DE2614873A1 - Verfahren zur abschwaechung der antigenwirkung von gewebe - Google Patents

Verfahren zur abschwaechung der antigenwirkung von gewebe

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DE2614873A1
DE2614873A1 DE19762614873 DE2614873A DE2614873A1 DE 2614873 A1 DE2614873 A1 DE 2614873A1 DE 19762614873 DE19762614873 DE 19762614873 DE 2614873 A DE2614873 A DE 2614873A DE 2614873 A1 DE2614873 A1 DE 2614873A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. WALTER KRAUS DiPLOMCHEMlKER . DR.-INS. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE D-8 MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON 089/17 7061
1232 Wt/rm
YEDA Research and Development Co. Ltd., Rehovoth / Israel
Verfahren zur Abschwächung der Antigenwirkung von Gewebe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Transplantaten bzw. Plastiken (diese Ausdrücke werden im folgenden synonym verwendet) für biologische Verbände, wie sie im Falle von Verbrennungen, Wunden, Ulzern angewendet werden, und zur Entfernung von Hautflecken bzw. -läppchen auf solche Weise, daß die Histoverträglichkeitsgrenzen vermieden werden und daß es möglich wird, Verbände herzustellen, die bei dem Empfänger lang und erfolgreich wirken und die gegenüber der Infektion eine erhöhte·
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Beständigkeit aufweisen und die im wesentlichen keine unerwünschten Wirkungen bei dem Empfänger verursachen.
Das Haupthindernis, das bei der Organtransplantation auftritt, ist die Immunzurückweisung des Transplantats; diese Zurückweisungserscheinungen rühren von antigenen Unterschieden zwischen den Zellen des Empfängers und des Transplantats her wie auch von dem natürlichen Immunansprechen des Organismus gegenüber "nicht-eigenen" Antigenen. Versuche, die Lebensdauer von Allotransplantaten und Xenotransplantaten zu verlängern, sowohl in Versuchsmodellen als auch in der medizinischen Praxis haben meistens darauf abgezielt,
den Immunvorgang im Empfänger zu unterdrücken. Dies hat man mit cytotoxischen Arzneimitteln, Antimetaboliten, Kortikosterioden und antilymphozytischen Serum erreicht. Die verallgemeinerte Immunounterdrückung wird jedoch von unerwünschten toxischen Wirkungen, verminderter Beständigkeit gegenüber Infektionen und einer Verminderung in dem Gehalt an bluterzeugenden Stammzellen begleitet. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, die Antigenwirkung des Transplantats unter Erhaltung seiner biologischen Funktionen zu vermindern oder vollständig zu beseitigen. Der Vorteil dieser Möglichkeit ist der, daß die Immunkapazität des Empfängers nicht beeinträchtigt wird. Untersuchungen dieser Art haben jedoch zum größten Teil keinen Erfolg gehabt. Die meisten Untersuchungen wurden mit Tieren durchgeführt und nur kürzlich hat man klinische Prüfungen begonnen. Bei der Verwendung von Labortieren ergibt die Behandlung der Allotransplantate und der Xenotransplantate in vitro mit Kortison, Thalidomid oder Urethan eine Verlängerung der Retentionszeit, um den Faktor von ungefähr zwei. Die Menge an Arzneimittel, die lokal an die Haut
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angewendet werden muß, ist geringer als die Menge, die zur Erreichung ähnlicher Wirkungen durch systemische Injektion des Arzneimittels erreicht wird. Man hat Versuche unternommen, die Antxgeneigenschaften von Transplantaten zu modifizieren und die Donorhaut in vitro mit Streptokinase/ Streptodornase oder mit RNA- und DNA-Präparationen des Empfängers "behandelt. Das Überleben des Allotransplantats wird durch die Behandlung der Donorhaut mit Transplantationsantigenen des Empfängers nicht verlängert. Man beobachtet eine minimale Immunreaktion gegenüber dem Transplantat, bei dem die Zellebensfähigkeit bei der in-vitro-Behandlung mit Formalin oder Cyanid oder durch Gefriertrocknung zerstört wurde. Die Hauptzahl der toten Transplantate wurde von dem Wirt eine beschränkte Zeitdauer erhalten.
