CH619688A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoldisulfonamiden. Diese Verbindungen weisen eine anthelminthische Wirksamkeit auf und gehören generell der Klasse der Benzoldisulfonamide an. In spe-s zieller Hinsicht können sie als 4-Amino-6-substituiert-l,3-benzoldisulfonamide bezeichnet werden. Sie besitzen eine beträchtliche und unerwartete anthelminthische Wirksamkeit, welche insbesondere gegenüber Fasciola oder Leberegeln bei Tieren stark ausgeprägt ist. Ferner weisen die erfindungsge-lo mäss herstellbaren Verbindungen eine bedeutende parasiticide Wirksamkeit auf.

Wie schon weiter oben erwähnt, sind die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen neu. Die nächstliegenden Verbindungen wurden im US-Patent Nr. 3 163 644 beschrieben. Es 15 handelt sich jedoch nicht um Benzolsulfonamide sondern um Benzothiadiazine, welche einen einzigen, nicht substituierten Sulfonamidsubstituenten tragen. In den beiden US-Patenten Nrn. 3 164 517 sowie 3 009 910 werden Benzoldisulfonamide beschrieben. Diese Verbindungen weisen jedoch, im Gegen-20 satz zu den vorliegenden, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, keinen ungesättigten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest auf.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, ein Verfahren zur Herstellung von neuen anthelminthi-25 sehen Verbindungen, nämlich von neuen Benzoldisulfonamiden mit ausgeprägter anthelminthischer und fasciolicider Wirksamkeit bereit zu stellen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, welche wirksame Anthelminthika darstellen, weisen die folgende 30 Formel auf

"no,

35

R

/-'2S-K>S02

N

-R0

(I)

r

R.

1nno„s

(I)

in der Rj und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R ein halogenierter ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer oder zwei Doppelbindungen oder einer einzelnen Dreifachbindung sowie 1 bis 11 Halogenatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

R"f^YNH2 ^

S02<1

2

chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel

R-^V-NH,

ClOgsJ^^^JL-SO^.

wobei R, Ri und R2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-niederalkylamin zur Verbindung der Formel I umsetzt.

in der Rt und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R einen halogenierten ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoff-40 rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer oder zwei Doppelbindungen oder einer einzelnen Dreifachbindung sowie 1 bis 11 Halogenatomen darstellt.

Unter «Nieder-alkylresten» sind gerad- oder verzweigtket-tige Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen zu verstehen. 45 Bevorzugt sind solche neue Verbindungen, bei denen der Rest R eine Kohlenstoffkette aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, welche eine einzelne Doppelbindung sowie 2 bis 6 Halogenatome enthält.

Besonders bevorzugt werden diejenigen neuen Verbindun-50 gen, bei denen die Halogenatome am Rest R Chlor- und/oder Fluoratome sind.

Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind: 4-Amino-6-trichlorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid, 55 4-Amino-6-(a,/3-difluor-/3-chlorvinyl)-l,3-benzol-disulfonamid, 4-Amino-6-(a,y3-dichlor-/?-fluorvinyl)-l,3-benzol-

disulfonamid, 4-Amino-6-trifluorvinyl-l,3-benzoldisulfonamid, 60 4-Amino-6-(2,2-dichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid, 4-Amino-6-(l,2-dichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid, 4-Amino-6-(l,l-dibrom-l-pent-en-2-yl)-l,3-benzoldisuIfon-amid und 4-Amino-6-(3,3,3-trifluorpropinyl)-l,3-benzoIdisuIfon-65 amid.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel c102s scuci

<L

ist vor allem äussere Kühlung erforderlich. Beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak hält man das Reaktionsgemisch vorzugsweise bei der Temperatur des flüssigen NH3. Das Umset-zungsprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt werden.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin zur Verbindung der Formel I umsetzt.

In der ersten Stufe des vorgenannten Verfahrens wird ein entsprechend substituiertes Anilin z. B. mit Chlorsulfonsäure zur Reaktion gebracht. Die Umsetzung wird vorzugsweise anfangs im Hinblick auf die bei der Vereinigung der Ausgangsverbindung mit der Chlorsulfonsäure unter Umständen auftretenden Exothermie unter äusserer Kühlung durchgeführt. Im allgemeinen wird das Amin während einer Zeitspanne von 5 Minuten bis 2 Stunden tropfenweise oder in Form von Teilmengen der Chlorsulfonsäure zugesetzt, wobei man die Reaktionstemperatur bei -10 bis +10° C hält. Nach erfolgter Zugabe erhöht man die Reaktionstemperatur gewöhnlich während 15 Minuten bis 4 Stunden auf 50 bis 200° C. Gegebenenfalls wird ein Lösungsmittel verwendet: von diesem wird jedoch im allgemeinen nur dann Gebrauch gemacht, wenn die Reaktionstemperatur weniger als 100° C beträgt. Vorzugsweise wird die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das als Produkt erhaltene Benzoldisulfonylchlo-rid kann nach herkömmlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.

