркаптан
Спектр ЯМР (,b отн. ТМС) : 0,89 (Д,Д 6,3 Гц), 1,00 (С, ЗН), 1,03 (С, ЗН), 1,38 (С, ЗН), 1,62 (М, 6Н), 2,13 (С, ЗН), 3,03 (М, 1Н), 3,67 (М, 1Н), 4,03 (Д,С 9,1 Гц), 4,26 (М, 1Н) и 5,10 (М, 1Н) .
НО
трет-БутилмеркаптанС (СНз)з
ФенилмеркаптанС, Нд
БензилмеркаптанСН С(, Н
Спектр ЯМР
(CDiOD.cT отн. ТМС): 0,90 (Д, ЗН), 0,99 (С, 6Н), 1 ,37 (С, ЗН), 1,62.и 1,66 (М, 6Н), 2,58 (М, 2Н), 3,00 (М, 1Н), 3,67 (М, 1Н), 4,11 (Д, 1Н), 4,24 (М, 1Н), 5 , 12 (М, 1Н).
Спектр ЯМР
(CDClj.tf отн. ТМС): 0,95 (С, ), 1,10 (С, ЗН), 1 ,35 (С. ЗН), 1,(бО и 1,65 (М, 6Н), 3,10 (М, 1Н),.3,74 (М, 1Н), 4,30 (М, 1Н), 4,77 (Д, 1Н), 5,11 (М, 1Н) и 7,0-7,4 (М, 5Н).
Спектр ЯМР
(CDCl,,,cf отн. ТМС): 0,97 (С, 6Н) , 1,36 (С, ЗН), 1 ,62 и 1,66 (М, 6Н), 3,06 (М, 1Н), 3,66 (М, 1Н), 3,74 (М, 2Н), 4,08 (Д, 1Н), 4,24 (М, 1Н), 5,14 (М, 1Н) и 7,3 (М, 5Н).
Продолжение табл,8
II;О
г
217-223 199-202 Аморфный
Таблица 9
Т а б л и ц а 10
200-203
ч
Аморфный
Аморфный. 208-214 105-118 (разложение) Аморфный
НО
меркаптан
меркаптан каптан Xity
Таблица 11
2-Азидоэтилмер173-179
каптанNjCHijCHij
2-МетоксиэтилCH ,CH,jOCHj
Аморфный меркаптан
2-Изопропилтиожн
этилмеркаптан (CHj)a То же
149-152
CH,CH2SCH,jCH j CHj CHjiSCCCHj),134-135
2-Циклогексилх тиоэтилмеркаптан
А юрфный
2-Фёнилтиоэтил- « « (
То же
2-Метилтиоэтил тх
2-фторэтилмер157-159
CHjjCHgf Спектр ЯМР (CD30D,d отн. ТМС): 1,00 (С, бН), 1,36 (С, ЗН), 1,62 (М, 6Н), 2,77 (М, 2Н), 3,51 (2Н), 3,68 (С, 1Н), 4,10 (Д, 1Н), 4,21 (М, 1Н) и 5,11 (М, 1Н). Спектр ЯМР (СОСЦ.сЯ отн. ТМС); 0,96 (М, 6Н), 1,22 (Д, бН), 1,33 (С, ЗН), 1,58 И 1,67 (М, бН), 2,73 (М, 4Н), 2,91 М, 1Н), 3,01 (М, 1Н), 3,71 (М, 1Н), 4,21 (М, 1Н), 4,28 (М, 1Н) и 5,08 (М, 1Н). Спектр Я1№ (COCIj, (Я отн. ТМС): 0,99 (С, бН), 1,37 (С, ЗН), 1,61 и 1,67 (М, 6Н), 2,78 (М, 4Н), 3,07 (М, 1Н), 3,76 (М, 1Н), 4,26 (Д, 1Н), 4,35 (М, 1Н) и 5,12 (М, 1Н). Спектр ЯМР (СОС1з, f отн. ТМС): 0,98 (М, бН), 1,35 {С, ЗН), 1,61 и 1,67 (М, 6Н), 3,78 (М, 1Н), 4,25 (М, 1Н), 4,34 (М, 1П), 5,11 (М, 1Н) и 7,1-7,5 (М, 5Н). Спектр ЯМР (CDjOD, cf отн. ТМС): 0,98(С, 6Н)„ 1,36 ( С, ЗН), 1,62 (М, .6Н), 2,10 (С, ЗН),2,77 (М, 4Н) , 3,00 (М, 1Н), 3,66 (М, 1Н), 4,11 (Д,1Н), 4,23 (М, 1Н) и 5,13 (М, 1Н).
НО
Х
НО :
НО
НО
1,З-Диацетоксипропанол
Таблица 12
CH(CH(OCOCHj)jАморфный
33
Алиловый спирт 2-Бутенрл (i)
2-ПрОПИНОЛ (1)
Циклопентанол
799670 -34
Продолжение табл. 14
154-156
128-135 (разложение)
134-136 188-189
Cf)ONa
A-R,
Таблица 16
снссн,
S О
Н, ot-он
, Л -ОН
То же то же I II
То жеCHijCFj -f -
- -CHj CHijiF
 в
и и
- -CHjCHj   п
о
- -CHj CH j F
II П
То же
Я II
СН,СНз H.rf -ОН
о

