JP2772087B2 - 補綴材のカルシウム沈着の防止 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒト等のホ乳類に埋め込んだ補綴材のカル
シウム沈着を減じるか又は防止する方法に関する。

発明の背景 ヒト及びその他のホ乳類への補綴具（補綴材）の外科
的埋め込みが、最近、頻度を増しながら行われている。
かかる補綴材には（例示のためのみであるが）、心臓
弁、血管移植、膀胱、心臓嚢、左心室補助具、腰部用補
綴材、サイラステイツク胸部埋め込み、腱用補綴材等が
ある。それらは、天然組織、無機材料、合成ポリマー又
はこれらの組み合わせから構成できる。例証すると、機
械的心臓弁補綴材は、典型的には、例えば、ポリマー
類、カーボン類、及び金属等の硬質材料から構成され、
そして、心臓内の圧力若しくは流れの変化に伴って受動
的に応答するポペツトオクルダーを使用する。他方、弁
の生物補綴材は、典型的には、豚大動脈弁又は牛心膜か
ら作られており；どちらの場合にも、組織をグルタルア
ルデヒドで前処理し、次いで軟質の金属合金製若しくは
プラスチツク製ステントに縫い付け、続いて、環状カバ
ーを縫い付けるポリ（エチレンテレフタレート）布で覆
う。この組み立てられた補綴材（しばしば文献で生物補
綴材と呼ばれる）は、0.2パーセントグルタルアルデヒ
ド中で貯蔵する。より一般的な種類の文献の例に、ヘレ
ン・イー・カムビツク（Helen E.Kambic）氏等著、"Bio
materials In Artificial Organs,"Chem．Eng．News,19
86年４月14日第31〜48頁；及びフレドリツク・ジエー・
シヨーエン氏著、"Pathlogy of Cardiac Valve Replace
ment,"第８章 モアース（Morse）氏等編"Guide to Pro
sthetic Cardiac Valves,"第209〜238頁Springer−Verl
ag,ニユーヨーク,1985年等がある。

天然組織から誘導された補綴材は、一定の顕著な臨床
的利点があるため、機械的な用具よりも好ましい。これ
らの組織誘導補綴材は、一般に、慣用的な抗凝血手段を
必要としない。更に、補綴材は役に立たなくなると、そ
れらは、普通、何カ月若しくは何年もの期間にわたって
延長できる緩やかな劣化を示す。一方、機械的な用具
は、典型的には、突然の機能停止をする。

どんな補綴具も、無機質化、そして特にカルシウム沈
着のため役に立たなくなる可能性があるが、補綴材の変
質のこの原因は、特に、組織誘導補綴材について顕著で
ある。事実、カルシウム沈着は、心臓の生物補綴弁の埋
込物のうちの60パーセント以上の損傷の原因になると言
われている。この問題の臨床的重要性にもかかわらず、
カルシウム沈着の発生病理は完全には理解されていな
い。更に、現在知られている有効な治療法はない。

カルシウム沈着問題とその防止について論じている文
献のその他のものの中には、アール・ジエー・レービー
（R.J.Levy）氏等著、"Bioprosthetic Heart Valve Cal
cification:Clinical Features,Pathology,and Prospec
t for Prevention,"CRC Review in Biocompatibilit
y第２巻、第147〜187頁（1986年）；フレドリツク・ジ
エー・シヨーエン（Frederick J.Schoen）氏等著、"Cal
cification of Bovine Pericardium Used in Cardiac V
alve Bioprostheses,"Am J．Pathol．第123巻、第134
〜145頁（1986年）；ロバート・ジエー・レービー氏等
著、"Inhibition by DiPhosphonate Compounds of Calc
ification of Porcine Bioprosthetic Heart Valve Cus
ps Implanted Subcutaneously in Rats,"Circulation，
第71巻、第349〜356頁（1985年）；ガーシヨン・ゴロン
（Gershon Golomb）氏等著、"Inhibition of Bioprosth
etic Heart Valve Calcification by Sustained Local
Delivery of Ca and Na Diphosphonate via Controlled
Release Matrices,"Trans．Am．Soc．Artif．Intern．
Organs，第32巻、第587〜590頁（1986年）；アール・ジ
エー・レービー氏等著、"Local Controlled−Release o
f Diphosphonates from Ethylenevinyllactate Matrice
s Prevents Bioprosthetic Heart Valve Calcificatio
n,"Trans．Am．Soc．Artif．Intern．Organs，第31巻、
第459〜463頁（1985年）：及びフレドリツク・ジエー・
シヨーエン氏等著、"Onset and Progression of Experi
mental Bioprosthetic Heart Valve Calcification,"La
b．Invest.,第52巻、第523〜532頁（1985年）等があ
る。

多くの前述の文献を読めばわかるように、組織誘導補
綴材のカルシウム沈着の防止における従来の努力に： （ａ）補綴材の洗浄による前処理； （ｂ）１−ヒドロキシエチリデンジホスホン酸等のジホ
スホネートの毎日の注射； （ｃ）１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−1,1−ジ
ホスホン酸等のジホスホネートの生物補綴材の組織蛋白
質への、グルタルアルデヒド前処理後に残存する残留ア
ルデヒド基を経ての共有結合；及び （ｄ）浸透圧ポンプ又は、典型的には、ジホスホネート
として１−ヒドロキシエチリデンジホスホン酸若しくは
１−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−1,1−ジホスホ
ン酸を包含するエチレン酢酸ビニルコポリマー等の放出
制御マトリツクスによる、放出制御した、位置特異性ジ
ホスホネート送達がある。適切なポリマーには、典型的
には、モーゼス・ジエー・ホークマン氏等の米国特許第
4,378,224号明細書；又米国特許第4,164,560号及び第4,
391,797号明細書（両特許共モーゼス・ジエー・ホーク
マン氏及びロバート・エス・レンジャー・Jr.に与えら
れた）に記載されているようなものがあり、該明細書の
いずれもカルシウム沈着の防止に関するものでないこと
が明らかである。埋め込まれた補綴材のカルシウム沈着
を防止するものでないことが明らかな更に類似の開示に
ついて、デイーン・エス・テイー・ハシー（Dean S.T.H
sieh）氏及びロバート・エス・レンジヤー・Jr.氏の米
国特許第4,357,312号明細書を参照すること。上記の二
種類のジホスホネート［クラマツシュ氏等著、Circ.Re
s.第42巻第562〜571頁（1978年）も又参照］に加えて、
放出制御応用に明らかに適しているその他の抗カルシウ
ム沈着剤には、ニフエジピン等のカルシウムチヤンネル
ブロツカー［ヘンリー氏等著、J．Clin．Invest．第68
巻第1366〜1368頁（1981年）］；エチレンジアミン四酢
酸等のカルシウムキレート剤［ワートマン（Wartman）
氏等著、J．Atheroscler，Res．第７巻第331〜341頁（1
967年）］；ランタントリクロリド等のイオン拮抗剤
［クラマツシュ氏、上掲］；チオフエン化合物［クラマ
ツシュ氏、上掲］；及び２−アミノトリカルバリレート
（２−amino−tricarballylate）等のホスホクエン酸塩
類似体等がある。