Anschliessend wird das Benzoldisulfonylchlorid mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin zum gewünschten Benzoldisulfonamid umgesetzt. Die Umsetzung kann mit wässrigem Ammoniak oder wässrigen Lösungen des Mono- oder Di-nieder-alkylamins, nichtwässrigen Lösungen von Ammoniak oder des Mono- oder Di-nieder-alkylamins in einem beliebigen nichtreaktiven, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther oder Chloroform, oder aber in flüssigem Ammoniak oder dem in flüssiger Form vorliegenden Amin erfolgen. Die Reaktion ist schwach exotherm; wenn anstelle von flüssigem Ammoniak ein Amin verwendet wird,

chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel c102s-'

wobei R, Rt und R2 jeweils die vorstehend angegebene Be-25 deutung haben, mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-niederalkylamin zur Verbindung der Formel I umsetzt.

Als Chlorsulfonierungsmittel setzt man in diesem Verfahren vorzugsweise Chlorsulfonsäure in der vorstehend beschriebenen Weise ein. Aus dem erhaltenen Benzolsulfonylchlorid 30 wird das gewünschte Produkt durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin in der beschriebenen Weise hergestellt. Das Umsetzungsprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert werden. Man erkennt ohne weiteres, dass das vorgenannte Verfahren die Synthese 35 von Verbindungen gestattet, bei denen die Sulfonamidgruppen unterschiedliche Reste -NRiR2 aufweisen.

Die Ausgangsverbindungen für die vorstehend beschriebenen Synthesen sind im allgemeinen bekannt oder lassen sich leicht nach im Schrifttum erläuterten Methoden herstellen. 40 Das bei der zuerst beschriebenen Synthese eingesetzte m-substituierte Anilin, bei dem R einen ungesättigten halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, dessen ungesättigte Bindung sich in a,ß-Stellung zum Benzolring befindet, kann gemäss folgendem Reaktionsschema

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Ph3P=CX1X2

0=0X^2

wobei Ph eine Phenylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl- oder halogenierten Nieder-alkylrest sowie X] und X2 jeweils ein Halogenatom bedeuten, hergestellt werden. Als Ausgangsverbindung dient dabei m-Nitrobenzal-dehyd oder ein m-Nitrophenyl-nieder-alkylketon oder -halo-gen-nieder-alkylketon. Das Reagens (Ph)3 P = CXiX2 kann durch Verknüpfung von Triphenylphosphin mit einem halogenierten Methan, wie Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff, Chloroform oder Bromoform, hergestellt werden. Das Reagens wird gewöhnlich nicht isoliert, sondern kann vielmehr in situ erzeugt werden. Nach der bevorzugten Arbeitsweise werden alle Ausgangsverbindungen, das Triphenylphosphin, das halogenierte Methan und der Benzaldehyd oder das Keton in einem einzigen Reaktionsgefäss bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 200° C vereinigt. Da das Phosphorreagens in situ hergestellt wird, steht das Ausgangsmaterial rasch für die Umsetzung zur Verfügung, wobei Probleme hinsichtlich der Lagerung und Stabilität des Reagens nicht auftreten. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel 1 bis 24 Stunden innerhalb des vorgenannten Temperaturbereich gehalten. Die 55 Produktisolierung kann nach herkömmlichen Methoden erfolgen. Man setzt das halogenierte Methan gewöhnlich im allgemeinen im Überschuss ein, so dass kein zusätzliches Lösungsmittel erforderlich ist. Gegebenenfalls kann jedoch ein nichtreaktives Lösungsmittel verwendet werden.

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Das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung erhaltene Nitroderivat kann zum entsprechenden Aminoderivat reduziert werden, wobei man als Reduktionsmittel beispielsweise Eisen und Salzsäure oder Zink und Essigsäure verwen-65 det. Das Aminoderivat wird nach den vorstehend beschriebenen Methoden z. B. durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und hierauf Ammoniak in das gewünschte Produkt übergeführt.

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Bei einer bevorzugten Variante des vorgenannten Verfah- vom leicht verfügbaren unsubstituierten Benzaldehyd, Phe-rens geht man gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema nyl-nieder-alkylketon oder -halogen-nieder-alkylketon aus:

Ph3P=CX1X2

=CX-]X2

* 0

?3

r^%-C=CX,X2

H 2N-U

02n h2no2s

h

CsCX^g h2n -^^-0=0x^2

HgNOgS

Im obigen Reaktionsschema haben Ph, R3, Xt und X2 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.

Der Benzaldehyd oder das Keton können nach den vorgenannten Methoden mit Ph3P = C(R)2 umgesetzt werden. Das dabei erhaltene halogenierte Vinyl- oder Propenylderivat kann sodann nitriert werden. Da die Nitrierung in der p-Stellung angreift, erhält man das p-Nitroderivat. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einem Überschuss des Nitrierungsmittels, wie Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie konzentrierter Schwefelsäure oder Essigsäureanhydrid, durchgeführt. Man hält das Reaktionsgemisch gewöhnlich 15 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis 50° C. Die Isolierung des Produkts aus dem Nitrie-rungs-Reaktionsgemisch erfolgt in herkömmlicher Weise.

