DE1667893A1 - Neue Anthelminthica - Google Patents

Neue Anthelminthica

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DE1667893A1
DE1667893A1 DE19681667893 DE1667893A DE1667893A1 DE 1667893 A1 DE1667893 A1 DE 1667893A1 DE 19681667893 DE19681667893 DE 19681667893 DE 1667893 A DE1667893 A DE 1667893A DE 1667893 A1 DE1667893 A1 DE 1667893A1
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pyridinium
radical
bromide
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DE19681667893
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Michael Davis
Phillipson Ronald Frederick
Broughton Barbara Joyce
Berg Samuel Sidney
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May and Baker Ltd
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May and Baker Ltd
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Description

Ntua vollständige Anroelciungsuntarlagen
P 16 67 893.6
Case 565/579
IiAY AND BAKER LIMITED, Dagenham, Essex, England
Neue Anthelminthica
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Mittel, die zur Bekämpfung von Helminthes bestimmt sind.
Diese neuen Zusammensetzungen enthalten als wirksames Produkt zumindest eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel
. r (D
In dieser Formel haben die Symbole die folgenden Bedeutungen:
a) R stellt einen Phenylrest oder einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der in dem Ring ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthält und an die Gruppe A durch eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, (z.B. einen 2-Puryl-, 2-Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl- oder 4-Thiazolylrest) dar. Diese Reste können durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome
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und der Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Dialkylamino- und Acylaminoreste (z.B. Acetamido) substituiert sein;
A bedeutet die Gruppierung - CH = CH -;
Z bedeutet zusammen mit den Stickstoffatom, an dem es gebunden ist., eine einkernige heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern oder eine bicyclische heterocyclische Gruppe, wobei diese Gruppen einen quaternisierten tertiären Stickstoff enthalten und wobei diese heterocyclischen Gruppen ausserdem ein oder zwei zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome enthalten können und v/obei diese Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, 4-Thiazolyl-, 2-Furyl-, 2-Thienyl-, Formyl-, Hydroxyiminomethyl- (auch Oxirainomethyl- genannt), Acyl-, Amino- und Acetamidoreste aufweisen können.
Als Beispiele kann man die folgenden quaternisierten heterocyclischen Gruppen nennen:
Pyridinium, 2-l.Ie thy !pyridinium, 2-A'thylpyridinium, 4-Äthyl-3-methylpyridinium, 2- (3- oder 4-) Hydroxyiminoniethyl-pyridinium (auch Oximinomethyl-pyridinium genannt), 4-Arainopyridinium, 4-Acetamidopyridinium;
1,2-Mhydro-1 -methylpyridinium, 1 -Me thyl-1,4,5,6-te trahydropyridinium, Thiazolium, 2-Methylthiazolium, 2-Äthylthiazolium, 2-Isopropylthiazolium, 4-Methylthiazolium, 5-Hethylthiazolium;
Isochinolinium;
1-He thylimidazolium;
1-Methylpyrazolium;
Pyridazinium;
N-Methylpiperidinium;
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1 -Alkyl-2-phenyl-benzimidazolium, wie 1 -Methyl-2-phenyl-benzimidazoliuin, 1~Alkyl-2-(4-thiazolyl)- und 1-Alkyl-2-(2-furyl)- oder 1-Alkyl-2-(2-thienyl)-benzimidazolium;
1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidinium.
b) R bedeutet einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome aufweist und an der Gruppe A durch eines seiner Kohlenstoffatone gebunden ist (z.B. 2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 4-Thiazolyl), wobei dieser Rest gegebenenfalls an einem oder zwei Kohlenstoffatomen durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, ITitro-, Dialkylamino- und Acylarainoreste (z.B. Acetamido) substituiert sein kann;
A stellt die Gruppe - CH2 - CH2 - dar;
Z besitzt zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, die gleiche Bedeutung wie unter a).
c) R besitzt die Bedeutungen wie unter a); A stellt die Gruppe - CH9CO - dar;
C.
Z bedeutet zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, einen Pyridinium-, 3- (oder 4-) Aminopyridinium-, 3- (oder 4-) Acetamido-pyridinium-, 2- (3- oder 4-) Hydroxyiminomethyl-pyridinium-, 1-Alkyl-1,2-dihydropyridinium- (wie beispielsweise 1-Methyl-1,2-dihydropyridinium-), 1-Alkyltetrahydropyridinium-(wie beispielsweise 1-Hethyltetrahydropyridinium), Pyridazinium-, 1- (oder 2-) Alkylpyrazolium- (z.B. 1-Methylpyrazolium-), i-Alkyl-2-phenylbenzimidazolium- (z.B. i-Methyl-2-phenylbenzimidazolium-) oder 1-Alkyl-2-(4-thiazolyl)-, 1-Alky1-2-(2-furyl)- oder 1-Alkyl-2-(2-thienyl)-benzimidazoliumrest.
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d) R besitzt die Bedeutung wie unter b); A stellt die Gruppe - CHpCO - dar;
Z bedeutet mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, einen Pyraziniumrest oder einen 2-Alkylpyraziniumrest (z.B. 2-Methylpyrazinium).
e) R besitzt die Bedeutung wie unter a); . A stellt die Gruppe - CH2CO - dar;
Z bedeutet mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, eine Pyridiniurngruppe;
X bedeutet in allen diesen Fällen ein pharmazeutisch verwendbares Anion.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verwendbares Anion" bedeutet ein Anion, das bei den zur Behandlung der Infektionen durch Helminth es mit den erfindungsgemässen Mitteln verwendeten Dosierungen nicht toxisch ist.
Als "pharmazeutisch verwendbare Anionen" kann man die Halogenionen (Bromid, Chlorid, Jodid), die Anionen der Formel Q - SO2O" oder QSOO" (in denen Q einen Alkoxy-, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder einkernigen Arylrest bedeutet), wie beispielsweise die Methylsulfat-, A'thylsulfat-, Methansulfonat-, Äthansulfonat-, ß-Hydroxyäthansulfonat- (auch Isäthionat- genannt), Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und p-Chlorbenzolsulfinationen, die Embonationen (Anionen der 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure), die 2-Hydroxy-3-naphthoationen, die Amsonationen (Anionen der 4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonsäure) sowie auch die Anionen, die selbst eine anthelminthische Wirksamkeit besitzen (z.B. diejenigen, die sich von 4-Cyano-2-jod-6-nitrophenol und 3,3',5,5',6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan ableiten), nennen.
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Die· hier genannten Alkyl-, Hydroxyalkyl- und Alkoxyreste enthalten höchstens 6 Kohlenstoffatome, und die Acylgruppen sind, falls es nicht anders angegeben ist, diejenigen Acylgruppen, die von aliphatischen Carbonsäuren mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen stammen.
Die Verbindung, für welche A die Gruppe - CH = CH - bedeutet, R einen Thienylrest darstellt, X" ein-Bromion ist und Z mit dem Stickstoffatom, an welchem es gebunden ist, einen Pyridiniumrest bedeutet, d.h. 1-</2*-( 2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumbromid, kann in zwei isomeren Formen isoliert v/erden. Diese werden- mit Form A und Form B bezeichnet.
Die Zusammensetzungen, die zumindest ein Produkt der Formel I, wie es im folgenden definiert wird, enthalten, sind bevorzugt:
a) Die Gruppe ( + ) bedeutet einen Pyridinium-, Pyridazi-
nium-, 1-Hethylimidazolium- oder 1-Methylpyrazoliumrest; A stellt die Gruppe -CH2 - CHg-dar; R bedeutet eine 2-Thienylgruppe;
und insbesondere 1-/2*-(2-Thienyl)-äthyl7~pyridiniumbromid fX'das man auch N-(2,2'-Thenäthyl)-pyridiniumbromid nennen
und 1-/2-(2-Thienyl)-äthyl7-pyridaziniumbromid; A stellt die Gruppe - CH = CH - dar; R bedeutet einen Phenyl- oder 2-Thienylrest;
und insbesondere die 1-Styrylpyridiniumsalze oder 1-/5-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumsalze, wie beispielsweise die Chloride, Bromide, p-Chlorbenzolsulfinate, p-Chlorbenzolsulfonate und Smbonate; und die 1,2-Dihydro-1-methyl-1-styryl-
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pyridiniumsalze, insbesondere das Amsonat, sowie die 2-Methyl-3-styrylthiazoliumsalze, insbesondere das Broraid.
b) Die Gruppe ( + ) stellt einen Pyridinium-, 2- oder 4-
Hydroximinomethyl-pyridinium-, Pyridazinium- oder 1-Methylpyrazoliniurarest dar;
A bedeutet die Gruppe -CHpCO - ;
R stellt einen Phenyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylrest dar;
insbesondere die Salze, besonders die Bromide, von 1-Phenacyl-pyridinium, 1-(2-Furoylmethyl)-pyridinium (das auch IT—(2— Puracyl)pyridinium'genannt werden kann); 1-(2-Thenoylmethyl)-pyridinium ^fdas auch N- (2-Thenacyl)-pyridinium gennant v/erden kann_7i 1-Phenacylpyridazinium, 1-(2-Thenoylmethyl)-pyridazinium /das auch N-(2-5)henacyl)-p'yridazinium gennant werden kann_7> 2- (oder 4-) Hydroxyiminomethyl-i-phenacyl-pyridinium /Kas auch 2- (oder 4-) Oximinomethyl-F-phenacyl-pyridinium genannt werden kann/; 2-Hydroxyiminomethyl-1 -(2-thenoylmethyl)-pyridiniura ^3as auch 2-0ximinomethyl-N-(2-thenacyl)-pyridinium genannt v/erden kann_7·
Die Produkte der Formel I können zur Behandlung von Infektionen durch Helminthes, wie beispielsweise Infektionen des Gastrointestinaltrakts durch llematodes- oder Cestodes-Parasiten verwendet werden. Insbesondere können hierfür die oben als bevorzugt angegebenen Produkte verwendet werden.
