DE1695374A1 - Neue Antibiotica - Google Patents

Neue Antibiotica

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Publication number
DE1695374A1
DE1695374A1 DE19671695374 DE1695374A DE1695374A1 DE 1695374 A1 DE1695374 A1 DE 1695374A1 DE 19671695374 DE19671695374 DE 19671695374 DE 1695374 A DE1695374 A DE 1695374A DE 1695374 A1 DE1695374 A1 DE 1695374A1
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DE
Germany
Prior art keywords
rifamycin
compounds according
substituent
group acts
acts
Prior art date
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Pending
Application number
DE19671695374
Other languages
English (en)
Inventor
Nicola Maggi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruppo Lepetit SpA
Original Assignee
Lepetit SpA
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Publication date
Application filed by Lepetit SpA filed Critical Lepetit SpA
Publication of DE1695374A1 publication Critical patent/DE1695374A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fertilizers (AREA)

Description

, Walter Beil
- -"I- -^eil
Adeionstraße 58 - TeL 3010 21
Unsere Ko. 14- 225
1895374
20. OKt.
LBPEIiT S.p.A.
Gruppo per la Ricerce, Scientif ica e la Produztone Chimica Barmaceutica Mailand / Italien
Neue Antxbiotica
Die Erfindung betrifft neue Derivate des RifamycinsSV^Ln welchen in der 3-Stellung ein Schwefelatom den Rifamycinring an Reste verschiedener Art Bindet. Die neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf t
209811/1675
κ·ο
S-E
IU O
In dieaer For»«! heieutet TR CatIοχ/al'kjr 1-, Aüi no alkyl-, ixieäeie. aminoalkyl-, Benzimidazolyläthyl-·, 2-(Carboxymethylcarbamyl)-2-j>-carboxypropionamido)-äthy]r oder Guanidinoäthy!gruppen.
-amino-
Bei dem Verfahren zur Herstellung dieser Klasse von neuen Verbindungen wird Rifamycin S mit der 1 - 2,5fach.en äquimolekularen Menge der ausgewählten. Verbindung, welche eine SR-Gruppe enthält, in einerwäßrigeiorganischei Lösung umgesetzt« Die Mischung läßt man 20 - 120 Minuten in Abhängigkeit von der größeren oder geringeren Reaktivität des Re&genzes unter Rühren reagieren. Die Reinigung wird in üblicher Weise vorgenommen.
Der Reaktionsmechanismus besteht in der Anlagerung der Thiolgruppe an das Rifamycin B und der gleichzeitigen Reduktion der Chinongruppe, die in dem Rifamycin S Molekül enthalten ist, zu Hydrochinon. Das Verfahren
ifhunf
HO
lh se
M· I
S - H
BAD
H·
209811/1675
Die chemischen.und physikalischen Eigenschaften dieser Klasse von Verbindungen sind denen der Famili-e der Rifamycine, insbesondere Rifamycin SV, sehr ähnlich; diesejf Verbindungen sind in neutralen oder alkalischen lösungen löslich. .
Die gesamte Klasse der Verbindungen zeigt deutliche antibiotisehe Aktivität gegen grampositive Bakterien. In der folgenden labelle sind die minimal inhibierend wirkenden Konzentrationen und der EDr-n-¥ert
?o
einiger Verbindungen dargestellt.
minimal inhibierend wirkende Konzentration in vita)
ug/ml gegen
1 3 St. aureus St. hemol. M. tubercolosis
0 0,005 0,05 0,5
-GH2-CH2NH2 0,02 0,005 2
-CH2GH2NH-COCH 0,05 0,01 0,5
N
H		 0,01 0,01 0,05
-GH2CH2N(GH5)2 0,1 0,05 1
-CH0CHpNHG^ 0,2 0,1 0,05
-CH2N^
Beispiel
Herstellung von 3-Grlutathionyl-rifamycin SV
3,5 g (0,005 Mol) Rifamycin S werden in 50 ml iDetrahyarofuran gelöst. Die lösung wird auf 4-50C abgekühlt, dann wird eine Lösung aus 1,85 ml (0,006 Mol) von reduziertem Glutathion, welches in 25 ml Wasser gelöst wurde, unter Rühren zugegeben. Das Rühren wird 2 Stunden bei 50C fortgesetzt. Es werden danicn^SO ml Wasser zugegeben und die Mischung wird zweimal mit Äthylacetat extrahiert, um Spuren von Rifamycin S und SV zu entfernenj wäßrige 10$ige Chlorwasserstoffsäure (bis pH=2) wird zugegeben und eine Extraktion mit Butanol wird durchgeführt. Die organische Schicht wird im Vakuum auf 10 ml eingeengt.
209811/1675
Diese Lösung wird in 200 ml Ligroin geschüttet, wobei sich ein orange-gelber Niederschlag bildet. Dieser wird auf einem Filter aufgefangen, mit Ligroin gewaschen und getrocknet. Er wird chromatographisch über Kolonnen gereinigt, indem man in Wasser löst, welches schwach alkalisch gemacht wurde (pH= 7,5); zum Eluieren wurde Wasser als Lösungsmittel verwendet. Das Eluat wird aufgefangen, mit wäßriger 3$iger Ascorbinsäure versetzt und der pH-Wert wird auf 2 eingestellt. Man extrahiert mit Butanol und die organische Schicht wird nach dem Einengen im Vakuum in Ligroin gegossen; der klare gelbe Niederschlag wird aufgefangen, mit Ligroin gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute = 2,4 g (48$) 3-Glutathionyl-rifamycin SV (C47H62N4O18S), Zersetzungspunkt 1620C,λ max. 320 und 450 τψ.
Beispiel 2
Herstellung"von 3-(ß-Aminqathyl)-thio-rifamycin SV Zu einer Lösung, die gerührt und auf 2-40C abgekühlt war, von 2,4 g • (0,021 Mol) Mercaptoäthylamin-Hydrochlorid in 35 ml wäßrigem 10$igen Tetrahydrofuran gab man eine gekühlte Lösung von 7 g (0,01 Mol) Rifamycin S und 2,8 ml (0,02 Mol) Triethylamin in 15 ml Tetrahydrofuran, und zwar tropfenweise. Bald danach fiel ein Niederschlag aus; die Aut fällung war in 20 Minuten beendet, wenn die Mischung bei der genannten Temperatur gehalten wurde. Das orange-gelbe Produkt wurde aufgefangen, mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 5»5 g des reines Produktes (70$). ) welches 3-(ß-Aminoäthyl)-thiorifamycin SV, C5qH52Er2°12S darstellte. Zersetzuttgspunkt = 1850C, λ max. 320 und 454 mju.
Beispiele 3-8
Die folgenden Verbindungen wurden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise hergestellt. Reaktionszeit und Temperatur sind angegeben.
Beispiel R Reaktionszeit Temperatur Zers.punkt max mu
Min. Ort
3 -CH2-COOH 40 10 168-169 320 uud 4%
4 -(GH2^-OOOH 40 10 125 320 u. 454
5 ■ -GH2CH2NHCOCH5
-CH2NQ		 20 25 171 320 u. 440
6 -.GH2OH2NH-C-NH2 30 20 230 318 u. 450
7 NH 20 VJl . 220 319 u. 451
2 0 9 81 1/1675
NH
-CH2CH2NCCH3)2
20
20
tO 152-155 325 u.4-55
5 180-182 320 u.45C
Sie hergestellten Substanzen entsprachen folgender Formel;
Xe X·
!•COO
OB
209811/1675