（ｃ）法の変形として、共有結合を明らかに含まな
い、固定した天然組織補綴材の上記前処理が知られてい
る。幾つかの代表的な文献を以下に記載する。

エリザベス・エム・ポロツク（Elisabeth M.Polloc
k）氏及びデビツト・ジエー・レント（Debit,J.Lent）
氏の米国特許第4,402,697号明細書は、ソジウムドデシ
ルハイドロジエンホスフエート等の水溶性リン酸エステ
ルの溶液を使用する前処理を記載する。

ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド等の水溶性
第四級アンモニウム塩の溶液を使用する同様の前処理が
エリザベス・エム・ポロツク氏の米国特許第4,405,327
号明細書に記載されている。

最後に、デビツト・ジエー・レント氏及びエリザベス
・エム・ポロツク氏の米国特許第4,323,358号明細書
は、ソジウムドデシルサルフエート等の硫酸化した高級
脂肪族アルコールの水溶性塩の溶液を使用する前処理を
記載する。

かかる方法は、生物補綴材組織のカルシウム沈着を低
下させることができるが、それらは困難性から免れな
い。例えば、洗浄剤による前処理は、これは短期間有効
であるが、組織のカルシウム沈着の長期間の抑制につい
ての実行可能なアプローチでないことは明らかである。
有効レベルのジホスホネート注射は、骨及び全身の成長
に都合の悪い過酷で好ましくない影響を与えることによ
り達成される。浸透圧ポンプの使用は、ポンプの皮下へ
の外科的埋め込みを必要とし、ポンプによって投与され
た抗カルシウム沈着剤の長期間の供給が処理しなければ
ならない問題点である。抗カルシウム沈着剤の長期間投
与もまた、制御した放出に付随する問題点である。更
に、総ての心臓用生物補綴材に使用されるグルタルアル
デヒド前処理は、明らかに、補綴材組織のカルシウム沈
着を促進する。

従って、補綴材のカルシウム沈着を減少又は防止する
一層有効な方法について押し迫った必要性がある。

発明の要約 従って、本発明は、置換した脂肪族カルボン酸若しく
はその誘導体の形態をした、有効量の抗カルシウム沈着
剤の埋め込み前に補綴剤に共有結合させることによる、
ホ乳類に埋め込んだ補綴材のカルシウム沈着を減じるか
又は防止する方法を提供する。前記の酸は、約８乃至約
30個の炭素原子を含有し、そして、それは直鎖状若しく
は分枝鎖状で、飽和若しくは不飽和であってもよい。共
有結合は、アミノ基、メルカプト基、カルボキシル基又
はヒドロキシル基であることのできる置換部分を介して
いる。又、本発明は、前記方法により作られた、ホ乳類
に埋め込むのに適している補綴材も提供する。

一好適実施態様では、抗カルボキシル沈着剤は、約12
乃至約24個の炭素原子及び三個以上の炭素−炭素二重結
合を含有する置換脂肪族カルボン酸である。特に好適な
実施態様では、抗カルシウム沈着剤は、約12乃至約22個
の炭素原子及び一個の炭素−炭素二重結合を含有する置
換脂肪族直鎖状カルボン酸である 本発明の方法は、ヒト等のホ乳類に埋め込んだ補綴材
のカルシウム沈着を減じるか又は防止するのに有用であ
り、そしてカルシウム沈着の結果として特に変質を受け
易いような補綴材に関する特定の応用を有する。

発明の詳細な説明 明細書中に使用されているように、用語「補綴材」
は、ホ乳類に埋め込まれるあらゆる用語を包含すること
を意味する。従って、この用語には心臓弁及びその他の
心臓用構成器官、血管置換物若しくは血管移植用片、人
工心臓、尿路及び膀胱置換物、一般の腸及び組織切除、
左心室補助具、腰部用置換物、サイラステイツク胸部埋
め込み物、人工腱、電極、カテテール等が包含される。
しかし、カルシウム沈着が埋め込み後に臨床的な問題と
なる補綴材に関連して、本発明が最も重要性を有するこ
とが、当業界の通常の熟達者によって認識されうるであ
ろう。従って、本発明が、本質的には、どんな補綴材に
も使用できるが、鉱物化の結果として、変質若しくは機
能不全を被らないような補綴材については有益でないか
もしれない。

補綴材を製造する材料は重要でない。従って、補綴材
は、天然組織、例えば、これらに限定されないが、ウ
シ、ヒツジ、ブタ及びヒトの組織；金属；合成有機材
料、例えば、ポリウレタン、ポリエーテルウレタン；シ
リコーン；ポリエステル；ポリカーボネート；ポリアク
リレート及びメタアクリレート；ポリアセテート；ポリ
オレフイン、例えば、ポリエチレン及びポリプロピレ
ン；ポリアルコール；それらの組み合わせ及び誘導体等
から作られるものであることができる。当業界の通常熟
達者に周知のその他の材料も使用できる。

一般に、抗カルシウム沈着剤は、脂肪族カルボン酸及
びアルカリ金属塩並びにそれらの誘導体からなる群から
選択され、これらの酸の各々は、約８乃至約30個の炭素
原子を含有できる。好ましくは、抗カルシウム沈着剤
は、約12乃至約22若しくは24個の炭素原子を含有し、最
も好ましくは、約15乃至約20個の炭素原子を含有する。
好ましいアルカリ金属塩はカリウム塩及びナトリウム塩
である。

抗カルシウム沈着剤は、適当に置換されている直鎖状
又は分枝鎖状化合物であってもよい。置換基が化合物の
抗カルシウム沈着特性に顕著に悪影響を及ぼさず、且つ
かかる置換基が、前記抗カルシウム沈着剤で処理した補
綴材の埋め込み部にも生理的に顕著な悪影響を及ぼさな
いという条件で、共有結合が達成されている置換基を除
いては、置換基の種類と数は重要ではない。一般に、存
在する置換基の数と種類は、非常に硬質な分子を避ける
ようなものであるべきである。存在できる置換基の例に
は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキ
ル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニ
ル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ
ノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリ
ールアミノ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ
等がある。以下に詳細に述べるように、所望の共有結合
を作るためにアミノ、ヒドロキシ、メルカプト及びカル
ボキシルから選択される少なくとも一種の置換基である
べきである。

本発明の抗カルシウム沈着剤を含有する酸は、飽和さ
れていても不飽和でもよい。かかる不飽和は、１個以上
のエチレン系又はアセチレン系基化合物の存在をもたら
すモノ不飽和又はポリ不飽和であることができる。即
ち、１個以上の炭素−炭素二重結合;1個以上の炭素−炭
素三重結合；又は１個以上の炭素−炭素二重結合と１個
以上の炭素−炭素三重結合との組み合わせ；である。更
に、これらの二重又は三重結合は、分子のどこに存在し
てもよい。加えて、炭素−窒素二重及び／又は三重結合
も存在できる。但し、これらの結合は、抗カルシウム沈
着特性又は化合物の生理的適合性に悪影響を及ぼさな
い。炭素−炭素二重結合が好適な不飽和であり、１個以
上のかかる結合がより好ましい。最も好ましくは、抗カ
ルシウム沈着剤は、存在するいずれの置換基中に不飽和
の存在又は不存在に独立して、主カルボン酸鎖中に単一
の炭素−炭素二重を有して存在してもよい。

