DE2920092A1 - Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents
Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungenInfo
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Description
2S2ÖÖS2
WISCONSIN ALUMNI
RESEARCH FOUNDATION
614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53707
V. St. A*
RESEARCH FOUNDATION
614 North Walnut Street
Madison, Wisconsin 53707
V. St. A*
Antivitamin D-Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Zusatz zu Patent
(Patentanmeldung P 28 12 741.5)
Die Erfindung betrifft Verbindungen mit Antivitamin D-Wirksamkeit und insbesondere Analoge von Vitamin D, die bei gleichzeitiger
Verabreichung mit Vitamin D an ein Tier die normale Reaktion des Tieres auf Vitamin D inhibieren oder aufheben.
Die Anwendung verschiedener Vitamine D zur Korrektur bestimmter Calcium-Metabolismus-Disfunktionen, z. B. von Rachitis, ist seit
langem bekannt. Seit kurzem ermöglichen verschiedene Derivate von Vitamin D, wie 25-Hydroxycholecalciferol (vgl. US-PS
3 565 924), 1oc-Hydroxy-cholecalciferol (vgl. US-PS 3 741 996)
und 1^S-Dihydroxy-cholecalciferol (vgl. US-PS 3 697 559) die
Behandlung anderer metabolischer Erkrankungen, die das Calcium- und Phosphor-Gleichgewicht (Ungleichgewicht) bei Tieren betreffen
(vgl. beispielsweise die US-PSen 3 646 204, 3 649 596 und 3 879 548).
Gemäß der Erfindung wurden nun andere Vitamin D-Derivate gefunden,
die eine Antivitamin D-Wirkung aufweisen. Mit anderen Worten, neigen derartige Verbindungen bei gleichzeitiger Verabreichung
909848/0701
#■
mit Vitamin D zur Aufhebung der normalen Reaktion eines Tieres
auf Vitamin D, d. h. sie entwickeln eine inhibitorische Wirkung gegen den intestinalen Calciuintransport und die Mobilisierung
des Knochencalciums, Auswirkungen des Vitamin D. Diese Wirkung empfiehlt ihre Anwendung zur Korrektur bestimmter Calciumstörungen
bzw» Calciumerkrankungen von Tieren, wie Hypercalcämie, Hypervitaminose D, Hypersensibilität gegenüber Vitamin D und
metastatische Calcifizierung.
In dem Hauptpatent (Patentanmeldung P 28 12 741.5)
wurde eine Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
CfL
CH-CH .,--CH., -X
\ ■ λ 2
' CH,
beschrieben, worin X ausgewählt ist aus der Gruppe von
CH
CH.
3
- R.
- R.
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-CH2 - O - R1
-CH2 - Si - R1
-CH2 -
■R2
- N
oder
R3
worin R^ jeweils unabhängig voneinander niedrig-Alkyl ist, Vr)
und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, niedr ig-7-.cyl,
niedrig-Alkyl oder Aryl bedeuten und R Wasserstoff, Acyl mit
1 - 6 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl bedeutet. Insbesondere v-i ι d
für die Verbindung, in der R Wasserstoff bedeutet, X die Bedeutung
von -CH9-N 2 hat, worin R9 und R-. jeweils flethy] ]:e-
^R3
deuten, bezeichnet als 25-Aza-vitamin D^, eine gui:e AntiT"it.ainiii D-Wirkung
beschrieben, und die Verbindung ist daher geeignet zni
Anwendung bei der Verringerung der Umkehr der biologischen Wirkung
der Vitamine D und bei der Verringerung von Hypercal cäinic=.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden nunmehr andere L-j.-f-.-ziel
le Verbindungen gefunden, die für diesen Zweel: v/er t ve J 1 Bind«
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Diese Verbindungen weisen die allgemeine Formel auf, worin R
Wasserstoff bedeutet und i) X die Bedeutung hat von
I 3
-CH2 -
worin R1 Methyl ist, bezeichnet als 25-Methyl-vitamin D3, oder
ii) X die Bedeutung von
8 /R2
-C -
hat, worin R2 und R-, beide Methyl sind, bezeichnet als Cholanocalciferol-dimethylamid.