Das Nitroderivat kann anschliessend nach herkömmlichen Methoden zum entsprechenden Aminoderivat reduziert werden. Um die darauffolgenden Synthesestufen zu erleichtern, kann die Aminogruppe jedoch im allgemeinen mit Hilfe einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer Acylgruppe, vorzugsweise Acetylgruppe, geschützt werden. Zu diesem Zweck acyliert man z. B. die Aminogruppe mit einem beliebigen herkömmlichen Acylierungsmittel (wie einem Säurechlorid, Säureanhydrid oder einer Carbonsäure), welches die gewünschte Schutzgruppe liefert.

Das geschützte Aminoderivat kann anschliessend nach den vorstehend beschriebenen Verfahren nitriert werden. Dabei erhält man das m-Nitro-p-aminoderivat. Nach der Nitrierung wird die Schnutzgruppe in der Regel nach herkömmlichen Methoden abgespalten. Bei Verwendung von Acyl-Schutz-gruppen lässt sich das freie Amin z. B. leicht durch mittels Säuren oder Basen katalysierte Hydrolyse gewinnen.

Das freie Amin kann hierauf zur Erzeugung der Sulvon-amidgruppe diazotiert werden. Die Diazotierung wird z. B. in Gegenwart einer wässrigen Säure, wie Salz oder Schwefelsäure, bei 0 bis 20° C mit Natriumnitrit vorgenommen. Anschliessend versetzt man das Diazoniumsalz im allgemeinen mit einer Lösung von Schwefeldioxid und kristallinem Kupfer(II)-chlo-rid in Essigsäure sowie einer genügenden Menge Wasser, um für die Lösung zu sorgen. Vorzugsweise hält man das Reak-

30 tionsgemisch 5 Minuten bis 3 Stunden bei 0 bis 20° C. Das nach der Diazotierung isolierte Sulfonylchlorid kann in der vorgenannten Weise mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin zum MonoSulfonamid umgesetzt werden, welches wie beschrieben chlorsulfoniert und aminiert wird. 35 Bei einem weiteren bevorzugten Verfahren zur Herstellung der 3-R-Anilin-Ausgangsverbindungen kann man von m-Ni-troanilin ausgehen. Dieses wird gewöhnlich in der vorstehend beschriebenen Weise mit Natiumnitrit in Gegenwart einer wässrigen Mineralsäure oder organischen Säure diazotiert. Das 40 Diazoniumsalz kann anschliessend mit einem Äthylenderivat der nachstehenden Formel

R4RSC=CHX

45 in Gegenwart von kristallinem Kupfer(II>chlorid-dihydrat und Aceton oder eines anderen geeigneten, nichtreaktiven organischen Lösungsmittels umgesetzt werden. In der obigen Formel ist X ein Halogenatom, während die Reste R4 und Rs jeweils ein Halogenatom bedeuten oder einer dieser Reste ein Haioso genatom und der andere Rest ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkyl- oder halogenierter Nieder-alkykrest darstellen. Die Umsetzung wird vorzugsweise zu Beginn bei -20 bis +20° C vorgenommen und kann nach der Anfangsphase während 1 bis 48 Stunden bei etwa Raumtemperatur zum 55 Abschluss gebracht werden. Das Reaktionsprodukt besitzt die nachstehende Formel h x

RAR,-C-C-r>^-N0?

4 ' hO

in der X, R4 und Rs jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindung kann anschliessend zu einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

R4R5C=C-j^jj-N02

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in der R4 und R5 jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, dehydrohalogeniert werden. Die Dehydrohaloge-nierung wird vorzugsweise mit Hilfe eines Alkylihydroxids oder -alkoxids oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkanols (vorzugsweise Methanol oder Äthanol), durchgeführt. Anschliessend kann die Nitrogruppe nach den vorstehend beschriebenen Methoden reduziert werden. Das erhaltene Aminoderivat wird z. B. chlorsulfoniert und aminiert. Man kann die Chlorsulfonierung und Aminierung gegebenenfalls auch vor der Diazotierung und Dehydrohalo-genierung vornehmen. Speziell 2-(3-Aminophenyl)-l,l,2-trichloräthylen kann am besten aus der bekannten Verbindung 2-(3-Aminophenyl)-l, 1,1,2,2-pentachloräthan hergestellt werden, welche z. B. mit Hilfe von Zink in Äthanol unter Anwendung der vorgenannten Reaktionsbedingungen dehalo-geniert wird. Das vorstehend beschriebene Verfahren lässt sich unter Einsatz der passenden Ausgangsverbindungen auch zur Synthese anderer Verbindungen, bei denen die ungesättigte Bindung von beliebigen anderen Kohlenstoffatomen ausgeht, anwenden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen eignen sich für die Veterinärmedizin. Sie wirken gegen sowohl reife als auch unreife Leberegel der Species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, welche die bei Schafen und Rindern üblicherweise auftretenden Leberegelarten darstellen. Die bevorzugten Dosen hängen von der Art der eingesetzten Verbindung, der behandelten Tierart, dem jeweiligen zu bekämpfenden Wurmtyp bzw. Helminth und der Schwere des Wurmbefalls ab. Eine wirksame Beseitigung der Egel wird im allgemeinen erzielt, wenn man die Verbindungen den Tieren in Form von Einzeldosen von etwa 1 bis 150 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 1 bis 50 mg/kg Körpergewicht, verabfolgt. Die neuen Verbindungen können in Abhängigkeit vom jeweiligen behandelten Tier, der normalerweise an diesem Tier vorgenommenen anthelminthischen Behandlungsart, den verwendeten Substanzen und den jeweiligen zu bekämpfenden Helminthen in der verschiedensten Weise verabreicht werden. Man verabfolgt sie vorzugsweise in anthelminthisch wirksamen Mengen oral oder parenteral in Form von einzelnen oder unterteilten Dosen zu einem Zeitpunkt, bei dem sich der Egelbefall am Tier bemerkbar macht oder vermuten lässt.