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных фу эидовой кислоты общей формулы j
    Τ’ II Jt 5 Η Г^рооя ч 1 10 I · 7 ι Η 15
    в которой связь Cr^j-C25является простой, или двойной, и q2 означает или кислород, А - кислород или сера, R - водород, низший алканоилок- 40 симетильный радикал, ароилоксиметильный радикал, R^ - прямой или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный амино-, окси-, низшей алкокси-, низшей алкилтио-, азадо-,. карбоксильной группами, фенильным радикалом, одним или несколькими атомами' галогена, циклоалкильный радикал с 3-7 атомами углерода, алкенильный или алкинильный радикалы с 2-6 атомами углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогена, пятичленный гетероциклический радикал с атомами кислорода или азота, незамещенный или замещенный низшим алкильным радикалом, или ее солей, отличающийся тем, что, с целью расширения ассортимента биологически активных стероидов, соединение общей формулы Ц где имеет вышеуказанное значение, означает Q-r, или группу 0б.н о1г , где Ra - низший алканоильный радикал, У - хлор, бром или йод, R* - низший алканоилоксиметильный или ароилоксиметильный радикалы, алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, бензильный радикал, незамещенный или замещенный нитрогруппой или низшим
    35 алкильным радикалом, низший алкоксиметильный радикал, фенацильный радикал, незамещенный или замещенный в ароматическом ядре низшей алкоксигруппой, или цианометильный радикал
    4Q подвергают взаимодействию с соединением общей формулы я ,R/Hв которой Rt и А имеют вышеуказанное значение,и полученное соединение общей формулы ΠΙ где Q),, Qv A, R>| и R занное значение, при желании подвергают гидролизу и полученную кислоту •при желании превращают в соль с последующим выделением целевого продукта. ·
    Приоритеры по признакам: 25.06.75 - и Q2 - группаι
    А'- кислород или сера?
    07.11.75 - и кислород.
SU762374610A 1975-06-25 1976-06-25 Способ получени производныхфузидОВОй КиСлОТы или EE СОлЕй SU799670A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB26989/75A GB1523803A (en) 1975-06-25 1975-06-25 16-ethers of fusidic acid derivatives
GB4622975 1975-11-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU799670A3 true SU799670A3 (ru) 1981-01-23

Family

ID=26258548

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU762374610A SU799670A3 (ru) 1975-06-25 1976-06-25 Способ получени производныхфузидОВОй КиСлОТы или EE СОлЕй

