DE2811917A1

DE2811917A1 - Verfahren zur herstellung von aminoglykosid-zwischenprodukten

Info

Publication number: DE2811917A1
Application number: DE19782811917
Authority: DE
Inventors: Uwe Dipl Chem Dr Petersen; Peter Dipl Chem Dr Stadler; Eckart Dipl Chem Dr Voss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1978-03-18
Filing date: 1978-03-18
Publication date: 1979-09-27

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminoglykosid-Zwischen-
produkten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoglykosid-Zwischenprodukten, die zu antibakteriell wirksamen Aminoglykosid-Derivaten weiterverarbeitet werden können.
Aminoglykosid-Antibiotika sind wichtige Substanzen zur wirkungsvollen Bekämpfung bakterieller Infektionen. Das Auftreten resistenter Keime mindert jedoch in vielen Fällen ihre breite Anwendbarkeit; desweiteren können Nebenwirkungen wie etwa Oto- und Nephrotoxizität auftreten.
Durch Derivatisierung gelingt es in einigen Fällen, diese Nachteile zu beseitigen.
So hat sich gezeigt, daß die Aminoglykoside der allgemeinen Formel (I) worin R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl oder Aralkyl, beide X Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung und Y einen der Reste bedeuten, antibakteriell wirksam sind. Dies trifft insbesondere auf die Sisomicin-Derivate der Formel worin R4 Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen und insbesondere Äthyl bedeutet, zu.
Das 3't-N-Desmethyl-3"-N-äthylsisomicin ist ein antimikrobielles Mittel mit einem breiten Wirkungsspektrum und besonderer Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien.
Diese Eigenschaften ermöglichen eine Verwendung als Arzneimittel bei der Bekämpfung von bakteriellen Erkrankungen bei Mensch und Tier.
Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) entsprechen der Formel (III) worin Rt,R2,R3,X und Y die oben angeführte Bedeutung besitzen und R5 für eine Acetylgruppe steht.
Es wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen in einfacher Reaktion dadurch zugänglich sind, daß man Verbindungen der Formel (III), worin R5 Wasserstoff bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
Verbindungen der Formel (III), worin R5 Wasserstoff bedeutet und R3 die oben angegebene Bedeutung hat, werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man Verbindungen der Formel (I), worin R3 Methyl bedeutet, unter Einführung je einer o-Nitrophenylsulfenylgruppe in den Positionen 1,2', 3,6' der Formel (III) mit o-Nitrophenylsulfensäure-p-nitro-phenylester umsetzt, in der 3"-Stellung durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel eine Alkylgruppe einführt und die o-Nitrophenylsulfenylgruppen durch Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in saurer Lösung wieder abspaltet.
Die Verbindungen der Formel (III), in denen R5 eine Acetylgruppe bedeutet, werden in einfacher Weise durch oxidative Demethylierung und Abspaltung der Acetyigruppen zu den Verbindungen der Formeln (I) und (II) weiterverarbeitet.
Beispiel 1 3"-N-Äthyl-1,2',3,6'-tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin A: Durch reduktive Alkylierung: 34 g 1,2',3,6'-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin werden in 35 ml Dimethylsulfoxid und 500 ml Tetrahydrofuran gelöst. Man versetzt nacheinander mit 8 ml 50 %iger wäßriger Essigsäure und 16 ml Acetaldehyd und läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen.
Zur Aufarbeitung versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die Methylenchloridphase, die die gewünschte Verbindung enthält, mit Wasser. Man trocknet mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum. Man erhält so 33 g eines gelben, amorphen Feststoffs.
[α] 22b = + 91,5 (c = 1,0 in CHCl3) B: Durch Alkylierung mit Diäthylsulfat: 5,5 g 1,2',3,6|-Tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin werden in 80 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit 37,5 ml von Lösung I sowie mit 3,9 ml Diäthylsulfat in 30 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Nach 6 Minuten bei Raumtemperatur wird der Ansatz wie unter A beschrieben aufgearbeitet.
Ausbeute: 5,3 g Lösung I: 64 g NaOH in 540 ml Wasser und 460 ml Dimethylsulfoxid.
Beispiel 2 3"-N-Äthylsisomicin rinne Lösung von 32,6 g 3"-N-0thyl-1,2',3,6'-tetra-N-(o-nitrophenylsulfenyl)-sisomicin in einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol (4:1) wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Man leitet dann solange Chlorwasserstoff ein, bis die Lösung deutlich sauer reagiert, versetzt mit Wasser, saugt den Niederschlag ab, verwirft die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Dichlormethan und dampft sie im Vakuum ein. Nach dem Trocknen des Rückstandes im Vakuum werden 18 g 3"-N-Äthylsisomicin als farbloses Hydrochlorid erhalten.
[α]22b = + 129° (c = 1,0 in H2O) Beispiel 3 1,2',3,6'-Tetra-N-acetyl-3"-N-äthylsisomicin 6,6 g 3"-N-Äthylsisomicin werden in 100 ml Methanol/ Aceton gelöst. Unter Rühren tropft man 10 ml Acetanhydrid zu, läßt 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und dampft das Reaktionsgemisch im Vakuum ein. Es wird zweimal im Vakuum mit je 20 ml Toluol codestilliert. Man erhält so 8,5 g amorphen Feststoff.
g »b2 = + 1680 (c = 1,0 in Methanol)

Claims

Patentansprüche 1) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel worin 5 R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Wasserstoff oder Methyl, R3 Alkyl mit mindestens 2 C-Atomen, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl oder Aralkyl, 10 beide X Wasserstoff oder zusammen eine Doppelbindung, Y eine Gruppe der Formel und R5 Acetyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R5 Wasserstoff bedeutet, mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
2) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R1 und R2 Wasserstoff, beide X zusammen eine Doppelbindung, R3 Alkyl, insbesondere Äthyl, Y eine Gruppe der Formel und Rr Acetyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der vorstehenden Formel, worin R1 und R2 Wasserstoff, R3 Alkyl, insbesondere Äthyl, beide X zusammen eine Doppelbindung, Y eine Gruppe der Formel und R5 Wasserstoff bedeuten, mit Essigsäureanhydrid umsetzt.