Die Arzneimittel können - ausser den inaktiven Bestandteilen - mindestens einen weiteren Wirkstoff enthalten, welcher eine Verbindung der Formel I oder ein anderes, bekanntes Anthelminthikum darstellt. Günstige Ergebnisse werden erzielt, wenn man die Verbindungen der Formal I mit z. B. 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazol (Thiabendazol) oder Tetramisol (dl-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo [2,l-b]-thiazol) oder anderen herkömmlichen Anthelminthika vereinigt.

Die anthelminthischen Wirkstoffe werden im allgemeinen in Form von Arzneipräparaten eingesetzt. Die Anteile des Wirkstoffs sowie der übrigen Bestandteile im Arzneimittel sind je nach der Art der Behandlung, dem behandelten Tier und dem speziellen bekämpften Wurmbefall unterschiedlich. Im allgemeinen sind jedoch oral verabfolgbare Arzneimittel geeignet, welche insgesamt 0,01 bis 95 Gew. % Wirkstoff(e) und als Rest ein beliebiges geeignetes Trägermaterial oder Medium enthalten.

Beispiel 1A

4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonamid

32,8 g 2-(3-Aminophenyl)-l,l,2-trichloräthylen werden unter Rühren in 107 ml bei 10° C gehaltene Chlorsulfonsäure eingetropft. Nach erfolgter Zugabe erhitzt man das Reaktionsgemisch auf 125 bis 130° C und rührt es 2V2 Stunden bei dieser Temperatur. Anschliessend kühlt man das Gemisch auf 20° C ab und fügt 40,2 ml Thionylchlorid in Form von Teilmengen hinzu. Danach rührt man das Reaktionsgemisch 1V2 Stunden bei 80° C und kühlt es hierauf in Eis auf 10° C ab. Anschliessend wird das Gemisch auf Eis gegossen. Dann extrahiert man das 4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzol-disulfonylchlorid mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein, wobei man 52 g eines festen, braunen Schaums erhält. Man löst den Feststoff in 60 ml Methylendichlorid und trägt die Lösung portionsweise in 250 ml flüssiges Ammoniak ein. Das überschüssige Ammoniak und Methylendichlorid werden über Nacht abdampfen gelassen. Man versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert den Ansatz vorsichtig mit konzentrierter Salzsäure an, wobei sich eine amorphe Fällung bildet. Man extrahiert diese mit Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über MgS04 und dampft im Vakuum ein, wobei man 45 g eines braunen Schaums erhält. Dieser wird zweimal mit heissem Benzol extrahiert, wobei 38,5 g einer braunen Festsubstanz zurückbleiben. Man extrahiert diesen Rückstand dreimal durch Kochen mit jeweils 1000 ml Äther, dampft die Ätherextrakte im Vakuum auf 250 ml ein, bringt das kristalline Produkt durch vorsichtige Zugabe von Hexan zur Ausfällung und filtriert es ab. Man erhält 20,8 g des Produkt-Ätherkomplexes vom Fp. 130 bis 135° C. Man kocht den Komplex 30 Minuten mit 175 ml Wasser,

wobei nur ein geringer Anteil der Verbindung in Lösung geht, lässt den Ansatz dann auf Raumtemperatur kommen, filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum bei 50° C. Man erhält 17 g4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvi-nyl)-l,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 188 bis 193 ° C. Eine zur Analyse aus wässrigem Methanol umkristallisierte kleine Probe schmilzt bei 205 bis 207° C.

Beispiel 1B

4-Amino-N1,N3-dimethyl-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-1,3 -benzoldisulfon amid 10 g des gemäss Beispiel 1A hergestellten 4-Amino-6-(l,2,2-trichIorvinyl)-l,3-benzoldisulfonylchlorids werden bei —78° C in 150 ml flüssiges Methylamin eingetragen. Nach erfolgter Zugabe entfernt man das Kühlbad und lässt das überschüssige Methylamin abdampfen. Man nimmt den festen Rückstand in Wasser auf und säuert den Ansatz mit Essigsäure an. Die sich bildende dunkle Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Dabei ergeben sich 7,4 g Rohprodukt. Nach Reinigung durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule und Umkristallisation aus Äthanol erhält man 2,9 g 4-Amino-NI,N3-dimethyl-6-(l,2,2-trichIorvinyl)l,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 211 bis 212° C.