Claims (8)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Thloderivaten des Rifamycins SV ent-
EO
MeC
S-H
in welcher R eine Carboxyalky1-, Aminoalkyl-, niedere Dialkylaminoalkyl-f Benzimidazolyläthyl-, 2-(Carboxymethylcarbamyl)-2-(^-amino-^- carboxypropionamido)-äthyl- oder Guanidinoäthy!gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Rifamycin S mit der 1 - 2,5 fachen äquimolekularen Menge eines Thioderivates der Formel RSH, in welcher R die angegebene^ Bedeutung hat, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel 20 bis 120 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 30c C umsetzt.
2) Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß sie nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 hergestellt worden sind.
*
3) Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substituenten in 3-Stellung am Rifamycin SV um
CONHCH2COOh
- CH2CH
NHCOCH2Ch2CHCOOH
NH2
handelt.
- 2 -2 0 9811/1675
4) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Substituenten in 3-Stellung am Rifamycin SV um die 2-Amino äthylgruppe handelt.
5) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei demSubstituenten in .3-Stellung. am Rifamycin um die 2-Acetamidοäthylgruppe handelt.
6) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei demSubstituenten in 3-Stellung am Rifamycin um die 2-Dimethyl aminoäthylgruppe handelt.
7) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet» daß es sich bei demSubstituenten in 3-Stellung am Rifamycin um die 2-Guanidinoäthylgruppe handelt.
8) Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei demSubstituenten in 3-Stellung am Rifamycin um die Pyrrolidinomethy!gruppe handelt.
EUr -IEEETII S.p.A.
Gruppo per la Ricerc* Scientifica e la Produzione Chimica i
Mailand / Italien
Rechtsanwalt
209811/1675
DE19671695374 1966-10-25 1967-10-21 Neue Antibiotica Pending DE1695374A1 (de)

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DK (1) DK124407B (de)
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GB (1) GB1165179A (de)
IL (1) IL28775A (de)
NL (1) NL6714241A (de)
NO (1) NO119279B (de)
SE (1) SE346000B (de)
YU (1) YU33198B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2720088A1 (de) * 1976-05-28 1977-12-15 Lepetit Spa Verfahren zur herstellung von thiazolorifamycinderivaten sowie 25-deacetyl-rifamycin p und -rifamycin q

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US3923791A (en) * 1974-04-01 1975-12-02 Pfizer Preparation of thioethers of rifamycin S and rifamycin SV
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NL130099C (de) * 1963-10-11
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FR208F (de) * 1964-07-31

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NL6714241A (de) 1968-04-26
US3625960A (en) 1971-12-07
YU33198B (en) 1976-06-30
IL28775A (en) 1971-10-20
GB1165179A (en) 1969-09-24
CH476754A (fr) 1969-08-15
NO119279B (de) 1970-04-27
AT272520B (de) 1969-07-10
FR8471M (de) 1972-06-09
FI45558C (fi) 1972-07-10
DK124407B (da) 1972-10-16
FI45558B (de) 1972-04-04
ES346409A1 (es) 1968-12-16
BE705621A (de) 1968-03-01
YU208067A (en) 1975-12-31
SE346000B (de) 1972-06-19

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