Blutgefäß-Xenotransplantate, die mit einer 1 gew.-%igen Lösung des Enzyms Ficin und dann mit einer 1,3?6igen Lösung von Dialdehydstärke während 18 h behandelt und in einer Lösung, die 50$) Äthanol und 1% Propylenoxid enthält, für die Sterilität gelagert wurden, wurden in Versuchstieren geprüft und werden seit kurzem klinisch zum Ersatz von beschädigten Blutgefäßen verwendet. In den letzten paar Jahren hat man gefriergetrocknete Schweinehaut-Xenotransplantate als zeitweilige Verbände bei der Behandlung von Verbrennungen verwendet. Diese Verbände zeigen eine minimale oder überhaupt keine Antigenwirkung, es ist jedoch erforderlich, den gefriergetrockneten Schweinhautverband alle 2 bis 4 Tage zu erneuern, bevor er fest haftet und infiziert wird.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein für die biologischen Funktionen des Transplantats nützli-
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ehes Behandlungsverfahren zu schaffen,, das bewirkt, daß solche Transplantate gegenüber der Infektion widerstandsfähig sind. Die erhöhte Widerstandsfähigkeit gegenüber Infektion und andere Eigenschaften ermöglichen es2 eine "Bank" einzurichten, wo große Kengen an behandelten Geweben während langer Zeiten gelagert werden könnenP ohne daß sie ihre Wirksamkeit verlieren, wenn sie später an Patienten angelegt "werden. Das entwickelte Verfahren ist gleichermaßen und mit gleicher Wirksamkeit für Allotransplantate als auch für Xenotransplantate geeignet, Die Verwendung von Xenotransplantaten beseitigt die Schwierigkeiten, die durch den begrenzten Vorrat an Gewebe von Menschen auftreten. Die Erfindung betrifft weiterhin solche vorbehandelten Gewebe, die als Transplantate verwendet werden können.
Transplantate, insbesondere aus Schweinehaut, von Menschen und von amniotischenMembranen von Neugeborenen werden aus dem entsprechenden Gewebe hergestellt, wobei das Gewebe mit der Verbindung Glutaraldehyd behandelt wird.
Das so behandelte Gewebe besitzt günstige biologische Funktionen, eine erhöhte Infektionsbeständigkeit, eine stark verminderte Antigenwirkung und verlängerte Retentionszeit auf dem Empfänger und weiterhin ist es möglich, das so behandelte Gewebe während langer Zeiten zu lagern.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Hypothese, daß Allotransplantate oder Xenotransplantate in vitro mit bestimmten Chemikalien behandelt werden und daß die reagie-. renden Gruppen direkt und kovalent an die histoverträglichen Antigenmoleküle oder in ihrer engen Nachbarschaft gebunden werden. Als Folge werden die histoverträglichen
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Antigene maskiert und. sind der Immuneinrichtung des Empfängers unzugänglich. Der Zweck dieses Weges besteht darin, daß man die Antigene, die für die Gewebezurückstoßung verantwortlich sind, funktionell beseitigen will; eine große Zahl von chemischen Reagentien kann bei physiologischen Bedingungen mit funktioneilen Gruppen, die in den Gewebebestandteilen vorhanden sind, reagieren. Das Ausmaß und die Art der Maskierungswirkung können durch geeignete Auswahl der Reagentien kontrolliert werden. Chemisch inerte Moleküle können weiterhin an die Gewebe mit bifunktionellen Reagentien gebunden werden. Ein weiteres Merkmal dieser Möglichkeit, ist die Fähigkeit, neue Eigenschaften auf der Oberfläche des Transplantats zu erzeugen, beispielsweise positive oder negative Ladungen, hydrophobe Gruppen usw. Ss erscheint möglich, daß eine besondere Behandlung, die zu einer neuen Kontaktoberfläche in dem Transplantat führt, die Aufnahme bzw. den Empfang von dem Wirt begünstigt und Ήο physiologischen Funktionen verbessert. Nach der Prüfung von verschiedenen Chemikalien hat die Anmelderin für genauere Untersuchungen die Verbindung Glutaraldehyd (GA) ausgewählt, ein bifunktionelles Reagens, das Proteine schnell und v/irksam vernetzen kann.