Beispiel IC 4-Amino-N\N\N3,N3-tetramethyl-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l ,3 -benzoldisulfonamid 10 g vom gemäss Beispiel 1A hergestellten 4-Amino-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-l,3-benzoldisulfonylchlorid werden mit 125 ml Dimethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird analog Beispiel 1B aufgearbeitet, wobei man 5,2 g reines 4-Amino-N\N1,N3,N3-tetramethyl-6-(l,2,2-trichlorvinyl)-1,3-benzoldisulfonamid vom Fp. 238 bis 239° C erhält.

Beispiel 2

4-Amino-6-( 1,1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-1,3 -benzoldisulfonamid a) l,l-Dichlor-2-phenyl-l-propen Ein Gemisch von 30 g Acetophon, 420 ml CC14 und 196 g Triphenylphosphin wird 9 Stunden bei 60° C gerührt. Anschliessend dekantiert man die Flüssigkeit und wäscht den gummiartigen Rückstand gut mit Äther aus. Danach vereinigt man die Lösungen und destilliert den Tetrachlorkohlenstoff

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und den Äther, durch eine kurze Vigreaux-Kolonne ab. Der Rückstand wird bei einem Druck von 35 Torr destilliert und die bei 120° C siedende Fraktion, welche 35 g l,l-Dichlor-2-phenyl-1-propen beinhaltet, wird aufgefangen.

b) 1,1 -Dichlor-2-(4-nitrophenyl)-l -propen Ein Gemisch von 33 ml konzentrierter Schwefelsäure und 28 ml konzentrierter (70prozentiger) Salpetersäure wird unter Rühren mit 35 g l,l-Dichlor-2-phenyl-l-propen versetzt, wobei die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades bei 10 bis 20° C gehalten wird. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen und rührt es eine weitere Stunde kräftig. Dann giesst man das Gemisch auf Eis, extrahiert mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mehrmals mit Wasser, trocknet über MgS04 und dampft im Vakuum ein. Die gaschromatographische Analyse des Rohprodukts ergibt ein Zweikomponentengemisch, das vermutlich aus 1,1-Di-chlor-2-(4-nitrophenyl)-l-propen (Hauptprodukt) und seinem 2-Nitroisomeren besteht. Man destilliert den Rückstand bei einem Druck von 1 Torr und fängt eine 20,9 g-Fraktion mit einem Siedepunkt von 147 bis 153° C auf.

c) 1,1 -Dichlor-2-(4-acetylaminophenyl)-1 -propen 30 g Eisenpulver werden in eine Lösung von 29,7 g 1,1-Dichlor-2-(4-nitrophenyl)-l-propen in 500 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol eingetragen. Der Ansatz wird kräftig bei der Rückflusstemperatur gerührt. Man fügt eine Lösung von 2,2 ml konzentrierter HCl in 10 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol tropfenweise hinzu, kocht das Gemisch insgesamt 40 Minuten unter Rückfluss, filtriert es im heissen Zustand und kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab. Dann fügt man 500 ml Chloroform hinzu, macht den Ansatz mit wenig wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch und trennt die Schichten voneinander. Die Chloroform/Äthanol-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum zu 28,5 g rohem l,l-DichIor-2-(4-aminophenyl)-l-propen eingedampft. Man löst das Rohprodukt in 145 ml Pyridin und versetzt die Lösung innerhalb von 5 Minuten unter Rühren und Eisbadkühlung mit 85 ml Essigsäureanhydrid. Danach lässt man den Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft ihn hierauf im Vakuum und Hochvakuum zu einem kristallinen Rückstand ein. Man fügt 30 ml Äthylacetat hinzu und rührt die erhaltene Aufschlämmung 30 Minuten bei Raumtemperatur und 60 Minuten am Eisbad. Dann filtriert man die Aufschlämmung, wäscht den Rückstand mit wenig Äthylacetat und Äther aus und trocknet ihn im Vakuum.

Dabei erhält man 18 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylaminophenyl)-1-propen vom Fp. 164,5 bis 165,5° C.

d) l,l-Dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-l-propen Man löst 6 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylaminophenyl)-l-propen bei 50° C unter Rühren in 120 ml Essigsäureanhydrid und kühlt die Lösung rasch auf 5° C ab, wobei sich eine feine Suspension bildet. Anschliessend fügt man innerhalb von 50 Minuten allmählich ein vorher bei -20° C zubereitetes Gemisch auf 1,44 ml Essigsäureanhydrid und 4,28 ml konzentrierter Salpetersäure hinzu. Danach ersetzt man das Eisbad durch ein Ölbad und erhitzt das Reaktionsgemisch während 30 Minuten auf 50° C. Wenn sämtliche Bestandteile in Lösung gegangen sind, hält man den Ansatz weitere 30 Minuten bei 50° C und kühlt ihn hierauf 2 Stunden mit Hilfe eines Eisbades. Dann filtriert man die gelbe, kristalline Fällung ab, wäscht sie gut mit Wasser aus und trocknet sie im Vakuum. Man erhält 3,14 g Produkt vom Fp. 142 bis 143 0 C. Das Filtrat wird in Wasser eingegossen. Nach lstündigem Rühren filtriert man die gebildete Fällung ab, wäscht sie mit Wasser aus und trocknet sie im Vakuum. Dabei erhält man 2,4 g zusätzliches 1,1-Dichlor-2-(4-acetylamino-3-nitrophenyl)-l-propen vom Fp. 139 bis 141 °C.