Zur Behandlung von Infektionen durch Nematodes und insbesondere diejenigen, die der Ordnung Strongyloides und Ascaroides angehören, sind die Produkte bevorzugt, in deren Formel die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:
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Die Gruppe (+) ist ein Pyridinium- oder 2-I.Iethylthiazo-
liumrest, während A eine Gruppe - CH2 - CH2 -, - CH = CH -
oder -CH2CO - darstellt; oder ein 1-I.Iethylpyrazoliumrest, während A eine Gruppe - CH = CH - oder - CH2CO - darstellt; oder ein 1,2-Dihydro-i-methylpyridiniumrest, während A die Gruppe - CH = CH - darstellt.
Zur Behandlung von Infektionen durch Cestodes sind die Produkte bevorzugt, in deren Formel die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: ™
Die Gruppe (+y ^-s^ e^-n 2- oder 4-Hydroxyiminomethyl-pyridiniumrest, und A stellt die Gruppe - OH2CO - dar.
Die zu verabreichenden Mengen an Y/irksubstanz der Formel I variieren natürlich je nach dem für den besonderen Fall in Betracht gezogenen besonderen Produkt und insbesondere je nach der Schwere der Infektion, der vorgesehenen Behandlungsdauer und in Betracht gezogenen Verabreichungsart. Im allgemeinen sind Dosen an wirksamem Kation von 10 - 500 mg je Kilogramm Körpergewicht für eine Verabreichung auf oralem Wege zufriedenstel- Λ lend. Am häufigsten erfolgt die Behandlung, insbesondere mit den bevorzugten Produkten, durch eine Verabreichung von 25 - 250 mg v/irksames Kation je kg Körpergewicht.
Selbstverständlich können die angegebenen Dosen je nach den Umständen in Form einer einzigen Gabe oder mehrerer Gaben, die sich gegebenenfalls über eine gewisse Zeitspanne erstrecken, verabreicht v/erden.
Man kann natürlich nicht alle Helminthes aufzählen, die mit den Produkten der Formel I bekämpft v/erden können.
Als Beispiele kann man die folgenden nennen: Rundwürmer, wie beispielsweise Syphacia olvelata, Aspiculuris tetraptera,
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Nematospiroides dubius, Hippostrongylus brasiliensis, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Ancylostoina canium, Hoemonchus contortus, Ostertagia ostertagi, Gooperia punctata, oder Plattwürmer, wie beispielsweise Hymenolepis nana.
Zum üblichen Gebrauch werden die Produkte der Formel I normalerweise in Form von Zusammensetzungen verwendet, von denen sie zumindest teilweise den wirksamen Teil bilden.
Me erfindungsgemässen Zusammensetzungen enthalten als wirksames Produkt zumindest eines der quaternären Ammoniumderivate der Formel I mit der gewünschten Menge eines pharmazeutisch verwendbaren Excipiens oder Überzugs.
Zu den Zusammensetzungen gehören insbesondere die Zusammensetzungen, die zur Verabreichung auf oralem V/ege bestimmt sind, wie beispielsv/eise Pastillen, Tabletten, Cachets, Pillen, Kapseln, BoIi, Pasten, Gelee oder jede flüssige Zusammensetzung.
Zu den Zusammensetzungen in fester Form gehören die Pastillen, Tabletten, Pillen, BoIi und Granulae, die gegebenenfalls mit einem pharmazeutisch verwendbaren, gegenüber Säuren oder Alkalien stabilen Überzug überzogen sind (beispielsweise mit Enteral-Überzügen), sowie die dispergierbaren Pulver.
In solchen Zusammensetzungen ist das wirksame Produkt oder sind die wirksamen Produkte mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsv/eise Stärke, Alginsäure, Zucker, lactose oder Harzen, vermischt.
Nach der üblichen Praxis können diese Zusammensetzungen auch andere Produkte als die inerten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, enthalten.
Zu den halbfesten Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung gehören die Pasten und die Gallerten oder Gelees, die das oder die wirksamen Produkte zusammen mit einem inerten Verdünnungs-
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mittel, wie beispielsweise Polyäthylenglykol (6000), enthalten. Die flüssigen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Wege können in den üblichen Formen von Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupen und Elixieren dargeboten werden, die die üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel, wie beispielsweise V/asser oder Paraffinöl, enthalten. Neben diesen Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen auch verträgliche Adjuvantien, wie beispielsweise netzmittel, Suspendiermittel und Emulgiermittel, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Süßstoffe oder Aromatisierungsmittel sowie Antioxydantien, wie beispielsweise Ascorbinsäure, enthalten.
Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf oralem Fege umfassen auch Kapseln aus absorbierbaren Produkten, wie beispielsweise Gelatinekapseln, die ein oder mehrere wirksame Produkte zusammen mit oder ohne Verdünnungsmittel oder Excipientien enthalten.
Zu Zusammensetzungen zur Verabreichung auf parenteralem Wege gehören wässrige, wässrig-organische oder organische sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen.
Als Beispiele für organische Lösungsmittel oder organische Suspendiermedien kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, wie beispielsweise Olivenöl, und injizierbare Ester, wie beispielsweise Ä'thyloleat, nennen.
Die Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, wie beispielsweise Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel sowie Antioxydantien, enthalten.
Man kann sie beispielsweise durch Filtrieren über ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einbringen von sterilisierenden Produkten in die Zusammensetzung oder durch Erhitzen sterilisieren.
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Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen vorliegen, die zum Zeitpunkt der Verwendung gelöst werden.
Der Gehalt an quaternärem Ammoniumderivat der Formel I kann natürlich variieren. Es reicht aus, dass der Mengenanteil ein solcher ist, dass man die gewünschte Wirkung erzielen kann.
In allgemeinen sind Zusammensetzungen mit einem Gehalt von 5-90 Gew.-'^ wirksamem Produkt zufriedenstellend.
Für eine erleichterte Verabreichung an Tiere, insbesondere während längerer Zeitspannen, kann man die Produkte der Formel I in das Futter oder die Flüssigkeiten, die von den Tieren-gewöhnlich aufgenommen werden, oder auch in Zusammensetzungen einbringen, in denen das wirksame Produkt in jedem physiologisch inerten und auf oralem Wege verabreichbaren Verdünnungsmittel oder Träger dispergiert oder eingemischt ist.
Unter "physiologisch inertem" Verdünnungsmittel oder Träger versteht man die Produkte, die mit der Wirksubstanz nicht merklich reagieren und keine schädliche Wirkung bei ihrer Verabreichung an Tiere aufweisen.
Diese Zusammensetzungen können in Form von Pulvern, Granulae, lösungen, Suspensionen und !Emulsionen dargeboten v/erden, die die gewünschte Dosis der Produkte der Formel I enthalten und den Tieren verabreicht oder als Konzentrate oder Zusätze verwendet werden, die man in ein zusätzliches Verdünnungsmittel, das Futter, das Trinkwasser oder irgendeine andere, normalerweise von dem Tier aufgenommene Flüssigkeit einbringt.
Als inertes Verdünnungsmittel dieser Art kann man die Mehle oder Mengkörner, Maisgluten, Lactose, Glucose, Zucker, Talcum, Kaolin, Calciumphosphat, Kaliumsulfat und Diatomeenerden, wie beispielsweise Kieselgur, nennen.
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Die Konzentrate oder Zusatzmittel, die zum Einbringen in das Trinkwasser oder andere normalerweise von Tieren aufgenommene Flüssigkeiten zur Bildung von Lösungen, Dispersionen, Emulsionen und Suspensionen, die stabil sind, vorgesehen sind, können ausser der Y'irksubstanz oberflächenaktive Mittel, Dispergiermittel und Emulgiermittel, wie beispielsweise höhere sekundäre Alkylsulfonate (Handelsname Teepol), Polyoxyäthylen(20)-sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte von ß-Haphthalinsulfonsäure mit Formaldehyd, enthalten. Sie können ausserdem einen oder mehrere Träger oder ein oder mehrere Verdünnungsmittel, die vorzugsweise in Wasser löslich sind, wie beispielsweise Zucker und Glucose, und anorganische Salze, wie beispielsweise Kaliumsulfat, enthalten. Diese Konzentrate oder Zusatzmittel können auch in Form von Dispersionen oder Lösungen vorliegen, die durch Mischen der oben genannten Konzentrate mit V/asser oder anderen unschädlichen inerten Verdünnungsmitteln oder Trägern oder mit deren Gemischen erhalten sind.
Man kann die oben beschriebenen Zusammensetzungen herstellen, indem man das oder die quaternären Ainmoniumderivate mit dem oder den Trägern oder Verdünnungsmitteln in üblicher TTeise mischt.
Die festen Zusammensetzungen können bequem hergestellt werden, indem man das quaternäre Ammoniumderivat innig gleichförmig mit den Futtermitteln oder den anderen festen Produkten mischt oder in diesen verteilt, z.B. durch Verreiben, Verrühren, Vermählen oder Vermischen, oder indem man das quaternäre Aramoniumderivat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel, löst, diese Lösung in den festen Produkten verteilt und anschliessend das Lösungsmittel entfernt, wobei man nach den üblichen Arbeitsweisen arbeitet.
Man kann auch die Nahrungsmittel, die das wirksame Produkt enthalten, herstellen, indem man in diese Konzentrate einmischt, die einen höheren Mengenanteil an wirksamem Produkt
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enthalten, um schliesslich Gemische zu erhalten, in denen das quaternäre Ammoniumderivat in der gewünschten Konzentration gleichförmig verteilt ist.
Die Futterstoffe, die das quaternäre Ammoniumderivat in einer Menge von 0,001 - 3 Gew.-^ enthalten, entsprechen einer normalen Dosis an v/irksamem Produkt.