Der Glutaraldehyd bewirkt eine Vernetzung der Proteine im Gewebe. Das vernetzte Protein zeigt eine erhöhte Beständigkeit gegenüber einer proteolytischen Spaltung, da es kaum geöffnet werden kann. Das Hauptverfahren, mit dem Bakterien Gewebe zerstören, ist die Folge ihrer enzymatischen Aktivität. Da ein Entglätten des Proteinsubstrats die Enzymhydrolyse erleichtert, wird angenommen - und dies wurde bestätigt -,daß die mit Glutaraldehyd behandelte
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Haut eine erhöhte Infektionsbeständigkeit besitzt. Dies ist bei der Behandlung von Funden eine wichtige Eigenschaft,, da die meisten Wunden infiziert sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine einfache Behandlung (ohne vorhergehende enzymatische Vorbehandlung) des Gewebes, wie der Haut, mit einer Lösung mit einer vorbestimmten Konzentration an Glutaraldehyd. Es wurde gefunden, daß Lösungen von 0,3 bis 1 Gevr.-% Glutaraldehyd in einer 0,1%igen Natriumbicarbonat- oder in einer 0,01M pH 7,3 Phosphatpuffer-OjiSM-Natriumchlorid (PBS)-Lösung geeignet sind. Geeignete pH-Werte liegen innerhalb eines großen Bereichs. Es ist möglich, die Gewebe mit Glutaraldehyd bei einem pH von ungefähr 4 bis 12 zu behandeln. Ein bevorzugter Bereich beträgt ungefähr 6,5 bis 9· Das Gewebe wird in der Lösung während 7 bis 20 min gehalten und vor der Verwendung wird das Gewebe von überschüssigem Glutaraldehyd durch Waschen mit PBS-Lösung oder mit Katriumbicarbonatlösung, die Aminosäuren oder andere geeigneten Reagentien zur Blockierung restlicher reaktiver Gruppen des Glutaraldehyds enthalten, und zur Modifizierung der Oberflächeneigenschaften des Gewebes befreit.
Die Vorteile des mit Glutaraldehyd behandelten Transplantats sind, daß es keine feststellbare Antigenwirkung aufweist, eine erhöhte Infektionsbeständigkeit besitzt und daß es von dem Empfänger während langer Zeiten erhalten wird. Bei Versuchstieren werden mit Glutaraldehyd behandelte Haut-AHotransplantate und Xenotransplantate bis zu 100 Tagen erhalten, ohne daß ein Zeichen von einer Infektion beobachtet wird (verglichen mit 12,8 Tagen von gefriergetrockneter Schweinehaut). Bei der Behandlung von verbrann-
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ten Patienten werden in der klinischen Behandlung die glutaraldehydbehandelten Allotransplantate auf dem Wundbett während 21,8 Tagen erhalten. Die erhöhte Infektionswiderstandsfähigkeit von GA-behandelten Transplantaten kann der Tatsache zuzuschreiben sein, daß Glutaraldehyd ein potentes Vernetzungsmittel ist. Der Glutaraldehyd reagiert schnell mit Aminogruppen in dem Protein und die gebildeten Bindungen sind sehr stabil. Proteine werden in dem mit Glutaraldehyd behandelten Transplantat vernetzt und "fixiert". Es ist gut bekannt, daß die proteolytische Aktivität durch ein Glätten bzw. Entfalten der Proteinsubstrate beachtlich verstärkt wird. Das Glättverfahren wird durch die vernetzten Proteine stark verzögert. Es ist daher verständlich, daß die vernetzten Proteine in dem mit Glutaraldehyd behandelten Transplantat weniger verletzbar gegenüber der Digestion und Mazerierung durch proteolytische Enzyme sind, die von Bakterien oder beschädigtem Gewebe in den infizierten Wunden freigegeben werden. Dies geht aus dem folgenden Versuch hervor. Verschiedene Bakterien (E. coli, Staphylococci, Pseudomonas) verursachen schnell eine überwältigende Infektion von Haut, die in einer Lösung, die 10 Bäkterien/ml enthält, eingeweicht ist. Wird andererseits Haut, die mit