e) 1, l-Dichlor-2-(4-amino-3-nitrophenyl)-l-propen Eine Suspension von 7,55 g l,l-Dichlor-2-(4-acetylami-no-3-nitrophenyl)-l-propen in 150 ml 6n HCl wird unter Rühren 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend kühlt man den Ansatz mit Hilfe eines Eisbades, macht ihn mit 50 ml 50prozentiger wässriger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhält man 6,6 g rohes l,l-Dichlor-2-(4-amino-3-nitrophenyl)-l-propen in Form eines braunen Öls.

f) 2-Nitro-4-( 1,1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-benzolsulfonamid Man sättigt 4,1 ml Essigsäure mit Sö2, fügt 100 mg CuC12.2H2ö (gelöst in zwei Tropfen Wasser) hinzu und leitet S02 in die bei 10° C gehaltene Lösung ein. In einem zweiten Kolben werden 500 mg l,l-Dichlor-2-(4-amino-3-nitrophe-nyl)-l-propen in 3,6 ml konzentrierter HCl gerührt und auf etwa 80° C erwärmt und anschliessend rasch in Eis abgekühlt. Man versetzt diese Suspension bei 0 bis 5° C unter Rühren innerhalb von 30 Minuten allmählich mit einer Lösung von 170 mg Natriumnitrit in 0,6 ml Wasser und hält das Gemisch anschliessend eine weitere Stunde bei 0° C. Dann fügt man zur Zerstörung des überschüssigen Natriumnitrits 100 mg Sulf-aminsäure hinzu. Hierauf werden einige unlösliche Bestandteile vom Reaktionsgemisch abzentrifugiert. Die zurückbleibende klare Lösung wird rasch in die vorgenannte, bei 10° C hergestellte Essigsäure/S02/CuCl2-Lösung eingetragen. Man lässt den Ansatz innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur kommen, giesst ihn dann auf Eis, extrahiert mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet ihn und dampft ihn im Vakuum zu einem orangefarbenen, kristallinen Rückstand von 2-Nitro-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfonylchlorid (350 mg) ein. Der Rückstand wird in etwa 10 ml flüssigem Ammoniak gelöst und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Danach fügt man 4 ml Wasser und einige Tropfen 2,5n HCl hinzu, lässt den Ansatz 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, zentrifugiert die festen Anteile ab, wäscht mit etwas Wasser und trocknet. Dabei erhält man 280 mg kristallines 2-Nitro-4-(l,l-dichIorprop-l-en-2-yl)-benzol-sulfonamid. Aus einem Teil davon wird durch Umkristallisa-tion aus Benzol/Benzol-Hexan eine Analysenprobe des Produkts vom Fp. 149 bis 151 ° C hergestellt.

g) 2-Amino-4-(l,l -dichlorprop-1 -en-2-yl)-

benzolsulfonamid 1,02 g 2-Nitro-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfon-amid werden bei etwa 70° C in 30 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol gelöst. Man versetzt die Lösung unter kräftigem Rühren mit 1 g Eisenpulver und erhitzt den Ansatz bis zur Rückflusstemperatur. Dann fügt man 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure hinzu, kocht den Ansatz weitere 30 Minuten unter Rückfluss, filtriert das heisse Reaktionsgemisch und kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab. Dann fügt man 60 ml HCl und 15 ml Äthanol hinzu, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum zu 980 mg eines leichten Öls ein, welches nach Umkristallisation aus Benzol/Petroleumbenzin 410 mg 2-Amino-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsulfonamid vom Fp. 93 bis 95° C liefert.

h) 4-Amino-6-(l, 1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-

1,3-benzoldisulfonamid 100 mg 2-Amino-4-(l,l-dichlorprop-l-en-2-yl)-benzolsul-fonamid und 1 ml Chlorsulfonsäure werden bei 5 bis 10° C vermischt. Der Ansatz wird 1 Stunde in ein Ölbad von 100 bis 110° C getaucht. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch in Eis, giesst es auf Eis auf, extrahiert mit Methylendichlorid, wäscht den Extrakt zweimal mit Wasser, trocknet und dampft

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im Vakuum ein. Dabei erhält man 75 mg rohes 4-Amino-6-(1,1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-l ,3-benzolsulfonylchlorid-sulfon-amid, welches durch Kernresonanz- und Massenspektralanalyse identifiziert wird. Anschliessend löst man 100 mg dieses Sulfonylchlorids in 4 ml tert.-Butanol und leitet etwa 10 Minuten lang bei Raumtemperatur Ammoniakgas in die erhaltene Lösung ein. Diese wird hierauf 15 Minuten bei Raumtemperatur gehalten und danach im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit verdünnter wässriger Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 87 mg Rohprodukt, welches allmählich kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Methanol/Benzol/Methylendichlorid-Gemisch erhält man 4-Amino-6-( 1,1 -dichlorprop-1 -en-2-yl)-1,3 -benzoldisulfonamid vom Fp. 199 bis 202° C.

