DE2147857C2

DE2147857C2 - Substituierte 6-Phenyl-imidazo[2,1-b]-thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende anthelmintische Mittel

Info

Publication number: DE2147857C2
Application number: DE2147857A
Authority: DE
Inventors: John James Trenton N.J. Hand; Larry Dean Princeton N.J. Spicer
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1971-09-24
Filing date: 1971-09-24
Publication date: 1985-09-12
Also published as: DE2147857A1; BE773062R; FR2153206B2; FR2153206A2

Description

Gegenstand der Erfindung sind die Racemate oder Lävoisomere von substituierten 6-Phenyl-imidazo[2,l'b]thiazolen, wie sie im Anspruch 1 definiert sind, die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende anthelmintische Mittel.

Gegenstand der Erfindung sind demnach die Racemate und Lävoisomere von substituierten 6-Phenyl-imidazo[2,l -b]thiazolen der allgemeinen Formel I

NH «

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C3—Cio-ALcylgruppe, eine C₂-Cg-Alkenylgruppe, eine C₃-CyCycloalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine NiederaJkenoyloxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe, eine substituierte Phenyläthylgruppe, eine Mononitrophenylgruppe, eine Dinitrophenylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 2-Pyrimidinylgruppe, eine 4-Pyrimidinylgruppe, eine 2-ThiazolyIgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Gruppe der Formel

, Il

R³—C —

worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Cl —Cs-Alkylgruppe, eine C2—Cj-Alkenylgruppe, eine C3—Cr-Cycloalkylgruppe, eine Q-Q-Halogenalkylgruppe, eine Ci — Ce-Aminoalkylgruppe, eine Mononiederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Diniederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Piperidinoniederalkylgruppe, eine Pyrrolidinoniederalkylgruppe, eine Morpholinoniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Ci — Cg-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine PyrroHdinogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt;

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und == eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten, wobei der Begriff »substituiert« für eine Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Triniederalkyl-, Mononiederalkoxy-, Diniederalkoxy- oder Triniederalkoxysubstitution und »Halogen« für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom stehen, mit der Maßgabe, daß die Gruppe R¹ kein Wasserstoffatom darstellt, wenn die Gruppe R² ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Eine erfindungsgemäß besonders bevorzugte Verbindung ist das L-(—)-3'-(2,3,5,5-Tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)-pivalanilid-hydrochlorid.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der oben definierten Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

HX (II)

worin =sr eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe darstellt und X ein Anion bedeutet, mit

(a) konzentrierte Schwefelsäure umsetzt und das so erzeugte Produkt mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid behandelt oder eo

(b) mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 75° C umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Acetanhydrid bei 50 bis 140⁰C behandelt, überschüssiges Niederalkanoylanhydrid aus dem so erzeugten Produkt entfernt, das Produkt mit starker Mineralsäure behandelt und dann die Säurelösung mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid behandelt und

das gewünschte Produkt gewinnt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch ausgehend von 6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol hergestellt werden. Das dl-6-(m-Aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol

kann nach einem eigenen älteren Vorschlag (vergl. DE-OS 2114 563) hergestellt uud nach der Methode, die in der US-PS 3463 786 beschrieben ist, in das d- und 1-Isomere aufgetrennt werden. Das !-{—)-lsomere der m-Aminophenylverbindung ist fast zweimal so wirksam wie die dl-Verbindung und kann in gleicher Weise als Zwischenprodukt eingesetzt werden. Die m-Aminophenylverbindung kann zur Erzeugung der gewünschten Verbindungen acyliert, alkyliert oder mit einem geeigneten Anhydrid umgesetzt werden. Die Umsetzung kann ^ bei einer Temperatur von 20 bis 120° C, gewöhnlich in Gegewart eines Lösungsmittels, durchgeführt werden.

ff Eine allgemeine Methode für die Acylierung von 6-(m-Aminophenyl)-2^Ä6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol

Ir- und 6-(m-Aminophenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b}thiazol zur Einführung der Amid- oder Carbamatfunktion

ψ besteht darin, eine wäßrige Lösung des Aminoderivats in einem wäßrigen System mit wenigstens einem MoI-

φ ίο äquivalent eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydiids oder Alkoxycarbamoylchlorids bei einem pH-Wert, #? der fü? die Amidbildung an der Aminogruppe geeignet ist, die Acylierung am Stickstoffatom in der 7-Stellung

' i: des Imidazorings jedoch nicht begünstigt, zu behändem. Nachdem das Anhydrid oder Chlorid reagiert hat, wird

:' die Reaktionsmischung alkalisch gestellt, wodurch bevorzugt nur die Acylgnippen in der 7-Stellung hydrolysiert

werden und nur die gewünschten Verbindungen zurückbleiben.

|i is Ausgehend von 6-(m-Aminophenyl)-23A6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol bzw. 6-(m-Aminophenyl)-5,6-dihii ydroimidazoi2,l-b]thiazol der Formel

% 2°

NH₂

können z. B. folgende Verbindungen erhalten werden: a) Durch übliche »Alkylierung« 23.5,6-Tetrahydro- und 5,6-Dihydro-Verbindungen der allgemeinen Forme!

30 NH

mit den Resten R¹ «2-Pyridyl, 2-Thiazolyl, Benzyl jeweils aus den entsprechenden Chloriden und mit R¹ — Cs-Cz-Cycloalkyl oder AUyI aus den entsprechenden Halogeniden,

b) durch übliche Acylierung aus den entsprechenden Säure-Chloriden oder -anhydriden 2,3,5,6-Tetrahydro- und 5,6-Dihydro-Verbindungen der allgemeinen Formel

CO-R³

mit den Resten R³ -C₂-Cs Alkyl, C₃-C7-Cycloalkyl, oder Phenyl, 2-Halogenphenyl, 4-Halogenphenyl, 2-Niederalkylphenyl, 4-Niederalkylphenyl, 2,4-Dihalogenphenyl, 2,4-Diniederalkylphenyl.

Die erfindungsgemäßen 2,3,5,6-Tetrahydro- und 5,6-Dihydro-Verbindungen lassen sich auch ausgehend von so substituierten Acetophenonen der nachstehenden allgemeinen Formel III

- - -C-CH₃ (III)

60

worin R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, herstellen. Dabei kann man die substituierten Acetophenone zur direkten Herstellung der 6-Phenyl-imidazo[2,l-b]thiazole mit substituiertem Phenylrest einsetzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als wirksame Anthelminthika zur Behandlung von Helminthiasis und insbesondere zur Bekämpfung von Peitschenwürmeii. bei Warmblütlern vorteilhaft. Gegenstand der Erfindung sind daher auch anthelmintische Mittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel I als Wirkstoff.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
Herstellung von 6-(m-Isopropylaminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l -b]thiazol ■'

5,0 g (0,023 Mol) der freien Base von 2,3,5,6-Tetrahydro-6-(m-aminophenyl)imidazo[2,l-b]thiazoIdihydrochlo- 5 ι

rid(m-Aminotetramisol) werden in einer Mischung aus 40 ml Methanol und 20 ml wäßriger In Natriumacetatlö- ,'

sung gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von Essigsäure (2 ml) auf 6 bis 7 (schwach sauer) eingestellt und dann wird die Lösung zu 8,5 g (0,050 Mol, 1 Mol Überschuß) 2-Jodpropan gegeben. Die Mischung wird 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen werden das Überschüssige 2-Jod-propan und Metha- j-.-

nol auf einem Rotationsverdampfer verdampft Der Rückstand wird dann zwischen 100 ml Chloroform und io i; 50 ml Wasser verteilt Unter Rühren und Kühlen wird das System durch Zugabe von Natriumhydroxidlösung f_}

alkalisch gemacht (pH 10). Die Chloroformschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je ||