Glutaraldehyd behandelt wurde, diesen Bakterien ausgesetzt, so sind wesentlich mehr Bakterien (10 bis 10 Bakterien/ml) erforderlich, um eine bemerkenswerte Infektion der mit Glutaraldehyd behandelten Haut zu induzieren. Eine 1%ige Glutaraldehydlösung besitzt weiterhin eine potente bakterizide Aktivität auf die Haut. Normale Haut besitzt eine heterogene Population von Bakterien, was durch die Tatsache erkennbar ist, daß steriles Wachstumsmedium infiziert wird, wenn man in ihm normale Haut einweicht. Ande-
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rerseits können mit einem solchen Verfahren Bakterien nicht festgestellt werden, wenn die Haut zuvor mit Λ% Glutaraldehyd "behandelt wurde.
Praktische Ergebnisse mit Gewebe, das mit Glutaraldehyd behandelt wurde (Beispiele):
Die Ergebnisse, die man mit glutaraldehydbehandelten Haut-Allotransplantaten und Xenotransplantaten (von Mäusen, Ratten und Meerschweinchen) erhält, zeigen, daß sie sich alle auf gleiche "Weise verhalten hinsichtlich der Retentionszeit, der Gesamtprüfung, der mikroskopischen Prüfung und Versuchen für die Transplantatantigenwirkung. Die mit Glutaraldehyd behandelten Transplantate werden während langer Zeitperioden angenommen bzw. erhalten (eine Erhöhung um das mehr als Sechsfache, verglichen mit nicht-behandelten Transplantaten; vgl. Tabelle I). Die Ergebnisse in der Tabelle beziehen sich auf Hauttransplantate, die in einer Lösung eingeweicht wurden, die 3 mg/ml Glutaraldehyd in PBS enthält und die bei Zimmertemperatur während 20 min in der Lösung aufgewahrt wurden und danach viermal zur Entfernung von freiem Glutaraldehyd in PBS gewaschen wurden. Die so behandelte Haut wurde auf den Empfänger aufgebracht, mit Vaselinemull und mit Pflaster aus Paris bedeckt; diese Materialien wurden nach 10 Tagen entnommen. Die mit Glutaraldehyd behandelten Transplantate haften fest an dem Empfänger. Sie sind zu Beginn weich, sie werden aber allmählich härter, schrumpfen in der Größe nur minimal und bleiben von Infektionen frei. Die Histologie zeigt, daß die Transplantate nicht lebensfähig sind und durch Glutaraldehyd fixiert sind.; sie sind gefäßlos, aber die allgemeine Struktur der Haut (Epidermis, Adnexa und
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Dermis) wird während ungefähr drei Monaten konserviert. Die Antigenwirkung der mit Glutaraldehyd behandelten Allotransplantate und Xenotransplantate ist sehr gering, tatsächlich kann sie nicht festgestellt v/erden. Sie bewirken keine Bildung von zytotoxischen Antikörpern und Tiere, die mit den nicht-behandelten Allotransplantaten sensibilisiert wurden, erhalten die mit Glutaraldehyd behandelten Allotransplantate ähnlich wie normale nicht-sensibilisierte Empfänger. Das Fehlen der Transplantationsimmunität wird ebenfalls durch die Tatsache angezeigt, daß mit Glutaraldehyd behandelte Isotransplantate sich ähnlich verhalten wie mit Glutaraldehyd behandelte Allotransplantate und Xenotransplantate (vgl. Tabelle I) und auf ähnliche Weise abgestoßen werden..,, ie mikroskopische Untersuchung zeigt, daß der Mechanismus der Abstoßung der mit Glutaraldehyd behandelten Transplantate ähnlich ist wie der bei der Abstoßung eines inerten Fremdkörpers.
