DE2556122C2

DE2556122C2 - Substituierte Benzoldisulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE2556122C2
Application number: DE2556122A
Authority: DE
Inventors: Helmut Hugo Matawan N.J. Mrozik
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1975-12-12
Publication date: 1986-05-22
Also published as: FI753392A; SE7513569L; OA05183A; IL48610A0; IE42203L; FR2294710B1; NL187394B; NO754087L; DK544775A; NL930115I1; FI64799B; NZ179477A; PH12041A; NO142667C; DE2556122A1; AR218216A1; IE42203B1; FR2294710A1; AU8743575A; GB1485897A

Description

in der R, Ri und R₂ jeweils die in Ansprach 1 angegebene Bedeutung haben und Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H-N

in der R₃ und R₄ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt
3. Anthelminthisches Mittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Sulfonamide, insbesondere Benzolsulfonamide, sind als antibakterielle und diuretische Mittel und als Zwischenprodukte für die Synthese von hochwirksamen Diuretika bekannt (vgl. beispielsweise die FR-PS 14 83 222). Bestimmte Benzoldisulfonamide werden in der DE-PS 24 22 768 auch als Wurmmittel beschrieben. Es besteht jedoch noch ein Bedürfnis zur Bereitstellung von Verbindungen mit verbesserter fasciolicider Wirkung.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, anthelminthische Verbindungen, insbesondere substituierte Benzoldisulfonamide mit ausgeprägter anthelminthischer und fasciolicider Wirksamkeit bereitzustellen.

Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen substituierten Benzoldisulfonamide der allgemeinen Formel I

R.

(D

NO₂S

SO₂N

25

30

40

45

R₂

gelöst, in der Ri und R₂ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine einzelne Doppelbindung und 2 bis 6 Chlor- und/oder Fluoratome enthält, sowie R3 und R₄ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Enzyl- oder Furfurylgruppe oder ein Methylrest sind.
Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:

4-Amino-6-trichlorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid, 4-A mino-e-i^-difluor-^-chlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid, 4-Amino-6-(*_vi?-dichlor-/i'-fluorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid, 4-Amino-6-trifluorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid, 4-A mino-6-(2,2-dichlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid und 4-A mino-6-(1,2-dichlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid.

55

60

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine beträchtliche und unerwartete anthelminthische Wirksamkeit, welche insbesondere gegenüber Fasciola oder Leberegeln bei Tieren stark ausgeprägt ist. Ferner weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bedeutende parasiticide Wirksamkeit auf.

Jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, werden im allgemeinen nach dem durch das nachstehende Reaktionsschema veranschaulichten Verfahren hergestellt:

Im obigen Reaktionsschema haben R, Ri und R₂ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.

In der ersten Stufe des vorgenannten Verfahrens wird ein passend substituiertes Anilin mit Chlorsulfonsäure zur Reaktion gebracht Die Umsetzung wid anfangs im Hinblick auf die bei der Vereinigung der Ausgangsverbindung mit der Chlorsulfonsäure unter Umständen auftretende Exothermic unter äußerer Kühlung durchgeführt Im allgemeinen wird das Amin während einer Zeitspanne von 5 Minuten bis 2 Stunden tropfenweise oder in Form von Teilmengen der Chlorsulfonsäure zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bei — 10 bis + 10^cC hält Nach erfolgter Zugabe erhöht man die Reaktionstemperatur während 15 Minuten bis 4 Stunden auf 50 bis 200⁰C. Gegebenenfalls wird ein Lösungsmittel verwendet; von diesem wird jedoch im allgemeinen nur dann Gebrauch gemacht wenn die Reaktionstemperatur weniger als 100⁰C beträgt Vorzugsweise wird dieUmsetzung ohne Lösungsmitte! durchgeführt Das als Produkt erhaltene Benzoldisulfonylchlorid wird nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert

Anschließend wird das Benzoldisulfonylchlorid mit Ammoniak oder einem entsprechenden Mono- oder Di-alkylamin zum gewünschten Benzoldisulfonamid umgesetzt. Die Umsetzung kann mit wäßrigem Ammoniak oder wäßrigen Lösungen des Mono- oder Di-alkylamins, nicht-wäßrigen Lösungen von Ammoniak oder des Mono- oder Di-aikylamins in einem beliebigen nicht-reaktiven, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder Chloroform, oder aber in flüssigem Ammoniak oder dem in flüssiger Form vorliegenden Amin erfolgen. Die Reaktion ist schwach exotherm; wenn anstelle von flüssigem Ammoniak ein Amin verwendet wird, ist äußere Kühlung erforderlich. Beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak hält man das Reaktionsgemisch bei der Temperatur des flüssigen NH3. Das Umsetzungsprodukt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Chlorsulfonierung eines passend substituierten o-Aminobenzolsulfonamids und anschließende Aminierung gemäß nachstehendem Reaktionsschema hergestellt werden:

40 R

NH,

SO₂N

Im obigen Reaktionsschema haben R, Rj und R₂ jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung. Als Chlorsulfonierungsmittel setzt man vorzugsweise Chlorsulfonsäure in der vorstehend bechriebenen Weise ein. Aus dem erhaltenen Benzolsulfonylchlorid wird das gewünschte Produkt durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem entsprechenden Mono- oder Di-alkylamin in der beschriebenen Weise hergestellt. Das Umsetzungsprodukt wird nach herkömmlichen Methoden isoliert. Man erkennt ohne weiteres, daß das vorgenannte Verfahren die Synthese von Verbindungen gestattet, bei denen die Sulfonamidgruppen unterschiedliche Reste -NRiR₂ aufweisen.

Jene erfindungsgemäßen Verbindungen, bei denen R3 und R₄ nicht Wasserstoffatome darstellen, werden aus den Verbindungen mit R₃ = R₄ - H wie folgt hergestellt:

Ν—Η

Hal

Ri

NO₂S

Ri

SO₂N

Im obigen Reaktionsschema haben R, Ri, R₂, R₃ und Ra jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung, während Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet.

Im vorgenannten Verfahren wird das als Ausgangsverbindung dienende unsubstituierte Amin mit einem Alkalinitrit, insbesondere Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure diazotiert. Die Diazotierung wird im allgemeinen bei O bis 25°C in einem wäßrigen Medium vorgenommen; als Säuren werden Schwefel-, Salpeter- und Essigsäure bevorzugt.