75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das ||

Chloroform wird verdampft, wodurch eine weiße Festsubstanz vom Schmelzpunkt 47 bis 51⁰C erhalten wird. Das isopropylierte Produkt wird dann in 150 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton versetzt Aus der Lösung scheidet sich das Hydrochloridsalz als Acetonsolvat aus und wird abfiltriert Es werden 2,2 g (0,056 Mol, 25% Ausbeute) einer weißen Festsubstanz vom Schmelzpunkt 80 bis 170° C erhalten;

ber.: C42.83; H 5,40; N 10,71; S 8,17; Cl 18,07;

gef.: C 43,78; 43,89; H 5,55; 5,79; N 10,85; S 8,47; Cl 18,29.

Beispiel 2

Herstellung von 3'-(23,5,6-Tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)-

isobutyranilid-hydrochlorid

22 g (0,010 Mol) meta-Aminotetramisol werden in einer Mischung aus 15 ml Methanol und 15 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit wäßriger Salzsäurelösung auf etwa pH 6 eingestellt Dann wird die Lösung mit 3,2 g (0,020 Mol) Isobuttersäureanhydrid versetzt Die Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Reaktionsmischung zu einer Mischung aus 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser gegeben und anschließend wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt (pH 10). Die Methylen-Chloridschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 75 ml frischem Methylenchlorid gewaschen. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid wird verdampft, wobei eine klebrige feste Substanz zurückbleibt Die freie Base des Produkts wird aus einer Chloroform-Äthyläthermischung umkristallisiert Die Ausbeute beträgt 1,6 g (55%). Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Methanol und Einleiten von überschüssigem Chlorwasserstoffgas hergestellt Nach Entfernen des Methanols auf einen Rotationsverdampfer wird ein glasartiger weißer Feststoff vom Schmelzpunkt 125 bis 140° C erhalten;

ber.: C 5239; H 6,45; N 12,22; S 932; Cl 1031; gef.: C 52,40; H 6,25; N 1232; S 9,46; Cl 1037.

B e i s ρ i e 1 e 3 bis 9

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 und 4 werden durch Umsetzung von meta-Aminotetramisol mit dem betreffenden Säurechlorid oder -anhydrid Verbindungen der folgenden Struktur erhalten.

50 55 60 65

-NH-R¹ X Schmelzpunkt Schmelzpunkt Analyse

(⁰C) freie Base ber. gef. (*Q

HN-CO-CH₂CH₃D-L HCl 120-130 120-122 C 50,97 C 51,02 H₂O-Solvat H 6,11 H 6,02

3 N 12,74 N 12,96

S 9,72 S 9,68

ίο Cl 10,75 Cl 10,98

HN-CO-CH₂CH₂CH₃D-L HCl 112-122 92-93 C 52,39 C 52,44 H₂O-Solvat H 6,45 H 6,37

4 N 12,22 N 12,36

S 9,32 S 9,21

Cl 10,31 Cl 10,41

HN-CO-CH(CHs)₃D-L HCl 110-130 118-120 - -

H₂O-Solvat 5

HN-CO-qCHs^D-L HCl 145-160 109-111 C 53,67 C 54,33 H₂O-Solvat H 6,76 H 6,59

6 N 11,74 N 12,59

S 8,96 S 9,65

Cl- Cl-

HN-CO-C(CHs)₃ U.-) HCl 140-155 - - -

H₂O-Solvat 7

HN-CO-CH(CH₂CH₃J₂D-L HCl 120-135 65-73 C 54,89 C 54,82

HjO-Solvat H 7,05 H 7,03

8 N 11,30 N

S 8,62 S 8,68 Cl 9,53 Cl 9,59

HN-CO-C₆H₅D-L HCl 128-140 94-100 C 57,21 C 57,8157,98 H2O-Solvat H 5,33 H 5,03

9 N 11,12 N 10,92

S 8,49 S 8,05

Cl 938 Cl 9,30

Beispiele 10 und 11

Herstellung von 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-6-yl)-pivalanilid und « 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,l -b]thiazol-6-yl)-isobutyranilid