Es war sehr überraschend, daß die mit Glutaraldehyd behandelten Häute infektionsfrei bleiben innerhalb der langen Beobachtungszeit. Dies ist vermutlich der Vernetzung der Hautbestandteile durch den Glutaraldehyd zuzuschreiben. Es ist gut bekannt, daß Protease entfaltete Proteine schneller zerfetzt als vernetzte Proteine, die in ihrem gefalteten Zustand "gefroren" sind. Zur weiteren Untersuchung hat man die Empfänglichkeit von mit Glutaraldehyd behandelten Häuten gegenüber dem Bakterienbefall geprüft. Die Ergebnisse zeigen, daß Glutaraldehyd Bakterien vollständig abtötet, die auf der Haut vorhanden sind. Bei der Einwirkung steigender Konzentrationen unterschiedlicher Bakterien (beispielsweise Staphylococci und Pseudomonas) ist
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die Bakterienkonzentration, die zur Initiierung eines geringen Befalls von Häuten, die mit Glutaraldehyd behandelt wurden, erforderlich ist, um das 10000-fache höher als die Konzentration, die einen massiven Befall der nicht-behandelten Häute induziert.
Das mit Glutaraldehyd behandelte Transplantat ist nicht lebensfähig, jedoch sind nicht alle toten Transplantate gleich. Die Retention von gefriergetrocknetem Transplantat wurde von 10 Tagen auf 13 Tage ausgedehnt. Man beobachtete keine Ausdehnung bei mit Cyanid behandelten Allotransplantaten und diese schrumpften stärker als die lebensfähigen nichtbehandelten Allotransplantate. Andererseits wurde bei mit Glutaraldehyd behandelten Transplantaten die Retentionszeit wesentlich verlängert (Tabelle i) mit einer minimalen Verminderung in der Größe.
Die Möglichkeit, mit Glutaraldehyd behandeltes Gewebe während längerer Zeiten ohne wesentlichen Verlust der Wirksamkeit zu lagern, ist durch die histologischen Eigenschaften der behandelten Transplan'tate bedingt und durch die Tatsache, daß Glutaraldehyd die Haut sterilisiert und daß die behandelten Transplantate eine erhöhte Infektionsbeständigkeit besitzen. Mit Glutaraldehyd behandeltes Gewebe konnte nach einer Lagerung von 6 Wochen mit Erfolg verwendet werden. Dies legt die Möglichkeit nahe, eine "Bank" für Gewebe, die mit Glutaraldehyd behandelt wurden, für die nachfolgende Verwendung einzurichten.
Die ausgeprägte Verlängerung in der Retentionszeit und die Eigenschaften der mit Glutaraldehyd behandelten Häute haben
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bewirkt, daß die Anmelderin Versuche bei der klinischen Verwendung von mit Glutaraldehyd behandelten Hauttransplantaten als nicht-lebensfähige Wundbedeckungen durchgeführt hat. Bei der Untersuchung waren 21 Patienten mit 15 bis 50% Verbrennungen auf der gesamten Körperoberfläche beteiligt. Jeder Patient erhielt mit Glutaraldehyd behandelte und unbehandelte Kadaverhaut-Allotransplantate. Die durchschnittliche Retentionszeit der mit GA behandelten Transplantate wurde stark erhöht, sie beträgt 21,8 Tage, verglichen mit 10,9 Tagen für die nicht-behandelten Transplantate. Nach der Anwendung der mit GA behandelten Allotransplantate selbst nach einem Monat stellte man fest, daß die Stelle des Empfängers gesund war und daß in jedem Fall eine gute Bildung von Autotransplantat erfolgt ist. Toxische Wirkungen konnten in keinem der Patienten anhand von klinischen Untersuchungen und unterschiedlichen Blutzählungen erkannt werden. Eine erkennbare Eosinophilie konnte nicht festgestellt werden und dies zeigt das Fehlen von allergischen Reaktionen an.