25-Methyl-vitamin D3 kann nach dem folgenden Reaktionsschema
hergestellt werden:
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OTs
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.. *7 —
AcO
13
Die Herstellung des 25-Methyl-analogen 14 kann daher nach einer
Verfahrensweise erfolgen, die ähnlich der für die Synthese von 25-Aza-vitamin D3 verwendeten ist. So kann das Bromid 2 hergestellt
werden, wie in dem Hauptpatent beschrieben. Das Ausgangsmaterial !kann so hergestellt werden aus Stigmassterol nach der
Verfahrensweise von Partrick et al (HeIv. Chim. Zicta 57, 764,
1974), und das daraus erhaltene Bromid durch Reaktion mit pulverisiertem Lithiumbromid in Acetonitril. Die Reaktion des Bromids
2 in THF mit dem Lithiumsalz von 3,3-Dimethylbutin (hergestellt
mit n-Butyl-lithium) ergibt das acetylenische Zwischenprodukt 10,
Durch Hydrieren von 10 (H3, 10 % Pd/C) erhält man 11, welches
durch Solvölyse in heißem Eisessig in das 25-Methylcholesterin-3ß-acetat
(Verbindung 12) umgewandelt wird. Diese Zwischenprodukt-Säure wird allylisch bromiert und sum 5,7-Dien 13 dehydro-
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bromiert. Durch Bestrahlen von 13 (3ß-Acetoxy-25-methyl-cholesterin-5,7-dien)
gefolgt von einer thermischen Isomerisierung des isolierten Previtamin-Derivsts und Verseifen (KOH/MeOH) erhält
man das 25-Methyl-vitamin D_ (14).
6ß-Methoxy-25-methyl-3
u.
,5-cyclo-5 o6-cholest-23-in (10)
25 ml einer 1,5 m-Lösung von n-Butyllithium in Hexan werden zu
einer Lösung von 3 g 3,3-Dimethyl-1-butin in 120 ml Dioxan bei
5° gefügt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend werden 6 g (0,015 Mol) des Bromids 2 zugesetzt,
und das Gemisch wird 3 Tage unter Rückfluß erwärmt. Durch Aufarbeitung erhält man ein Öl, das an einer Säule mit 500 g Siliciumdioxidgel
gereinigt wird. Man erhält 5,5 g (90 %) des Alkins in Form eines Öls, das für die folgenden Stufen ausreichend rein
ist.
6ß-Methoxy-25-methyl-3Q^,5-cyclo-5o6-cholestan (11)
Ein Gemisch von 5,1 g (0,13 Mol) 10, 75 ml Dioxan, 1,0g Natriumbicarbonat
und 0,1 g 10 % Pd/C wird unter 1,01 bar (1 Atm) H-gerührt,
bis 2 Äquivalente Gas verbraucht sind. Die Feststoffe werden anschließend durch Filtrieren entfernt und das Filtrat
wird im Vakuum konzentriert, unter Bildung eines Öls, das nach dem Reinigen an einer Säule von 400 g Siliciumdioxidgel zu 4,75 g
(90 %) des 25-Methylderivats von 11 führt.
Solvolyse der Verbindung 12: Bildung von 25-Methylcholesterin-3ß-acetat (12)
2 mMol 3,5-Cholesteroid 12, gelöst in 50 ml Eisessig, werden 18
Stunden auf 70° erwärmt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit
10 % wässrigem NaOH neutralisiert und dreimal mit jeweils 75 ml
Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint und mit dreimal 50 ml 10 % wässrigem NaOH, anschließend mit gesättigter
Salzlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man die Verbindung 12 als
amorphen Peststoff in 85-90 %iger Ausbeute mit ausreichender Reinheit
für die folgenden Reaktionsstufen.
3ß-Acetoxy-25-methylcholesta-5,7-dien (13)
1 mMol Cholesterin-Derivat 12 in 40 ml CCl4 wird mit 600 mg NaHCO3
und 170 mg 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin behandelt, und das
Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß unter N3 erwärmt. Nach dem
Kühlen auf 0°C wird das feste Hydantoin durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand erneut in
5 ml Xylol bei 140°C gelöst. Nach 1,5 Stunden unter N2 bei dieser
Temperatur wird das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt, mit Benzol verdünnt und mit 5 % HCl, 4 % NaHCO3 und gesättigter NaCl-Lösung
gewaschen. Nach dem Trocknen (Na2SO4) wird das Lösungsmittel verdampft,
und der Rückstand wird an mit AgNO3-imprägnierten Dünnschichtplatten,
entwickelt mit Äthylacetat/Skellysolve B (1:4), chromatographiert. Dies führt zu reinem 5,7-Dien (13) mit einem
Molekulargewicht von 440 und dem typischen 5,7-Dien-ültraviolettspektrum.