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS523051A (ru)
AT (1) AT345979B (ru)
AU (1) AU500027B2 (ru)
CA (1) CA1064906A (ru)
DE (1) DE2628360C2 (ru)
DK (1) DK143905C (ru)
ES (1) ES449257A1 (ru)
FI (1) FI55852C (ru)
FR (1) FR2315296A1 (ru)
GR (1) GR60362B (ru)
IE (1) IE43478B1 (ru)
IT (1) IT1062245B (ru)
LU (1) LU75239A1 (ru)
NL (1) NL7606983A (ru)
NZ (1) NZ181107A (ru)
PT (1) PT65261A (ru)
SE (1) SE7607322L (ru)
SU (1) SU799670A3 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1581335A (en) * 1976-07-05 1980-12-10 Leo Pharm Prod Ltd 16-s-acyl derivatives of fusidic acid
US4548922A (en) * 1983-06-06 1985-10-22 Beth Israel Hospital Drug administration
US5372996A (en) * 1989-03-10 1994-12-13 Endorecherche, Inc. Method of treatment of androgen-related diseases
ATE230994T1 (de) * 1989-07-07 2003-02-15 Endorech Inc Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten
SK140494A3 (en) * 1992-05-21 1995-07-11 Endorecherche Inc Inhibitors of testosterone 5-alpha-reductase activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI55852B (fi) 1979-06-29
JPS6350360B2 (ru) 1988-10-07
DE2628360C2 (de) 1986-11-06
AU1525076A (en) 1978-01-05
NZ181107A (en) 1978-11-13
SE7607322L (sv) 1976-12-26
IE43478B1 (en) 1981-03-11
FR2315296A1 (fr) 1977-01-21
AT345979B (de) 1978-10-10
GR60362B (en) 1978-05-19
DK143905C (da) 1982-04-19
AU500027B2 (en) 1979-05-10
CA1064906A (en) 1979-10-23
DK143905B (da) 1981-10-26
LU75239A1 (ru) 1977-03-16
FI55852C (fi) 1979-10-10
FI761863A (ru) 1976-12-26
IT1062245B (it) 1983-09-20
ES449257A1 (es) 1977-12-16
IE43478L (en) 1976-12-25
DE2628360A1 (de) 1977-01-13
ATA438776A (de) 1978-02-15
PT65261B (ru) 1977-12-07
JPS523051A (en) 1977-01-11
FR2315296B1 (ru) 1980-11-07
DK285776A (da) 1976-12-26
NL7606983A (nl) 1976-12-28
PT65261A (en) 1976-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100386383B1 (ko) 에난티오머성의순수트로프산에스테르의제조방법
US4007177A (en) Cephalosporin derivatives
SU679146A3 (ru) Способ получени производных фузидиновой кислоты или их солей
SU1031408A3 (ru) Способ получени производных цефалоспорина или их солей с основани ми или их кислотно-аддитивных солей
SU799670A3 (ru) Способ получени производныхфузидОВОй КиСлОТы или EE СОлЕй
EP0179254A1 (en) 4,5-Dihydro-4-oxo-2- [(2-trans-phenylcyclopropyl)amino]-3-furancarboxylic acids and derivatives thereof
FR2580652A1 (fr) Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
DK171274B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3,3'-azo-bis-(6-hydroxy-benzoesyre) samt azobenzener som mellemprodukter dertil
NO149036B (no) Utgangsmaterialer for fremstilling av terapeutisk aktive aminosyrederivater
US3954826A (en) Process for producing α-sulfophenylacetic acid derivatives
SU797579A3 (ru) Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи
NO832810L (no) 1,3-dioksolo(4,5-g)-kinoliner og fremgangsmaate for deres fremstilling.
SU1486057A3 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ С ,,-С4-АЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ 4-АЛКОКСИ-3-ПИРРОЛИН-2—ОН—1— ИЛУКСУСНОЙ кислоты.
KR950001026B1 (ko) 페니실란산 유도체의 개선된 제조방법
US4612325A (en) 5-Aroyl-6-alkylthio-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1-carboxylic acids and use thereof as analgesics and anti-inflammatories
US4026940A (en) Process for producing alpha-sulfophenylacetic acid derivatives
SU560530A3 (ru) Способ получени производных бис (бензамидо)бензойной кислоты
US4828763A (en) Therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid and process for preparing the same
FR2512020A1 (fr) Derives d'imidazole et procede de preparation de ceux-ci
SU1384589A1 (ru) Способ получени 4-(10-фенотиазинил)-3-тиазолин-2-она
DK144886B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinestre
US5011975A (en) Novel (trans 1-propenyl)disulfide derivative and process for preparing the same
US4459415A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
SU446970A1 (ru) Способ получени эфироамидов фосфорной кислоты
SU747420A3 (ru) Способ получени эфиров малоновой кислоты