Bei der Anwendung von Transplantaten bei menschlichen Patienten wurde die mit GA behandelte Haut mit Alanin als Vorsichtsmaßnahme behandelt, um irgendwelche freien funktioneilen Gruppen des GA zu beseitigen. Dies ist eine mögliche Stufe und man nimmt an, daß sie nicht erforderlich ist, wenn die Haut nach dem Eintauchen in die GA-Lösung gut gewaschen wird.
Da Haut eines der Gewebe ist, die eine sehr hohe antigene Komponente enthalten, zeigen die Ergebnisse, daß das erfindungsgemäße Verfahren mindestens gute Ergebnisse bei anderen Geweben oder Organen ergibt, bei denen das Problem
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der Histoverträglichkeit weniger stark ausgeprägt ist. Es ist klar, daß das Verfahren zur Vorbehandlung mit Glutaraldehyd ebenfalls mit anderen Geweben, wie mit Blutgefäßen, zum Ersatz beschädigter Gefäße, durchgeführt v/erden kann. In diesem Fall werden Glutaminsäure oder Asparaginsäure oder andere geeignete Dicarbonsäurereagentien über den Glutaraldehyd an die Oberfläche der Blutgefäße, die als Transplantate verwendet werden sollen, gekuppelt. Man kann so negativ geladene Oberflächen erzeugen, die die Blutgerinnung abschwächen. Es ist bekannt, daß eine der Hauptkomplikationen bei der Transplantation von Blutgefäßen die Blutgerinnung ist, die zur Thrombusbildung führt und die die Blutströmung hemmt. Durch diese Behandlung kann dies in großem Ausmaß vermieden werden.
Röhrenförmige Organe, wie Dünndarm, Blutgefäße oder die Speiseröhre, können zum Ersatz beschädigter Teile der Speiseröhre, der Blutgefäße und der Gallengänge verwendet werden. Die Vorteile in diesen Fällen sind, daß die mit GA behandelten Materialien eine stark verbesserte Beständigkeit gegenüber Infektionen besitzen und dies ist eine übliche Komplikation bei den Speiseröhren- und Gallengängentransplantaten und die Tatsache, daß mit GA behandeltes Material leicht von den. fibrillaren Elementen des Empfängers durchdrungen wird. Mit GA behandelte Haut kann nicht nur für Verbrennungen, sondern ebenfalls als Wundverband für beschädigten Dünndarm oder für ähnliche bestimmte Fehler, wie für diaphragmatische Hernia (Eingeweidebrüche), verwendet werden.
Die Modifizierung der Oberflächeneigenschaften des Gewebes ist die beabsichtigte Verwendung. Für eine optimale Wirkung
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der Transplantate in dem Empfänger ist es vorteilhaft, die Oberfläche des Gewebes so zu modifizieren, daß positiv geladene oder negativ geladene Gruppen gebildet werden. Dies kann mit einer geeigneten Aminosäure oder mit Polymeren oder durch Bindung bzw. Anbringung irgendeiner anderen physiologisch annehmbaren Quelle mit geladenen funktioneilen Gruppen erfolgen.
Die Oberflächeneigenschaften des Gewebes können ebenfalls modifiziert werden, indem man die Oberfläche hydrophob oder hydrophil macht. Dies kann durch Kuppeln mit Phenylalanin für hydrophobe Oberflächen oder mit Serin und Glutaminsäure oder Lysin für hydrophile Oberflächen erfolgen. Verschiedene Mittel können für solche Modifizierungen verwendet werden und sie können entsprechend den gewünschten Eigenschaften des Gewebes, das transplant!ert werden soll, variiert werden.