25-Methyl-vitamin D
3
(14)
0,02 mMol des 5,7-Diens 13 in 100 ml Diäthyläther werden unter N2 und in einem Eisbad während 3 Minuten unter kräftigem Rühren
bestrahlt, unter Verwendung einer wassergekühlten Quarz -Bestrahlungsvorrichtung
und einer Niederdruck-Quecksilber-Bogenlampe mit einem Vycor-Filter. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und
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der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat/Hexan) gereinigt. Das Previtamin-Derivat wird gewonnen
und einer Hydrolyse in 0,1 m KOH/MeOH bei 70° während 3 Stunden unterzogen. Diese Stufe beendet sowohl die Entfernung
von Acetat, als auch die Isomerisierung des Previtamin-Skeletts zur Vitaminverbindung. Das basische Medium wird mit H3O verdünnt
und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird das Produkt an mit AgNO, imprägnierten
Siliciumdioxidgel-Platten (Äthylacetat/Skellysolve B) gereinigt. Dies führt zum Vitamin-Analogen, 25-Methyl-vitamin D^
(Verbindung 14), in reiner Form mit den erwarteten physikalischen Eigenschaften (Molekulargewicht 398; Ultraviolettmaximum 265 nm).
Cholanocalciferol kann hergestellt werden nach dem folgenden Reaktionsschema:
OTs
85%ν·
7054
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AcO
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7-Dehydrocholensäure-dimethylamid-3ß-acetat (8)
Ein Gemisch von 500 mg des Amids 4, 45 ml Tetrachlorkohlenstoff,
665 mg Natriumbicarbonat und 194 mg 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin
wird 3 Stunden unter N2 unter Rückfluß erwärmt. Nach
dem Kühlen auf 0 C wird das ausgefällteHydantoin durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird verdampft, erneut in 5 ml Xylol
gelöst und tropfenweise zu einem Gemisch von 300 ml Collidin in 65 ml Xylol bei 140°C gefügt. Man hält die Reaktion bei dieser
Temperatur während 1,5 Stunden unter N„ , kühlt auf Raumtemperatur,
verdünnt mit 100 ml Benzol, wäscht mit verdünntem HCl, anschließend
mit NaHCO^-Lösung und schließlich mit gesättigter Salzlösung. Anschließend wird das Produkt an mit AgNO.,-imprägnierten
Siliciumdioxidgel-Dünnschichtplatten, entwickelt mit Äthylacetat/Skellysolve B, chromatographiert, unter Bildung von
(20 %) des reinen 5,7-Diens (Verbindung 8) mit einem Molekulargewicht von 441 und dem typischen Ultraviolettspektrum für einen
5", 7-Dien-chromophor.
0,025 mMol Dien 8, gelöst in 100 ml Diäthyläther, und gekühlt
in einem Eisbad, werden 3 Minuten unter N2 und kräftigem Rühren
unter Verwendung einer mit Wasser gekühlten Quarzbestrahlungsvorrichtung und einer Niederdruck-Quecksilber-Bogenlampe mit
einem Vycor-Filter bestrahlt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie
an Siliciumdioxidgel gereinigt. Das Previtamin-Derivat wird gewonnen und einer Hydrolyse (0,1 m KOH/MeOH, 50 - 70°, 3 Stunden)
unterzogen, um sowohl die Hydrolyse des Acetats, als auch die thermische Isomerisierung des Previtamins zur Vitaminstruktur
zu vollziehen. Das Hydrolysegemisch wird anschließend mit H„0
verdünnt,- mit Äthylacetat extrahiert und nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das resultierende Produkt an Siliciumdioxidgel-Dünnschichtplatten
gereinigt, entwickelt mit Äthyl-
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acetat/Skellysolve B. Dies führt zu (30 %) des Amid-vitamin-Analogen
9 (Cholanocalciferol-dimethylamid) in reiner Form, mit den erwarteten physikalischen Eigenschaften, d. h. Molekulargewicht
399 und Ultraviolettmaximum bei 265 nm.
Wie im Verfahrensschema 1 gezeigt, dient das Cholensäure-dimethylamid-Derivat
4 auch als Zwischenprodukt zur Herstellung des
5,7-Dien-dimethylamids 8. Die Umwandlung von 4 in 8 wird in üblicher Weise erzielt, nämlich durch allylische Bromierung und
Dehydrobromierung. Die Reinigung des gewünschten 5,7-Diens 8
wird durch Chromatographie an mit AgNO^-imprägniertem Siliciumdioxid vollzogen. Durch Bestrahlen von 8 in Äther (in genau der gleichen Weise, wie für die Umwandlung von 6 in 7 beschrieben) erhält man das Previtamin-Derivat, das nach thermischer Isomerisierung, Verseifung (0,1 m KOH/MeOH/7O°/3 Stunden) und Reinigung (präparative Siliciumdioxidgel-Dünnschichtplatten, unter Verwendung von 25 % Äthylacetat in Skellysolve B) das
Amid-vitamin 9 in einem homogenen Zustand ergibt.