Beispiel 3

4-Amino-6-(2-chlor-l,2-difluorvinyl)-l,3-benzol-disulfonamid a) (l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-benzol In 200 ml CC14 gelöstes /3-Chlor-«/i-difluorstyrol (86 g) wird mit Chlor 22 Stunden bei Raumtemperatur chloriert. Anschliessend wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung, trocknet den Ansatz über Magnesiumsulfat und dampft ihn durch Abdestillieren des Lösungsmittels durch eine Vigreaux-Kolonne bei Atmosphärendruck ein. Der flüssige Rückstand wird hierauf bei einem Druck von 20 Torr destilliert; dabei erhält man 100 g (l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-benzol vom Kp. 96 bis 97° C (nD25= 1,5073).

b) 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-nitrobenzol 100 g (l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-benzol werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise in ein kräftig gerührtes Nitrierungsgemisch aus 80 ml konzentrierter Salpetersäure und 400 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen, wobei die Temperatur durch Eisbadkühlung im Bereich von 15 bis 25° C gehalten wird. Nach erfolgter Zugabe rührt man den Ansatz weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend wird das Gemisch auf Eis gegossen und das Produkt mit Methylendichlorid extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung. Nach Trocknung und Eindampfen im Vakuum erhält man einen gelben, ölartigen Rückstand. Dieser wird bei einem Druck von 2,2 Torr destilliert, wobei man 104 g 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-ni-trobenzol vom Kp. 122 bis 124°C erhält.

c) 3-( 1,2-Difluor-l ,2,2-trichloräthyl)-anilin 104,4 g 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-nitrobenzol werden innerhalb von 10 Minuten unter kräftigem Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 50° C in eine Lösung von 325 g kristallinem Zinn(II)-chlorid (SnCl2 • 2H20) in 325 g konzentrierter HCl und 325 g Äthanol eingetragen. Danach rührt man den Ansatz weitere 3 Stunden und kühlt ihn hierauf in Eis ab. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und in 500 ml Wasser und 500 ml Methylendichlorid suspendiert. Das Gemisch wird in Eis gekühlt und durch Zugabe von 50prozentiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht, bis nahezu alle festen Anteile in Lösung gehen. Dann trennt man die Methylendichloridschicht ab, wäscht sie mit Wasser aus, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 75 g 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyI)-an-ilin in Form eines gelben Öls.

d) 3-(2-Chlor-l,2-difluorvinyl)-anilin Man trägt 74 g Zinkstaub in eine kräftig gerührte Lösung von 40 g 3-(l,2-Difluor-l,2,2-trichloräthyl)-anilin in 450 ml Äthanol ein und kocht den Ansatz 2 Stunden unter Rückfluss.

Dann filtriert man das Gemisch heiss, wäscht den festen Rückstand mit heissem Äthanol aus und kühlt die vereinigten Äthanollösungen auf Raumtemperatur ab. Anschliessend fügt man etwa 1000 ml Chloroform hinzu, wäscht die organische Schicht mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Dabei erhält man 23,9 g ölartiges 3-(2-Chlor-l,2-difluorvi-nyl)-anilin. Dieses ergibt an einer mit 5 % SE30 gepackten Gas-Flüssigkeits-Chromatographiesäule einen einzigen Peak bei einer Verweilzeit von 1,8 Minuten bei 200° C sowie die korrekten Werte für C, H, N, Cl und F bei der Verbrennungsanalyse.