Bevorzugtes Herstellungsverfahren für die Transplantatmaterialien:
Bei der ersten Stufe wird das Material, das für die Herstellung der Transplantate dienen soll, von dem Donor gesammelt und mit steriler physiologischer Salzlösung gespült und bis zur weiteren Behandlung kalt gelagert.
Das Behandlungsverfahren wird initiiert, indem man das gesammelte Material mit steriler physiologischer Salzlösung behandelt. Nach dem Spülen wird das Material in Stükke geeigneter Größe geschnitten und diese Stücke werden in einer Haltevorrichtung fixiert, damit vermieden wird,
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daß sich die Stücke während der nachfolgenden Behandlung falten. Diese Haltevorrichtung kann irgendeine Art sein, die die Stücke hält, bis sie tatsächlich als Transplantat verwendet werden, oder eine solche, die auf den ütücken verbleibt, bis die letzteren verpackt werden, wenn die Haltevorrichtung entfernt wird und wonach sie wiederverwendet v/erden kann. Schließlich kann man auch Haltevorrichtungen verwenden, die einen Teil der Vorrichtung bilden, die bei der Durchführung des Verfahrens verwendet wird. In allen Fällen und welche Haltevorrichtung auch immer verwendet wird, wird das Element aus Haltevorrichtung und Hautteilen, nachdem diese in der Haltevorrichtung befestigt wurden, erneut mit physiologischer steriler Salzlösung gespült.
¥as jetzt erfolgt, muß unter sterilen Bedingungen durchgeführt werden. Die Hauptstufe des Verfahrens besteht darin, daß man die geschnittenen Stücke mit Glutaraldehydlösung bei einem konstanten pH-Wert behandelt. Die Behandlung kann durch Eintauchen oder Untertauchen der Stücke in der Lösung erfolgen oder man kann eine Strömung der Lösung in engem Kontakt über die Materialstücke leiten.
Nach Beendigung dieser Hauptstufe der Behandlung wird das Material mit einer Salzlösung mit einem geeigneten pH-Wert mit einem Amin behandelt, so daß es keine reaktiven Gruppen mehr enthält und um gegebenenfalls den Transplantaten die gewünschten Oberflächeneigenschaften zu verleihen. Diese letztere Behandlung kann ebenfalls durch Eintauchen oder Untertauchen der Stücke in einer Lösung erfolgen oder, indem man eine Strömung der Lösung über die Stücke leitet.
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Die Endstufe besteht in einem zusätzlichen Spülen der Stükke mit einer physiologischen sterilen Salzlösung oder einfach mit destilliertem Wasser.
Stücke oder Flecken, die auf die oben beschriebene Weise kombiniert behandelt wurden, können in steriler Lösung oder in trockenem Zustand aufbewahrt werden. Werden sie in einer Lösung aufbewahrt, so werden die Stücke aus der Haltevorrichtung entnommen und aufgerollt, wobei man eine Teilfolie dazwischengibt. Die aufgerollten Stücke werden in die sterile Lösung (beispielsweise kann man eine Glutaraldehydlösung verwenden) in einem luftdichten Behälter aufbewahrt. Werden die Stücke in trockenem Zustand aufbewahrt, so werden die Stücke in einen teilweise geschlossenen Behälter mit oder ohne die Haltevorrichtung gegeben und der Lyophilisierung und Sterilisation unterworfen, wonach der Behälter vollständig luftdicht abgeschlossen wird.
In dem beigefügten Fließschema (Blockdiagramm) ist das oben beschriebene Verfahren erläutert, was keiner weiteren Erklärung bedarf.
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Tabelle 1 • Verlängerte Retention von mit Glutaraldehvd Empfänger Transplan- Anzahl d. behandelten Hauttransplantaten (Tage) 11- 16
Gruppe F . Donora tatbehaftg. Tiere Retentionszeit Durchschnitt Bereich 29->135
11- 17
Allotrans- Isotrans 37->70
plantate plantate C57 keine 26 12,9 13- 16
A G BA GA 22 >108 $5->130
BA keine 17 13,6
B H. C57 GA 16 > 63
Le keine 13 14,3
CTJ
£—J 		C I BN GA 16 >91
CO
00 Xenotrans-
•Ρ"
CO 		plantate Le keine 17 10,5
D C57 GA 19 >106
Le keine 9 15,3 10-12
■ο E GP GA 12 >105 55->130
C57 keine 9 16,1 14- 18
BN GA 13 > 82 62->130
15- 18
28->120
C57 keine 12 >130
C57 GA 13 > 120
BA keine 11 >130
BA GA 9 >104
Le keine 7. >130
Le . GA 10 >103
>130
88->130
>130
58->130
>130
62->130
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aDie Abkürzungen für die Tiere sind: BA, BALB/c Mäuse;
C57, C57BL/6 Mäuse; BN, braune norwegische Ratten; Le, Lewis-Ratten; GP, Meerschweinchen des Stamms N13.
Das Symbol »>" bedeutet, daß dies der letzte Zeitpunkt der Prüfung war, und daß die Hauttransplantate noch
von dem Empfänger erhalten werden.
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Claims (16)

  1. Patentansprüche
    Verfahren zur Abschwächung der Antigenwirkung von Geweben, die von identischen oder unterschiedlichen Spezien stammen und die als Transplantate verwendet werden sollen, und zur Erhöhung der Infektionswiderstandsfähigkeit dieser Gewebe, dadurch gekennzeichnet , daß man das Gewebe mit einer Lösung aus Glutaraldehyd in einem wäßrigen Lösungsmittel mit geeignetem pH-Wert behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung in einer 0,3- bis 1,Obigen Glutaraldehydlösung durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Behandlung während 7 bis 20 min durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß das Gewebe anschließend zur Entfernung von freiem Glutaraldehyd gewaschen wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewebe nach der Behandlung mit Glutaraldehyd mit einer geeigneten Aminosäure oder einem Amin zur Blockierung irgendwelcher freien funktionellen Gruppen des gebundenen Glutaraldehyds umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das Gewebe nach der
    -19-
    609843/1177
    26H873
    Behandlung mit Glutaraldehyd mit einem Mittel behandelt wird, mit dem die Oberflächeneigenschaften des Gewebes modifiziert werden können.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch g e k e η η zeichnet, daß an die Oberfläche negative oder positive Ladungen angebracht werden.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß an die Oberfläche des Gewebes hydrophobe Molekülteile gebunden bzw. angebracht werden.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Gewebe Haut behandelt wird.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9f dadurch gekennzeichnet, daß die Haut aus den gleichen Spezien (für Allotransplantate) oder aus unterschiedlichen Spezien (für Xenotransplantate) stammt.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewebe ein Blutgefäß ist.
  12. 12. Verfahren zur Abschwächung der Antigenwirkung von Geweben, durchgeführt, wie in den Beispielen beschrieben.
  13. 13. Gewebe für die Verwendung als Transplantate, dadurch gekennzeichnet , daß es mit Glutaraldehyd vorbehandelt wurde.
    -20-
    609843/1177
    26U873
  14. 14. Gewebe nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß Haut mit Glutaraldehyd vorbehandelt wurde.
  15. 15. Gewebe nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Blutgefäß mit Glutaraldehyd vorbehandelt wurde und danach mit Dicarbonsäure behandelt wurde.
  16. 16. Verfahren zur Lagerung von Geweben während längerer Zeiten, dadurch gekennzeichnet, daß die Gewebe als Transplantate verwendet v/erden sollen und daß die Gewebe mit Glutaraldehyd behandelt wurden und in einer verdünnten Lösung des Glutaraldehyds in wäßrigem Medium gelagert v/erden.
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