5,7-Dien-dimethylamids 8. Die Umwandlung von 4 in 8 wird in üblicher Weise erzielt, nämlich durch allylische Bromierung und
Dehydrobromierung. Die Reinigung des gewünschten 5,7-Diens 8
wird durch Chromatographie an mit AgNO^-imprägniertem Siliciumdioxid vollzogen. Durch Bestrahlen von 8 in Äther (in genau der gleichen Weise, wie für die Umwandlung von 6 in 7 beschrieben) erhält man das Previtamin-Derivat, das nach thermischer Isomerisierung, Verseifung (0,1 m KOH/MeOH/7O°/3 Stunden) und Reinigung (präparative Siliciumdioxidgel-Dünnschichtplatten, unter Verwendung von 25 % Äthylacetat in Skellysolve B) das
Amid-vitamin 9 in einem homogenen Zustand ergibt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amid 4 erhielt man, wie in
den vorstehenden Literaturstellen bzw. im Hauptpatent beschrieben.
Das Bromid 2 wurde mit n-Butyllithium und Dimethylacetamid
in Tetrahydrofuran umgesetzt, unter Bildung vom Cyclosteroid 3, das auf 70°C während 18 Stunden in Eisessig erhitzt und anschließend
unter Bildung des gewünschten Amids neutralisiert
wurde.
wurde.
Die Zwischenprodukte 8 und 13 bilden einen weiteren Gegenstand der Erfindung. Sie können unter basischen Bedingungen in üblicher
Weise hydrolysiert werden, unter Bildung von 7-Dehydrocholensäure-dimethylamid bzw. von 3ß-Hydroxy-25-methylcholesta-5,7-dien.
9098A.8/Ö701
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Cholancalciferoldimethylamid
oder 5-Methyl-vitamin D3 zur Behandlung von Calciumerkrankungen
bzw. Calciumstörungen von Tieren.
Θ09848/Θ701
Claims (1)
19.609 - hr
PATENTANWÄLTE Λ Λ ^ Λ Λ Λ
Dr. rcr. nat. D-ETER LOUIS 2920092
PipL-Phys. CLAUS FÖHLAU
DipL-Ing. FRANZ LOKRSNtTZ
Θ500 NORNBERQ
DipL-Ing. FRANZ LOKRSNtTZ
Θ500 NORNBERQ
KESSUERfLATZ 1
WISCONSIN ALUMNI RESEARCH FOUNDATION,
North Walnut Street, Madison, Wisconsin 53707, V.St.A.
Patentansprüche:
Cholanocalciferol - dimethylamid.
25-Methyl-vitamin D3,
7-Dehydrocholensäure-dimethylamid-3ß-acetat, 3ß-Acetoxy-25-itiethylcholesta-5,7-dien,
7-Dehydrocholensäure-dimethylamid,
3ß-Hydroxy-25-methylcholesta-5,7-dien
als weitere Ausbildung der Verbindungen von Patent (Patentanmeldung P 28 12 741.5).
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Cholanocalciferol-dimethylamid
und/oder 25-Methyl-vitamin D3, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger
oder Verdünnungsmittel.
Verwendung von Cholanocalciferol-dimethylamid oder 5-Methyl-vitamin
D-, zur Behandlung von Calciumstörungen bei
Tieren.
909848/0701
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/907,893 US4217288A (en) | 1977-03-24 | 1978-05-19 | Anti-vitamin D compounds |
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---|---|
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---|---|---|---|
DE19792920092 Withdrawn DE2920092A1 (de) | 1978-05-19 | 1979-05-18 | Antivitamin d-verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
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---|---|
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DE (1) | DE2920092A1 (de) |
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---|---|---|---|---|
EP0325279A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-07-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
EP0326875A1 (de) * | 1988-01-20 | 1989-08-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Didehydro-vitamin D3-Derivate |
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JP3282811B2 (ja) * | 1991-11-07 | 2002-05-20 | リサーチ・インステイテユート・フオア・メデイシン・アンド・ケミストリー | 化学的化合物 |
GB9804861D0 (en) * | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
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-
1979
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- 1979-05-18 NL NL7903929A patent/NL7903929A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-05-18 GB GB7917471A patent/GB2021115B/en not_active Expired
- 1979-05-18 FR FR7912834A patent/FR2426044A2/fr active Granted
- 1979-05-19 JP JP6213079A patent/JPS54154747A/ja active Granted
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GB2021115B (en) | 1982-10-06 |
FR2426044A2 (fr) | 1979-12-14 |
NL7903929A (nl) | 1979-11-21 |
GB2021115A (en) | 1979-11-28 |
JPS54154747A (en) | 1979-12-06 |
FR2426044B2 (de) | 1984-01-27 |
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CH667658A5 (de) | 1-alpha-hydroxyvitamin d2-analogverbindungen. |
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