Die Konzentrate und Zusatzmittel enthalten normalerweise zwischen 5 und 90 Gew.-^, vorzugsweise zwischen 5 und 50 Gew.-^, an quaternärem Ammoniumderivat. Man kann sie gewünschtenfalls in geeigneter Weise verdünnen, um eine gewünschte Dosierung zu erhalten.
Die Futtermittel, das Trinkwasser oder andere normalerweise von den Tieren aufgenommene Flüssigkeiten, sowie alle Zusammensetzungen, die zumindest eines der genannten quaternären Ammoniumsalze, dispergiert in oder vermischt mit jedem Verdünnungsmittel, wie es oben genannt wurde, enthalten, einschliesslich der Konzentrate und Zusatzmittel, gehören zum Bereich der Erfindung.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können ausserdem bakteriostatische, baktericide, sporicide Mittel sowie zugelassene Farbstoffe enthalten.
Die Zusammensetzungen können auch gewünschtenfalls andere therapeutische IJittel, beispielsweise die folgenden, enthalten:
4-Cyano-2-jod-6-nitrophenol,
2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol,
5- (oder 6-) Butylbenzimidazol-2-carbaminsäuremethylester,
6-Phenyl-2,3,5,6-te trahydro-iraidazo/5-1, b_7thiazol, trans-1,4,5,6-Tetrahydro-1-methyl-2-(2-thien-2'-ylvinyl)-pyrimidin,
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Phenthiazin,
Cyanacethydrazid,
Hexachloräthan,
Piperazin und seine Salze, wie Piperazin-adipat und 1 -Mäthylcarbamoyl-4-methylpiperazin-adipat,
Tetrachlorkohlenstoff,
3,3',5,5'»6,6·-Hexachlor-2,2'-dihydroxydiphenylraethan, Tetrachloräthylen,
4,4»-^ichlor-2,2'-diliydroxydiphenylmethan, N-(2-Chlor~4-nitrophenyl)-5-chlorsalicylamid, N,N-Dibutyl-4-hexyloxy-naphtamidin, trans-1,4-Bis-(2-isothiocyanato-äthyl)-cyclohexan, 2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5',6-pentachlorbenzanilid, 2,2·-Dihydroxy-3,3'-dinitro-5,5'-dichlordiphenyl, 2-Acetoxy-4'-chlor-3,5-dij odbenzanilid.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen Zusammensetzungen:
BeisOJel 1
Man löst 10 g 2-Methyl-3-styrylthiazolium"bromid in 100 ml Wasser.
Die so erhaltene lösung ist zur oralen Verabreichung verwendbar,
Beispiel 2
Pastillen
-{p.- (2-Thienyl )-vinyl7-pyridiniumbromid-
raonohydrat (Form A) 250 mg
Lactose 200 mg
Stärke 50 mg
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-H-
Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat ................. 0,5 mg
Magnesiumsxearat 5 rag
für eine Pastille.
Man mischt die Pyridiniumverbindung· und die Lactose mit einem Teil der Stärke und granuliert mit einem 5^igen Stärkebrei, der das Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat enthält.
Man siebt das Gemischt durch ein Sieb 20 (britische Siebgrösse), ^ trocknet und setzt den Rest der Stärke sowie das Magnesiurastearat zu. Man siebt erneut durch ein Sieb der gleichen Grosse und komprimiert.
Beispiel 3
In.iizierbare oder trinkbare Lösung
Man löst 2 g 1-Phenacyl-pyridaziniumbromid in 100 ml Wasser, das 1 ral höhere sekundäre Alkylsulfonate (Handelsname Teepol) enthält.
Man sterilisiert durch ein bakterienzurückheltendes Filter.
ψ Man'erhält eine Lösung, die zur Verabreichung auf sowohl dem parenteralen Wege als auch auf oralem Wege verwendbar ist.
Beispiel 4
Injizierbare oder trinkbare Lösung
Man löst:
i-Styryl-pyridinium-^-cyano^-jod-ö-nitro-
phenolat 1,63 g
1-Styryl-pyridiniumbromid-monohydrat 2,69 g
in
Dimethylsulf oxyd 10 ml
Man sterilisiert über einem bakterienzurückhaltenden Filter,
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Man erhält eine Lösung, die zur Verabreichung auf parenteralem üege oder oralem Wege verwendbar ist.
Beispiel 5
Trinkbare Suspension
Man mischt 10 g 1-Styryl-pyridiniumembonat-dihydrat, das zuvor durch ein Sieb 60 (britische Siebgrösse) gesiebt worden war, mit 100 ml Wasser und 1 ml Polyoxyäthylensorbitanmonooleat (Handelsname Tween 80),
Man erhält eine trinkbare Suspension.
Beispiel 6
Man mischt bei 500O:
1-Styryl-pyridiniumbromid-nonohydrat 1 g
Wasser 5 ml
Polyäthylenglykol 6000 10 g
Man kühlt auf 25°C ab. Man erhält ein Gel, das zur Verabreichung auf oralem Wege verwendbar ist.
Beispiel 7
Lösung
Man löst:
1-Styryl-pyridiniumbromid-monohydrat 10 g
- Y/asser 100 ml
Propylenglykol 7,5 ml
Man filtriert durch ein bakterienzurückhaltendes Filter.
Die erhaltene Lösung ist zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege verwendbar«
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Beispiel 8
Kapseln
Man siebt durch ein Sieb 40 (britische Siebgrösse) 1-Styrylpyridiniumbromid-monohydrat*
Man verteilt es in Gelatinekapseln in einer Menge von 1 g je Kapsel.
Beispiel 9
Lösung
Man löst:
1-Styryl-pyridiniumbromid-monohydrat 2 g
Ascorbinsäure 0,1 g
in
Wasser 20. ml
Man sterilisiert durch Filtrieren durch ein bakterienzurückhaltendes Filter und erhält so eine lösung, die zur Verabreichung auf oralem oder parenteralem Wege verwendbar ist.
Beispiel 10
Lösung
Man löst:
3,3',5,5',6,6'-Hexachlor-2,2♦-dihydrodiphenyl-
methan 7f5 g
1-Styryl-pyridiniumbromid-monohydrat 38,5 g
in
I1T-Me thylacetamid 60 ml
und setzt zu:
IT-Me thylac et amid Q. s. 100 ml
Man erhält eine auf oralem Wege verabreichbare Lösung.
t09843Λ1 700
Beispiel 11
Tjö sung
Man löst:
1-Styryl-pyridiniumchlorid-inonohydrat 10g
in
V/asser 100 ml
Man erhält eine auf oralem Viege verwendbare Lösung.
Beispiel 12
lösung
Man löst:
1-/5-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumchlorid-
monohydrat 10 g
in
Wasser 100 ml
Man erhält eine auf oralem Wege verwendbare Lösung. Die Produkte der Formel I können hergestellt werden:
1) Die Produkte, für welche A eine Gruppe - CH2 darstellt, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
R - CH9CH9X1 (II)
C. C.
in .der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 ein Halogenatom (Brom, Jod, Chlor) oder einen Kethylsulfat-, A'thylsulfat-, Methansulfonat-, Äthansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- oder p-Chlorbenzolsulfonatrest bedeutet mit einer Verbindung der Formel
C)
(in)
die der Heterocyclus ißt, der dem Kation
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es oben definiert wurde, entspricht, und gege-
benenfalla anschliessende Überführung von X*"" in dem erhaltenen Produkt in ein anderes Anion X"*, wie es oben definiert ist, nach bekannten Methoden und insbesondere der nachfolgend genannten.
Me Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 0 und 20O0C, vorzugsweise zwischen 20 und 1000C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Äthers (z.B. Diäthyläther), eines Alkohols (z.B. Äthanol) oder eines liitrils (z.B. Acetonitril), oder in Anwesenheit eines Überschusses des Heterocyclus der Formel III durchgeführt werden.
2) Die Produkte der Formel I, für welche A den Rest
- CH = CH bedeutet, werden aus Verbindungen der Formel
- CH0- CH - R ' X"" (IV)
in der Z, R und X"" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y einen Hydroxyrest, Acyloxyrest, der von einer Carbonsäure (z.B. Benzoesäure), einer niedrigen aliphatischen Säure (z.B. Essigsäure) abgeleitet ist, oder ein Halogenaton darstellt, durch Entfernung des I.Ioleküls HY hergestellt.
Wenn Y einen Hydroxyrest darstellt, kann die Entfernung von HY, d.h. von Wasser, nach den bekannten Methoden vorgenommen werden, beispielsweise durch Einwirkung eines Acylhalogenids, wie Benzoylchlorid oder Benzoylbromid, durch Einwirkung einer
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Säure oder eines Gemische von Säuren, wie Oxalsäure oder ein Gemisch.von Essigsäure und Schwefelsäure, durch Einwirkung eines Salzes, wie beispielsweise wasserfreies Zinkbromid oder ein Gemisch von wasserfreiem Zinkbromid/Sssigsäure, oder durch Einwirkung eines Anhydrids, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid in Anwesenheit von Essigsäure.
Die Entwässerung wird bei einer geeigneten !Temperatur zwischen 20 und 2000C, gegebenenfalls in Anwesenheit, vorzugsweise jedoc in Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, durchgeführt.
Wenn Y einen Acyloxyrest bedeutet, kann die Entfernung von HY, d.h. einem Molekül der Säure, durchgeführt werden:
a) Durch Erhitzen unter vermindertem Druck bei erhöhter Tempern+ur, z.B. bei 1000C, wenn Y einen Acetoxyrest darstellt,
b) durch Erhitzen in Anwesenheit von Reagentien und bei Temperaturen, wie sie zuvor für die Entfernung von Wasser aus den Verbindungen der Formel IV, für welche Y einen Hydroxyrest darstellt, besehrieben wurden.
Wenn Y ein Halogenatom darstellt, wird die Entfernung von HY, d.h. einem Ilolekül Halogenwasserstoffsäure, durch eine Dehydrohalogenierungsreaktion unter der Einwirkung einer Alkalibase, beispielsweise von alkoholischer Kalilauge bei gewöhnlicher Temperatur, vorgenommen.
Die bei diesen Reaktionen verwendeten Ausgangs- oder Zwischenprodukte können wie folgt hergestellt werden:
I) Die Ausgangsprodukte der Formel IV, für welche Y einen Hydroxyrest darstellt, können hergestellt werden:
a) Durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel RCHO, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem quaternären Ammoniumderivat der allgemeinen Formel
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χ" (ν)
in der X"~ und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
b) durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel ROHO, in der
R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem quaternären φ Ammoniumderivat der allgemeinen Formel I, für welche A die Gruppe OHpCO darstellt und das wie später beschrieben hergestellt wird,
c) falls das Anion X~ ein Chlorid-, Bromid- oder Jodidanion darstellt, durch Umsetzung einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der Formel
RCH(OH)CH2X' . (VI)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und X1 ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Diese Reaktionen werden nach den bekannten Methoden durchgeführt j beispielsweise:
Für die Arbeitsweise a) durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise wasserfreiem Äthanol, in Amvesenheit einer organischen Base, wie beispielsweise eines sekundären Amins, z.B. Piperidin,
für die Arbeitsweise b) durch Umsetzung bei einer Temperatur unterhalb Zimmertemperatur in Anwesenheit einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässrigem Äthanol,
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für die Arbeitsweise c) durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels,
II) Die Ausgangsprodukte der Formel IV, für welche Y eine Aeyloxygruppe darstellt, können durch Erhitzen der Produkte der Formel IV, für welche Y eine Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Anhydrid oder einem Halogenid einer geeigneten Garbonsäure und erforderlichenfalls eine anschliessende Überführung des erhaltenen Esters in einen Ester der gewünschten Carbonsäure hergestellt werden,
III) Die Ausgangsprodukte der Formel IV, für welche Y ein Halogenatom darstellt, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel IV, für welche Y einen Hydroxyrest bedeutet, nach den bekannten Methoden, beispielsweise durch Einwirkung von Thionylchlorid, Thionylbromid oder Phosphoroxychlorid, hergestellt werden.
3) Die Produkte der Formel I, für v/elche A den Rest
- CH2CO -
bedeutet, v/erden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
X1CH2COR (VII)
in der R und X« die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem tertiären Heterocyclus der Formel III, für welchen Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, und gegebenenfalls anschliessende Überführung des Anions X~ in dem erhaltenen quaternären Derivat in ein anderes Anion X"*, v/obei X die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch Anwendung bekannter Methoden, insbesondere der nachfolgend beschriebenen, hergestellt.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise zwischen 20 und 10O0C, gegebenenfalls in Anwesen-
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heit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Äthers, z.B. Diäthyläther, eines Alkohols, z.B. Äthanol, oder eines Hitrils, z.B. Acetonitril, oder in Anwesenheit eines Überschusses der heterocyclischen Verbindung der Formel III durchgeführt.
Yfenn in den Produkten der Formel I1 für welche A den Rest - CHpCO - darstellt, das Symbol X~ ein Jodidanion darstellen soll, können diese Produkte durch Umsetzung eines Ketons der Formel
RCOCH3 (VIII)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer äquimolekularen Menge Jod und zwei Moläquivalenten an tertiärer heterocyclischer Verbindung der Formel III hergestellt werden.
.Die Reaktion kann durch Erhitzen des Gemischs, vorzugsweise bei etwa 1000C, vorzugsweise in Anwesenheit eines Überschusses der tertiären heterocyclischen Verbindung, durchgeführt werden,
Wenn in den Produkten der Formel I, für welche A den Rest -CHpCO - darstellt, das Symbol R eine Phenylgruppe bedeuten ' soll, d.h. die Produkte der Formel
- CH9CO - // v> . X" (IX)
in der Z und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so können diese Produkte durch Umsetzung eines Diazoacetophenons mit dem entsprechenden Salz der tertiären heterocyclischen Verbindung der Formel III, d.h. einer das Anion X~ enthaltenden Verbindung dieser Formel, hergestellt werden.
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Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionskomponenten unter Rückfluss in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Äther, z.B. Diäthyläther, einem Alkohol, z.B. Äthanol, oder unter Halten der Reaktionskomponenten unter Rückfluss in Anwesenheit eines Überschusses an tertiärer heteroeyclischer Verbindung der Formel III durchgeführt werden.
4) Die Verbindungen der Formel I, für welche die Gruppe ( + /
durch eine Alkylgruppe an dem mit der Gruppe -A-verbundenen Stickstoffatom substituiert ist, können durch Quaternisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
-MT- A - R (X)
in der ( ) den dem Kation ( + ) entsprechenden
Heterocyclus darstellt und A und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
R1X1 (XI)
in der R1 einen Alkylrest bedeutet und X1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Diese Reaktion wird nach den bekannten Methoden und vorzugsweise -zwischen 0 und 2000C, insbesondere zwischen 20 und 1000C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie beispielsweise eines Äthers (z.B. Diäthyläther), eines Alkohols (z.B. Äthanol), eines Nitrile (z.B. Acetonitril) oder in Anwesenheit eines Überschusses des tertiären Heterocyclus der Formel X, durchgeführt.
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5) Die Verbindungen der Formel I können in andere Produkte der Formel I, die das gleiche Kation, jedoch andere Anionen entha.1 ten, durch Anwendung bekannter Methoden, insbesondere unter Verwendung von Ionenaustauscherharzen oder der Doppelumsetzungsarbeitsweisen, übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I, für welche A die Gruppe - CH2CO - bedeutet, liefern bei Behandlung mit schwachen Alkalien, v/ie beispielsweise Alkalicarbonaten, tautomere Betaine O^ und C® der Formeln
XN 11
(XII)
- CH = C - R «-
in denen Z und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die bei Behandlung mit Säuren der Formel HX, in der X die oben angegebene Bedeutung besitzt, andere Verbindungen der Formel I liefern.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Produkte ■ selbst:
Beispiel 15
Man erhitzt eine Lösung von 4 g 1-(2-Hydroxy-2-o~fluorphenäthyl)-pyridiniumbromid in 16 ml Benzotrichlorid 2 1/2 Stunden in einem Ölbad bei 180 - 19O0C. Man kühlt auf O0C ab, setzt 10 ml Aceton zu und gewinnt die gebildete Festxsubstanz durch Filtrieren. Nach Umkristallisieren aus 25 ml eines Gemische gleicher Volumina von Isopropanol, Äthanol und Diäthyläther erhält man 2,55 g 1-o-Fluorstyryl-pyridiniumbroinid vom F= 166 - 1670C, das nach Stabilisierung in einem Hygrostat über einer gesättigten wässrigen Natriumnitritlösung während 24 Stunden das Monohydrat vom F = 90 - 920C liefert.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-(2-Hydroxy-2-o-fluorphenäthyl)-pyridiniumbroraid wurde wie folgt hergestellt:
Man setzt 10 ml o~Pluorbenzaldehyd zu einer in Bev/egung gehaltenen Lösung von 10 g Phenacyl-pyridiniumbromid in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser zu. Man kühlt auf -100O ab und setzt tropfenweise innerhalb von 5 Minuten 5»6 ml 1On-Natronlauge zu. Man lässt 5 Tage bei O0O stehen, säuert dann das Gemisch bei O0C mit 6,5 ml verdünnter 50#Lger (Gewicht je Volumen) Bromwasserstoffsäure an und verdünnt dann mit einem gleichchen Volumen Diäthyläther.
Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 250 ml Äthanol um. Man erhält 6,3 g 1-(2-Hydroxy-2-ofluorphenäthyl)-pyridiniumbromid vom P = 248 - 2600G.
Durch Arbeiten in der gleichen V/eise, jedoch unter Ersatz des 1-(2-Hydroxy-2-o-fluorphenäthyl)-pyridiniumbromids durch die entsprechenden Hydroxyverbindungen erhält man die folgenden Produkte:
a) 1-p-Methylstyryl-pyridiniumbromid, das unter Zersetzung bei 258 - 26O0C schmilzt /""aus 1-(2-Hydroxy-2-p-tolyläthyl)-pyridiniumbromid vom I1 = 214 - 2160C, das seinerseits gemäss Kröhnke, Ber. (1934) 67, 661 hergestellt wird_J7.
b) 2-Methyl-1«styryl-pyridiniumbromid vom P = 225 - 2280C /aus 2-Methyl-1-(2-hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumbromid vom P = 231 - 2330C, das seinerseits nach Kröhnke, Ber. (1935) 68, 1359 hergestellt wird7.
c) 4-A'thyl~3-methyl-1 -styryl-pyridiniumbromid vom P = 220 2240C /aus 4-lthyl-3-methyl-1-(2-hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumbromid vom P= 162 - 1650C, das seinerseits aus 4-A'thyl-3-methylpyridin und Styrolbromhydrin nach Kröhnke, Ber, (1935) 68« 1359 hergestellt wirdj7·
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α) 2-Äthyl-1-styryl-pyriäiniunbromid vom P = 212 - 2150C /"aus 2-Äthyl-1-(2-hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumbromid vom P = 196 - 199 C, das seinerseits aus 2-Äthylpyridin und Styrolbrom hydrin nach Kröhnke, Ber. (1935) J58, 1559 hergestellt
e) 3-Styryl-thiazoliunbromid vom P=229 - 2310C /"aus 3-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-thiazoliuinbromid-monohydrat von P= 124 1280C, das seinerseits aus Thiazol und Styrolbromhydrin nach King und Brownell J. Am. Chem. Soc. (1950) JJ2, 2507 hergestellt wird7·
Beispiel 14
Man erhitzt eine Lösung von 25 g 1~(2-Hydroxy-2-pheriäthyl)-pyridiniurachlorid in 50 ml Benzoylchlorid 1 Stunde auf einem Ölbad bei 180 - 19O0C. Man kühlt auf O0C ab. Man setzt 500 ml wasserfreien Diäthyläther zu und lässt über Nacht Lei O0C stehen. Man filtriert die erhaltene Pestsubstanz ab, wäscht sie mit wasserfreiem Äther und kristallisiert sie aus einem Gemisch gleicher Volumina von wasserfreiem Äthanol und wasserfreiem Diäthyläther. Nach Stabilisierung an der Luft während 24 Stunden erhält man 17»5 g 1-Styryl-pyridiniumehlorid~monohydrat vom P = 98 - 1000C.