Das Diazoniumsalz wird mit einem Erdalkalihalogenid zum 4-Halogenderivat umgesetzt. Dabei wird die diazotierte Verbindung, welche noch im wäßrigen Medium vorliegt, in einer halogenwasserstoffsauren Lösung mit einem Erdalkalihalogenid vereinigt, wobei das Halogen der Säure jenem des Erdalkalihalogenids entspricht. Die bei O⁰C bei Raumtemperatur erfolgende Zugabe beansprucht 5 Minuten bis 1 Stunde. Gegebenenfalls rührt man das Reaktionsgemisch anschließend noch für eine gewisse Zeit, zweckmäßig bis zu 2 Stunden lang^Die isolierung des Halogenids erfolgt nach herkömmlichen Methoden.

Das Halogenderivat wird durch Umsetzung mit einem R₃,R4-substituierten Amin in das R₃,R4-substituierte Aminoderivat übergeführt Diese Umsetzung erfolgt unter Erhitzen auf 25 bis 200⁰C, vorzugsweise 75 bis 125°C. Die Reaktion ist nach 15 Minuten bis 24 Stunden abgeschlossen. Die Produktisolierung erfolgt nach herkömmlichen Verfahren.

Die Ausgangs verbindungen für die vorstehend bechriebenen Synthesen sind im allgemeinen bekannt oder lassen sich leicht nach im Schrifttum erläuterten Methoden herstellen.

Das bei der zuest bechriebenen Synthese eingesetzte m-substituierte Anilin, bei dem R eine Chlor- und/oder Fluoralkenylgruppe darstellt, deren ungesättigte Bindung sich in «/-Stellung zum Benzolring befindet, kann gemäß folgendem Reaktionsschema

O₂N

C-R₅

C=CX₁X₂

Ph₃P=CXiX₂

wobei Ph eine Phenylgruppe, R₅ ein Wasserstoffatom oder einen entsprechenden Alkyl- oder chlor- und/oder fluorhaltigen Alkylrest sowie X₁ und X₂ jeweils ein Chlor- und/oder Fluoratom bedeuten, hergestellt werden. Als Ausgangsverbindung dient dabei m-Nitrobenzaldehyd oder entsprechendes m-Nitrophenyl-alkylketon oder -chlor- und/oder -fluor-alkylketon. Das Reagens (Ph)₃P=CXiX₂ wird durch Verknüpfung von Triphenylphosphin mit einem entsprechenden halogenierten Methan, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform hergestellt Das Reagens wird nicht isoliert, sondern vielmehr in situ erzeugt Nach der bevorzugten Arbeitweise werden alle Ausgangsverbindungen, das Triphenylphosphin, das halogenierte Methan und der Benzaldehyd oder das Keton in einem einzigen Reaktionsgefäß bei Temperturen von Raumtemperatur bis 200⁰C vereinigt Da das Phosphorreagens in situ hergestellt wird, steht das Ausgangsmaterial rasch für die Umsetzung zur Verfügung, wobei Probleme hinsichtlich der Lagerung und Stabilität des Reagens nicht auftreten. Das Raktionsgemisch wird 1 bis 24 Stunden innerhalb des vorgenannten Temperaturbereichs gehalten. Die Produktisplierung erfolgt nach herkömmlichen Methoden. Man setzt das halogenierte Methan im allgemeinen im Überschuß ein, so daß kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist Gegebenenfalls kann jedoch ein nicht-reaktives Lösungsmittel verwendet werden.

Das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Nitroderivat wird zum entsprechenden Aminoderivat reduziert, wobei man als Reduktionsmittel beispielsweise Eisen und Salzsäure oder Zink und Essigsäure verwendet Das Aminoderivat wird nach den vorstehend beschriebenen Methoden durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und hierauf Ammoniak in das gewünschte Produkt übergeführt.

Bei einer Variante des vorgenannten Verfahrens geht man gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema vom leicht verfügbaren unsubstituierten Benzaldehyd, entsprechenden Phenyl-alkylketon oder -halogen-alkylketon

to

15

20

25

35 40 45 50 55 60 65

H₂N

O₂N

R₅
C=CXiX₂

O₂N

O₂N

R₅
C=CX₁X₂

H₂N

= CX₁X

= CX]X₂

R₅

C = CX₁X₂

H₂NO₂S

Im obigen Reaktionsschema haben Ph, R₅, X₁ und X₂ jeweils die vorstehend angegebene Beduetung.

Der Benzaldehyd oder das Keton werden nach den vorgenannten Methoden mit PhSP=CX₁X₂ umgesetzt. Das dabei erhaltene chlorierte und/oder fluorierte Vinyl- oder Propenylderivat wird sodann nitriert. Da die Nitrierung in der p-Stellung angreift, erhält man das p-Nitroderivat. Die Umsetzung wird mit einem Überschuß des Nitrierungsmittels (wie Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure) in Gegenwart eines Dehyratisierungsmittels (wie konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid) durchgeführt Man hält das Reaktionsgemisch 15 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis 50°C. Die Isolierung des Produkts aus dem Nitrierungs-Reaktionsgemisch erfolgt in herkömmlicher Weise.

Das Nitroderivat wird anschließend nach herkömmlichen Methoden zum entsprechenden Aminoderivat reduziert. Um die darauffolgenden Synthesestufen zu erleichtern, wird die Aminogruppe jedoch im allgemeinen mit Hilfe einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Acylgruppe (vorzugsweise Acetylgruppe), geschützt Zu diesem Zweck acyliert man die Aminogruppe mit einem beliebigen herkömmlichen Acylierungsmittel (wie einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einer Carbonsäure), welches die gewünschte Schutzgruppe liefert

Das geschützte Aminoderivat wird anschließend nach den vorstehend beschriebenen Verfahren nitriert. Dabei erhält man das m-Nitro-p-aminoderivat Nach der Nitrierung wird die Schutzgruppe nach herkömmlichen Methoden abgespalten. Bei Verwendung von Acyl-Schutzgruppen läßt sich das freie Amin leicht durch mittels Säuren oder Basen katalysierte Hydrolyse gewinnen.

Das freie Amin wird hierauf zur Erzeugung der Sulfonamidgruppe diazotiert Die Diazotierung wird in Gegenwart einer wäßrigen Säure (wie Salz- oder Schwefelsäure) bei 0 bis 20°C mit Natriumnitrit vorgenommen. Anschließend versetzt man das Diazoniumsalz mit einer Lösung von Schwefeldioxid und kristallinem Kupfer(II)-chlorid in Essigsäure sowie einer genügenden Menge Wasser, um für die Lösung zu sorgen. Man hält das Reaktionsgemisch 5 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis 20⁰C. Das nach der Diazotierung isolierte Sulfonylchlorid wird in der vorgenannten Weise mit Ammoniak oder einem entsprechenden Mono- oder Di-alkylamin zum Monosulfonamid umgesetzt, welches wie beschrieben chlorsulfoniert und aminiert wird.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der 3-R-AniIin-Ausgangsverbindungen geht von m-Nitroanilin aus. Dieses wird in der vorstehend beschriebenen Weise mit Natriumnitrit in Gegenwart einer wäßrigen Mineralsäure oder organischen Säure diazotiert Das Diazoniumsalz wird anschließend mit einem Athylenderivat der nachstehenden allgemeinen Formel

R₆R₇C=CHX

in Gegenwart von kristallinem Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und Aceton oder eines anderen geeigneten, nicht-reaktiven organischen Lösungsmittels umgesetzt In der obigen allgemeinen Formel ist X ein Halogenatom, während die Reste R^ und R7 jeweils ein Chlor- und/oder Fluoratom bedeuten oder einer dieser Reste ein Chloroder Fluoratom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder eine der allgemeinen Formel I entsprechende Alkyl- oder halogenierte Alkylgruppe darstellen, die Umsetzung wird zu Beginn bei — 20 bis + 20° C vorgenommen und nach der Anfangsphase während 1 bis 48 Stunden bei etwa Raumtemperatur zum Abschluß gebracht Das Reaktionsprodukt besitzt die nachstehende allgemeine Formel

NO₂

in der X, Re und R7 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindung wird anschließend zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

NO₂

in der R₆ und R7 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dehydrohalogeniert. Die Dehydrohalogenierung wird mit Hilfe eines Alkalihydroxids oder -alkoxids oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols (vorzugsweise Methanol oder Äthanol), durchgeführt. Anschließend wird die Nitrogruppe nach den vorstehend beschriebenen Methoden reduziert. Das erhaltene Aminoderivat wird chlorsulfoniert und aminiert. Man kann die Chlorsulfonierung Aminierung gegebenenfalls auch vor der Diazotierung und Dehydrohalogenierung vornehmen. Speziell 2-(3-Aminophenyl)-l,l,2-trichloräthylen wird am besten aus der bekannten Verbindung 2-(3-Aminophenyl)-l,l,1,2,2-pentachloräthan hergestellt, welche mit Hilfe von Zink in Äthanol unter Anwendung der vorgenannten Reaktionsbedingungen dehalogeniert wird. Das vorstehend beschriebene Verfahren läßt sich unter Einsatz der passenden Ausgangsverbindungen auch zur Synthese anderer Verbindungen, bei denen die ungesättigte Bindung von beliebigen anderen Kohlenstoffatomen ausgeht, anwenden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich für die Veterinärmedizin. Sie wirken gegen sowohl reife als auch unreife Leberegel der Species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, welche die bei Schafen und Rindern üblicherweise auftretenden Leberegelarten darstellen. Die bevorzugten Dosen hängen von der Art der eingesetzten Verbindung, der behandelten Tierart, dem jeweiligen zu bekämpfenden Wurmtyp bzw. Helminth und der Schwere des Wurmbefalls ab. Eine wirksame Beseitigung der Egel wird im allgemeinen erzielt, wenn man die Verbindungen den Tieren in Form von Einzeldosen von etwa 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, verabfolgt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit vom jeweiligen behandelten Tier, der normalerweise an diesem Tier vorgenommenen anthelminthischen Behandlungsart, den verwendeten Substanzen und den jeweiligen zu bekämpfenden Helminthen in der verschiedensten Weise verabreicht werden. Man verabfolgt sie vorzugsweise in anthelminthisch wirksamen Mengen oral oder parenteral in Form von einzelnen oder unterteilten Dosen zu einem Zeitpunkt bei dem sich der Egelbefall am Tier bemerkbar macht oder vermuten läßt

Die Arzneimittel können — außer den inaktiven Bestandteilen — mindestens einen weiteren Wirkstoff enthalten, welcher eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein anderes, bekanntes Anthelminthikum darstellt. Günstige Ergebnisse werden erzielt wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit z. B. 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol (Thiabendazol) oder Tetramisol (dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,l -b]-thiazol) oder anderen herkömmlichen Anthelminthika vereinigt

Die anthelminthischen Wirkstoffe werden im aiigemeinen in Form von Arzneipräparaten eingesetzt D?e Anteile des Wirkstoffs sowie der übrigen Bestandteile im Arzneimittel sind je nach der Art der Behandlung, dem behandelten Tier und dem speziellen bekämpften Wurmbefall unterschiedlich. Im allgemeinen sind jedoch oral verabfolgbare Arzneimittel geeignet welche insgesamt 0,01 bis 95 Gew.-% Wirkstoffe) und als Rest ein beliebiges geeignetes Trägermaterial oder Medium enthalten. Jede der verschiedenen möglichen Behandlungsweisen bestimmt zu einem gewissen Grad die allgemeine Beschaffenheit des Arzneipräparats. Die anthelminthi- so sehen Verbindungen können beispielsweise Haustieren oral in Form von Einheitsdosen, wie Tabletten, BoIi, Kapseln oder Arzneitränken, oder parenteral in Form von flüssigen Präparaten auf Ölgrundlage verabreicht werden. Die Verbindungen können auch zu Futtervormischungen verarbeitet werden, welche dem Tierfutter später beigemischt werden. Wenn die Arzneimittel als feste Einheitsdosen (wie Tabletten, Kapseln oder BoIi) formuliert werden sollen, können die von den Wirkstoffen verschiedenen Bestandteile beliebige andere nicht-toxische Medien bzw. Vehicula darstellen, welche üblicherweise bei der Herstellung derartiger Verabreichungsformen verwendet werden. Bevorzugt werden hierzu für Nährzwecke geeignete Substanzen, wie Stärke, Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat oder pflanzliche Gummen bzw. Polysaccharide. Bei Verwendung von Kapseln kann der Wirkstoff ferner in im wesentlichen unverdünnter Form eingesetzt werden. Dabei fungiert das Material der Kapselhülle, welches Hart- oder Weichgelatine oder ein beliebiges anderes, oral verträgliches Verkapselungsmaterial darstellen kann, als einzige Fremdsubstanz. Wenn das Präparat zur parenteralen Verabreichung dienen soll, vermischt man den Wirkstoff zweckmäßig mit einer verträglichen Ölgrundlage, vorzugsweise einem pflanzlichen ÖL wie Erdnuß- oder Baumwollsaatöl. Bei allen derartigen Verabreichungsformen, d. h. bei Tabletten, BoIi, Kapseln und Formulierungen auf ölgrundlage, beträgt der Wirkstoffanteil zweckmäßig etwa 5 bis 95 Gew.-% des gesamten Präparats.

Wenn die Einheitsdosis die Form eines Arzneitranks aufweisen soll, kann man die anthelminthischen Wirkstoffe mit Hilfsmitteln, welche deren anschließende Suspendierung in Wasser erleichtern (beispielsweise mit Bentonit, Tonen, wasserlöslichen Stärkearten, Cellulosederivaten, Gummen bzw. Polysacchariden oder oberflächenak-

tiven Mitteln) zu einem trockenen Arzneitrank-Vorpräparat vermischen, welches unmittelbar vor dem Gebrauch in Wasser eingetragen wird. Das Vorpräparat kann neben dem Suspendierungsmittel beispielsweise Konservierungsmittel, Antischaummittel oder andere geeignete Lösungs- oder Verdünnungsmittel enthalten. Derartige trockene Produkte können bis zu 95 Gew.-% Wirkstoff (als Rest Bindemittel) enthalten. Der Wirk-Stoffanteil der Festpräparate beträgt vorzugsweise 30 bis 95 Gew.-%. Das feste Produkt soll mit genügend Wasser versetzt werden, daß eine geeignete Dosierung mit Hilfe einer für eine orale Einzeldosis zweckmäßigen Flüssigkeitsmenge erzielt wird. Die auf dem einschlägigen Gebiet gebräuchliche Volumeneinheit ist eine Flüsssigunze (29,57 ml); eine solche Menge des Präparats soll daher einen für eine wirksame Dosierung ausreichenden Anteil der anthelminthischen Verbindung enthalten. Flüssige Arzneitrankformulierungen mit einem Gehalt an trockenen Bestandteilen von 10 bis 50 Gew.-% sind im allgemeinen geeignet. Bevorzugt wird ein Trockensubstanzanteil von 15 bis 25 Gew.-%.

Wenn die Präparate für den Einsatz in Futtermitteln, Futterzusätzen oder Futtervormischungen vorgesehen sind, werden sie mit geeigneten Bestandteilen der Tiernahrung vermischt Verwendbar sind die üblicherweise für derartige Zwecke eingesetzten festen, oral verträglichen Trägermaterialien, wie trockene Brennereirückstände, Maisschalen, Citrusmehl, Attapulguston, feine Weizenkleie, lösliche Melassebestandteile, Maiskolbenmehl, pflanzliche Substanzen, geröstetes, von Schalen befreites Sojamehl, Sojabohnenmehlfutter, antibiotische Myzelien, Sojaschrot oder zerkleinerter Kalkstein. Die Wirkstoffe werden — beispielsweise durch Vermählen, Zusammenschmelzen oder Trommeln — gründlich im inaktiven, festen Trägermaterial dispergiert oder mit letzterem vermischt Durch Wahl eines passenden Verdünnungsmittels und Variierung des Mengenverhältnisses Trägermaterial/Wirkstoff lassen sich Präparate mit jeder beliebigen gewünschten Konzentration herstellen. Futterzu- Sätze mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 5 bis 30% eignen sich besondes gut als Nahrungsbeigaben. Die Wirkstoffe werden normalerweise gleichmäßig im Verdünnungsmittel dispergiert oder mit diesem vermischt, können aber zuweilen auch am Trägermaterial adsorbiert werden.

^Die Futterzusätze werden dem fertigen Tierfutter in so bemessenen Mengen einverleibt, daß die zur Bekämpfung des Wurmbefalls mit Hilfe der Tiernahrung gewünschte Endkonzentration erzielt wird. Obwohl der bevorzugte Wirkstoffanteil in den Futtermitteln von den jeweils verwendeten Verbindungen abhängt, werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in der Regel in Anteilen von 0,01 bis 3% verabreicht. Wie erwähnt, werden die Tiere vorzugsweise zum Zeitpunkt des offenkundigen oder vermuteten Befalls behandelt und die am meisten bevorzugte Behandlungsmethode besteht in der oralen Verabreichung. Die Verabfolgung von arzneistoffhaltigem Futtermittel entspricht somit nicht der bevorzugten Praxis, ist jedoch durchführbar. Ebenso kann man den Wirkstoffgehalt des Futtermittels bis auf 0,01 bis 0,5 Gew.-°/o (bezogen auf das Futtermittel) senken und das arzneistoffhaltige Futtermittel während eines längeren Zeitraums verabfolgen. Dies kann eine der Verhütung oder Prophylaxe dienende Maßnahme darstellen. Eine andere Methode, die erfindungsgemäßen Verbindüngen Tieren (wie Schafen) zu verabreichen, deren Nahrung zweckmäßig die Form von Pellets aufweist, besteht darin, die Wirkstoffe direkt den Pellets einzuverleiben. Beispielsweise kann man die anthelminthischen Verbindungen leicht den für Futterzwecke geeigneten Alfalfapellets in Anteilen von 4,4 bis 22 g/kg für therapeutische Zwecke und in geringeren Mengen zur Prophylaxe einverleiben und derart formulierte Pellets den Tieren verfüttern.

Beispiele für Präparate, welche Tieren verabreicht werden können, sind:
typische Formulierung für BoIi

4-Amino-6-trichlorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid 7,0 g

Dicalciumphosphat 1,0 g

Stärke 0,7 g

Guar-Mehl 0,16 g

Talk 0,11 g

Magnesiumstearat 0,028 g

typische Arzneitrankformulierung

4-Amino-6-(«^?-dichlor-/?-fIuorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid 5,0 g

Benzalkoniumchlorid 5,6 ml

Antischaumemulsion 0,06 g

Hvdroxyäthylcellulose 0,3 g

Natriumphosphat 0,3 ml

Wasser, q. s. auf 30 ml

typische vorgemischte Futterzusätze

A) 4-Amino-6-trifIuorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid 4,54 kg
feine Weizenkleie (wheat shorts) 40,82 kg

B) 4-Amino-6-(l,l-dichIor-prop-l-en-2-yl)-l,3-benzoidisulfonamid 6,80 kg
gemahlene Austernschalen 18,14 kg
Citrusmehl 20,41 kg

C) 4-Amino-6-(l,2-dichlor-33,3-trifluorpropenyl)-l,3-benzoldisulfonamid 4,54 kg
Maismehl 40,82 kg

D) 4-Amino-6-(1,2-dichlor-l-propenyl)-l,3-benzoldisuIfonamid 6,80 kg
feine Weizenkleie 22,68 kg
Maismehl 1538 kg

Die nach diesen Rezepturen erhaltenen Futterzusätze werden in solchen Mengen mit dem üblichen Tierfutter vereinigt und gründlich vermischt, daß der endgültige Wirkstoffgehalt 0,01 bis 3 Gew-% beträgt

Beispiel IA

5 4-Amino-6-{l^-trichlomnyl)-l,3-benzoldisulfonamid

323 g 2-(3-Aminophenvl)-l,l,2-trichloräthylen werden unter Rühren in 107 ml bei 10⁰C gehaltene Chlorsulfonsäure eingetropft Nach erfolgter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch auf 125 bis 13O⁰C und rührt es 2V₂ Stunden bei dieser Temperatur. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 20⁰C ab und fügt 40,2 ml Thionyl- ίο chlorid in Form von Teilmengen hinzu. Danach rührt man das Reaktionsgemisch IV₂ Stunden bei 80°C und kühlt es hierauf in Eis auf 10⁰C ab. Anschließend wird das Gemisch auf Eis gegossen. Dann extrahiert man das 4-Amino-6-(lÄ2-trichlorvinyl)-13-benzoldisulfonylchlorid mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 52 g eines festen, braunen Schaums erhält Man löst den Feststoff in 60 ml Methylendichlorid und trägt die Lösung portionsweise in 250 ml flüssiges Ammoniak ein. Das überschüssige Ammoniak und Methylendichlorid werden über Nacht abdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert den Ansatz vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure an, wobei sich eine amorphe Fällung bildet Man extrahiert diese mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über MgSC«4 und dampft im Vakuum ein, wobei man 45 g eines braunen Schaums erhält Dieser wird zweimal mit heißem Benzol extrahiert, wobei 38,5 g einer braunen Festsubstanz zurückbleiben. Man extrahiert diesen Rückstand dreimal durch Kochen mit jeweils 1000 ml Äther, dampft die Ätherextrakte im Vakuum auf 250 ml ein, bringt das kristalline Produkt durch vorsichtige Zugabe von Hexan zur Ausfällung und filtriert es ab. Man erhält 20,8 g des Produkt-Ätherkomplexes vom Fp. 130 bis 135°C Man kocht den Komplex 30 Minuten mit 175 ml Wasser, wobei nur ein geringer Anteil der Verbindung in Lösung geht, läßt den Ansatz dann auf Raumtemperatur kommen, filtriert wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 50⁰C. Man erhält 17 g 4-Amino-6-(1.2,2-trichlorvinyl)-13-benzoldisulfonamid vom Fp. 188 bis 193⁰C Eine zur Analyse aus wäßrigem Methanol umkristallisierte kleine Probe schmilzt bei 205 bis 207⁰C.

Beispiel IB

4-Amino-N¹,N³-dimethyl-6-(l^,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid

10 g des gemäß Beispiel IA hergestellten 4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisuIfonylchlorids werden bei — 78⁰C in 150 ml flüssiges Methylamin eingetragen. Nach erfolgter Zugabe entfernt man das Kühlbad und läßt das überschüssige Methylamin abdampfen. Man nimmt den festen Rückstand in Wasser auf und säuert den Ansatz mit Essigsäure an. Die sich bildende dunkle Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Dabei ergeben sich 7.4 g Rohprodukt. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2,9 g 4-Amino-N¹,N³-dimethyl-6-(l^-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 211 bis 212⁰C.

Beispiel IC
4-Amino- N ¹,N',N³,N³-tetramethyl-6-( 1,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid

10 g vom gemäß Beispiel IA hergestellten 4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)- 1,3-benzoldisulfonylchlorid werden mit 125 ml Dimethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel IB aufgearbeitet, wobei man 5,2 g reines 4-Amino-N¹,N¹,N³,N³-tetramethyl-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisuIfonamid vom Fp. 238 bis 239° C erhält.

B e i s ρ i e 1 2

4- Amino-6-( 1,1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-sulfonamid

a) l,l-DichIor-2-phenyl-l-propen

Ein Gemisch von 30 g Acetophenon, 420 ml CCU und 196 g Triphenylphosphin wird 9 Stunden bei 6O⁰C gerührt. Anschließend dekantiert man die Flüssigkeit und wäscht den gummiartigen Rückstand gut mit Äther aus. Danach vereinigt man die Lösungen und destilliert den Tetrachlorkohlenstoff und den Äther durch eine kurze Vigreaux-Kolonne ab. Der Rückstand wird bei einem Druck von 46,65 mbar (35 Torr) destilliert, und die bei 120°Csiedende Fraktion, welche35 g l,l-Dichlor-2-phenyl-l-propen beinhaltet, wird aufgefangen.

b) 1,1-Dichlor-2-(4-nitrophenyl)-l-propen

Ein Gemisch von 33 ml konzentrierter Schwefelsäure und 28 ml konzentrierter (70prozentiger) Salpetersäure wird unter Rühren mit 35 g l,l-Dichlor-2-phenyl-l-propen versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 20⁰C gehalten wird. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es eine weitere Stunde kräftig. Dann gießt man das Gemisch auf Eis, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mehrmals mit Wasser, trocknet über MgSC>4 und dampft im Vakuum ein. Die gaschro-

matographische Analyse des Rohprodukts ergibt ein Zweskomponentengemisch, das vermutlich aus 1,1-Dichlor-2-(4-nitrophenyl)-l-propen (Hauptprodukt) und seinem 2-Nitroisomeren besteht Man destilliert den Rückstand bei einem Druck von 133 mbar (1 Torr) und fängt eine 20,9-g-Fraktion mit einem Siedepunkt von 147 bis 153°C auf.
5

c) l.l-Dichlor^-i^acetylaminophenylJ-l-propen

30 g Eisenpulver werden in eine Lössung von 29,7 g 1,1-Dichlor-2-{4-nitrophenyl)-l-propen in 500 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol eingetragen. Der Ansatz wird kräftig bei der Rückflußtemperatur gerührt Man

fügt eine Lösung von 2,2 ml konzentrierter HCl in 10 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol tropfenweise hinzu, kocht das Gemisch insgesamt 40 Minuten unter Rückfluß, filtriert es im heißen Zustand und kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab. Dann fügt man 500 ml Chloroform hinzu, macht den Ansatz mit wenig wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch und trennt die Schichten voneinander. Die Chloroform/Äthanol-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgSC^ getrocknet und im Vakuum zu 28,5 g rohem l,l-Dichlor-2-(4-aminophe-

nyl)-l-propen eingedampft Man löst das Rohprodukt in 145 ml Pyridin und versetzt die Lösung innerhalb von 5 Minuten unter Rühren und Eisbadkühlung mit 85 ml Essigsäureanhydrid Danach läßt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft ihn hierauf im Vakuum und Hochvakuum zu einem kristallinen Rückstand ein. Man fügt 30 ml Äthylacetat hinzu und rührt die erhaltene Aufschlämmung 30 Minuten bei Raumtemperatur und 60 Minuten am Eisbad. Dann Filtriert man die Aufschlämmung, wäscht den Rückstand mit

wenig Äthylacetat und Äther aus und trocknet ihn im Vakuum. Dabei erhält man 18 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylaminophenyl)-!-propen vom Fp. 164,5 bis 165,5" C

d) 1,1- Dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-1 -propen

Man löst 6 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylaminophenyl)-l-propen bei 50°C unter Rühren in 120 ml Essigsäureanhydrid und kühlt die Lösung rasch auf 5°C ab, wobei sich eine feine Suspension bildet Anschließend fügt man innerhalb von 50 Minuten allmählich ein vorher bei -2O⁰C zubereitetes Gemisch aus 1,44 ml Essigsäureanhydrid und 4,28 ml konzentrierter Salpetersäure hinzu. Danach ersetzt man das Eisbad durch ein Ölbad und erhitzt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf 50° C. Wenn sämtliche Bestandteile in Lösung- gegangen sind, hält man den Ansatz weitere 30 Minuten bei 50° C und kühlt ihn hierauf 2 Stunden mit Hilfe eines Eisbades. Dan η filtriert man die gelbe, kristalline Fällung ab, wäscht sie gut mit Wasser aus und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 3,14 g Produkt vom Fp. 142 bis 143°C. Das Filtrat wird in Wasser eingegossen. Nach lstündigem Rühren filtriert man die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser aus und trocknet sie im Vakuum. Dabei erhält man 2,4 g zusätzliches l.l-Dichlor^-^-acetyl-amino-S-nitrophenyO-l-propen vom Fp. 139 bis 141°C.

e) 1,1 -Dichlor-2-(4-amino-3-nitrophenyl)-1 -propen

Eine Suspension von 7,55 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-l-propen in 150 ml 6 η HCl wird

unter Rühren 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Anchließend kühlt man den Ansatz mit Hilfe eines Eisbades, macht ihn mit 50 ml 50prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 6,6 g rohes 1,1-Dichlor-

2-(4-amino-3-nitrophenyl)-l-propen in Form eines braunen Öls.

f) 2-Nitro-4-(l, 1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-benzoldisulfonamid

Man sättigt 4,1 ml Essigsäure mit SO2, fügt 100 mg CuCl₂ · 2 H2O (gelöst in zwei Tropfen Wasser) hinzu und leitet SO₂ in die bei 10°C gehaltene Lösung ein. In einem zweitenKolben werden 500 mg l,l-Dichlor-2-(4-amino-3-nitrophenyl)-l-propen in 3,6 ml konzentrierter HCl gerührt und auf etwa 8O⁰C erwärmt und anschließend rasch in Eis abgekühlt. Man versetzt diese Suspension bei 0 bis 5° C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten allmählich mit einer Lösung von 170 mg Natriumnitrit in 0,6 ml Wasser und hält das Gemiscsh anschließend eine weitere Stunde bei 0°C. Dann fügt man zur Zerstörung des überschüssigen Natriumnitrits 100 mg Sulfaminsäure hinzu. Hierauf werden einige unlösliche Bestandteile vom Reaktionsgemisch abzentrifugiert. Die zurückbleibende klare Lösung wird rasch in die vorgenannte, bei 10° C hergestellte Essigsäure/SÖ2/CuCl₂-Lösung eingetragen. Man läßt den Ansatz innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur kommen, gießt ihn dann auf Eis, extrahiert mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn im Vakuum zu einem orangefarbenen, kritallinen Rückstand von 2-Nitro-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzoIsulfonylchlorid (350 mg) ein. Der Rückstand wird in etwa 10 ml flüssigem Ammoniak gelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Danach fügt man 4 ml Wasser und einige Tropfen 2,5 η HCl hinzu, läßt den Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, zentrifugiert die festen Anteile ab, wäscht mit etwas Wasser und trocknet. Dabei erhält

man 280 mg kristallines 2-Nitro-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzoldisulfonamid. Aus einem Teil davon wird fi

durch Umkristallisation aus Benzol/Benzol-Hexan eine Analysenprobe des Produkts vom Fp. 149 bis 151⁰C «^r

hergestellt.

I 65

g) 2-Amino-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfonamid

1,02 g 2-Nitro-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yr)-benzoldisulfonamid werden bei etwa 70⁰C in 30 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol gelöst Man versetzt die Lösung unter kräftigem Rühren mit 1 g Eisenpulver und erhitzt den Ansatz bis zur Rückflußtemperatur. Dann fügt man 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure hinzu, kocht den Ansatz weitere 30 Minuten unter Rückfluß, filtriert das heiße Reaktionsgemisch und kühlt das Fütrat auf Raumtemperatur ab. Dann fügt man 60 ml HCl und 15 ml Äthanol hinzu, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zu 980 mg eines leichten Öls ein, welches nach Umkristallisation aus Benzol/Petroleumbenzin 410 mg 2-Amino-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfonamid vom Fp. 93 bis 95° C liefert

h) 4-Amino-6-(U-dichlorprop-l-en-2-yl)-l,3-benzoldisulfonamid

100 mg 2-Amino-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfonamid und 1 ml Chlorsulfonsäure werden bei 5 bis 10⁰C vermischt Der Ansatz wird 1 Stunde in ein ölbad von 100 bis 110⁰C getaucht Danach kühlt man das Reaktionsgemisch in Eis, gießt es auf Eis auf, extrahiert mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 75 mg rohes 4-Amino-6-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-l,3-benzoldisulfonylchlorid, welches durch Kernresonanz- und Massenspektralanalyse identifiziert wird. Anschließend löst man 100 mg dieses Disulfonylchlorids in 4 ml tert-Butanol und leitet etwa 10 Minuten lang bei Raumtemperatur Ammoniakgas in die erhaltene Lösung ein. Diese wird hierauf 15 Minuten bei Raumtemperatür gehalten und danach im Vakuum eingedampft Man löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit verdünnter wäßriger Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 87 mg Rohprodukt, welches allmählich kristallisiert Durch Umkristallisation aus einem Methanol/Benzol/Methylendichlorid-Gemisch erhält man 4-Amino-6-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-!,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 199 bis 202°C

Beispiel 3
4-Amino-6-(2-chlor-1,2-difluorvinyl)-1,3-benzoldisulf onamid

a) (l,2-DifIuor-l,2,2-trichloräthyI)-benzol

In 200 ml CCl₄ gelöstes ^-Chlor-A^-difluorstyrol (86 g) wird mit Chlor 22 Stunden bei Raumtemperatur chloriert. Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet den Ansatz über Magnesiumsulfat und dampft ihn durch Abdestillieren des Lösungsmittels durch eine Vigreaux-Kolonne bei Atmosphärendruck ein. Der flüssige Rückstand wird hierauf bei einem Druck von 20 Torr destilliert; dabei erhält man 100 g(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-benzol vom Kp. 96 bis 97°C (nf = 1,5073).

b) 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-nitrobenzol

100 g (l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-benzol werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise in ein kräftig gerührtes Nitrierungsgemisch aus 80 ml konzentrierter Salpetersäure und 400 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, wobei die Temperatur durch Eisbadkühlung im Bereich von 15 bis 25°C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe rührt man den Ansatz weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird das Gemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung und Eindampfen im Vakuum erhält man einen gelben, ölartigen Rückstand. Dieser wird bei einem Druck von 2,93 mbar (2,2 Torr) destilliert, wobei man 104 g 2-(1,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-nitrobenzol vom Kp. 122 bis 124⁰Cerhält

c) 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-anilin

104,4 g 3-(l,2-DifIuor-l,2,2-trichloräthyl)-nitrobenzoI werden innerhalb von 10 Minuten unter kräftigem Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 50°C in eine Lösung von 325 g kristallinem Zinn(II)-chlorid (SnCb · 2 H₂O) in 325 g konzentrierter HCl und 325 g Äthanol eingetragen. Danach rührt man den Ansatz weitere 3 Stunden und kühlt ihn hierauf in Eis ab. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und in 500 ml Wasser und 500 ml Methylendichlorid suspendiert. Das Gemisch wird in Eis gekühlt und durch Zugabe von 50prozentiger wäßriger Natronlauge alkalisch gemacht, bis nahezu alle festen Anteile in Lösung gehen. Dann trennt man die Methylendichloridschichi ab, wäscht sie mit Wasser aus, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 75 g 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-anilin in Form eines gelben Öls.

d) 3-(2-Chlor-1,2-difluorvinyl)-anilin

Man trägt 74 g Zinkstaub in eine kräftig gerührte Lösung von 40 g 3-(l,2-Difluor-1,2,2-trichloräthyl)-anilin in 450 ml Äthanol ein und kocht den Ansatz 2 Stunden unter Rückfluß. Dann filtriert man das Gemisch heiß, wäscht H den festen Rückstand mit heißem Äthanol aus und kühlt die vereinigten Äthanollösungen auf Raumtemperatur § ab. Anschließend fügt man etwa 1000 ml Chloroform hinzu, wäscht die organische Schicht mit wäßriger Natrip umbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man i| 23,9 g ölartiges 3-(2-Chlor-l,2-difluorvinyl)-anilin. Dieses ergibt an einer mit 5% SE30 gepackten Gas-Flüssig-

keits-Chromatographiesäule einen einzigen Peak bei einer Verweilzeit von 1,8 Minuten bei 20G°C sowie die korrekten Werte für C, H, N, Cl und F bei der Verbrennungsanalyse.

e) 4-Amino-e{2-chlor-3,2-difluorvinyl)-l,2-benzoldisulfonamid

2 g 3-(2-Chlor-l,2-difluorvinyl)-aniIin werden tropfenweise in 20 ml gut gerührte, eiskalte Chlorsulfonsäure eingetragen. Dann fügt man innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur portionsweise 20 g trockenes Natriumchlorid hinzu. Der Reaktionskolben wird anschließend in ein ölbad getaucht und 4 Stunden auf 115 bis 120⁰C erhitzt Danach kühlt man den Kolben in Eis und gießt den Ansatz nach und nach in Eiswasser ein. Nach

ίο Hinzufügen von Methylendichlorid wäscht man die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Das dabei erhaltene rohe 4-Amino-6-(2-chlor-li-difluorvinyl)-13-benzoldisulfonylchlorid wird durch einen Molekülionenpeak von 385 im Massenspektrum (entsprechend dem für eine Trichlorverbindung erwarteten charakteristischen Spektrum) identifiziert Man trägt das Rohprodukt sofort in flüssiges Ammoniak ein und läßt den Ansatz über Nacht stehen, wobei man das überschüssige Ammoniak abdampfen läßt Danach löst man den Rückstand in einer geringen Menge Wasser, säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Äthylacetat, tocknet den Extrakt und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 600 mg rohes 4-Amino-6-(2-chlor-l,2-difluorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid. Das Kernresonanzspektrum zeigt die beiden für dieses Produkt zu erwartenden einzelnen Peaks bei 7,35 bzw. 8,25 δ, welche den Protonen in 5- bzw. 2-Stellung des 13,4,6-tetrasubstituierten Benzolrngs entsprechen. Die weitere Reinigung des Produkts durch präparat!ve

Dünnschichtchromatographie an 2 mm dicken KieseJgelschichten mit einem Benzo]/Äthylacetat-(1:1)-Gemisch als flüssiger Phase ergibt 210 mg reines Produkt, welches nach Umkristallisation aus einem Methylendichlorid/ Äther-Gemisch weiße Kristalle mit einem Fp. von 184 bis 187°C und einem massenspektrometischen Molekülionenpeak von 347 ergibt

B e i s ρ i e! 4

l,2-DichIor-l-(5-amino-2,4-disulfamyIphenyI)-propen
a) 1,1,2,2-Tetrachlor-l -(3-nitrophenyl)-propan

47 g 1,1,2,2-Tetrachlor-l-phenyl-l-propan werden innerhalb von 45 Minuten in ein gut gerührtes Nitriergemisch aus 31,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 16,9 ml konzentrierter Salpetersäure eingetropft, wobei die Temperatur bei 25 bis 35° C gehalten wird. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur und gießt es hierauf in Eiswasser ein. Danach extrahiert man mit Methylendichlorid, dampft den Extrakt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 125 ml Methanol um. Dabei erhält man 29 g gelbes, kristallines l,l,2,2-TetrachIor-l-(3-nitrophenyl)-propan vom Fp. 75,5 bis 77°C.

b) 1,2- Dichlor-1 -(3-amino phenyl)-1 -propen

13 g l,l,2,2-Tetrachlor-l-(3-nitrophenyl)-propan und 7,9 g Eisenpulver werden unter Rückflußbedingungen in 465 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol kräftig gerührt. Danach tropft man innerhalb von 5 Minuten 5,6 ml einer zuvor aus 52 ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml 50prozentigem wäßrigem Äthanol hergestellten Lösung zu. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden bei der Rückflußtemperatur, filtriert es dann im heißen Zustand, kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab und verdünnt es mit einer zur

Verdopplung des Äthanolvolumens ausreichenden Chloroformmenge. Dann macht man den Ansatz mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Dabei erhält man ein gelbes öl, welches ein Gemisch aus im wesentlichen reinem eis- und trans-1,2-Dichlor-l -(3-aminophenyl)-1 -propen darstellt.

c) l,2-Dichior-l-(5-amino-2,4-disulfamylphenyl)-l-propen

1 g 1,2-Dichlor-l-(3-aminophenyl)-1-propen wird tropfenweise in 13 ml eiskalte Chlorsulfonsäure eingetragen. Anschließend fügt man innerhalb von 35 Minuten 13 g trockenes Natriumchlorid hinzu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf 125° C und hält es 1V2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird das Gemisch abgekühlt und in Eiswasser eingegossen. Man extrahiert mit Methylendichlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 900 mg rohes Disulfonylchlorid-Zwischenprodukt. Man trägt das Produkt in flüssiges Ammoniak ein und läßt den Ansatz über Nacht stehen. Dann isoliert man das rohe Disulfonamid durch Zugabe von Wasser, Ansäuern mit verdünnter HCl, Extraktion mit Äthylacetat und Eindampfen des Extrakts im Vakuum. Die weitere Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie an kieselgelbeschichteten Platten ergibt 40 mg im wesentlichen reines l,2-Dichlor-l-(5-amino-2,4-disulf amylphenyl)-1 -propen.

Beispiel 5

A) Herstellung des Ausgangsmaterials Ö

4-Brom-6-(l,2,2-trichlorviny])-l,3-benzoldisulfonamid 5 %

Man stellt Nitrosylschwefelsäure her, indem man 0,51 g gepulvertes Natriumnitrit unter gutem Rühren in 6 ml S

kalte (0⁰C) konzentrierte Schwefelsäure einträgt. Anschließend fügt man portionsweise 2,53 g 4-Amino-6-triehlorviny!-l,3-benzoldisu!fonamid und hierauf 6 ml Eisessig hinzu. Das Reaktionsgemisch wird danach 15 Minuten bei 15°C gerührt, damit die Diazotierung vollständig abläuft. Anschließend fügt man tropfenweise eine Lösung von 1,2 g Kupfer(I)-bromid (Cii2Br2) in 6 ml konzentrierter Bromwasserstoffsäure hinzu und erhitzt das , ₍

Reaktionsgemisch nach erfolgter Zugabe 30 Minuten am Dampfbad. Beim Eingießen des Reaktionsgemisches in ■'!

200 ml kaltes Wasser bildet sich eine Fällung, welche abfiltriert und getrocknet wird. Man erhält 1,11 g im wesentlichen reines 4-Brom-6-(l,2,2-trichlorvinyI)-l,3-benzoldisulfonamid, welches nach einmaliger Umkristalli- ;'

sation aus Äthylacetat/Benzol 0,86 g der reinen Verbindung vom Fp. 228 bis 229° C ergibt. ! 5 ;

B) 4-Benzylamino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid

Ein Gemisch von 0,31 g 4-Brom-6-trichlorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid und 0,76 ml Benzylamin wird 2 Stunden bei 100° C gerührt und anschließend in 25 ml wäßrige Essigsäure eingetragen und in Eis gekühlt. Eine sich bildende Fällung wird abfiltriert und liefert nach Trocknung 0,26 g eines Produkts, welches nach Umkristallisatioin aus einem Äthylacetat/Benzol/Petroleumbenzin-Gemisch 0,17 g 4-Benzylamino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzo!disulfonamid vom Fp. 188 bis 190⁰C ergibt.

Beispiele

4-Furfurylamino-6-(l ,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid

4-Brom-6-trichlorvinyl-13-benzoldisulfonamid und Furfurylamin werden analog Beispiel 5B während 10 Stunden bei 70⁰C zu 4- Furfurylamin-6-(l ,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 153 bis 155° C 30 '

umgesetzt

Beispiel 7
4-MethyIamino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoIdisulfonamid

Ein Gemisch von 0,445 g 4-Brom-6-trichlorvinyl-13-benzoIdisulfonamid, 15 ml Methanol und 5 bis 10 ml Methylamin wird in einem Einschlußrohr aus Stahl 2 Stunden auf 45°C erwärmt. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch zu einem festen Rückstand ein, welcher mit wäßriger Essigsäure angerieben wird. Das dabei erhaltene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt im Vakuum zu einem amorphen Feststoff (0,3 g) eingedampft Durch Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhält man 60 mg 4-Methyiamino- ^r:

6-(1,2,2-trichlorvinyl)-13-benzoldisuIfonamid vom Fp.239 bis 240⁰C(Zersetzung).

Wenn man anstelle des in den vorangehenden Beispielen eingesetzten Benzylamins oder Furfurylamins Anilin verwendet, erhält man das entsprechende 4-Phenylamino-6-trichlorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid.

Claims

Patentansprüche: 1. Substituierte Benzoldisulfonamide der allgemeinen Formel

Ri

NO₂S

SO₂N

R₂

in der Ri und R₂ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine einzelne Doppelbindung und zwei bis sechs Chlor- und/oder Fluoratome enthält, sowie 20 R3 und R₄ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-, Benzyl- oder Furfurylgruppe oder ein Methylrest sind.

2. Verfahren zur Hestellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung, worin R₃ und R₄ jeweils Wasserstoff bedeuten,

25 a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH₂

in an sich bekannter Weise chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel R NH₂

ClO₂S

SO₂Cl

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem der Bedeutung von Ri und R₂ entsprechenden Mono- oder Dialkylamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH,

SO₂N

in an sich bekannter Weise chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

Ri

in der R, Ri und R₂ jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Ammoniak oder einem der Bedeutung von Ri und R₂ entsprechenden Mono- oder Dialkylamin umsetzt, oder

daß man zur Herstellung einer Verbindung in der R3 und R₄ unabhängig voneinander eine Phenyl-, Benzyl-

oder Furfurylgruppe oder ein Methylrest sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri

NO₂S

Hai

SO₂N

Ri