この点で、本発明が二種以上の異なる抗カルシウム沈
着剤と同様に、単一の抗カルシウム沈着剤の使用を意図
することが、気付かれるであろう。混合物を使用する場
合、かかる混合物は、遊離酸及びその塩、又は一種以上
の遊離酸若しくは異なる酸の塩、並びに前記のもののい
ずれかの誘導体を包含してもよい。従って、「抗カルシ
ウム沈着剤」という用語の使用は、本明細書中及び請求
の範囲を通して、単一の抗カルシウム沈着剤及び二種以
上の抗カルシウム沈着剤の混合物（前記したような混合
物も含む）を包含することを意味する。

明細書中で使用されているように、「誘導体」という
用語は、実質的に、上記で定義した脂肪族カルボン酸で
ある部分若しくは部位を少なくとも１個有するあらゆる
化合物を包含することを意味する。説明のため、かかる
脂肪族カルボン酸は、一般式： （式中、Ｒは、カルボキシル基を、好ましくは一端に位
置してなる脂肪族鎖である。）によって表してもよい。
脂肪族カルボン酸から実質的になる部位について、それ
は、脂肪族カルボン酸の 部分を少なくとも含有すべきである。好ましくは、かか
る部位は、脂肪族カルボン酸の 部分を含有するであろう。後に明らかになるように、誘
導体が使用される場合、誘導体の加水分解若しくはその
他の反応の結果として、脂肪族カルボン酸部分を補綴材
から外さないように、それは、分子の脂肪族カルボン酸
部分を介して補綴材に共有結合されていなければならな
い。

実際問題として、本発明の抗カルシウム沈着剤をなす
脂肪族カルボン酸の誘導体は、典型的に、エステル又は
アミドであり、エステルが好ましい。例証のため、エス
テルの適当な部類の例を以下に示す。

（１）脂肪族カルボン酸の脂肪族エステル、環式脂肪族
エステル、及び芳香族エステル； （２）脂肪族カルボン酸の燐酸エステル；並びに （３）一種以上の脂肪族カルボン酸のモノ及びポリエス
テル（脂肪族カルボン酸は同一であっても異なっていて
もよく、二価、又は多価脂肪族若しくは芳香族アルコー
ルを有しており、場合により、燐酸エステル基を介して
いてもよい。かかるモノ及びポリエステルの例には、例
証のためのみであるが、１−モノアシルグリセロール、
２−モノアシルグリセロール、1,2−ジアシルグリセロ
ール、トリアシルグリセロール、アルキルエーテルアシ
ルグリセロール、グリコシルジアシルグリセロール、ホ
スホグリセライド、プラズマロゲン、スフインゴリピ
ド、ワツクス等がある。）である。

前記の定義の範囲内脂肪族カルボン酸の例には、とり
わけ、オクタン酸、２−アミノオクタン酸、オクタ−３
−エン酸、２−メチルノナン酸、10−ヒドロキシデカ−
５−イン酸、ウンデカン酸、フエニルテトラデカン酸、
３−クロロ−８−（２−ヒドロキシルエトキシ）ペンタ
デセ−４−エン−９−イン酸［３−chloro−８−（２−
hydroxyl−ethoxy）pentadec−４−en−９−ynoic aci
d］、ヘキサデカン酸、ヘキサデセ−９−エン酸、3,7−
ジメチルヘキサデセ−９−エン酸、オクタデセ−９−エ
ン酸（オレイン酸）、２−アミノオクタデセ−９−エン
酸、オクタデセ−9,12−ジエン酸、オクタデセ−9,12,1
5−トリエン酸、エイコサン酸、エイコサ−5,8,11,14−
テトラエン酸、テトラコサン酸等がある。これらは、例
えば、２−アミノオクタン酸、10−ヒドロキシデシ−５
−ン酸、12−アミノドデカン酸、２−アミノオクタデセ
−９−エン酸（２−アミノオレイン酸）及び2,2−ジカ
ルボキシルオクタデセ−９−エン酸のように適当に置換
した形体で使用しうる。

既に言及したように、抗カルシウム沈着剤の定義の範
囲内に包含されるものには、脂肪族カルボン酸のアルカ
リ金属塩がある。又、かかる酸と一価アルコールとのエ
ステル、並びに、多価アルコールとのモノ及びポリエス
テルも包含される。これらのアルコールには、例証のみ
のためであるが、メタノール、エタノール、２−（４−
エトキシフエニル）エタノール、２−クロロプロパノー
ル、１−ブタノール、２−ブタノール、ヘキサ−３−エ
ン−１−オール、オクタノール、エイコサノール、フエ
ノール、３−メチルフエノール、1,2−エタンジオー
ル、1,4−ブタンジオール、グリセロール、Ｌ−グリセ
ロール３−燐酸、燐酸、スフインゴシン、ジヒドロスフ
インゴシン、コレステロール、ラノステロール、コール
酸、アルドステロン、エステロン、テストステロン等が
ある。

既に言及したように、本発明の方法は、補綴材への抗
カルシウム沈着剤の共有結合を包含する。かかる共有結
合の結果として、抗カルシウム沈着剤は、補綴材の表面
と確実に関連付けられるであろう。しかし、かかる沈着
剤は、原材料の一部または全部の中に移行し、その材料
と関連するようになってもよい。補綴材は、材料の多孔
性と該材料の抗カルシウム沈着剤への透過性等の多くの
因子に依存して、その関連した原材料から構成される。
本発明の目的のためには、表面の沈着剤の位置のみなら
ず、又は原材料への部分透過若しくは完全透過をもつ表
面の沈着剤位置の間に区別はない。即ち、「共有結合」
という用語及びその変動範囲は、補綴材表面への抗カル
シウム沈着剤の結合のみならず、補綴材を構成する原材
料の一部若しくは全部への抗カルシウム沈着剤の結合を
包含する。

抗カルシウム沈着剤と補綴剤との共有結合のための反
応条件は、バイオマテリアルの存在又は不存在、補綴材
に存在する官能基の種類、抗カルシウム沈着剤の種類、
及び使用される結合化学に依存して、変動してもよい。
一般に、結合反応は、典型的には、適当なpH値に緩衝さ
れていてもよい水溶液中で実施する。緩衝剤の種類は重
要でないと信じられる。適当な緩衝剤の種類には、燐酸
塩、酒石酸塩、重炭酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、ギ酸
塩、酢酸塩、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ′−エタンスルホン酸（HEPES）、トリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン（TRIS）、３−（Ｎ−モルホリ
ノ）プロパンスルホン酸（MOPS）等がある。緩衝剤の更
に詳細については、例えば、ジエラルド・Ｄ・フアスマ
ン氏編集「生化学及び分子生物学のCRCハンドブツク（C
RC Handbook of Biochemistry and Molecular Biolog
y）」第３版、物理及び化学データ第１巻、第354〜377
頁（1976年）、CRCプレス社発行、ボカ・レートン、フ
ロリダ、を参照されたい。更に、緩衝液濃度は重要では
なく、広く変動できる。緩衝液のpH値も広範囲にわたっ
て変動でき、典型的には、約６乃至約14である。従っ
て、緩衝液のpH値は、好ましくは、約７〜11であり、最
も好ましくは、約９〜約11であり、かかる緩衝液中で、
カルボン酸抗カルシウム沈着剤は、普通、そのアルカリ
金属塩、例えばナトリウム塩の形である。

水溶液中の抗カルシウム沈着剤の濃度は変動でき、例
えば、約0.1重量％若しくはそれ未満〜約20重量％若し
くはそれ以上である。実際問題として、それほど濃くな
い溶液が好ましく、約0.1％乃至約５％位が多分典型的
である。

結合反応は、補綴材に悪影響を及ぼさないいずれの温
度で実施してもよく、例えば、約０℃乃至約100℃であ
る。但し、補綴材がバイオマテリアル（例えば組織）で
全体又は一部構成されている場合、温度は、典型的に
は、約40℃を超えない。しかし、実際問題として、かか
る水溶液は、外界温度であろう。露出時間は広範囲にわ
たって変動でき、例えば、約５分から約１週間までであ
り、利用される特定の結合反応及び全反応条件に依存す
るであろう。一般に、非常に長時間の露出時間、例え
ば、１週間を超えることは、必要であると思われない。
従って、露出時間は、約10分乃至約24時間の範囲でもよ
いが、合成ポリマー材料ではないような、組織材料につ
いては、結合反応は、室温で約５日間またはそれ以上で
も実施し、適当量の沈着剤が補綴材に共有結合されるこ
とを確実にしてもよい。

充分な反応時間（温置）後、補綴材をすすぐか又は洗
浄して過剰の反応溶液を除去する。すすぎ液又は洗浄液
は、蒸留水、脱イオン水、緩衝液、又はその他の適当な
液体であることができる。補綴材がバイオマテリアルを
含有する場合、乾燥させず、かかるバイオマテリアル補
綴材を、例えば、0.2％の緩衝させたグルタルアルデヒ
ド水溶液中に、好ましくは、貯蔵する。

例証のためのみであるが、２−アミノオレイン酸又は
その塩を生命補綴材に共有結合をさせようとするとき、
処理溶液は、典型的には、例えば、約８〜約11のpHのホ
ウ酸緩衝液のような緩衝液であろう。温置は、約２時間
若しくはそれ未満から約24時間若しくはそれを超える時
間まで変動でき、約48時間から約120時間までの温置時
間が組織補綴材について好ましい。温置温度は約０℃か
ら約40℃まで変動でき、約20℃〜約35℃までの温度が好
ましいと思われる。

一般に、抗カルシウム沈着剤と補綴材との共有結合
は、当業界の通常の熟達者たちに知られている種々の方
法のいずれによって達成してもよい。かかる方法は、典
型的には、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメル
カプト等の反応性置換基のようなものを包含する。代表
的な結合方法は、例証のためのみであるが、カルボン酸
アジド基、カルボン酸塩化物、カルボジイミド及びウツ
ドワード試薬、ジアゾ化、イソチオシアネート、塩化シ
アヌール、臭化シアノゲン、塩化チタン活性化、ウジ反
応、中間体結合剤の使用、例えば、有機官能シラン、ペ
プチド結合形成、シツフ塩基の形成、並びに、補綴材の
カルボキシル基置換基及び遊離ヒドロキシ基間のエステ
ル結合の形成等がある（名を挙げたが少しである）。例
えば、ハワード・エイツチ・ウイートオール氏著「共有
結合及び閉じ込めによる固定化（Immobilization by Co
valent attachment and Entrapment）」第６章、ラルフ
・エイ・メツシング氏編集「工業用反応器用固定化酵素
（Immobilized Enzymes for Industrial Reactors）」
アカデミツク・プレス、ニユーヨーク、1975年、第99頁
〜第123頁；及びウイリアム・エイツチ・スコウテン氏
編集「固相生化学、分析及び合成面（Solid Phase Bioc
hemistry.Analytical and Synthetic Aspects）」ジヨ
ン・ウイリー＆サンズ、インク、ニユーヨーク、1983年
参照。更に、別の化学修正は、抗カルシウム沈着剤を補
綴材に結合させた後、達成できる。例えば、シツフ塩基
の炭素−窒素二重結合を、例えば、緩やかな条件で水素
化ホウ素ナトリウムと反応させることにより還元させ、
結合した物質の安定性を増加させることができる（例え
ば、加水分解に対して）。しかし、総ての結合方法が与
えられる補綴材に必ずしも使用できるわけではないとい
うことは、当業界の通常の熟達者ににより了解されるで
あろう。即ち、使用しようとする結合化学は、補綴材に
存在する官能基の種類に幾分依存する。

本発明を次の実施例により更に説明する。しかし、か
かる実施例は、本発明の精神と範囲をいかようにも限定
するものと解釈されない。特記しないかぎり、実施例中
の総てのパーセントは重量パーセントであり、総ての温
度はセツ氏である。

実施例１ アミノ置換オレイン酸抗カルシウム沈着剤を牛心膜組
織に共有結合させることにより、本発明の方法を例証す
る。

Ｉオレイン酸沈着剤の生成 牛心膜組織又はその他の天然組織のグルタルアルデヒ
ド前処理を利用する結合によりグルタルアルデヒド処理
した牛心膜組織又はその他の天然組織の共有結合によく
適している形体に、置換したオレイン酸化合物を合成す
る。化合物２−アミノオレイン酸を調製するために、エ
フ・アマツト・グエリ氏著、グラサス・アセイテス（セ
ビレ）［Grasas Aceites(Seviille)］、第26巻、第90頁
（1975年）の方法にほぼ従った。中間体と最終化合物の
供給を蓄積するために、以下に記載する一連の反応を三
回繰り返した（同様の結果を伴った）。しかし、一式の
反応のみを記載する。

A.2−（ヘキサデセ−７−エニル）プロパンジカルボン
酸の製造 250mlの三口丸底フラスコに、50mlの圧力均一化サイ
ドアーム付き漏斗、冷却器及びゴム製中膜を設置した。
漏斗及び冷却器も、ゴム製中膜で固定した。フラスコ
を、その三口の一つに固定したゴム製中膜を貫いて挿入
された円筒針により導入した乾燥窒素（マテソン・エキ
ストラ・ドライ・グレード）で継続的にパージした。窒
素は、冷却器を設置したゴム製中膜を貫いて挿入された
別の円筒針より排出した。注入器を使用して、フラスコ
に21.5ml（0.155モル）のジイソプロピルアミン（99
％、アルドリツチ・ケミカル社製、ミルウオーキー、ウ
イスコンシン州）及び50mlの乾燥テトラヒドロフラン
（THF）（ゴールド・ラベル99.9％、アルドリツチ・ケ
ミカル社製）を入れた。得られた溶液を、マグネチツク
スターラーで攪拌しながら、氷−塩浴中で冷却した。前
記漏斗に注入器により加えたｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液（アルドリツチ・ケミカル社製）60mlを、冷却
した溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を２時間
攪拌し、その後、20.0g（0.071モル）のオレイン酸（フ
イツシャー・サイエンテイフイツク製、ピツツバーグ、
ペンシルバニア州）を前記漏斗（注入器により入れた）
により１時間にわたつて滴加した。滴加中、反応溶液
は、ジアニオンの形成を示す、暗赤色に変わった。次い
で、反応混合物に、51gのヘキサメチルホスホアミド
（アルドリツチ・ケミカル社、99％、該試薬は水素化カ
ルシウムで乾燥させ、次いで分子篩上で貯蔵されてい
る。）及び50mlのTHF（この二種類の液体は予め注入器
により前記漏斗に加えられている。）の混合物を、ほぼ
30分間にわたって滴加した。得られた混合物を１時間攪
拌し、100gの固形二酸化炭素を含有する600mlのビーカ
ーに注いだ（ドライアイスに接触すると直ちに赤色が消
失した）。混合物を一夜攪拌した。反応混合物（現在、
周囲温度で青黄色の溶液）を約40mlの濃塩酸（青色リト
マス紙を赤色に変えるのに足る量）で酸性化させた。酸
性化させた溶液を100ml部のジエチルエーテル（フイツ
シヤー・サイエンテイフイク製）で３回抽出した。エー
テル抽出物を合わせ、蒸留水で１回洗い、無水硫酸ナト
リウム（試薬グレード、ジエー・テイー・ベーカー・ケ
ミカル社製）上で乾燥させた。エーテル溶液を乾燥剤か
らデカントし、ロータリーエバポレーター（ブツチ・ロ
ートパツプ、モデルRE120）で減圧下で蒸発させた。残
留物は、青黄色の半固体で20.2g（87％収率）であっ
た。

B.2−（ヘキサデセ−７−エニル）プロパンジカルボン
酸ジエチルの製造 上記工程Ａの生成物5g（15.3ミリモル）、触媒として
４滴の濃塩酸及び100mlの95％エタノール（マリンクロ
ツト社製、セントルイス、ミズリー州）からなる溶液
を、冷却器付きの250ml一口丸底フラスコ中で２時間還
流温度で加熱した。溶媒を常圧で蒸留させることにより
除去した。次いで、淡黄色の残留物を約0.1mmHgで蒸留
して、0.1mmHgにおいてb.p.140〜143の5.1g（87％）の
澄明な無色の油状物を得、赤外線分析（最大吸収が173
5、1710、及び1190cm^-1で観察された。）により２−
（ヘキサデセ−７−エニル）プロパンジカルボン酸ジエ
チルであることを示した。

C.2−ヒドロキシイミノオクタデセ−９−エン酸エチル
（Ethyl 2−Hydroxyiminooctadec−９−eneoate）の製
造 デイー・ジエー・ドリンクウオーター氏及びピー・ダ
ブリユー・ジー・スミス氏［ジエー・ケム・ソサ（J．C
hem．Soc.,1971,1305）の方法に従った。50mlの三口丸
底フラスコに圧力均一化装置付き漏斗を設置し、1.0g
（2.62ミリモル）の２−（ヘキサデセ−７−エニル）プ
ロパンジカルボン酸ジエチルを入れた。この材料を、マ
グネチツクスターラーで攪拌しながら、約−10度に冷却
した。次いで、フラスコに0.27g（2.62ミリモル）のｎ
−ブチル亜硝酸エステル（アルドリツチ・ケミカル社
製）を入れ、次いで、１時間にわたって、ナトリウムエ
トキシド溶液［0.06gのナトリウム球（アルドリツチ・
ケミカル社製）と1.8mlの無水エタノールとを反応させ
て調製］を加えた。次いで、反応混合物を一夜−10度で
攪拌した。減圧下でエタノールを除去し、残留物を、同
量の氷水と混合した。得られた溶液をジエチルエーテル
で洗浄し、氷浴中で冷却しながら、塩酸を添加すること
により、pHを５に調整した。酸性化した溶液を50ml部の
ジエチルエーテルで２回抽出した。エーテル抽出物を合
わせ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤からデ
カントした。エーテルを減圧下で除去し、赤外線分析
（最大吸収が3260及び1734cm^-1に観察された。）により
示されているように、0.79g（85％）の目的物を得た。

D.2−ヒドロキシイミノオクタデセ−９−ン酸の製造 0.6g（1.77ミリモル）の２−ヒドロキシ−イミノオク
タデセ−９−ン酸エチル及び20mlの1N水酸化ナトリウム
水溶液の混合物を、還流温度で10分間加熱した。反応混
合物を冷却し、濃塩酸で酸性化し、そして50ml部のジエ
チルエーテルで２回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤からデカントした。
エーテルを除去すると、淡黄色の油状物を得、石油エー
テル（b.p.40〜60度、フイツシヤー・サインテイフイツ
ク製）で再結晶し、0.5g（91％）の２−ヒドロキシイミ
ノオクタデセ−９−ン酸を得た。この物質の赤外線分析
は、3220、3080、及び1695cm^-1において最大吸収を示し
た。

E.2−アミノオレイン酸の製造 0.7gの２−ヒドロキシイミノオクタデセ−９−ン酸、
0.77gの亜鉛粉末（フルカ・ケミカル社製、ロンコンコ
マ、ニユヨーク州）、及び12.3mlの2:1の氷酢酸：水混
液からなる混合物を還流温度で90分間加熱した。反応混
合物を、熱い間に微細焼成ガラス製漏斗で濾過し、濾液
を一夜冷蔵庫中で冷却した。固形物が沈澱し、ブフナー
漏斗で濾過すると0.61g（91％）の白色粉末状の２−ア
ミノオレイン酸を得た。m.p.216〜７度（分解）。この
ものを臭化カリウムペレツトにし赤外線スペクトルによ
り分析すると、最大吸収は3200〜3500及び1650cm^-1にお
いて見られた。

II.2−アミノオレイン酸のウシ心膜尖への共有結合 ２−アミノオレイン酸（ナトリウム塩として）を、グ
ルタルアルデヒド前処理した10個のウシ心膜尖（心膜尖
は他方の畜殺場から入手し、0.2％グルタルアルデヒド
水溶液中で貯蔵）２群に、単に、心膜尖をpH11の0.05M
ホウ酸ナトリウム緩衝液の1.0％抗カルシウム沈着剤溶
液中で周囲温度で一夜温置することにより結合させた。
シツフ塩基形成によりアルデヒド残基を介して結合が起
こった。温置後、心膜尖を10ml部の生理食塩水（0.9％
塩化ナトリウム水溶液）で10回すすいだ。

前記処理した心膜尖の各群を、１群の５匹の３週令の
Sprague−Dawleyラツト（チヤールズ・リバー・ブリー
デイング・ラボラトリーズ社、ウイルミングトン、マサ
チユーセツツ州）の中腹部に、１匹当たり２個の心膜尖
（各片側に１個）を皮下に埋め込んだ。埋め込み手順
は、米国特許第4,402,697号明細書に記載されているの
と本質的に同じであった。10個の未処理心膜尖の１群
を、第一対照として埋め込んだ。第二対照として、10個
の心膜尖の１群を、pH11の抗カルシウム沈着剤の含有し
ない0.05Mホウ酸ナトリウム緩衝液中に温置した。

２種類の別の検討を実施した。21日後、埋め込んだ心
膜尖をラツトから取り除き、フレドリツク・ジエー・シ
ヨーエン氏著等、Am.J.Pathol．第123巻第134〜145頁
（1986年）（上掲）に記載されているような原子吸光ス
ペクトルによりカルシウムについて分析した。動物を屠
殺し、剖検したところ、異常は観察されなかった。埋め
込みをしなかった10個の未処理心膜尖の１群について
も、カルシウムを分析した。結果を表１に概括する。

共有結合した２−アミノオレイン酸の鉱物化を阻止す
る効果は、表１から容易に明らかとなる。処理した組織
のカルシウム濃度は、組織に標準的に存在するカルシウ
ムの程度と同程度か又は多分いささか低かった。

大体同様の抗カルシウム沈着剤（しかし、共有結合さ
せていない）のカルシウム沈着過程における効果を検討
すると、本発明の方法の優秀性が一層明らかとなる。か
かる検討を実施例２及び３で記載する。

実施例２ 非共有結合抗カルシウム沈着剤に関して、埋め込み実
験を実施する前に、組織補綴材の前処理について数方法
の変動を検討した。

温置時間 グルタルアルデヒドで処理したウシ心膜尖を、各々、
周囲温度で、¹⁴C標識したオレイン酸ナトリウムを含有
する１重量％のオレイン酸ナトリウム水溶液中で、１日
間及び７日間温置した。溶液のpHは10.6であった。10ml
部の0.05M HEPES緩衝液（pH7.4）で10回心膜尖を洗っ
た。次いで、心膜尖をオレイン酸ナトリウムの取り込み
について分析した。結果を表２に概括する。

表２のデータは、オレイン酸ナトリウムの組織の取り
込みに本質的に差のないことを示し、非共有結合オレイ
ン酸ナトリウムでの１日を越える長さの温置時間が実質
的に取り込みを明らかに増加させないことを示す。

洗浄pHの効果 オレイン酸ナトリウムの濃度を１％の代わりに10％
を、そして、１日の温置期間を使用して、上述の手順を
繰り返した。３群の心膜尖を使用した。第１群の心膜尖
は洗浄しなかった；過剰の流体を除くためにそれらをぬ
ぐった。第２群は蒸留水で洗浄し、そして第３群は、上
述したようにpH7.4のHEPES緩衝液で洗浄した。表３に結
果を概括した。

緩衝液の洗浄では、洗浄工程の結果組織から取り除か
れたオレイン酸ナトリウムが、一層少ない量であったこ
とに気付かれる。更に、10％オレイン酸ナトリウムの使
用は、１％オレイン酸ナトリウム溶液と比較して、オレ
イン酸ナトリウムの組織の取り込みを顕著に増加させる
ことが明らかである。

拡張した洗浄サイクルの効果を評価するために、上記
の実験を繰り返した。温置期間の最後に、心膜尖を10cc
の蒸留水又はpH7.4のHEPES緩衝液中に浸した。心膜尖を
振とう台上で37度で16日間攪拌した。次いで、心膜尖
を、組織のオレイン酸ナトリウムについて分析した。表
４に結果を概括した。

表４のデータは、再度、蒸留水の洗浄と比較してpH7.
4の洗浄に利点があることを示している。

実施例３ １群当たりグルタルアルデヒド処理したウシ心膜尖を
10個含む２群を、２時間周囲温度で、１％のオレイン酸
ナトリウム（フイツシヤー・サイエンテイフツク製）を
含有する溶液中で温置した。第一の溶液は、pH7.4の0.0
5MのHEPES緩衝液にオレイン酸ナトリウムを溶解させ
た。第二の溶液は、蒸留水にオレイン酸ナトリウムを溶
解させた（溶液のpHは10.6であった）。

各群の心膜尖を、実施例１に記載したようにラツトの
皮下に埋め込んだ。オレイン酸ナトリウムで前処理しな
かつた心膜尖により、同サイズの２対照群を設けた。

第一対照群のラツトに、毎日、無菌食塩水の皮下注射
を受けさせた（１日１動物当たり500マイクロリツトル
を１回注射）。食塩水は、pH7.4の0.9％塩化ナトリウム
水溶液であった。第二対照群に、24時間当たり体重1kg
当たり100mgのオレイン酸ナトリウムの量で、オレイン
酸ナトリウム溶液の毎日同様の注射を受けさせた。

14日後、心膜尖を４群総てから回収した。動物を屠殺
し、より低い血中カルシウムレベルを示すオレイン酸ナ
トリウムを注射した動物と共に剖検した。心膜尖を、実
施例１に記載したように原子吸光スペクトルによりカル
シウムについて分析した。表５に結果を概括した。

上記表のデータは、補綴材にオレイン酸ナトリウムで
前処理することはカルシウム沈着を減少させることを示
す。カルシウム沈着の減少は第一対照を基準として30乃
至50％の程度であったが、かかる減少はカルシウム沈着
の長期間の遅延または防止に充分であると信じられな
い。オレイン酸ナトリウム、補綴材組織と水素結合及び
ワンデル・ワールス力を基礎にしたのみで会合している
ものと思われる。かかる会合は、オレイン酸ナトリウム
が埋め込みの位置から除去される蓋然性をもって、容易
に***されるかもしれない。従って、この場合、共有結
合された抗カルシウム沈着剤よりも有効性を少なくする 実施例４ グルタルアルデヒド−防腐処理済ブタ組織の、２−アミ
ノオレイン酸ナトリウム塩（２−AOASS）での処理及び1
2−アミノドデカン酸ナトリウム塩（12−ADASS）での処
理 グルタルアルデヒド防腐処理ブタの弁膜からの尖即ち
尖頭を切開し、５分間無菌生理食塩水（0.9％NaCl、50m
lに10個の心膜尖）ですすぎ、pH11.0の10ミリモルのホ
ウ酸ナトリウム中に入れた。これは、過剰のグルタルア
ルデヒドを組織から洗いだし、尖頭のpHの調整も可能に
した。

２−AOASS又は12−ADASSいずれかの１％（w/v）溶液
中に心膜尖を入れ（2mlあたり１個の心膜尖）、攪拌し
ないで、様々な時間、以下の実験Ａ−Ｄに示した様々な
温度で温置した。同様な条件であるが活性抗カルシウム
沈着剤の存在しない条件下で、対照弁膜尖頭を温置し
た。温置後、心膜尖を50mlの10ミリモルのホウ酸ナトリ
ウム緩衝液（pH11.0）で二度すすぎ、未結合物質を除去
し、50mlの蒸留水で二度すすいだ。次いで、心膜尖を、
緩衝化処理した0.2％グルタルアルデヒド溶液中に貯蔵
した。温置している間に組織に浸透するが共有結合しな
いでそれと会合する抗カルシウム沈着剤の幾らかによ
り、その0.2％グルタルアルデヒド溶液中での貯蔵の間
に心膜尖内と架橋されるようになり、抗カルシウム沈着
剤保護が増す可能性がある。今日までの実験では、かか
る架橋が事実起こっていることが証明されていない。埋
め込む直前に心膜尖を無菌生理食塩水ですすぎ、過剰の
グルタルアルデヒドを除去した。

１対照心膜尖と１又は２処理済心膜尖とを、実施例１
に関して記載したように、３周令雄性ラツト（30〜50
g）に皮下的に埋め込んだ。

21日、60日、90日、又は120日後、埋め込み物を回収
し、付着した組織をきれいにし、無菌生理食塩水で５度
すすぎ、蒸留水で５度すすいだ。移植した組織を凍結乾
燥し、秤量し、無酸素雰囲気中6NHCl中で24時間110℃で
加水分解した。加水分解物を乾燥し、希塩酸に再溶解さ
せ、カルシウム量を誘導結合プラズマ分析法により測定
した。

実験Ａ 処理済試料は、室温（約22℃）で24時間、１％（w/
v）の濃度の２−AOASS又は12−ADASSのいずれかと共に
温置したグルタルアルデヒド防腐処理済心膜尖であっ
た。対照試料は、活性沈着剤の不存在下に温置したグル
タルアルデヒド防腐処理済心膜尖であった。処理済心膜
尖及び対照心膜尖の双方を21、60、90、及び120日間埋
め込んだ。結果を下の表Ａに示した。

上記の結果は、24時間室温で、２−AOASSでのブタ心
膜尖の処理は、埋め込み物のカルシウム沈着をある程度
防止するが、12−ADASSでの同様な期間の処理は効果が
すくないことを示す。

実験Ｂ グルタルアルデヒド防腐処理した心膜尖を48時間、33
℃で、緩衝液単独（対照）、２−AOASSを含有する（１
％w/v）緩衝液又は12−ADASSを含有する（１％w/v）緩
衝液のいずれかの中で温置し、21日間埋め込んだ。デー
タは表Ｂに示す。

上記の結果は、48時間で２−AOASS又は12−ADASSでの
処理は、ラツトの21日間の皮下埋め込みで心膜尖頭のカ
ルシウム沈着を強力に防止した。

実験Ｃ グルタルアルデヒド防腐処理済心膜尖を48時間33℃
で、緩衝液（対照）中又は２−AOASS（１％w/v）を含有
する緩衝液中で処理し、３週令ラツトに21日、60日、90
日及び120日間埋め込んだ。データを表Ｃに示す。

表Ｃに報告されているデータは、２−アミノオレイン
酸ナトリウム塩の１％（w/v）懸濁液の共存化で48時間
の温置後で、グルタルアルデヒド防腐処理済ブタ心膜尖
のカルシウム沈着が抑制されることを示す。60日及び90
日埋め込みで完全に抑制されないのは、心膜尖のうちの
いくつかの厚さの差による可能性があった。ブタ組織
（即ち、コラーゲン線維束）中への活性沈着剤の拡散は
速度制限性である。というのは、別の実験が、より薄い
天然組織材料ほど、特にウシ心膜組織について、より短
い温置時間がこの種の抗カルシウム沈着剤の適切な吸収
をもたらすことを示したからである。完全な抑制は21日
間及び120日間埋め込まれた試料中で見られる。

実験Ｄ ３匹のラットに、１個の対照心膜尖、１個の24時間２
−AOASS処理済心膜尖、及び１個の120時間２−AOASS処
理済心膜尖を埋め込んだ。温置温度は22℃であり、２−
AOASSの濃度は１％（W/V）であった。60日、90日、又は
120日後、心膜尖頭を回収し、カルシウム含量について
分析した。結果を表Ｄに示す。

示されたデータは、120時間の２−AOASS処理が３週令
のラットの120日の埋め込みまでグルタルアルデヒド防
腐処理ブタ心膜尖頭のカルシウム沈着を完全に防止する
が、24時間の場合温置が、良好とはとてもいえないけれ
ど、相当有効であった。

実施例５ 約23cpm/ナノモルの比活性を持つトリチウム標識した
２−アミノオレイン酸を使用することにより、結合の検
討（オレイン酸ナトリウムに関して実施例２で実施した
とほぼ同様）を２−アミノオレイン酸について行った。
放射性抗カルシウム沈着剤を、３種類の異なる濃度、即
ち、0.1重量／容量％、0.5重量／容量％及び１重量／容
量％の濃度で、10ミリモル濃度でpH11.0のホウ酸ナトリ
ウム緩衝液中に懸濁させた。この溶液中でグルタルアル
デヒド防腐処理済心膜尖を、33℃で、24時間、48時間及
び96時間温置する。温置した心膜尖を結合用緩衝液中及
び蒸留水中ですすいで未結合抗カルシウム沈着剤を除去
する。各心膜尖の半分を保持検討のために使用するが、
他の半分は凍結乾燥し、乾燥組織として秤量し、次い
で、液体シンチレーシヨン計数器により放射性について
測定した。期待されたように、各場合において、１％溶
液中の温置の各特定時間について、温置の結果として、
化合物の最大取込を得た。１％溶液の24時間後で１％溶
液の96時間よりも多い化合物取込が得られた。

特定の結果を表Ｅに記載する。

心膜尖の残りの半分は、保持検討のために使用し、２
カ月間22℃でpH7.4の燐酸塩緩衝液中に浸し、次いで凍
結乾燥し、秤量し、同様に放射性を測定する。結果は、
総てが結合AOASSの大部分（普通、75％を超える）を保
持しながら、お互いに表Ｅに報告したと同じ一般的な関
係を示す。しかし、１％溶液中で温置した試料は、48時
間又はそれ以上の温置で80％又はそれ以上を保持しなが
ら抗カルシウム沈着剤の最大の保持を示した。通常、96
時間温置した試料は、それよりも短い時間温置した試料
よりもAOASSのより大きい率を保持した。前記の総ての
研究を基礎にすると、天然組織から形成された補綴材の
ような概して多孔性材料の補綴材は少なくとも約15ナノ
モルの抗カルシウム沈着剤／乾燥組織のミリグラムを、
好ましくは少なくとも約30ナノモル含有すべきであると
概ね気付かれる。相対的に不浸透性の合成材料から作ら
れた補綴材の表面部はそれに付着したのと等量有するべ
きである。

前記の検討は、最初に示したように、主にヒトに目下
のところ埋め込まれた補綴材に関してカルシウム沈着が
重要な問題である場合の天然組織材料の処理に向けられ
ているが、本発明は、合成ポリマー材料（該材料は共有
結合できる潜在的に化学的に活性な基を天然に含むか又
はかかる基を含むように適当に修飾できる）から作られ
た補綴材のカルシウム沈着の防止にも適用できると考え
られる。例えば、補綴材に最も共通的に使用される材料
のいくつかは、ポリウレタンであり、そして、ポリエス
テル又はポリエーテルポリウレタンのいずれかの形体の
合成材料をこの方法で処理できる。これらの例には、ア
チコン社によりバイオマーの商標で、デユポンよりライ
クラ、Ｔ−127の商標で、アプジヨンよりペレタンCPR23
63の商標でそしてモーベイ・ケミカル社よりテキシンの
商標で販売されているようなものがあり、ポリマーは4,
4′ジイソシアナトジフエニルメタン（MDT）及びポリテ
トラメチレンエーテルグリコール（PTMEG）のようなポ
リオールから構成されている。共通的に使用される他の
ものは、コントロン社により市場化されているポリウレ
タン−ポリジメチルシロキサン（90％〜10％）コポリマ
ーのカルジオタンである。

これらのポリマーは硬質及び軟質のセグメントから構
成され、そして埋め込み後、セグメント化されたポリウ
レタンのカルシウム沈着が主に軟質セグメントに起こ
る。従って、２−アミノオレイン酸、12−アミノドデカ
ン酸又は類似体及び誘導体等の抗カルシウム沈着剤の結
合又は付着は、軟質セグメントに向けられるのが最も適
切であるが、硬質セグメントへの結合も可能である。例
えば、適当に置換した脂肪族カルボン酸の配合によるか
かる抗カルシウム沈着剤保護を備えるウレタンポリマー
を与えるために、次の二つのアプローチ実現できると考
えられる。合成ポリマーは、結合部位として働く或るグ
ラフトで形成してもよく、その後、抗カルシウム沈着剤
で処理する。これは補綴材が物理的に形成された後でも
できる。又、抗カルシウム沈着剤と後にポリウレタンの
形成の反応物の一成分として働くジオール（最終重合段
階がその後実行される時）との間で最初の反応を実行で
きる。

適当なグラフト部位を持つポリマーの形成に関して、
アルデヒド、カルボキシル又はブロツクイソシアネート
等の官能基を有するジオールを使用できる。カルボキシ
ル官能基を有するこのような二種類のジオールには2,2
−ビスヒドロキシメチルプロピオン酸及びN,N−ビスヒ
ドロキシエチルグリシンがある。このような反応中に使
用されるなら、得られるプレポリマーは次の構造： のいずれかを有することができる。

次いで、かかるポリマー鎖を、1,4ブタンジオール等
の短鎖ジオールを使用して伸ばすことができる。このよ
うな鎖の伸長後、アミノ構成成分を含有する抗カルシウ
ム沈着剤は、カルボイミドを使用するグラフト化された
カルボキシル基を介して結合してペプチド結合を形成で
きる。又、BDOとの鎖伸長反応前に抗カルシウム沈着剤
をプレポリマーと反応させることができる。非常に一般
的には、各々３モルのMDIに対して、次の大体の割合の
反応物を使用して適当なポリウレタンを形成できる。即
ち、約1.3及び２モルの間のPTMEG、約0.9及び１モルの
間のBDO、並びに、残部がグラフト含有ジオールであ
る。上記で概要した通常の条件を使用すると、抗カルシ
ウム沈着剤は、ポリマーの軟質セグメントに主に位置す
るが、いくらかは硬質セグメントの近くかもしれない。

ウレタンポリマー補綴材中の抗カルシウム沈着材の含
有の更に別の例に、PTMEG1000と との反応による適当なグラフト部位を含む高分子量PTME
Gを形成することがある。かかる遊離アルデヒドグラフ
トを含む高分子量PTMEGは、ポリウレタン形成において
標準的に反応し、その後、遊離アルデヒド基が適当なア
ミノ置換若しくはメルカプト置換脂肪族カルボン酸又は
その誘導体のための共有結合部位として働き得る。

例証又は好適な実施態様に特に関連させて本発明を記
載したが、添付の請求の範囲により定められているよう
な本発明の精神及び範囲から逸脱しないで多くの変動及
び変化をなすことができることは、本発明に関連する技
術の通常の熟達者に自明であろう。本発明の特別の特徴
は、次の請求の範囲で強調されている。

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ホ乳類に埋め込む前に、有効量の抗カルシ
   ウム沈着剤を補綴剤に共有結合させることからなるホ乳
   類に埋め込まれた補綴材のカルシウム沈着の遅延または
   防止方法であって、前記抗カルシウム沈着剤はオレイン
   酸若しくはドデカン酸であるモノカルボン酸又はその誘
   導体からなり、当該モノカルボン酸がアミノ基、メルカ
   プト基、カルボキシル基若しくはヒドロキシ基の形態の
   少なくとも１個の置換基を有し、当該置換基を介して前
   記モノカルボン酸の共有結合が起こる、前記方法。
2. 【請求項２】前記モノカルボン酸がオレイン酸である請
   求の範囲第１項に記載の方法。
3. 【請求項３】前記置換基がアミノ基である請求の範囲第
   ２項に記載の方法。
4. 【請求項４】前記抗カルシウム剤が２−アミノオレイン
   酸である請求の範囲第３項に記載の方法。
5. 【請求項５】前記補綴材が、最初グルタルアルデヒドで
   処理される組織補綴材であり、前記共有結合がグルタル
   アルデヒドのアルデヒド基への結合によりなされている
   請求の範囲第１項に記載の方法。
6. 【請求項６】前記置換基が前記モノカルボン酸のカルボ
   キシル基に隣接する炭素原子に結合されている請求の範
   囲第５項に記載の方法。
7. 【請求項７】補綴材が、それに共有結合された抗カルシ
   ウム沈着剤を、補綴材のカルシウム沈着を遅延させるか
   又は阻止させるのに足る量で有し、当該抗カルシウム沈
   着剤はオレイン酸若しくはドデカン酸であるモノカルボ
   ン酸又はその誘導体からなり、当該モノカルボン酸がア
   ミノ基、メルカプト基、カルボキシル基若しくはヒドロ
   キシ基で置換されており、当該置換基が前記補綴材に共
   有結合されている、ホ乳類の埋め込みに適している補綴
   材。
8. 【請求項８】前記置換基がアミノ基である請求の範囲第
   ７項に記載の補綴材。
9. 【請求項９】前記酸が２−アミノオレイン酸である請求
   の範囲第８項に記載の補綴材。
10. 【請求項１０】前記補綴材が組織補綴材であり、前記補
    綴材への共有結合が前記組織補綴材に結合されているグ
    ルタルアルデヒドのアルデヒド基への結合によるもので
    ある請求の範囲第８項に記載の補綴材。