e) 4-Amino-6-(2-Chlor-l ,2-difIuorvinyI)-l ,3-benzol-disulfonamid

2 g 3-(2-Chlor-l,2-difluorvinyl)-anilin werden tropfenweise in 20 ml gut gerührte, eiskalte Chlorsulfonsäure eingetragen. Dann fügt man innerhalb von 30 Minuten bei Raumtemperatur portionsweise 20 g trockenes Natriumchlorid hinzu. Der Reaktionskolben wird anschliessend in ein Ölbad getaucht und 4 Stunden auf 115 bis 120° C erhitzt. Danach kühlt man den Kolben in Eis und giesst den Ansatz nach und nach in Eiswasser ein. Nach Hinzufügen von Methylendichlorid wäscht man die organische Schicht mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Das dabei erhaltene rohe 4-Amino-6-(2-chlor, 1,2-difluorvinyl)-1,3-benzoldisulfonyl-chlorid wird durch einen Molekülionenpeak von 385 im Massenspektrum (entsprechend dem für eine Trichlorverbindung erwarteten charakteristischen Spektrum) identifiziert. Man trägt das Rohprodukt sofort in flüssiges Ammoniak ein und lässt den Ansatz über Nacht stehen, wobei man das überschüssige Ammoniak abdampfen lässt. Danach löst man den Rückstand in einer geringen Menge Wasser, säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an, extrahiert mit Äthylacetat, trocknet den Extrakt und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 600 mg rohes 4-Amino-6-(2-chlor-l,2-difluorvinyl)-l,3-ben-zoldisulfonamid. Das Kernresonanzspektrum zeigt die beiden für dieses Produkt zu erwartenden einzelnen Peaks bei 7,35 bzw. 8,25 ò, welche den Protonen in 5- bzw. 2-Stellung des 1,3,4,6-tetrasubstituierten Benzolrings entsprechen. Die weitere Reinigung des Produkts durch präparative Dünnschichtchromatographie an 2 mm dicken Kieselgeschichten mit einem Benzol/Äthylacetat-(l : 1)-Gemisch als flüssiger Phase ergibt 210 mg reines Produkt, welches nach Umkristallisation aus einem Methylendichlorid/Äther-Gemisch weisse Kristalle mit einem Fp. von 184 bis 187° C und einem massenspektrometi-schen Molekülionenpeak von 347 ergibt.

Beispiel 4

1,2-Dichlor-l -(5-amino-2,4-disulfamylphenyl)-propen a) 1,1,2,2-Tetrachlor-1 -(3 -nitrophenyl)-propan

47 g 1,1,2,2-Tetrachlor-l-phenyl-l-propan werden innerhalb von 45 Minuten in ein gut gerührtes Nitriergemisch aus 31,2 ml konzentrierter Schwefelsäure und 16,9 ml konzentrierter Salpetersäure eingetropft, wobei die Temperatur bei 25 bis 35° C gehalten wird. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es hierauf in Eiswasser ein. Danach extrahiert man mit Methylendichlorid, dampft den Extrakt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus 125 ml Methanol um. Dabei erhält man 29 g gelbes, kristallines l,l,2,2-Tetrachlor-l-(3-nitrophe-nyl)-propan vom Fp. 75,5 bis 77° C.

b) 1,2-Dichlor-1 -(3-aminophenyl)-l -propen

13 g l,l,2,2-Tetrachlor-l-(3-nitrophenyl)-propan und 7,9 g Eisenpulver werden unter Rückflussbedingungen in 465 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol kräftig gerührt. Danach tropft man innerhalb von 5 Minuten 5,6 ml einer zuvor aus 52

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ml konzentrierter Salzsäure und 250 ml 50prozentigem wässrigem Äthanol hergestellten Lösung zu. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch^weitere 2 Stunden bei der Rückflusstemperatur. filtriert es dann im heissen Zustand, kühlt das Filtrat auf Raumtemperatur ab und verdünnt es mit einer zur Verdopplung des Äthanolvolumens ausreichenden Chloroformmenge. Dann macht man den Ansatz mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung alkalisch, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie im Vakuum ein. Dabei erhält man ein gelbes öl, welches ein Gemisch aus im wesentlichen reinem eis- und trans-1,2-Di-chlor-1 -(3 -aminophenyl )- 1-propen darstellt.

c) 1,2-Dichlor-1 -(5-amino-2,4-disulfamylphenyl)-1 -propen 1 g 1,2-Dichlor-l-(3-aminophenyl)-l-propen wird tropfenweise in 13 ml eiskalte Chlorsulfonsäure eingetragen.

Anschliessend fügt man innerhalb von 35 Minuten 13 g trok-kenes Natriumchlorid hinzu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf 125° C und hält es 1 '/2 Stunden bei dieser Temperatur. Dann wird das Gemisch abge-s kühlt und in Eiswasser eingegossen. Man extrahiert mit Methylendichlorid, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Dabei erhält man 900 mg rohes Disulfonylchlorid-Zwischenprodukt. Man trägt das Produkt in flüssiges Ammoniak ein und lässt den Ansatz über Nacht stelo hen. Dann isoliert man das rohe Disulfonamid durch Zugabe von Wasser, Ansäuern mit verdünnter HCl, Extraktion mit Äthylacetat und Eindampfen des Extrakts im Vakuum. Die weitere Reinigung durch preparative Dünnschichtchromatographie an kieselgelbeschichteten Platten ergibt 40 mg im 15 wesentlichen reines 1,2-Dichlor-l-(5-amino-2,4-disulfamyl-phenyl)-l-propen.

Claims (3)

1. 619 688
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Trichlorvinylgruppe bedeutet und Ri sowie R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel r.

   r,

   "no,

   ÌSJV>"S02N\R

   in der Ri und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Nieder-alkylrest bedeuten und R ein halogenierter ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer oder zwei Doppelbindungen oder einer einzelnen Dreifachbindung sowie 1 bis 11 Halogenatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   Xr""!

   chlorsulfoniert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel c102s s02c1

   wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-nieder-alkylamin zur Verbindung der Formel I umsetzt.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel