DE2620782A1

DE2620782A1 - Rifamycin-verbindungen

Info

Publication number: DE2620782A1
Application number: DE19762620782
Authority: DE
Inventors: Leonardo Marsili; Vittorio Rossetti; Carmine Pasqual Ucci
Original assignee: ARCHIFAR IND CHIM TRENTINO; ARCHIFAR INDUSTRIE CHIMICHE DEL TRENTINO SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1975-05-15
Filing date: 1976-05-11
Publication date: 1976-11-25
Also published as: ES448421A1; AT343808B; AU1357476A; HU171395B; FR2311018B1; BE841548A; FI761176A; ATA343276A; FR2311018A1; SE7604755L; JPS51141897A; IL49516A; GB1534075A; JPS623154B2; DK215676A; IT1048565B; PT65102B; SU598565A3; CA1057749A; IL49516A0

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann - Dr. R. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzhauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

Gase 67616

AROHIFAR Industrie Chimiche del Trentino S.p.A., Rovereto/Italien

Rifaraycin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rifamycin-Verbindungen mit hoher antibiotischer Wirkung:

In der DT-PS 1 670 377 ist das 3-Amino-Rifamycin S der Formel

HO

NH.

(H)

beschrieben, worin R -COCH, ist. ■ ' ■ -*

Ferner sind-dort dessen 16,17,18,19-Tetrahydroderivat und dessen 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat beschrieben. Diese Verbindungen besitzen antibiotische Wirkungen bzw. Eigenschaften.

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Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2 548 148 der gleichen Anmelderin wie diejenige der vorliegenden Anmeldung beschrieben.

Es ist bekannt, daß aus den Rifamycin-Verbindungen die entsprechenden 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und die 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate erhalten werden können, welche Eigenschaften besitzen, die vergleichbar sind mit denjenigen der Verbindungen, von denen sie abgeleitet sind. Das Herstellungsverfahren dieser Derivate ist für den Fachmann offensichtlich und beispielsweise in der erwähnten DT-PS 1 670 377 sowie, in Experientia 20, 336, (1964) beschrieben.

Die vorliegende Erfindung betrifft Rifamycin-Verbindungen der Formel

HO

11

(D

worin R -H oder -COCH-z bedeutet, und deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen, die mittels sehwacher Reduzierung der Verbindungen der Formel I erhalten werden, welche ihrerseits die Formel III besitzen,

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H°>
H₃C

RO

J2	Jl	it	Sn
CH,	CH₃		Il6




ι

Y
OH

OH OH

* N* CH₃ CH₃O^ / ^

12 Il

NH

(III)

NH

worin R -H oder -COCH₅ ist, deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate.

Die Riilamycin-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung haben eine sehr starke antibakterielle Wirkung gegenüber Gram-positiven Bakterien, Gram-negativen Bakterien und insbesondere gegenüber Mycobacterium Tuberculosis. Sie sind rötliche, wasserunlösliche Pulver, die meistenteils im Großteil der organischen Lösungsmittel, wie.die chlorierten Lösungsmittel, Alkohol, Ester löslich sind und teilweise löslich sind in den aromatischen Kohlenwasserstoffen, aus welchen sie auskristallisiert werden können.

Zur Erläuterung der Merkmale der vorliegenden Erfindung werden im nachfolgenden lediglich beispielsweise und nicht einschränkenderweise einige Verbindungen und die entsprechenden Herstellungsverfahren beschrieben.

Beispiel 1

20 g 5-Amlnorifamycin S werden bei 20°C in 100 ml Tetrahydrofuran, das mit gasförmigem Ammoniak gesättigt wurde, gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 15 Stdn. ohne weiteren Ammoniakzusatz

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gerührt. Es werden dann der Reaktionslösung 200 ml Dichlormethan zugesetzt, worauf reichlich mit verdünnter Essigsäure und darauf mit Wasser gewaschen wird. Es wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird aus 2-Methoxyäthanol auskristallisiert.

Ausbeute: 17 g

Das so erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften: Summenformel: Ο-ζγΗ^γΝ-,Ο.... gemäß den Ergebnissen der Elementaranalyse;

das IR-Spektrum in Nujol des aus Dichlormethan erhaltenen Produkts zeigt Maxima bei 3400 (Schulter), 3300, 1705, 1650, 1605, 1582, 156Ο (Schulter), 1512, 1^25, 1355, 1290, 1265, 1240 (Schulter), 1175, 1142, 1071, 1050, 1020 (Schulter), 970, 952, 920, 89Ο, 840, 815 und 772 cm"¹;

das elektronische Absorbtionsspektrum in Methanol-Lösung zeigt Maxima bei 475, 310, 270 und 235 nm;

das H NMR-Spektrum in CDCl-z-CD-zSOCD-, (1:1) bei Verwendung von Tetramethylsilan eis interner Standard zeigt die bedeutendsten Maxima bei £ : -0,04 (d); + O,66(d);+ 0,92(d);+-1,02(d); + 1,8i(d); + 2,07(s); + 2,31 (s); + 3,08 (s); + 5,09 (dd); + 5,25 (d); + 5,8/6,7 (m); + 8,60 (s); + 14,13 (s) und4-15,13 (s) ppm; ein Ctiarakteristikum ist das Verschwinden der drei zuletzt angegebenen Maxima in Gegenwart von deuteriertem Wasser. Das C NMR-Sepktrum in Dioxan -dg unter Verwendung von Tetramethylsilan als interner Standard zeigt die kennzeichnenden Maxima bei Sl197,4; 184,7; 172,6; 172,4; 170,8 und 170,6 ppm, welche durch Vergleich mit denjenigen der analogen Spektren der Verbindungen der Formel (II) bestätigen, daß das erhaltene Produkt die Formel (I) besitzt, in welcher R -COCH, ist. Die Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit dem Elutionsmittel : 'Benzol-Methylisobutylketon-Methanol (5:5;1) ergibt einen Rf-Wert von 0,74,

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Beispiel 2

28 g j5-Amino-Rifamycin S werden in 200 ml Dioxan gelöst und während 10 Stdn. bei 15⁰C einem langsamen aber ständigen Ammoniakfluß ausgesetzt. Es wird unter Rühren während weiterer 10 Stdn. bei 15⁰C belassen. Der Niederschlag wird filtriert und mit wenig kaltem Dioxan, dann mit Xylol und schließlich mit Petroläther gewaschen.

Ausbeute: 20 g. Das erhaltene Produkt besitzt die gleichen chemisch-physikalischen Eigenschaften wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene Produkt.

Beispiel 3?

21 g "5-Amino-Rifamycin S werden bei 23°C in 150 ml Dioxan gelöst und mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Es wird 15 Stdn. lang bei 23°C umgerührt, erneut mit Ammoniak gesättigt und schließlich weitere 3 Stdn. unter Rühren belassen. Es werden 200 ml Dichlormethan zugesetzt und mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und aus 2-Methoxyäthanol auskristallisiert.
-Ausbeute: 16,8 g

Auch in diesem Fall ist das erhaltene Produkt mit demjenigen nach Beispiel 1 identisch.

Beispiel 4

14 g des wie in den Beispielen 1,2 und 3 erhaltenen Produkts werden mit 2 g Zink gemischt und nach Zusetzen von βθ ml Essigsäure und 50 ml Dioxan gerührt. Nach 15 Min. wird das überschüssige Zink abfiltriert und es wird in J500 ml Wasser, das 5 g A'thylendiamintetraessigsäure (EDTA) und J>0 g Natriumchlorid enthält, ausgefällt. Es wird wiederum filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute :11g

Das erhaltene Produkt ist die reduzierte Form des Ausgangsproduktes. Das elektronische Absorbtionsspektrum in Methanol-Lösung zeigt Maxima bei 415 und J500 nm. Anstelle von Zink in

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Essigsäure kann als Reduktionsmittel Eisen in Essigsäure verwendet werden, wobei unter den gleichen Reaktionsbedingungen das gleiche Endprodukt erhalten wird.

Beispiel 5

10 g ^-Amino^S-desacetyl-Rlfamycin S werden in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wird bei 7 C während 4 Stdn. unter gasförmigem Ammoniakstrom gehalten. Indem man gemäß Beispiel 1 weiter verfährt werden 9 g eines Produktes erhalten, das bei der Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten mit dem Elutionsmittel Benzo1-Methylisobutylketon-Methanol (5:5:1) einen Rf-Wert von 0,58 aufwei&t. Die erhaltene Verbindung hat die Summenformel C^r-H..r-N-,Ο.^.

55 45 5 10

Beispiel 6

10 g 3-Amino-Rifamycin S werden bei 27⁰C in 70 ml Äthylenglykol und Dimethyläther gelöst und 15 Min. einem leichten, jedoch kontinuierlichen gasförmigen Ammoniak-Strom unterworfen. Es wird 5 Stdn. lang gerührt. Dann wird die Lösung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt und bei 27°C weitere 16 Stdn. lang reagieren gelassen. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Essigsäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet, das Dichlormethan verdampft und der Rückstand aus Benzol auskristallisiert.

Ausbeute: 12,5 g des gleichen Produktes wie das gemäß Beispiel 1 erhaltene.

Beispiel 7

7 g 3-Araino-Rifamycin S werden mit 60 ml Benzol bei 18°C gemischt. Es wird alle 2 Stdn. bis zur 10. Std. gasförmiges Ammoniak während 10 Min. eingesprudelt. Die Reaktionsmischung wird mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit verdünnter Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird mit

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Natriumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockne eingedampft. Nach Auskristallisierung aus 2-Methoxyäthanol werden 5,5 g eines demjenigen des Beispiels 1 entsprechenden Produktes erhalten.

Bei einer Arbeitsweise genau entsprechend derjenigen der vorangegangenen Beispiele, wobei man jedoch als Ausgangsverbindungen das 3-Amino-16,17,18,19-tetrahydrorifamycin S bzw. das 3-Amino-16,17*¹8,19j28,29-hexahydrorifamycin S verwendete, wurde das entsprechende ^-Amino-^-desoxo-^-imino-16,17,18,19-tetrahydrorifamycin S bzw. das entsprechende 3-Amino-4-desoxo-4-imino-16,17>i8,19,28,29-hexahydrorifamycin S erhalten. Die so erhaltenen Verbindungen können gemäß Beispiel 4 in die entsprechenden reduzierten Erzeugnisse umgewandelt werden.

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Claims

Patentansprüche

1.) Rifamycin-Verbindungen der Formel

32 3!

CH₃ CH₃

HO

It

(D

worin R -H oder -COCH, bedeutet, deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate und entsprechende reduzierte Produkte der Formel

Il

(III)

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worin R -H oder -COCH- bedeutet, deren 16,17,18,19-Tetrahydroderivate und deren 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivate.

2.) Verfahren zur Herstellung einer Rifamycin-Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es folgende Maßnahmen enthält:
die Reaktion einer Verbindung der Formel

Il

• (II)

worin R -H oder -COCH-,, in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus fithern und aromatischen Kohlenwasserstoffen, bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und +30⁰C mit gasförmigem Ammoniak;

Umrühren dieser Reaktionsmischung während mindestens 3 Stdn.; Isolieren der so erhaltenen Rifamycin-Verbindung.

3.) Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das fragliche Lösungsmittel aus der Gruppe bestehend aus Äthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und Benzol ausgewählt wird.

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- ίο -

4.) Verfahren gemäß den Ansprüchen 2 und 3* dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur zwischen +15°C und +25°C liegt und diese Reaktion während einer Zeit zwischen 15 und 20 Stdn. durchgeführt wird.

5«) Verfahren zur Herstellung reduzierter Produkte der Formel

--· 32

CH₃. (Ill)

gemäß Anspruch 1, worin R -H oder -COCH, ist,- dadurch gekennzeichnet, daß es die folgenden Maßnahmen umfaßt: Umsetzung der Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Reduktionsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zink in Essigsäure und Eisen in Essigsäure^maßgeblich bei Raumtemperatur;
Isolieren der so erhaltenen Produkte aus der Reaktionsmischung.

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