Eine Lösung von 2,0 g (0,007 Mol) 6-(m-Aminophenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,l-b]thiazol-dihydrochlorid in 50 ml 50-prozentigem wäßrigem Methanol wird unter Rühren bis zu pH 5 bis 6 mit wäßriger Natriumhydroxidlösung versetzt Dann wird Pivalinsäureanhydrid zugegeben und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatür gerührt Die Reaktionsmischung wird mit Chloroform versetzt und der pH-Wert wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 9 bis 10 eingestellt Die organische Schicht wird abgetrennt und zur Trockne eingedampft Der Rückstand wird mit Äther aufgeschlämmt und filtriert, wodurch 1,6 g Rohprodukt erhalten werden. Das Umkristallisieren aus Äthylacetat liefert 0,75 g 3'-(5,6-Dihydroimidazo[2,l-b]thiazoi-6-yi)pivaianiiid vom Schmelzpunkt 163 bis 165°C

Nach der gleichen Arbeitsweise wird 3'(5,6-Dihydroimidazo[2,l-b]-thiazol-6-yl)isobutyranilid vom Schmelzpunkt 175 bis 178° C bei Verwendung von Isobuttersäureanhydrid anstelle von Pivalinsäureanhydrid erhalten.

Beispiel 12

Herstellung von 1(—)-6^5-Ainino-2-nitrophenyl)-2A5,6-tetrahydroimidazofil-bJthiazol-hydrochlorid.Aceton-Solvat

4,3 g (0,014 Mol) des Nitratsalzes von 1(—)-N-Acetyl-m-aminotetramisol werden in einem Aceton-Trockeneis-Bad gekühlt und dann mit 50 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Das Salz löst sich in der Schwefelsäure und die Lösung wird 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Mischung auf 200 g Eis gegossen und mit 300 ml Chloroform versetzt Unter Kühlen in einem Aceton-Trockeneis-Bad wird die Säure mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert und der pH-Wert auf etwa 10 eingestellt Die Chloroform-

schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht wird zweimal mit weiteren 150 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und in einem Rotationsverdampfer eingedampft, wodurch 3,3 g einer gelben Festsubstanz erhalten werden. Die gelbe Festsubstanz wird anschließend in 50 ml 6n Salzsäure 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt, um die Acetylgruppe zu hydrolysieren. Nach dem Abkühlen werden 200 ml Chloroform zugesetzt und die Säure wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der pH-Wert wird auf 10 eingestellt und die Chloroformschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit weiteren 100 ml Chloroform gewaschen. Dann werden die Chloroformextrakte vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 1,5 g eines gelben Feststoffs erhalten werden. Die Nitroverbindung wird aus Chloroform umkristallisiert und getrocknet. Schmelzpunkt 228 bis 229° C (Zersetzung). Die freie Base wird durch Auflösen in Aceton und Versetzen mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Aceton in das Hydrochloridsalz übergeführt Das Hydrochloridsalz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet Schmelzpunkt 140 bis 210° C. Das Salz läßt sich nicht leicht Umkristallisieren. Analyse:

ber.: C 46,74; H 5,21; N 15,58; S 8,92; Cl 9,86; gef.: C 45,20; H 4,99; N 15,68; S 9,08; Cl 11,79.

Beispiel 13

Herstellung von dl-6-(5-Amino-2-bromphenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol-dihydrochlorid

3,3 g (0,015 Mol) dl-m-Aminotetramisol werden mit 40 ml konzentrierter Schwefelsäure sowie mit 2,5 g Silbersulfat versetzt Die Mischung wird auf dem Dampfbad erwärmt, damit sich die Feststoffe lösen. Dann wird die warme Lösung langsam mit 2,7 g (0,017 Mol) Brom versetzt, wobei sich sofort ein weißer Niederschlag bildet. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf etwa 100 g Eis gegossen. Der Silberbromidniederschlag wird abfiltriert, die Schwefelsäurelösung wird in einem Eisbad gekühlt, 150 ml Chloroform werden zugesetzt und dann wird die saure Lösung vorsichtig mit konzentriertem Amir.oniumhydroxid neutralisiert. Der pH-Wert wird auf etwa 10 erhöht, die Chloroformschicht wird abgetrennt und die Wasser- schicht wird zweimal mit 75 ml Chloroform gewaschen. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, wodurch ein schwach gefärbter weißer Feststoff erhalten wird, der aus Chloroform umkristallisiert wird. Das bromierte Produkt hat einen Schmelzpunkt von 153 bis 156° C Das Hydrochloridsalz wird durch Auflösen der freien Base in Aceton und Einleiten von Chlorwasserstoffgas hergestellt Das weiße Salz fällt aus und wird abfiltriert und getrocknet Es werden 2,6 g (47% Ausbeute) erhalten. Das Salz wird aus Äthanol umkristallisiert und getrocknet Schmelzpunkt 170 bis 210°C (Zersetzung);

ber.: C 35,60; H 4,02; N 1132; S 8,64;

gef.: C 36,94; H 4,02; N 10,75; S 8,17.

Beispiel 14 Herstellung von 1(—)-6-(5-Acetylamino-2-bromphenyl)-

2,3A6-tetrahydroimidazo[2,l -b]thiazol

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wird unter Verwendung von 1(—)-Acetylaminotetramisol anstelle von dl-m-Aminotetramisol die oben genannte Verbindung als Base vom Schmelzpunkt 195 bis 197° C erhalten. Analyse:

ber.: C 45,89; H 4,15; N 12,35; S 9,43; Br 23,49; gef.: C 46,15; H 3,85; N 12,50; S 9,45; Br 23,82.

Beispiel 15

Herstellung von 1(—)-6-(5-Amino-2-bromphenyl)r2A5,6-tetrahydroimidazo[2,l-b]thiazol

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 18 wird unter Verwendung von 1(—)-m-Aminotetramisol anstelle von dl-m-Aminotetramisol das oben genannte Produkt vom Schmelzpunkt 175 bis 17 7° C erhalten.

Analyse:

ber.: C 4430; H 4,06; N 14,04; S 10,75; Br 26.80; gef.: C 44,10; H 4,02; N 13,96; S 10,75; Br 26,58.

Beispiele 16 bis

In den nachstehenden Tabellen I und II sind weitere erfindungsgemäße Verbindungen, die gemäß den in den Beispielen 1 bis 15 angegebenen Verfahrensweisen hergestellt worden sind, zusammengestellt. Die Tabelle 5 enthält weiterhin die physikalischen Kenndaten dieser Verbindungen.

Tabelle I

Seispiel

Ausbeute Schmelzpunkt Umkristallisations- Summenformel Lösungsmittel

16 17

18

30 20

-CH(CHj)-CH₂OH

— CH₂-cf>—OCH,

27	165-170	CH₂Cl₂	NjSOC₁₄Hw
43	157-160	Äthylacetat Heptan	NjSC₁₇H₂₃
48	114-116	Äthylacetat Heptan	N₂SC₁₁H₁₉
60	114-118	Äthylacetat Heptan	NjSOCwH₂₁
65	107-110	Äthylacetat Heptan	N₄SC₁₇H₁,

Analysenwerte zu Tabelle I

Beispiel berechnet (%)

gefunden (%)
C H

16	50	60,62	6,90	15,15	11,56	60,41	6,74	14,89	11,37
17		67,74	7,69	13,94	10,64	68,00	7,66	14,08	10,59
« 18		69,87	6,19	13,58	10,36	70,09	5,63	13,43	10,70
19	67,23	6,24	12,38	9,44	67,10	6,29	12,50	9,56
20	65,78	5,84	18,05	10,33	65,70	5,80	18,26	10,29
Tabelle Π
A—^.	N S
	: j ...ι

Beispiel

Schmelzpunkt, ⁰C
(freie Base)

21

22

CH₃CH₂C-NH-O

Il

CH₃(CHi)₂-C-NH-8

120-122

92,5-94,5

Fortsetzung

Beispiel

Schmelzpunkt, ⁰C (freie Base)

23 24 25 26

27 28

CH₃(CH₂)S-C-NH-Cl-<f%— CONH-

80-82 150-153

136-140 80-82

114-116
209-212

Beispiel 29

Weibliche Albinomäuse werden mit jeweils etwa 20 infektiösen Larven von Nematospiroides dubius (N. dubius) infiziert Diese Nematodenart ist ein repräsentatives Beispiel für die wirtschaftlich bedeutsamen Trichostrongylidwürmer von Wiederkäuern und anderen Wirtstieren und für Nematoden im allgemeinen. 22 Tage nsch Jt - infizierung werden an Gruppen aus vier willkürlich ausgewählten Mäusen, die ausgewachsene Exemplare von N. dubius enthalten, orale Einzeldosen von Lösungen oder Suspensionen von Testverbindungen in 0,4 ml Wasser pro 20 g Maus verabreicht 26 oder 27 Tage nach der Infizierung werden behandelte Mäuse und in jedem Test vier willkürlich gewählte Gruppen von unbehandelten Mäusen abgetötet. Die Zahl von Würmern im Dünndarm jeder Maus wird durch mikroskopische Untersuchung ermittelt Für jede behandelte Gruppe und für die unbehandelten Kontrolltiere werden durchschnittliche Wurmzahlen berechnet, und die Wirksamkeit in Prozent wird nach der nachstehend angegebenen üblichen Formel bestimmt:

mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren - mittlere Würmerzahl in behandelten Tieren
mittlere Würmerzahl in Kontrolltieren

xlOO.

Werte für die akute orale Toxizität verschiedener oraler Einzeldosen von erfindungsgemäßen Verbindungen sowie des m-Amino-tetramisols für Mäuse werden nach üblichen Methoden erhalten und sind in den folgenden Tabellen III bis V einschließlich der Toxizitätswerte angegeben. Diese m-Amino- und substituierten m-Aminoanalogen von Tetramisol sind ihren höheren anthelmintischen Aktivität entsprechend erheblich toxischer als Tetramisol. Alle Verbindungen, einschließlich Tetramisol, haben jedoch einen ähnlichen chemotherapeutischen Index, d. h. ein Verhältnis LD50/ED50 von 10 :1 bis 20 :1. Gemäß Beispiel 20 der DE-OS 21 14 563 beträgt der therapeutische Index von dl-Tetramisol ca. 19 und von dl-m-Amino-tetramisol ca. 15. Alle Verbindungen werden in Dosierungen, die zur vollständigen Entfernung von Würmern erforderlich sind, gut vertragen.

Tabelle III

Aktivität und Toxizität von m-Aminoderivaten des Tetramisols bei Mäusen

N S

LD₅₀ (mg/kg) prozentuale Wirkung gegen Nematospiroides (Aktivität)·*) oral verabreichte Einzeldosis (mg/kg)

0,625 1,25 2,0 4,0 5,0 7,5 10,0

30

40

50

60

100

NH₂	2HCl	-20	57	-	92	100
NH₂ 1-	2HCl	-15	59	— —	88	98
HN-CH₃	2HCl	-	- -	28	-
HN-CH(CHj)₂	2HCl Acetonsolvat	-50	_ —	—	—
HN-CH(CH₃)CH₂OH	-	-	-	-
*HN- CH₂-f\**	_	—	-	-

HN-CH₂-Z^S-OCH₃ -

100

89

56

100

66 100

i
91

100 100

95

40

100

67 -

100

44

HN-CHO	-	H₂O	-30	—	—	79	— —	97
HN-CHO 1-	-	H₂O	-30	61	72	-	95	100
HN-CO-CH₃	HCl	-40-60	-	-	66	-	100
HN-CO —CH₃ 1-	HCl	-	-	-	51	-	100
HN-CO-CH₂Cl	-	-50-60	84	-	-	100	-
HN-CO-CH₂CH₃	HCl	-30-40	-	76	-	100	100
HN-CO-(CHz)₂CH₃	HCl	-30-40	43	58	-	99	100

100

Fortsetzung LD₅₀ prozentuale Wirkung gegen Nematospiroides (Aktivität)**)

oral verabreichte Einzeldosis (mg/kg)

(mg/kg) 0,625 1,25 2,0 4,0 5,0 7,5 10,0 20 30 40 50 60

HN- CO-HN-CO-HN-CO-HN-CO-HN-CO-HN-CO-HN-CO-

HN-CO-

-CH(CHj)₂ -CH(CHj)₂ 1- -C(CH₃), -C(CHj)₃ 1- -CH₂C(CHj)₂ -CH(CH₂CHj)₂ -(CH₂)SCH₃

HCl ■ H₂O HCl

HCl · H₂O HCl HCl

HCl · H₂O HCl · H₂O

HCl

-75

-60-75

-100

-80-100

-160

-20-25

-30

30

60

53

46

99 100 75 90 59

100 100

97

100 100 88 100 98 85 100

100

99

100

HN-CO

— CO-<r\ 1-

HN-CO

HClH₂O

HCl

-60

67

-50-60 63 94

100

HN-CO-<f?—OCH₃ HCl

HN-CO-<Γ%—Cl

HN-CO—<f V-Cl

-60-80 56 58

-80

40 63

-80-100 40 52

-80-100 58

100

97

95

Fortsetzung

R*) X LD₅₀ prozentuale Wirkung gegen Nematospiroides (Aktivität)*·)

oral verabreichte Rinzeldosis (mg/kg)

(mg/kg) 0,625 1,25 2,0 4,0 5,0 7,5 10,0 20 30 40 50 60 100 ^₀

— H-L

-60-90 - 65 78 - 100 - 100 - - - - - ^

HN-CO—[T ^ HCl -80-100 - 37 85 - 99 100 - - - - - <£j

*) Wenn nicht anders angegeben, wurden racemische Mischungen verwendet.

**) Die Dosierungen und LD₅₀-Werte wurden derart eingestellt, daß sich molare Äquivalente, bezogen auf die freie Tetramisolbase, ergaben. ~ = etwa.

HN-CO-fV-NO

Tabelle IV Toxizität und Wirkung von disubstituiertein m-Aminoderivaten von Tetramisol bei Mäusen.

^RtJJ ■

LD₅₀ (mg/Jcg)

prozentuale Wirkung gegen Nematospiroides (Aktivität)**) oral verabreichte Einzeldosis (mg/kg)

0,625 1,25 2,0 4,0 5,0 10 20

40

cn cn

iöö

Br

NH₂ Br

1-

NHCOCH₃ NO₂

1-

2 HCl · Aceton -50

>100

HCl · Aceton -120-140

43

89

100

37

NH₂

*) Wenn nicht anders angegeben, wurden racemische Mischungen verwendet.

♦♦) Die Dosierungen und LD₅₀-Werte wurden derart eingestellt, daß sich molare Äquivalente, bezogen auf die freie Tetramisolbase, ergaben. ~ = etwa.

97

100

OO (JX 4

100

i Tabelle V

ι Aktivität und Toxizität von m-substituierten 5,6-Dihydro-6-phenyl-imidazo(2,l-b)-thiazolen

-N. .S.

LD₅₀ prozentuale Wirkung gegen Nematospiroides (Aktivität)*·)

oral verabreichte Einzeldosis (mg/kg)

(mg/kg) 1,0 2,0 2,5 4,0 5,0 10

30

40

50

60

HN- CHO

HN-CO-CH(CHj)₁

HN-CO-C(CHj)₃

HN-CO-^

i	64	—	100
i	- -	32	68
i	_	35	80

73

94

100

cn

! *) - Wenn nicht anders angegeben, wurden racemische Mischungen verwendet.

'**) Die Dosierungen und LD₅₀-Werte wurden derart eingestellt, daß sich molare Äquivalente, bezogen auf die freie Tetramisolbase, ergaben. ~ - etwa.

Aus den obigen Tabellen ist ohne weiteres zu erkennen, daß auch die übrigen unter den Anspruchswortlaut
fallenden erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhebliche Wirkung gegen die untersuchten Peitschwürmer
entfalten und dies bei einer Dosis, die weit unterhalb des LDso-Wertes liegt

Claims

10

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Patentansprüche:

1. Racemate und Lävoisomere von substituierten 6-Phenyl-imidazo[2,l-b]thiizolen der allgemeinen Formel I

.N

worin R¹ ein Wasserstoffatom, eine C₃-Cio-Alkylgruppe, eine C2—Cg-Alkenylgruppe, eine C3—C7-Cycloalkylgruppe, eine Hydroxyniederalkylgruppe, eine Niederalkanoyloxyniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe, eine substituierte Phenyläthylgruppe, eine Mononitrophenylgruppe, eine Dinitrophenylgruppe, eine 2-Pyridylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 2-Pyrimidinylgruppe, eine 4-Pyrimidinylgruppe, eine 2-Thiazolylgruppe, eine PyYidylmethylgruppe oder eine Gruppe der Formel

R³—C—

worin R³ ein Wasserstoffatom, eine Ci — Q-Alkylgruppe, eine C2—Cz-Alkenylgruppe, eine C3—Cz-Cycloalkylgruppe, eine Ci —Ce-Halogenalkylgruppen, eine Ci — Ce-Aminoalkylgruppe, eine Mononiederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Diniederalkylaminoniederalkylgruppe, eine Piperidinoniederalkylgruppe, eine Pyrrolidinoniederalkylgruppe, eine Morpholinoniederalkylgruppe, eine Niederalkoxyniederalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Furylgruppe, eine Tetrahydrofurylgruppe, eine Naphthylgruppe, eine Ci —Ce-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Mononiederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Morpholinogruppe darstellt; R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe und

= eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeuten, wobei der Begriff »substituiert« für eine Monohalogen-, Dihalogen-, Trihalogen-, Mononitro-, Dinitro-, Mononiederalkyl-, Diniederalkyl-, Triniederalkyl-, Mononiederalkoxy-, Diniederalkoxy- oder Triniederalkoxysubstitution und »Halogen« für ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom stehen, mit der Maßgabe, daß die Gruppe R' kein Wasserstoffatom darstellt, wenn die Gruppe R² ein Wasserstoffatom bedeutet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

iTj

(J^j 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II

nr^NR<

L_N—CH₂-

NHR¹

worin==--eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkanoylgruppe darstellt und X ein Anion bedeutet, mit

(a) konzentrierter Schwefelsäure umsetzt und das so erzeugte Produkt mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid behandelt oder

(b) mit Thionylchlorid bei einer Temperatur von 40 bis 75° C umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Acetanhydrid bei 50 bis 140° C behandelt, überschüssiges Niederalkanoylanhydrid aus dem so erzeugten Produkt entfernt, das Produkt mit starker Mineralsäure behandelt und dann die Säurelösung mit einem Alkalihydroxid oder Ammoniumhydroxid behandelt und

das gewünschte Produkt gewinnt

4. Anthelmintische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Anspruch n 1 oder 2 als Wirkstoff.