Das als Ausgangssubstanz bei dieser Herstellung verv/endete 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumchlorid, das unter Zersetzung bei 2120C schmilzt, wurde nach Gautier, Comptes-Itendus Acad. Sciences Paris (1934) 198, 1430 hergestellt.
Beispiel 15
Man erhitzt eine Lösung von 9,7 g 1-/2-Hydroxy-2-(3-thienyl)-äthyl7-pyridiniumbromid in 19,4 ml Benzoylchlorid 1 Stunde in einem Ölbad bei 180 - 1900C. Man kühlt auf O0C ab, verreibt das Ganze mit wasserfreiem Äther und löst den Rückstand in 100 ml Äther. Man setzt Natriuinbicarbonat bis zur Erreichung der Neutralität gegenüber Kongorot zu und gibt dann 10 g Kaliumiodid zu. Man filtriert den erhaltenen Niederschlag ab,
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wäscht ihn rait Eiswasser und kristallisiert ihn aus Äthanol um. Ilan erhält 5,8 g 1-^-(3-Thienyl)-viny]/-pyridinium;)odid-inonohydrat von P = 180 - 1820C (Erweichen bei 1650C).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-</5-Hydroxy-2-(3-thienyl)-äthyl7-pyridiniumbroHiid vom P = 183 - 1850C wurde aus Thiophen-3-aldehyd /"hergestellt nach Compaigne und Ie Suer, J. Am. Chera. Soc. (1948) 70, 1577_7 una Phenacylpyridiniunibromid geraäss Kröhnke, Ber. (1934), £7, 661 hergestellt.
Durch Arbeiten in der gleichen Weise, jedoch unter Verwendung von 3-^'2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl7-1 -methyl-imidazoliumchlorid vom P = 194 - 1960C, das seinerseits aus 1-Kethylimidazol und 2-Chlor-1-hydroxy-1-(2-thienyl)-äthan /"hergestellt gemäss Hopff und Wandeler HeIv. Ghim. Acta. (1962) 45., 992_7 nach der Methode von Kröhnke, Ber. (1945) 68, 1359 hergestellt wird, erhält man 1-Methy1-3-/3-(2-thienyl)-viny^-imidazoliumjodidmonohydrat von P= 185 - 1870C.
Beispiel 16
Man erhitzt eine Lösung von 11,1 g 1-/2-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthyl7-pyridiniumbromid in 21 nl Benzoylchlorid 1 Stunde in einem Ölbad bei 180 - 1900C. Man kühlt auf O0C ab, setzt 15 ml Aceton zu und lässt kristallisieren. Man filtriert die Pestsubstanz ab, wäscht sie mit Aceton und kristallisiert sie aus 100 inl eines Geinisehs gleicher Volumina von Äthanol und Diäthyläther um. Nach Stabilisierung in einem Hygrostat während 24 Stunden über einer gesättigten wässrigen IJatriumnitritlösung erhält man 4,5 g 1 -/2"- (2-Thienyl) -viny^-pyridiniumbromid-monohydrat, Form A, vom P = 98 - 1010C.
Man trocknet das Produkt 24 Stunden über Phosphorpentoxyd bei Zimmertemperatur unter 0,05 mm Hg. Man erhält das wasserfreie Salz vom P = 170 - 1800C (King und Brownell loc. cit., geben 98 - 1000C als Schmelzpunkt für das Monohydrat und 180 - 1810C für das wasserfreie Salz an).
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Das als Ausgangsprodukt verwendete 1-^/2*-Hydroxy-2-(2-thienyl)-äthylT-pyridiniumbromid von F = 238 - 2390C wurde nach King und Brov/nmeil, loc. cit., hergestellt.
Beispiel 17
Man hält eine Lösung von 60 g 1-</2*-Hydroxy~2-(2-thienyl)-äthyl7-pyridiniumbromid in 600 ml Essigsäureanhydrid und 600 ml Essigsäure 3 Stunden in einem Ölbad bei HQ0C unter Rückfluss. Han giesst das Genisch in 1,2 1 7/asser und engt es dann unter verminderten Druck ein. Man erhält eine blassrote Schmiere. Man setzt 350 ml Aceton zu. Es scheidet sich eine gelbe Festsubstanz ab. Man lässt 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtriert dann die Festsubstanz'ab. Man wäscht sie mit Aceton und kristallisiert sie aus 135 ml Isopropanol. Man erhält 233 g 1-/^-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumbromid, Form B, vom F= 177 17Q0C.
Das Monohydrat, das bei 96 - 1050O schmilzt, wird erhalten, indem man das wasserfreie Produkt in einem Hygrostat über einer wässrigen gesättigten Natriumnitritlösung 72 Stunden stehen lässt.
Durch Arbeiten wie oben beschrieben erhält man das 4-Acetamido-1-styryl-pyridiniumbromid vom F = 331 - 3330C aus 4-Acetamido-1-(2-hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniunbromid vom F = 235 - 2360C, das seinerseits aus 4—Acetamidopyridin und Styrolbromhydrin nach der Methode von King und Brownell, loc. cit., hergestellt wird. Die Reaktion mit dem Gemisch Essigsäureanhydrid-Essigsäure wurde
führt.
wurde bei 22O0C in einem verschlossenen Carius-Rohr durchge-
Beis-piel 18
Man erhitzt ein Gemisch von 10 g 3-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-2-methyl-thiazoliumbromid und 40 g Oxalsäure-dihydrat auf einem Ölbad 3 Stunden bei 140 - 1450C. Man kühlt auf 200C ab und setzt 100 ml Aceton zu. Man kühlt 2 Stunden bei O0C und filtriert. Man wäscht die Festsubstanz mit 50 ml eisgekühltem
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Aceton. Han löst die !Pestsubstanz in 100 ml Wasser bei 500C und stellt den pH-Wert der Lösung mit Natriumbicarbonat auf 6-7 ein. Man setzt 10g Kaliumbromid zu, kühlt auf etwa O0C ab und filtriert den Niederschlag ab. Bine Umkris tallisation aus Xthanol ergibt 4,7 g 2-Methyl-3-styryl-thiazoliumbromid in Form fahlroter Kristalle von F = 227 - 2290C
Das als Ausgangsprodukt verwendete 3~(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-2-methyl-thiazoliumbromid wurde wie folgt hergestellt:
Man erhitzt 18 g 2-IIethylthiazol /Hergestellt nach Didier und Metzger, Compte-Rendus (1961) .2Ju!, 1619_7 und 36,5 g Styrolbromhydrin 3 Tage auf einem Dampfbad. Man kühlt auf 200C ab und verreibt mit 100 ml Aceton. Man filtriert die Festsubstanz ab und kristallisiert sie aus Methanol. Man erhält 25,15 g 3-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-2-methyl-thiazoliumbromid in Form von blassmalvenfarbigen Kristallen vom F = 253 - 2550C.
Durch Arbeiten in analoger V/eise erhält man die folgenden Produkte:
a) 1-Methyl-2-styryl-pyrazoliumbromid vom F = 195 - 1960C aus 2-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-1-methyl-pyrazoliumbromid vom F = 234 - 2360C, das seinerseits aus 1-Methylpyrazol (hergestellt nach Knorr, Ber. 1895, 28, 716) und Styrolbromhydrin herge~ stellt wurde,
b) 4-!.Iethyl-3~styryl-thiazoliumbromid, das bei 237 - 2390C unter Zersetzung schmilzt, aus 3-(2~Hydroxy-2-phenäthyl)-4-methyl-thiazoliumbromid vom F= 176 - 1780C, das seinerseits aus 4-Methylthiazol /Hergestellt nach Clarke und Gurin J.Ara.Chem. Soc. (1935) j>7, 1879_7 und Styrolbromhydrin hergestellt wird.
Beispiel 19
Man setzt eine alkoholische 10£ige (Gev/icht je Volumen) Kaliumhydroxydlösung zu einer Lösung von 2,5 g 2-(2-Chlor-2~phenäthyl)- -1-methylpyrazoliumbromid in 250 ml Äthanol bis zur Erzielung
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eines bleibenden pH-Wertes von 8-9 zu. Man lässt 1/2 Stunde stehen. Es fällt eine anorganische Schicht aus, die man durch Filtrieren entfernt. Man säuert das Filtrat mit konzentrierter Bromwasserstoff säure bis zu p}J 5 an. Man filtriert die Suspension und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man löst den Rückstand in 25 ml Aceton. Die Zugabe von Diäthyläther führt zu einer fahlroten festen Ausfällung. Man gewinnt sie durch Filtrieren und kristallisiert sie aus einem Gemisch gleicher Volumina Ithanol/Diäthyläther um.
Man erhält 0,4 g i-Methyl-2-styryl-pyrazoliumbromid vom F = 196 - 198 C, das mit dem in Beispiel 18 a) beschriebenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(2~Chlor-2-phenäthyl)-1-methyl-pyrazoliumbr.or;iid, das unter Zersetzung bei 165 - 1670C schmilzt, v/urde nach King und Brov/nell, loc. cit., durch Umsetzung von 2-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-1-methyl-pyrazoliumbromid (hergestellt wie in Beispiel 18) mit Thionylchlorid erhalten.
Beispiel 20
Man erhitzt 3»6 g N-Styrylpiperidin ^/Hergestellt nach Krb'hnke und Vogt, Liebigs Ann. (1954) .582., 52.J und 3,6 ml Methyljodid in 15 ml Acetonitril 1 Stunde unter Rückfluss. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation un*ter vermindertem Druck und extrahiert den Rückstand viermal mit je 25 ml Wasser. Man vereinigt die wässrigen Extrakte, wäscht sie mit Diäthyläther, filtriert sie und behandelt sie mit 25 ml 1n-Aminosäure. Es bildet sich ein brauner ITiederschlag, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht und im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure trocknet. Man erhält N-Methyl-H-styrylpiperidiniumamsonat vom F = 221 - 2240O.
Beispiel 21
Man setzt 7,55 g 3-Thenoyl-methylbromid ^Hergestellt nach Mac Dowell und Greenwood, J. Heteroc.Ohem. (1965) 2.» 46_7 · zu 3 ml
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wasserfreien Pyridin unter Rühren zu. Man lässt die exotherme Reaktion sich entwickeln und das Gemisch dann durch Stehenlassen bei Zimmertemperatur kristallisieren, I-Ian setzt 25 ml Diäthyläther zu und filtriert die Festsubstanz ab, Kan wäscht mit Diäthyläther und trocknet bei 9O0C. Sine !^kristallisation a.us Äthanol liefert 6,6 g 1-(3-Thenoyl-methyl)-pyridiniumbromid in Form von weissen Plättchen von F = 181 - 1830C.
Durch Arbeiten in analoger Weise stellt man die folgenden Verbindungen her:
a) 1-Phenacyl-pyridaziniumbromid, das sich bei 237 - 238°C zersetzt, (aus Phenacylbromid und Pyridazin, das seinerseits nach Tetsinger und Lasco J.Org.Chem., 1956, 2A_, 746, hergestellt wird);
b) 1~(2-Furoyl-methyl)-pyridaziniumbromid, das sich bei 2140C zersetzt, (aus 2-Furoyl-methylbromid und Pyridazin);
c) 1-(2-Thenoyl-methyl)-pyridaziniumbromid, das sich bei 212 213°C zersetzt, aus 2-Thenoyl-methylbromid und Pyridazin;
d) 1-Iuethyl-3~phenacyl-2-phenyl-benzimidazoliumbromid vom F = 256 - 2590C (Zers.) aus Phenacylbromid und 1-Methyl-2-phenyl-benzimidazol, das seinerseits nach Fischer, Ber. (1892) 25, 2842 hergestellt wird;
e) 1 -Lie thy 1-3- (2-thenoyl-methyl )-1,4,5,6-tetrahydropyrimidiniumbromid vom F= 185 - 1860C aus 2-Thenoyl-methylbromid und 1-I.Iethyl-1,4,5t 6-tetrahydropyrimidin, das seinerseits nach Jantzsch und Seefelder, Ber. (1965) ,S>8, 1342 hergestellt wird;
f) 1-^2"-(2-Thienyl)-äthyl7-pyridiniunbromid vom F = 186 - 1880C; das Reaktionsgeinisch wird hierbei 1 1/2 Stunden vor dem Stehenlassen zum Rückfluss gebracht; man geht von 2-(2-Bromäthyl)-thiophen, das seinerseits nach Blicke und Burckhalter, J. Am. Chem.Soc. (1942) 64, 477 hergestellt wird, und Pyridin aus;
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g) 1-/2-(2-Thienyl)-äthyl7-pyridaziniumbromid vom F = 170 -
1730C aus 2-(2-Bromäthyl)-thiophen und Pyridazin, wobei das Reaktionsgemisch vor dem Stehenlassen 1/2 Stunde zum Rückfluss gebracht wird;
h) i-I.Iethyl-2-phenacyl-pyrazoliumbromid, das sich bei 2060C zersetzt, aus Phenacylbromid und 1-liethylpyrazol, wobei das Reaktionsgemisch vor dem Stehenlassen 8 Stunden zum Rückfluss gebracht wird;
i) 1-Methyl-2-(2-thenoyl-methyl)-pyrazoliumbromid, das sich bei 202 - 2O5°C zersetzt, aus 2-Thenoyl-methylbromid und 1-Methylpyrazol, wobei das Reaktionsgemisch 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt wird;
j) 2-(2-Puroylmethyl)-1-methyl-pyrazoliumbromid, das sich bei 207°C zersetzt, aus 2-Furoyl-methylbromid und 1-Methylpyrazol, wobei das Reaktionsgenisch 8 Stunden zum Rückfluss gebracht wird;
k) 2-Hydroxyiminomethyl-1-(2-theno3rl-methyl)-pyridiniumbromid, das sich bei 188 - 1900C zersetzt, aus 2-Thenoyl-methylbromid und Pyridin-2-aldoxim, wobei das Reaktionsgemisch vor dem Stehenlassen 1/2 Stunde unter Rückfluss gehalten wird;
1). S-Hydroxylminonethyl-i-phenacyl-pyridiniumbromid, das sich bei 239 - 2400C zersetzt, aus Phenacylbromid und Pyridin-3-aldoxim, wobei das Reaktionsgemiech vor dem Stehenlassen 16 Stunden zum Rückfluss gebracht wird.
Beispiel 22
Man arbeitet wie in Beispiel 21, verwendet jedoch 2-Furoylmethyltosylat anstelle des 3-Thenoyl-methylbromids. Man ererhält 1-(2-Puroyl-methyl)-pyridiniumtosylat in Form von weissen Nadeln vom F = HO - H1°C aus 1,2-Dichloräthan, wobei das als Ausgangsprodukt verwendete 2-Furojrl-methyltosylat wie folgt erhalten wurde:
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Man setzt 6,9 g.2-Furoyl-methylbromiä in Lösung in 50 nil wasserfreiem Acetonitril au einer in Bewegung gehaltenen Suspension von 11,8 g Silber-p-toluolsulfonat in 50 ml wasserfreiein Acetonitril zu. Man rührt 1 Stunde "bei Zimmertemperatur, erhitzt 16 Stunden unter Rückfluss und kühlt auf Zimmertemperatur ab. Man entfernt das gebildete Silberbromid durch Filtrieren und engt das Filtrat unter verminderten Druck ein. Man erhält eine Schmiere, die man in 100 ml Diäthyläther löst. Dann filtriert man. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und erhält ein rotes Öl, das sich beim Verreiben mit Petroläther (Siedebereich: 40 - 600G) verfestigt. Man kristallisiert aus 80 ml wasserfreiem Diäthyläther durch Abkühlen auf -5O0C um. Man erhält 7,8 g 2-Furoyl-methyltosylat in Form von weissen Kristallen vom F = 580G.
Beispiel 23
Man setzt 16,6 g wasserfreies Pyridin in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zu einer in Bewegung gehaltenen Suspension von 30 g 4-Bromacetylthiazol-hydrobromid in 270 ml Diäthyläther zu. Die Reaktion ist schwach exotherm, und man isoliert nach Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur den festen Anteil durch Filtrieren und wäscht ihn gut mit wasserfreiem Diäthyläther. Dann löst man ihn in 158 ml Wasser. Man filtriert die wässrige Lösung und setzt dann 32 g Kaliumiodid zu. Man kühlt auf O0C ab, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 50 ml V/asser um. Man erhält 17,35 g 1-(4-ThIazolylcarbonylmethyl)-pyridiniumjodid in Form von cremefarbenen Prismen, die sich bei 217 - 2180G zersetzen.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-BroEiaeetyl-thiazol-hydrobromid wurde wie folgt hergestellt!
Man setzt 2,5 g Dioxandibroraid zu einer Lösung von 1,3 g 4-Acetylthiazol ^/Hergestellt nach Brlenmeyer und Überwasser, Helvet.Chim,Acta, (1940) 2£, 1977 in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff zu. Man erhitzt 1 Stunde unter RUckfluss. Bs scheiden sich Kristalle ab. Man kühlt ab und filtriert. Man erhält
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eine gräuliche Festsubstanz, die man mit Mäthyläther wäscht. Man erhält 2,6 g 4-Bromacetyl-thiazol-hydrobroraid, das unter Zersetzung bei 160 - 1670C schmilzt,
Beispiel 24
Man setzt 5»2 g 2-Thenoyl-methylbromid in 20 ml wasserfreiem Benzol zu einer Suspension von 2,4 g 4-Aminopyridin in 20 nl wasserfreiem Benzol zu. Man hält 2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und filtriert. Man wäscht den Niederschlag mit Benzol und mit Aceton und kristallisiert ihn aus 250 ml Äthanol um. Man erhält 4f3 g 4-Anino-1-(2-thenoyl-rnethyl)-pyridiniumbrornid in Form von rosa Prismen, die sich bei 292 G zersetzen.
Beispiel 25
Man setzt unter Rühren 2,1 g Na.trium-2-hydroxy~3-naphthoat in 25 ml V/asser zu einer Lösung von 2,78 g 1-Phenacyl-pyridiniurabromid in 10 ml Wasser zu. Es scheidet sich ein Öl ab, das kristallisiert. Man gewinnt die Festsubstanz durch Filtrieren, wäscht sie mit Eiswasser und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 3,2 g i-Phenacyl-pyridinium^-hydroxy^-naphthoat, das nach Umkristallisation aus Äthanol in Form von cremefarbenen Nadeln vom F = 201 - 2020C vorliegt.
Beispiel 26
Man arbeitet wie im vorhergehenden Beispiel mit 2,1 g Natrium-2-hydroxy-3-naphthoat in 25 ml Wasser und 2,84 g 1-(2-Thenoylmethyl)-pyrldiniumbromid in 5 ml Wasser. Man erhält 2,6 g 1-(2-Thenoyl-methyl)-pyridinium-2-hydroxy-3-naphthoat, das nach Umkristallisieren aus Äthanol in Form von chamois Plättchen vom f - 180 - 1810C vorliegt.
Beispiel 27
Man setzt 127,6 g Silber-p-chlorbenzolsulfinat zu einer Lösung von 119 g 1-Styryl-pyridiniurabromid-raonohydrat in 1,2 1 Methanol unter Rühren zu,
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I.Ian hält 3 Stunden unter Rückfluss, entfernt das Silberbromid durch Filtrieren und engt das Filtrat unter verminderten Druck ein. Die zurückbleibende Festsubstans wird in 600 nl Äthanol gelöst. Man filtriert in der Wärme bei 40 C und setzt dann 1,2
Diäthyläther zu. Man kühlt auf 0 G ab und filtriert die erhaltenen orangen Kristalle ab. Man wäscht sie mit Diäthyläther und erhält 148,5 g i-Styryl-pyridinium-p-chlorbenzolsulfinatmonohydrat, das Bich oberhalb 18O0G zersetzt.
Durch Arbeiten in analoger Weise unter Verwendung der geeigneten Silbersalze stellt man die folgenden Salze von 1-Styrylpyridinium her:
Chlorid-monhydrat vorn F = 98 - 1000C Sulfat-hexahydrat vom F = 79 - 840C Tosylat vom F = 211 - 213°C
Benzoat-monohydrat vom F = 98 - 1010C (Zers.) Methansulfonat-senihydrat vom F = 900C Succinat-tetrahydrat, das sich bei 1130C zersetzt Tartrat-dihydrat, das sich bei 1550C zersetzt Salicylat-monohydrat, das sich bei 1460C zersetzt Cinnamat-dihydrat vom F = 87 - 880C Saures Adipat vom F= 133 - 1350C Saures Maleinat vom F = 122 - 1240C
Beisniel 28
Man leitet eine Lösung von 30 g Ammoniumisäthionat in 200 ml V/asser durch eine. 30 g Amberlite IRA 400, Hydroxyform, gefüllte Ionenaustuschei'harzsäule, bis das Sluat aufhört, gegen Lackmus alkalisch zu sein. Han eluiert anschliessend mit 500 ml "'asser und dann mit 250 ml Methanol und leitet dann eine Lösung von 2 g 1-Styryl-pyridiniumbromid-monohydrat in 50 ml Methanol durch. Man engt das Eluat im Vakuum ein und erhält 1,7 g 1-Styryl-pyridiniumisäthionat vom F = 118 - 12O0C.
Man arbeitet in der gleichen Weise, ersetzt jedoch das Ammoniumisäthionat durch ITatriumbenzolsulfonat und erhält so
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1-Styryl-pyridiniumbenzolsulfonat vom ϊ1 = 203 - 2070O.
Beispiel 29
Man setzt 1,9 g Amsonsäure in 10 ml einer In-Natriunihydroxydlösung zu einer Lösung von 2,8 g 1~Styryl-pyridiniuribromid-monohydrat in 20 ml 'Tasser zu. Man filtriert den erhaltenen .roten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn bei 900C. !.lan erhält 3,3 g 1-Styryl-pyridiniumamsonat-monohydrat, das sich bei 325 - 3280C zersetzt.
Kan arbeitet in analoger »'eise, ersetzt jedoch die Amsonsäure durch die geeignete Säure und erhält so die folgenden Salze von 1-Styrylpyridiniura:
4-Cyano-2-;jod-6-nitrophenolat von P= 155 - 1570C (aus 4-Cyano-2-jod-6~nitrophenol, hergestellt nach der französischen Patentschrift 1 375 311)
Embonat-dihydrat, das sich bei 153 - 1560C zersetzt Naphthalin-2-sulfonat vom F = 173 - 175 C Naphthalin-^,5-disulfonat~dihydrat vom P = 3540C
1-Aminonaphthalin-4,6,8-trisulfonat-hexahydrat vom P = 162 - 1680C
Naphthalin-1-sulfonat vom P= 176 - 1770C Chiniofonat-dihydrat vom P = 120 - 1500C 5-Chlorsalicylat-hydrat vom P = 45 - 500C Naphthalin-2,7-disulfonat-tetrahydrat vom P = 218 - 2300C p-Chlorbenzoisulfonat vom P = 245 - 2470C.
Beispiel 30
Man setzt 1,9 g Amsonsäure in 10 ml 1n-Natronlauge zu einer lösung von 2,68 g 1-(2-Furoyl~methyl)-pyridiniumbromid in 5 ml Wasser zu. Es bilden eich rote Kristalle, die man abfiltriert, mit Wasser wäscht und im Vakuum trocknet. Man erhält 3,6g 1_(2-Puroyl-methyl)-pyrialniumamsonat, das sich bei 221-2230C zersetzt.
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Beiapiel 3-1
I.Ian loot 4,85 g des Glucaminsalzes von 4-Cyano-2-3od-6-nitrophenol (hergestellt nach der belgischen Patentnchrift 673 993) in 40 ml Wasser und setzt diese Lösung in einer Lösung von 2,78 g i-Phenacyl-pyridiniuinbronid in 10 ml 'Yasser zu. Man gewinnt den gebildeten niederschlag durch Filtrieren, wäscht ihn mit V'asser und kristallisiert ihn aus Methanol um. Man erhält 1-Phenacyl-pyridinium-4-cyano~2-;)od-6-nitrophenolat in Form gelber Prismen vom F = 1570C
Beispiel 32
Man setzt eine Lösung von 2,78 g 1-Phenacyl-pyridiniumbromid in 5 ml Wasser zu einer Lösung von 10 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser bei 0 - 20O unter Rühren zu. Es scheidet sich eine blassrote schmierige Substanz ab, die man mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die uhloroformlösung über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Man behandelt den Rückstand mit 25 ml einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Diäthyläther. Es bildet sich eine Pestsubstanz, die man abfiltriert. Man kristallisiert sie zweimal aus einem Gemisch gleicher Volumina Äthanol- äthyläther um und erhält 1,6 g 1-Phenacylpyridiniumchlorid vom F =196 - 1980C.
Beispiel 33
Man rührt eine Lösung von 1,3 g 1-Styryl-pyriniunbromid-monohydrat in 20 ml V/asser 1 Stunde mit 1 g Amberlite-Harz (IR 120, O?yp 11, das durch ein Sieb 200, britische Siebgrösse, hindurchgeht) 1 Stunde. Man filtriert das erhaltene Resinat (1,5 g) ab, wäscht es mit V/asser und trocknet es über konzentrierter Schv/efelsäure. Das Resinat enthält 43 fi aktives Kation.
Beispiel 34
Man setzt 2,5 g 3,3't5,5f,6,6'-Hexachlor-2,2'-dihydroxydiphenylmethan (Hexachlorophen) zu einer Lösung von 0,14 g Natrium in 12 ml wasserfreiem Äthanol zu. Man setzt eine Lösung von 1,6 g 1-Styryl-pyridiniumbromid-raonohydrat in 15 ml Äthanol zu und
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verdünnt die erhaltene rote Lösung init 70 ml Wasser. Ss kristallisiert eine gelbe Pestsubstanz (3,43 g) aus. Man filtriert sie ab, wäscht sie mit V/asser und kristallisiert sie aus Äthanol um. Man erhält 2,6 g 1-Styryl-pyridinium-monohexachlorophen-salz von P = 182 - 1840C.
Beispiel 35
Man löst 5»8 g 1,2-Dihydro-i-styrylpyridin in 85 ml Acetonitril und setzt 2,5 ml Methyljodid zu.I-Ian lässt über Nacht stehen und filtriert die gebildete Pestsubstanz ab. Man setzt zu dem Piltrat ein gleiches Volumen 'wasser zu und wäscht sorgfältig mit Mäthyläther. Man filtriert die Lösung und setzt eine 1n-Lösung von Natriumamsonat bis zur Beendigung der Ausfällung zu. Man filtriert den niederschlag ab, wäscht mit V,rasser und trocknet über konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält 0,9 g 1,2-Mhydro-1-methyl-1-styryl~pyridiniunamsonat vom P = 306 3080G (Zers.).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,2-Dihydro-i-styrylpyridin wird wie folgt hergestellt:
Man löst 4»15 g ilatriumborhydrid in 125 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Man setzt diese Lösung tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von 10 g 1-Styrylpyridiniumbromid-monohydrat in 300 ml V/asser zu. Man rührt 1/2 Stunde und filtriert die Pestsubstanz ab. Man wäscht mit V/asser und trocknet im Vakuum über konzentrierter Schwefelsäure. Men erhält 5,8 g 1,2-Dihydro-1-styrylpyridin vom P = 103 - 1070C nach Erweichen bei 980C.
Beispiel 36
Man setzt 8 g Silberchlorid zu einer Lösung von 15 g 1-^2-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumbroraid (Form A) (hergestellt wie in Beispiel 16) in 250 ml Methanol unter Rühren zu. Man hält 3 Stunden unter Rückfluss, filtriert das gebildete Silberbromid ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Das mit 100 ml Aceton
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verrührte zurückbleibende Öl verfestigt sich. Kan filtriert die Festsubstanz ab, wäscht mit Aceton und kristallisiert aus einem Genisch gleicher Teile Isopropo.nol/Diathyläther. Man erhält 10,8 g !-^-(^
dra.t vom F = 98 - 99°C.
Man erhält ein analoges Produkt, indem man von dem Pyridiniumsalz, Form B, hergestellt gemäss Beispiel 17, ausgeht.
Durch Arbeiten in analoger V.:eise, jeoöch unter Ersatz des Silberchlorids durch Silber-p-chlorbenzolsulfinat erhält nan das 1-/5-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniiim-p-chlorber.zolsulfinatmonohydrat, das sich bei 177 - 1790C zersetzt.
Beispiel
Man setzt eine Lösung von 2,25 g ITatrium-p-chlorbenzolsulfonat in 20 ml v,rasser zu einer Lösung von 3 g 1-/5-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridiniumbromid, Form A, hergestellt v;ie in Beispiel 16, in 20 ml Wasser zu. IDs bildet sich ein gelber Niederschlag, den man durch Filtrieren gewinnt, mit V/asser wäscht und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 3,4 g 1~/S-(2-Thienyl)-vinyl7-pyridinium-p-chlorbenzolsulfonat vom F = 210 - 2120C.
Durch Arbeiten mit dem Produkt der Form B, hergestellt wie in Beispiel 17, erhält man ein analoges Produkt.
Man arbeitet in analoger »'eise, ersetzt jedoch das Hatrium-pchlorbenzolsulfonat durch das Hatrium- oder Aramoniumsalz der ge-
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- 4ό -
eigneten Säure und erhält so die entsprechenden Salze des 1-[?.·· (2-Thienyl)-vinyl]-pyridiniums, wobei das Monohydrat des Embonats sich bei 124 - 1520C und das Monohydrat des Amsonats oberhalb 3500C zersetzt.
Beispiel 38
59,8 g Natrium-N-benzoylsulfanilat (hergestellt nach Schroeter, Chem. Ber., 1906, J5£, 1565) werden in 600 ml warmem Wasser gelöst, und ein Anteil (100 ml) wird in einen 2 1-Beeher eingebracht. Die restliche Lösung und eine Lösung von 52,4 g 1-Styrylpyridiniutnbromid in 500 ml warmem V/asser werden gleichzeitig unter raschem Rühren dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Das mechanische Rühren wird für eine weitere Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt. Der blassgelbe Niederschlag wird abflitriert, mit warmem Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. Man erhält so 88,6 g 1-Styrylpyridlnlum-N-benzoylsulfanilat vom P = 244 2460C.
Beispiel 39
Eine Lösung von 1,5 g 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridinium-pchlorbenzolsulfonat in 3 ml Benzoylchlorid wird 1 Stunde in einem ölbad bei I80 - 1900C erhitzt und dann auf 00C abgekühlt. 10 ml Aceton werden zugegeben, und die Pestsubstanz wird abfiltriert und aus 12 ml Wasser kristallisiert. Man erhält so 1,1 g 1-Styrylpyridinium-p-chlorbenzolsulfonat vom P = 245 - 2470C.
Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 1 -(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridinium-p-chlorbenzolsulfonat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,8 g 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumbromid in 28 ml warmem Wasser wird auf einmal mit 2,2. g Natriump-chlorbenzolsulfonat in 10 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 900C getrocknet. Man erhält 3,3 g 1-(2-Hydroxy-2-phena*thyl)-pyridiniump-chlorbenzolsulf onat vom P » 240 - 241 0C.
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Beispiel 4P
Eine Lösung von 15 g 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumnaphthalin-1,5-disulfonat in 3 ml Benzoylchlorid wird 1 Stunde auf einem ölbad bei 18O - 1900C erhitzt und dann auf O6C abgekühlt. 10 ml Aceton werden zugegeben. Die Festsubstanz wird abfiltriert und aus 1^0 ml Wasser umkristallisiert. Es werden so 1,2 g 1-Styrylpyridinium-naphthalin~1,5-disulfonat-dihydr. t vom P = 3540C erhalten.
Das als Ausgangsmaterial bei der obigen Herstellung verwendete 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridinium-naphthalin-1,5-disulfonat wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 2,8 g 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridlniunibromid in 28 ml warmem Wasser wird auf einmal mit 1,7 g Dinatriurnnaphthalin-1,5-disulfonat in 20 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 900C getrocknet. Man erhält 5,4 g 1-(2~Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridiniumnaphthalin-1,5-disulfonat vom P = 2650C.
Beispiel 41
1*8 g 1-(2-Hydroxy-2-phenäthyl)-pyridinium-p-chlorbenzolsulfο- , nat und 7*2 g Oxalsäure-dihydrat werden 1 Stunde auf einem ölbad bei 14O - 1450C gehalten. Nach Abkühlen auf 200C werden 15 ml Aceton zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Suspension wird für 2 Stunden auf O0C abgekühlt und filtriert, und die Pestsubstanz wird mit 15 ml eiskaltem Aceton gewaschen und aus 20 ml Wasser kristallisiert. Man erhält 1,2 g 1-Styrylpyridiniump-chlorbenzolsulfonat vom P = 240 - 2410C.
Beispiel 42
10 #iges (Gewicht/Volumen) äthanolisches Kaliumhydroxyd wird zu einer Lösung von 4 g 1-(2-Chlor-2-phenäthyl)-pyridiniumbromid (hergestellt nach Carroll, King und Brownwell, J.Am. Chem. Soc,
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1950, 72, 2507) In 34 ml Äthanol zugegeben, bis die Lösung einen bleibenden pH-Wert von 8 bis 9 aufweist. Nach 10-minütigem Stehen wird der anorganische Niederschlag abfiltriert und das Piltrat mit 10 ^iger (Gewicht/Volumen) wässriger N-Benzoylsul- · fanilsäure (hergestellt nach Schroeter, Chem. Ber., 1906, J59, 1565) bis auf pH 4 angesäuert. Die Lösung v/ird unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wird mit 10 ml Eis-Wasser verrieben. Die Pestsubstanz wird abfiltriert und aus 175 ml Wasser kristallisiert. Man erhält 3,85 g i-Styrylpyridinium-N-benzoylsulfanilat vom P = 244 - 246°C
Beispiel 43
Man arbeitet wie in Beispiel 42, säuert Jedoch mit 10 #iger (Gewicht/Volumen) wässriger ρ-Chlorbenzolsulfonsäure (hergestellt nach Cook and Cook, J. Am. Pharm. Ass.-Sci.Edn., 1949, J58, 239) an. Es scheidet sieh aus dem Reaktionsgemisch eine Pestsubstanz ab. Nach 2-stündigem Abkühlen bei 00C wird die Festsubstanz abfiltriert und aus 50 ml Wasser kristallisiert. Man erhält J3,6 g 1-Styrylpyrldinium-p-chlorbenzolsulfonat vom F = 240 - 241°C.
Beispiel 44
Man arbeitet wie in Beispiel 42, säuert jedoch mit einer 10 %-igen (Gewicht/Volumen) wässrigen Suspension von Amsonsäure an. Es scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch eine Festsubstanz ab. Die Festsubstanz wird abfiltriert, mit zuvor durch Zugabe von n/10-Ammoniumhydroxyd auf pH 8,5 basisch gemachtem Wasser verrieben, wieder filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 90eC getrocknet. Man erhält ),1 g 1-Styrylpyridiniura-amsonat-monohydrat, das sich bei 325 - 3280C zersetzt.
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Claims (1)

Patentanspruch Anthelminthisehe Zusammensetzungen in konzentrierter oder gebrauchsfertiger Fora, gegebenenfalls zusammen nit zu mindest einem Verdünnungsmittel oder einen Umhüllungsmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einer quaternären Aiamoniuraverbindung der Formel aln »Irkstoff, wobei in dieser Formel die Symbole die folgenden Bedeutungen besitzen: a) R stellt einen Phenylrest oder einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der in dem Ring ein oder zwei Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome enthält und an die Gruppe A durch eines seiner Kohlenstoff atone gebunden ist, dar, wobei diese Reste gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Kitro-, Dialkylamino- und Acylaminoreste substituiert sein können; A bedeutet die Gruppierung - CH = CH - ; Z bedeutet zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, eine einkernige heterocyclische Gruppe mit 5 oder 6 Kettengliedern oder eine bicyclische heterocyclische Gruppe, wobei diese Gruppen einen quaternisierten tertiären Stickstoff enthalten und wobei diese heterocyclischen Gruppen ausserdem 1 oder 2 zusätzliche Heteroatome aus der Gruppe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome enthalten können und wobei diese 109843/1700 Gruppen gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Alkyl-, Phenyl-, 4-ThiazoIyI-, 2-Furyl-, 2-i1hienyl-, Formyl-, HydroxyiminomethyI- (auch Oximinomethyl- genannt), Acyl-, Ariino- und Acetamidoreste aufweisen können; b) R bedeutet einen einkernigen heterocyclischen Rest mit 5 oder 6 Kettengliedern, der 1 oder 2 Hetero atone aus der Gruppe der Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatome aufweist und an die Gruppe A durch eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, wobei dieser Rest gegebenenfalls an einem oder zwei seiner Kohlenstoffatome durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe der Halogenatoine und der Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Nitro-, Dialkylamino- und Acylaminoreste substituiert sein kann; A stellt die Gruppe - CHp — CH2 - dar; Z besitzt zusammen mit den Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, die gleiche Bedeutung wie unter a)j c) R stellt die Gruppe -CH2CO - dar; Z bedeutet zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem es gegunden ist, einen Pyridinium-, 3- (oder 4-) Aminopyridinium-, 3- (oder 4-) Acetamidopyridinium-, 2- (3- oder 4-) Hydroxyiminomethyl-pyridiniuia-, 1 -Alkyl-1,2-dihydr ο pyridinium-, 1-Alkyl-tetrapyridinium-, Pyridazinium-, 1- (oder 2-) Alkylpyrazolium-, 1-Alkyl-2-phenylbenzimidazolium- oder 1-Alkyl-2-(4-thiazolyl)-, 1-Alkyl-2-(2-furyl)- oder 1-Alkyl-2-(2-thienyl)-benzimidazoliumrest; d) R besitzt die Bedeutung wie unter b); A stellt die Gruppe - CH2 - CO - dar; Z bedeutet mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, einen Pyraziniumrest oder einen 2-Alkylpyraziniumrest; 109843/1700 e) R besitzt die Bedeutung wie unter a); A stellt die Gruppe -CH2CO - dar; Z bedeutet mit dem Stickstoffatom, an dem es gebunden ist, eine Pyridiniuingruppe; X~ bedeutet in allen diesen Fällen"ein pharmazeutisch verwendbares Anion.
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