FI64799B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sustituerade bensendisulfonamider - Google Patents

Description

ΪΖμΡΤ] [Bl (11)KWULUTUSJULKAISU

JGBTa lj V J UTLÄGGNI NGSSKRIFT 04 / 7 7 c (45) Fateaiti 10 11 1924 , , c 07 C 143/80, ’ /51) Kv.lk.3/btt.CI.3 ’ C 07 D 307/52 SUOMI—Fl N LAND (21) PweBttltak*mu·—p*ten,»,wekn*n« 753392 (22) Hak*ml*pWv* — AntAknlngadag 02.12.75 (23) AlkuptM — Glklghatsdag 02.12.75 (41) Tullut Julklsuksl — Bllvlt offantllg og> γζ

Patentti* ja rekisterihallitu* (44) N«ht*iW,»noo kuuLiulluhun pvm.- 09 83

Patent· oeh rcgisterftyrelsan An*ekan uttegd oeh utUkrtftun publlcurad α (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet l6.12. jb 26.09.75 USA(US) 533352, 616331 (71) Merck & Co., Inc., 126 E. Lincoln Avenue, Rahway, New Jersey, USA(US) (72) Helmut Hugo Mrozik, Matavan, New Jersey, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen bentseeni-disulfonamidien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara substituerade bensendisulfonamider

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen bentseenidisulfonamidien valmistamiseksi, joilla on kaava

R Λ-*' \ - N

r ί il RvRl Ϊ N02S · ' S02N^ '2 jossa R on halogenoitu tyydyttämätön alkyyliryhmä, joka sisältää 2-3 hiiliatomia, ja R^ on vety tai metyyli ja R^ ja R^ ovat vetyjä tai bentsyyli-, metyyli- tai furfuryyliryhmiä.

2 i 6 4 7 9 9

Useat sulfonamidit, erikoisesti bentseenisulfonamidi-yhdis-teet ovat olleet tunnettuja useita vuosia. Niitä on yleensä valmistettu ja tutkittu johtuen niiden aktiviteetista bakteerinvastaisi-na ja diureettisina aineina ja paljon tietoja on julkaistu koskien sulfonamidi-yhdisteiden bakteerinvastaista ja diureettista aktiviteettia. Lisäksi tiettyjä bentseenidisulfonamideja käytetään välituotteina eräiden diureettien valmistukseen. Mainituilla diureet-tisilla aineilla ei ole kuvattu olevan mitään matolääkeaktiviteet-tia. Keksinnön mukaiset bentseenidisulfonamidit ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole aikaisemmin kuvattu.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on voimakas ja odottamaton matolääke-aktiviteetti ja erikoisesti ne ovat aktiivisia maksamatoja vastaan eläimissä. Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös voimakas loisia tuhoava aktiviteetti.

Edullisia keksinnön mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa halogeeniatomit R-ryhmässä ovat kloori tai fluori tai niiden seos.

Esimerkkejä keksinnön mukaisista edullisista yhdisteistä ovat: 4-amino-6-trikloorivinyyli-1 ,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6- Ca ,,^-dif luori-Z^-kloorivinyyli-l, 3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6-(2<,J-dikloori-/-fluorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6-trifluorivinyyli-1,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6-(2,2-dikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6-(1,2-dikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6(1,l-dibromi-l-pent-en-2-yyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi, 4-amino-6-(3,3,3-trifluoripropynyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että kloo-risulfonoidaan yhdiste, jolla on kaava R----— NH2 yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava R ___________NH2 C102S-----Si - S02C1 S' 3 64799 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyli-amiinilla tuotteen muodostamiseksi, jolla on kaava R R,

Rr-N°2s Λ.. J- so^<s R2 - 82 jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai kloorisulfo-noidaan yhdiste, jolla on kaava I ! / 1

k so.nC

*2 yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava R >1-------NH„ I I| i *·, C10-S U j ^*2 jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyli-amiinilla tuotteen muodostamiseksi, jolla on kaava R ---NH„ R1 I ! ^R·, k,,_,JJ-so2^2 jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen haluttaessa näin muodostunutta lopputuotetta käsitellään alkali-metallinitriitillä hapon läsnäollessa ja sen jälkeen metallihalo-genidilla vetyhalogenidihapon läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava R f '· . Iial

Ri"nO,S I . »0,M<8' R2 ‘ ^2 4 64799 jossa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin muodostunutta yhdistettä käsitellään amiinilla, jolla on kaava

,..R

h - nc: R4 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava / '"*3 R N" R, !| -R4^R1 ^no„s L ......SO„N<" < - jossa R, R^, R2, R^ ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä.

Tämän menetelmän ensimmäisessä vaihtoehdossa tarkoituksenmukaisesti substituoitua aniliiniyhdistettä käsitellään Icloori-sulfonihapolla. Reaktio suoritetaan alussa jäähdyttäen johtuen mahdollisesta eksotermisestä reaktiosta silloin kun lähtöaine ja reagenssi tulevat toistensa kanssa kosketukseen. Yleensä amiini lisätään pisaroittain tai pienissä erissä 5 minuutin - 2 tunnin aikana kloorisulfonihappoon samalla kun reaktiolämpötila pidetään -10 - +10°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktiolämpötila nostetaan 50-200°C: seen aikana, joka vaihtelee 15 minuutista 4 tuntiin. Voidaan käyttää liuotinta ja sitä käytetään yleensä ainoastaan silloin kun reaktiolämpötila on alle 100°C. Kuitenkin on edullista suorittaa reaktio ilman liuotinta. Tuote, bentseenidisulfonyyli-kloridi, otetaan talteen reaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.

Bentseenidisulfonyylikloridin annetaan sen jälkeen reagoida ammoniakin tai mono- tai di-alempi-alkyyliamiinin kanssa halutun bentseenidisulfonamidin muodostamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa 5 64799 käyttäen ammoniakin tai mono- tai di-alempi-alkyyliamiinin vesiliuosta, tai ammoniakin tai mono- tai di-alempi-alyyliamiinin liuosta missä tahansa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten bentseenissä, tolueenissa, eetterissä, kloroformissa ja sen kaltaisessa; tai reaktio voidaan suorittaa nestemäisessä ammoniakissa tai amiinissa. Reaktio on jonkin verran eksoterminen ja käytettäessä muuta amiinia kuin nestemäistä ammoniakkia tarvitaan jäähdyttämistä. Nestemäisessä ammoniakissa reaktioseosta pidetään nestemäisen ammoniakin lämpötilassa. Tuote erotetaan ja puhdistetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan myös valmistaa kloori-sulfonoimalla tarkoituksenmukaisesti substituoitu O-aminobentseeni-sulfonamidi-yhdiste ja sen jälkeen aminoimalla seuraavan reaktio-kaavion mukaan: y

R

i * 1, Λ

k. cio2s- ^ \ R

SO„N^ SO-N^" 1 R-----------Nr2 R. - 1 ' . ·' \.

' N°0S cn M R.

2 SO-jN." 1 R2 jossa R, R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä. Kloorisulfonihappo on yleensä edullinen kloorisulfonoimisaine edellä kuvatussa käsittelyssä. Kloorisulfonihappoa käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyliamiinilla aikaisemmin esitetyllä tavalla halutun tuotteen saamiseksi. Tuote erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Edellä kuvatussa prosessissa voi muodostua luonnollisesti yhdisteitä, joissa -NR^R2~ryhmät kummassakin sulfonamidiyksikössä ovat erilaisia.

6 64799 K'*krs innon mukaisia yhdisteitä, joissa ja R^ merkitsevät muuta kuin vetyä, valmistetaan yhdisteistä, joissa R^ ja on vety, seuraavan kaavion mukaan: R- . \_^NH2 ' \.^ Hal

I i ί I

.fJ02S - ^ \so2N -—t no2s \ R2 ^ R^ ‘ XS02N^ R2 R3 ^ R3\ j! /N-H ^ JJ ________ R! v 1 ^NO_S ^ -SO_N -c' ' R4--* / 2 2 R2 R2 jossa R, R^, R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni, erikoisesti kloori tai bromi.

Edellä kuvatussa prosessissa substituoimaton amino-lähtöaine diatsitoidaan alkalimetallinitriitillä, erikoisesti natriumnitriitil-lä hapon läsnä ollessa ja diatsoniumsuolaa käsitellään maa-alkali-halogenidilla 4-halogeeni-yhdisteen saamiseksi. Diatsotoiminen suoritetaan yleensä vesipitoisessa väliaineessa lämpötilassa 0-25°C ja edullisia happoja ovat rikki-, typpi- ja etikkahappo.

Diatsotoitu yhdiste yhä vesipitoisessa väliaineessa yhdistetään maa-alkalimetalli-halogenidin kanssa hydrohalogenidihappoliuk-sessa, jolloin suolan halogenidi ja hapon halogenidi ovat samoja. Lisäys lämpötilassa 0°C:sta huonelämopötilaan suoritetaan 5 minuutin - 1 tunnin aikana, ja reaktioseosta mahdollisesti sekoitetaan vielä jonkin aikaa, sopivasti korkeintaan 2 tuntia. Halogenidiero-tetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

64799

Halogeeni-yhdiste muutetaan , R^-substituoiduksi amino-yhdisteeksi käsittelemällä R^, R^-substituoidulla amiinilla. Reaktio suoritetaan kuumentamalla lämpötilaan 25°C - 200°C. Kuitenkin on edullista kuumentaa lämpötilaan 75-125°C. Reaktioaika on 15 minuuttia - 24 tuntia ja tuote erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla.

Edellä kuvatuissa menetelmissä kuvatut lähtöaineet ovat yleensä tunnettuja tai niiden valmistusmenetelmät ovat tunnettuja.

Ensimmäiseksi kuvatun synteesin meta-substituoitu aniliini, jossa R on tyydyttämätön halogenoitu alkyyliryhmä, jossa tyydyttä-mättömyys omv -/ -asemassa bentseenirenkaaseen nähden, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaan: f3

o I

o2n \-----Ö-r3 02if------^ .........c=cx1x^ I ;! :

' jJ

'v -X ^ Ph3P=CX1X2 '<7 ^ jossa Ph on fenyyli, R3 on vety, alempi-alkyyli tai halogenoitu alempi alkyyli ja X^ ja X2 on kumpikin halogeeni.

Lähtöaine tässä menetelmässä on m-nitro-bentsaldehydi tai m-nitro-fenyyli-alempi-alkyyli- tai -halo-alempi-alkyyli-ketoni. Reagenssi (Ph)3 P=CX^X2 valmistetaan liittämällä trifenyylifosfiini halogenoituun metaaniin, kuten hiilitetrakloridiin, hiilitetrabro-midiin, kloroformiin tai bromoformiin. Reagenssia ei eroteta, vaan valmistetaan in situ. Edullisessa menetelmässä yhdistetään kaikki lähtöaineet, trifenyylifosfiini, halogenoitu metaani ja bentsal-dehydi tai ketoni samassa reaktioastiassa lämpötilassa huoneenlämpötilasta 200°C:seen. Koska fosfori-reagenssi valmistetaan in situ, saadaan lähtöaine reaktiota varten helposti välttäen samalla reagens-sin säilyttämiseen ja stabiliteettiin liittyvät ongelmat. Reaktio-seosta pidetään edellä mainitussa lämpötilassa 1-24 tuntia, ja tuote erotetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Halogenoitua metaania käytetään yleensä ylimäärin niin, ettei tarvita muuta liuotinta, mutta mahdollisesti voidaan kuitenkin käyttää inerttiä liuotinta.

8 64799

Edellä mainitussa reaktiossa saatu nitroyhdiste pelkistetään sen jälkeen vastaavaksi aminoyhdisteeksi käyttämällä esim. rautaa ja kloorivetyhappoa tai sinkkiä ja etikkahappoa. Siten saatua amino-yhdistettä käsitellään kloorisulfoni-hapolla ja sen jälkeen ammoniakilla jo kuvattujen menetelmien mukaan halutun tuotteen saamiseksi.

Edellä mainitun menetelmän muunnelmassa lähdetään helposti saatavasta substituoimattomasta bentsaldehydistä tai fenyyli-alempi-alkyyli- tai halogenoidusta alempi-alkyyli-ketonista: 0 R3

il I

^ I"]—c~r3 6=cx1x.l

Ph p=cx.x, ;! H--------7 R3 R3 —Lex X-, =CX^X2 ----------> 02N -H2»-JL% R3 I 3 °2N—e=cx,x2 “i"·—·]V—c-cx.x. | i I |; -’>if2N02s-t^ ^ H,N- ^ ' R , H~N......'· __jC=CX,X., 2 : l \ i

i H

-----------------------------------^ H2N02S — joissa Ph, R^, X^ ja X2 merkitsevät samaa kuin edellä.

Bentsaldehydia tai ketonia käsitellään Ph3P=C(R)2~reagenssil-la edellä esitettyjen menetelmien mukaan. Siten saatu halogenoitu vinyyli- tai propenyyliyhdiste nitrataan. Nitraus tapahtuu p-suun-taan ja siten saadaan p-nitro-yhdiste. Reaktio suoritetaan käyttämällä ylimäärä nitrausainetta, kuten typpihappoa tai savuavaa typpihappoa dehydratoimisaineen, kuten väkevän rikkihapon tai etikka-happoanhydridin läsnä ollessa. Reaktioseosta pidetään 0-50°C:ssa 15 minuutista 3 tuntiin. Tuote erotetaan nitrausreaktioseoksesta sinänsä tunnetulla tavalla.

9 64799

Sen jälkeen nitrattu yhdiste pelkistetään vastaavaksi amino-yhdisteeksi käyttäen tavanomaista tekniikkaa. Synteesin seuraavien vaiheiden helpottamiseksi suojataan yleensä aminoryhmä sopivalla suojaryhmällä, kuten asyylilla, edullisesti asetyylillä. Aminoryhmä asyloidaan tavanomaisilla asyloimisaineilla kuten happoklorideilla, -anhydrideillä, karboksyylihapoilla ja sen kaltaisilla, jotka vastaavat haluttua suojaryhmää.

Sen jälkeen suojattu aminoyhdiste nitrataan käyttäen edellä kuvattua nitraustekniikkaa. Talteen otettu yhdiste on m-nitro, p-aminoyhdiste. Nitrauksen jälkeen suojaryhmä poistetaan tavanomaisella tavalla. Käytettäessä asyyli-suojaryhmiä saadaan hapolla tai emäksellä katalysoidulla hydrolyysilla helposti talteen vapaa amiini.

Sen jälkeen vapaa amiini diatsotoidaan sulfonamidiryhmän saamiseksi.

Aminoyhdiste diatsotoidaan vesipitoisen hapon, kuten kloori-vety- tai rikkihapon ja natriumnitriitin läsnä ollessa 0-20°C:ssa.

Sen jälkeen diatsoniumsuolaa käsitellään rikkidioksidin ja kiteisen kuprikloridin liuoksella etikkahapossa ja riittävässä määrässä vettä liuoksen saamiseksi. Reaktioseosta pidetään 0-20°C:ssa 5 minuutista 3 tuntiin. Diatsotoimisreaktiosta siten eristettyä sulfon-yylikloridiryhmää käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyliamiinilla edellä kuvatulla tavalla mono-sulfonamidin saamiseksi, joka on kloorisulfonoitu ja aminoitu edellä kuvatulla tavalla .

Vielä eräässä menetelmässä 3-R-aniliini-lähtöaineiden valmistamiseksi käytetään hyväksi m-nitro-aniliinia prekursorina. m-nitro-aniliini diatsotoidaan mineraali- tai orgaanisella hapolla, natrium-nitriitillä ja vedellä siten kuin edellä yksityiskohtaisesti on kuvattu. Diatsoniumsuolaa käsitellään sen jälkeen etyleeni-yhdisteellä, jolla on kaava: R.RcC=CHX 4 5 kiteisen kuprikloridi-dihydraatin ja asetonin tai muun sopivan ei-reaktiokykyisen orgaanisen liuottimen läsnä ollessa. Edellä mainitussa kaavassa X on halogeeni ja R^ ja on halogeeni tai toinen ryhmistä R^ ja R,- voi olla halogeeni ja toinen vety, alempi-alkyyli tai halogenoitu alempi-alkyyli. Reaktio suoritetaan alussa lämpötilassa -20 - +20°C ja sen jälkeen reaktioseosta pidetään olennaisesti huoneen lämpötilassa 1-43 tuntia reaktion päättämiseksi.

Saadulla tuotteella on kaava: 64799 10

π X

! R4R5C-C '' " ' N02

H

jossa X, ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä. Tämä yhdiste de-hydrohalogenoidaan sen jälkeen yhdisteeksi: R.RcC=C-----\_______N0o 4 5 j 2 ! !l H ^ jossa R^ ja R5 merkitsee samaa kuin edellä. Dehydrohalogenoiminen suoritetaan käyttäen alkalimetallihydroksidia tai -alkoksidia tai /< orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia sopivan liuottimen kuten alemman alkanolin, edullisesti raetaniin tai etanolin läsnä ollessa,

Sen jälkeen nitroryhmä pelkistetään käyttäen edellä kuvattua pel-kistystekniikkaa ja saatu aminoyhdiste kloorisulfonoidaan ja ami-noidaan. Kloorisulfonoimis- ja aminoimis-reaktiot voidaan suorittaa ennen diatsotoimis- ja dehydrohalogenoimis-reaktiovaiheita.

Erikoisesti 2-(3-aminofenyyli)-1,1,2-trikloorietyleeni valmistetaan parhaiten tunnetusta lähtöaineesta 2-(3-aminofenyyli)-1,1,2,2-penta-kloorietaanista, joka dehalogenoidaan käyttäen sinkkiä etanolissa edellä kuvatuissa reaktio-olosuhteissa. Edellä esitettyä prosessia voidaan myös käyttää muiden yhdisteiden valmistamiseksi, joissa tyydyttämättömyys on missä tahansa muussa hiiliatomissa, käyttämällä vastaavia lähtöaineita.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään eläinterapiassa.

Ne ovat tehokkaita lajien Fasciola gigantica ja Fasciola hepatica sekä täysikasvuisia että ei-täysikasvuisia maksamatoja vastaan, jotka ovat yleisiä maksamatoja lampaissa ja nautakarjassa. Edullinen annospitoisuus riippuu käytettävästä yhdisteestä, käsiteltävästä eläinlajista, kysymyksessä olevasta sisälmysmadosta ja matosairauden vaikeudesta. Yleensä saadaan tehokas vaikutus annosteltaessa yhdisteitä yhtenä annoksena pitoisuudessa noin 1-150 mg/kg eläimen painoa ja edullisesti noin 1-50 mg/kg eläimen painoa. Keksinnön mukai- 11 64799 siä yhdisteitä voidaan annostella usealla eri tavalla riippuen kysymyksessä olevasta eläimestä, tälle eläimelle tavallisesti annetusta käsittelytavasta, käytetyistä aineista ja kysymyksessä olevasta si-sälmysmadosta. Yhdisteitä annostellaan edullisesti riittävän tehokkaissa määrissä yhtenä tai jaettuna annoksena suun kautta tai pa-renteraalisesti silloin kun matoinfektio on ilmeinen tai odotettavissa eläimessä.

Koostumuksen inaktiivisten ainesosien lisäksi se voi sisältää useampaa muuta aktiivista ainesosaa, jotka voivat olla toisia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai muita tunnettuja matolääkeaineita. Edullisia tuloksia saadaan kun kaavan I mukaisia yhdisteitä yhdistetään sellaisen matolääkkeen kuin 2-(4-tiatsolyyli)bentsimidatsolin (tiabendatsoli) tai (dl-2,3,5,6-tetrahydro-6-fenyyli-imidatso /*2,1-b/-tiatsoli (tetramisoli) tai muin tunnetun matolääkkeen kanssa.

Aktiivisen ainesosan ja muiden ainesosien määrät koostumuksessa vaihtelevat riippuen käytetystä käsittelytavasta, isäntäeläimes-tä ja käsiteltävästä matotaudista. Yleensä koostumukset, jotka ovat sopivia suun kautta annosteltaviksi, sisältävät aktiivista yhdistettä tai yhdisteitä yhteensä 0,01-95 paino-% jäljellä olevan pitoisuuden käsittäessä kanto- tai väliaineita. Erilaisia käsittelytapoja voidaan käyttää ja kukin niistä määrää jossain määrin koostumuksen yleisen luonteen. Esim. matolääkeyhdisteitä voidaan annostella kotieläimille suun kautta annettavana annosmuotona kuten tablettina, puruna, kapselina taikka nesteenä; nestemäisenä öljypohjamuotona, joka on sopiva parenteraalista annostelua varten, tai yhdisteestä voidaan valmistaa esisekoite, joka myöhemmin sekoitetaan eläinravin-non kanssa. Kun koostumukset ovat kiinteitä yksikköannosmuotoja kuten tabletteja, kapseleita tai purumuotoina, muut ainesosat kuin aktiiviset yhdisteet voivat olla mitä tahansa sopivia ei-myrkyllisiä väliaineita, joita käytetään sellaisten muotojen valmistamiseksi, ja edullisesti ravinnollisesti sopivia aineita, kuten tärkkelystä, laktoosia, talkkia, magnesiumstearaattia, kasviskumeja ja sen kaltaisia. Lisäksi käytettäessä kapseleita aktiivista yhdistettä voidaan käyttää olennaisesti laimentamattomana, jolloin ainoana ulkopuolisena aineena on itse kapselin kotelo, joka voi olla kova tai pehmeä tai gelatiinia tai muuta suun kautta annettavaa kapseloimisainetta. Käytettäessä annosmuotoa parenteraalista annostelua varten sekoitetaan aktiivinen 64799 J 2 aine hyväksyttävään öljypohjaan, edullisesti kasvisöljyyn, kuten maapähkinäöljyyn, puuvillansiemenöljyyn ja sen kaltaiseen. Kaikissa sellaisissa muodoissa, so. tabletteina, kapseleina, purumuotoina ja öljypohjavalmisteina aktiivista yhdistetty on sopivasti noin 5-95 paino-% kokonaisseoksesta.

Kun annosyksikön muoto on juomamuodossa, aktiivinen yhdiste sekoitetaan sellaisten aineiden kanssa, jotka edistävät myöhemmin aktiivisten yhdisteiden suspendoitumista veteen, kuten bentoniitin, savien, vesiliukoisten tärkkelyksien, selluloosajohdannaisten, kas-viskumien, pinta-aktiivisten aineiden ja sen kaltaisten kanssa kuivan esijuomakoostumuksen valmistamiseksi ja tämä esijuomakoos-tumus lisätään veteen juuri ennen käyttöä. Esijuomavalmisteessa voidaan käyttää suspendoimisaineen lisäksi sellaisia ainesosia kuin säilöntäaineita, vaahdotuksenestoaineita tai muita sopivia laimen-nusaineita tai liuottimia. Sellainen kuivatuote voi sisältää aina 95 paino-%:iin saakka aktiivista yhdistettä lopun ollessa lisäaineita. Edullisesti kiinteä koostumus sisältää 30-95 paino-% aktiivista yhdistettä. Riittävästi vettä on lisättävä kiinteään tuotteeseen oikean annospitoisuuden saamiseksi samalla kun nestettä on sopiva määrä yhtä suun kautta annettavaa annosta varten. Nestemäiset juomavalmisteet, joissa on 10-50 paino-% kuivia ainesosia, ovat yleensä sopivia, jolloin edullinen alue on 15-25 paino-%.

Kun koostumukset on tarkoitettu käytettäväksi ravinnossa, ravintolisäaineina tai ravintoesisekoitteina, sekoitetaan ne eläin-ravinnon sopivien ainesosien kanssa. Sellaisia tarkoituksia varten käytetään kiinteitä suussa sulavia kantoaineita, kuten tislaamon kuivattuja jyviä, maissikuoria, sitruskasvijauhoa, attapulgussavea, vehnäleseitä, liukenevia melasseja, maissitähkäjauhoa, kasvisai-neita, kuoretonta soijajauhoa, soijapapujauhoa, antibioottista huovastoa, soijarouhetta, murskattua kalkkikiveä ja sen kaltaisia. Aktiiviset yhdisteet dispergoidaan tai sekoitetaan tehokkaasti aktiivisen kiinteän kantoaineen kanssa jauhamalla, sulattamalla tai rumpukäsittelyllä. Valikoimalla oikea laimennusaine ja muuttamalla kantoaineen ja aktiivisen aineen välistä suhdetta voidaan valmistaa koostumuksia, joilla on mikä tahansa haluttu väkevyys. Ravintolisä-valmisteet, joissa on noin 5-30 % aktiivista ainetta, ovat erikoisen sopivia lisättäväksi ravintoon. Aktiivinen yhdiste tavallisesti 64799 dispergoidaan tai sekoitetaan tasaisesti laimennusaineeseen, mutta eräissä tapauksissa ne voidaan absorboida kantoaineeseen.

Näitä lisäaineita lisätään lopulliseen eläinravintoon määrä, joka on riittävä antamaan lopullisen väkevyyden, jota halutaan ma-toinfektion kontrolloimiseksi tai hoitamiseksi eläinravinnon välityksellä.

Seuraavissa taulukoissa I, II ja III on esitetty eräiden keksinnön mukaisten 4-amino-substituoimattomien ja 4-amino-substatuoitujen yhdisteiden sekä vertailukohteena eräiden DE-hakemusjulkaisusta 2 422 768 tunnettujen yhdisteiden terapeuttinen aktiivisuus maksamatoa (Fasciola hepatica) vastaan. Tuloksista havaitaan, että esillä olevan hakemuksen mukaista yhdisteiden terapeuttinen aktiivisuus on selvästi parempi kuin kyseisestä DE-hakemusjulkaisusta tunnetuilla yhdisteillä.

Taulukko I. Terapeuttiset tiedot eräille esillä olevan keksinnön mukaisille 4-amino-substituoimattomille yhdisteille.

4-amino-6-trikloorivinyyli-l,3-bentseenidisulfonamidi

Annos

Kypsä Fasciola rotalla - hyvä aktiivisuus - 6,25 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla - hyvä aktiivisuus - 3,13 mg/kg s' 4-amino-6- (2,2-dikloori-l-metyylietenyyli) -1,3-bentseenJ-disulfonanidi Kypsä Fasciola rotalla - vähäinen aktiivisuus -25 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla - hyvä aktiivisuus -5£>^mg/kg / 4-amino-6-trikloorivinyyli-l,3-bentseeni-dlsulfonamidi Fasciola-toukka lampaalla - aktiivinen - 15 mg/kg !kohtalaisen aktiivinen 12,5 mg/kg heikosti aktiivinen 10,0 mg/kg

Kypsä Fasciola lampaalla - aktiivinen 5 mg/kg 4-amino-6-2(2-kloori-l,2-difluorietenyyli)-1,3-bentseenidisulfcnamidi Fasciola-toukka lampaalla - heikosti aktiivinen 24,4 mg/kg ί 64799 14

Taulukko II. Terapeuttiset tiedot eräille esillä olevan keksinnön mukaisille 4-amino-substituoiduille yhdisteille.

Yhdiste Aktiivisuus kypsää Fasciola hepaticaa vastaan

R R

3 4 Annos mg/kg -CH3 -CH^ aktiivinen 25 aktiivinen 125 kohtalaisen aktiivinen 6 kohtalaisen aktiivinen 3 H -CH^ aktiivinen 25 aktiivinen 12 aktiivinen 6 H “CH2 aktiivinen 50 H CJ^CgH,- aktiivinen 100 aktiivinen 25 aktiivinen 12,5 15 ; 64799

Taulukko lii. Terapeuttiset tiedot kahdelle DE-hakemusjulkaisusta 2 422 768 tunnetulle yhdisteelle.

4-amino-6-heptafluoripropyyli-1,3-bentseenidisulfonamidi

Kypsä Fasciola rotalla hyvä aktiivisuus 100 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla hyvä aktiivisuus 50 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla vähäinen aktiivisuus 25 mg/kg

Fasciola-toukka lampaalla hyvä aktiivisuus 75 mg/kg

Fasciola-toukka lampaalla hyvä aktiivisuus 35 mg/kg 4-amino-6- (2,2,2-trikloori-l, 1-dif luorietyyli) -1,3-bentseenidisulfot»~ amidi

Kypsä Fasciola rotalla hyvä aktiivisuus 50 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla hyvä aktiivisuus 25 mg/kg

Kypsä Fasciola rotalla kohtalainen aktiivisuus 12,5 mg/kg

Esimerkkejä koostumuksista, jotka ovat sopivia annosteltavaksi eläimille, ovat:

Tyypillinen purukoostumus on seuraava: 4-amino-6-trikloorivinyyli-l,3- bentseenidisulfonamidia 7,0 g

Dikalsiumfosfaattia 1,0 g Tärkkelystä 0,7 g

Guar-kumia 0,16 g

Talkkia 0,11 g

Magnesiumstearaattia 0,028 g 64799 16

Tyypillinen juomakoostumus on seuraava: 4-amino-6-(t/,$-dikloori-- fluorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidia 5,0 g

Bentsalkoniumkloridia 5,6 ml

Vaahdonesto-emulsiota 0,06 g

Hydroksietyyliselluloosaa 0,3 g

Natriumfosfaattia 0,3 ml

Vettä tilavuuteen 30 ml

Esimerkkejä tyypillisistä ravintoesisekoitteista ovat seuraavat: A. 4-amino-6-trifluorivinyyli-1,3- bentseenidisulfonamidia 4,5 kg

Vehnäleseitä 41 kg B. 4-amino-6-(1,1-dikloori-prop-l- en-2-yyli-l,3-bentseenidisulfonamidia 6,8 kg

Jauhettuja osterinkuoria 18 kg

Sitrus-jauhoa 20 kg C. 4-amino-6-(1,2-dikloori-3,3, 3- trifluoripropenyyli)-1,3 bentseenidisulfonamidia 4,5 kg

Maissijauhoa 41 kg D. 4-amino-6-(1,2-dikloori-l- propenyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidia 6,8 kg

Vehnäleseitä 23 kg

Maissijauhoa 16 kg

Edellä mainitut ravintoesisekoitteet yhdistetään eläinten normaalin ravinnon kanssa, sekoitetaan niiden kanssa tehokkaasti niin, että aktiivisen ainesosan lopullinen väkevyys on 0,01-3 paino-%.

Esimerkki IA

4- amino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi 32,8 g 2-(3-aminofenyyli)-1,1,2-trikloorietyleeniä lisätään pisaroittain samalla sekoittaen 107 mlraan kloorisulfonihappoa +10° C:ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kuumennetaan 125-130°c:ssa ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 2 1/2 tuntia. Sen jälkeen se jäähdytetään 20°C:seen ja lisätään 40,2 ml tionyylikloridia annoksittain. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 80°C:ssa 1 1/2 tuntia ja jäähdytetään jäässä +10°C:seen. Reaktioseos kaadetaan jäähän ja 4-amino- 17 64799 6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonyylikloridi uutetaan metyleenikloridiin, pestään vedellä, kuivataan MgSO^:llä ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 52 g ruskeata vaahtoa. Se liuotetaan 60 mlraan Ci^C^ ja lisättän annoksittain 250 ml nestemäistä ammoniakkia. Ylimäärän ammoniakkia ja metyleenikloridia annetaan haihtua yön aikana. Jäännökseen lisätään vettä, ja se tehdään huolellisesti happameksi väkevällä HCltllä, jolloin muodostuu amorfinen sakka. Se uutetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan MgSO^:llä ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 45 g ruskeata vaahtoa. Se uutetaan kahdesti kuumalla bentseenillä, jolloin jäljelle jää 38,5 g ruskeata ainetta. Jäännös uutetaan kolmasti samalla keittäen 1000 ml:n erillä eetteriä ja eetteriliuok-set väkevöidään tyhjössä tilavuuteen 250 ml ja kiteinen tuote saos-tetaan lisäämällä huolellisesti heksaania, jolloin suodattamisen jälkeen saadaan 20,8 g tuotetta; eetterikompleksi, joka sulaa 130-135°C:ssa. Sitä keitetään 175 ml:n kanssa vettä 1/2 tuntia antamatta yhdisteen liueta, sen jälkeen liuoksen lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä 50°C:ssa, jolloin saadaan 17,0 g 4-amino-5-(1,2,2-trikloorivinyyli) -1,3-bentseenidisulfonamidia, sp. 188-193°C. Pieni näyte kiteytetään uudelleen vesipitoisesta metanolista analyysia varten, sp. 205-207°C.

Esimerkki IB

4-amino-N^,N3-dimetyyli-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bent-seenidisulfonamidi 10 g 4-amino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfo- nyylikloridia valmistettuna esimerkin IA mukaisesti lisätään 150 ml: aan nestemäistä metyyliamiinia -78°C:ssa. Lisäyksen päätyttyä jääh- dytyshaude poistetaan ja ylimäärän metyyliaminia annetaan haihtua.

Kiinteä jäännös liuotetaan veteen ja tehdään happameksi etikkaha- polla. Tumma sakka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 7,4 g raakatuotetta. Puhdistettaessa kromatograafi- sesti käyttäen silikageeliä ja kiteyttämällä etanolista saadaan 1 3 2,9 g 4-amino-N ,N -dimetyyli-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidia , sp. 211-212°C.

13 64799

Esimerkki 1C

113 3 4-amino-N ,N ,N ,N -tetrametyyli-6- (1,2,2-trikloorivinyyli- 1,3-bentseenidisulfonamidi 10 g 4-amino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfo- nyylikloridia valmistettuna esimerkin IA mukaisesti käsitellään 125 ml:11a dimetyyliamiinia. Reaktiseosta käsitellään edelleen esimerkin IB mukaisesti, jolloin saadaan 5,2 g puhdasta 4-amino-113 3 N ,N ,N ,N -tetrametyyli-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseeni-disulfonamidia, sp. 238-239°C.

Esimerkki 2 4-amino-6-(1,l-diklooripop-l-en-2-yyli)sulfonamidi a) 1,1-dikloori-2-fenyyli-l-propeeni

Seosta, jossa on 30 g asetofenonia, 420 ml CCL4 ja 196 g trifenyylifosfiinia, sekoitetaan 60°C:ssa 9 tuntia. Sen jälkeen neste dekantoidaan ja kumimainen jäännös pestään hyvin eetterillä. Liuokset yhdistetään ja CCL^ ja eetteri tislataan pois käyttäen vigreaux-lyhytkolonnia. Jäännös tislataan tyhjössä paineessa 35 mm Hg ja 120°C:ssa kiehuva fraktio otetaan talteen, jolloin saadaan 35,0 g 1,l-dikloori-2-fenyyli-l-propeenia.

b) 1,l-dikloori-2-(4-nitrofenyyli)-1-propeeni

Seosta, jossa on 33 ml väkevää H2S04 ja 28 ml väkevää HNC>3 (70 %), sekoitetaan jäähauteessa samalla kun lisätään 35,0 g 1,1-dikloori-2-fenyyli-l-propeenia reaktioseoksen ollessa 10-20°C:ssa. Lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan, ja voimakasta sekoittamista jatketaan 1 tunti. Seos kaadetaan jäähän, huuhdotaan eetterillä, eetteriuute pestään useita kertoja vedellä, kuivataan MgSC>4: 11ä ja väkevöidään tyhjössä. Raakatuotteen höyryfaasikromatogrammi osoittaa kahden komponentin, todennäköisesti 1,l-dikloori-2-(4-nitrofenyyli) -1-propeenin (päätuote) ja sen 2-nitro-isomeerin seoksen. Jäännös tislataan tyhjössä paineessa 1,0 mm Hg ja 147-153°C:ssa kiehuva 20,9 g:n fraktio otetaan talteen.

c) 1,l-dikloori-2-(4-asetyyliaminofenyyli)-1-propeeni 30,0 g rautajauhetta lisätään liuokseen, jossa on 29,7 g 1,l-dikloori-2-(4-nitrofenyyli)-1-propeenia 500 ml:ssa 50-%:ista vesipitoista etanolia, ja sekoitetaan voimakkaasti palautusjäähdyttäen. Lisättän pisaroittain liuos, jossa on 2,2 ml väkevää HCl:ää 19 64799 10,0 ntlrssa 50-%:ista vesipitoista etanolia, ja seosta palautus-jäähdytetään kaikkiaan 40 minuuttia, suodatetaan kuumana ja jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään 500 ml kloroformia, tehdään emäksiseksi NaHCO^sn vesiliuoksella ja kerrokset erotetaan. Kloroformi-alkoholi-kerros pestään vedellä, kuivataan MgSO^illä ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 28,5 g raakaa 1,1-dikloori-2-(4-aminofenyyli)-l- propeenia. Se liuotetaan 145 ml:aan pyridiiniä ja sekoitetaan jäähauteella samalla kun lisätään 85 ml etikkahappo-anhydridia 5 minuutin aikana ja sen jälkeen pidetään yli yön huoneenlämpötilassa. Seuraavana aamuna väkevöidään tyhjössä ja suur-tyhjössä jäännöksen kiteyttämiseksi. Lisätään 30 ml etyyliasetaattia ja lietettä sekoitetaan 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja 60 minuuttia jäähauteella. Sitten suodatetaan, pestään pienellä määrällä etyyliasetaattia ja eetteriä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 18,0 g 1,l-dikloori-2-(asetyyliamino-fenyyli)-1-propeenia, sp. 164,5-165,5°C.

d) 1,1-dikloori-2-(4-asetyyli-amino-3-nitrofenyyli)-1-pro-peeni 6,0 g 1,1-dikloori-2-(4-asetyyliaminofenyyli)-1-propee-nia liuotetaan 120 ml:aan etikkahappoanhydrinia samalla sekoittaen 50°C:ssa ja sen jälkeen jäähdytetään nopeasti +5°C:seen, jolloin muodostuu hieno suspensio. Sen jälkeen lisätään hitaasti 50 minuutin aikana seos, jossa on 1,44 ml etikkahappoanhydridia ja 4,28 ml väkevöityä HNO^, joka on valmistettu aikaisemmin -20°C:ssa. Sen jälkeen jäähaude korvataan öljyhauteella ja reaktioseosta kuumennetaan 30 minuuttia 50°C:ssa siihen saakka kunnes kaikki on liunneut ja pidetään vielä 30 minuuttia 50°C:ssa ja sitten kaikki jäähdytetään jäähauteella 2 tuntia. Keltainen kiteinen sakka suodatetaan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan 3,14 g tuotetta, sp. 142-143°C. Edellä saatu suodos kaadetaan veteen, sekoitetaan 1 tunti, sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, jolloin saadaan vielä 2,40 g l,l-kloori-2-(4-asetyyli-amino-3-nitro-fenyyli)-1-propeenia, sp. 139-141°C.

e) 1,l-dikloori-2-(4-amino-3-nitrofenyyli)-1-propeeni

Suspensiota, jossa on 7,55 g 1,l-dikloori-2-(asetyyli-amino-3-nitro-fenyyli)-1-propeenia 150 mlrssa 6n HCl:ää, sekoitetaan ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 30 minuuttia. Se jäähdytetään jäähauteella, tehdään emäksiseksi 50 ml:11a 50-%:ista vesipitoista NaOH:ta ja uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, 20 64799 kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 6,6 g raakaa 1,l-dikloori-2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-1-propeenia ruskeana öljynä.

f) 2-nitro-4-(1,l-diklooriprop-l-en-2-yyli)bentseenidisulfon-amidi 4.1 ml etikkahappoa kyllästetään S02:Ha, lisätään 100 mg CuC^· 2H20:ta liuotettuna 2 pisaraan vettä ja SC^n annetaan kuplia liuokseen, jota pidetään 10°C:ssa. Toisessa pullossa sekoitetaan 500 mg 1,l-dikloori-2-(4-amino-3-nitro-fenyyli)-1-propeenia 3,6 mlrssa väkevää HCl:ää ja lämmitetään noin 80°C:seen ja sitten nopeasti jäähdyetään jäässä. Suspensiota sekoitetaan 0-5°C:ssa samalla kun lisätään hitaasti liuos, jossa on 170 mg NaNC^’.ta 0,6 ml:ssa vettä, 30 minuutin kuluessa ja seosta pidetään 0°C:ssa vielä 1 tunti. Sen jälkeen käytetään 100 mg sulfamiinihappoa NaNC^-ylimäärän hajottamiseksi. Reaktioseos erotetaan liukenemattomasta aineesta sentrifugoimalla ja kirkas liuos lisätään nopeasti edellä valmistettuun etikkahappo/S02/CuCl2“liuokseen 10°C:ssa.

Lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan 30 minuutin ajan, seos kaadetaan jäähän, uutetaan metyleenikloridilla, pestään kahdesti vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 350 mg oranssinväristä kiteistä 2-nitro-4-(1,1-diklooriprop-l-en-2-yyli)-bentseenisulfonyylikloridia. Se liuotetaan noin 10 ml:aan nestemäistä ammoniakkia ja annetaan seistä yli yön. Siihen lisätään 4 ml vettä ja muutama pisara 2,5 HCi:ää, annetaan seistä 1 tunti huoneenlämpötilassa, kiinteä aine erotetaan sentrifugoimalla, / pestään pienellä määrällä vettä ja kuivataan, jolloin saadaan 280 mg kiteistä 2-nitro-4-(1,l-diklooriprop-en-2-yyli)-bentseenidisulfon-amidia. Osa tästä kiteytetään uudelleen bentseeni/heksaanista tuotteen analyyttisen näytteen saamiseksi, sp. 149-151°C.

g) 2-amino-4-(l,l-diklooriprop-l-en-2-yyli)-bentseeni-sulfonamidi 1.02 g nitro-4-(1,l-diklooriprop-l-en-2-yyli)-bentseeni-sulfonamidia liuotetaan 30 ml:aan 50-%:ista vesipitoista etanolia noin 70°C:ssa. Samalla voimakkaasti sekoittaen lisätään 1,0 g rauta-jauhetta ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Lisätään 3 pisaraa väkevöityä HCl:ää ja palautusjäähdyttämistä jatketaan 30 minuuttia, reaktioseos suodatetaan kuumana, liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, lisätään 60 ml HCl:ää ja 15 ml etanolia, orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väKevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 935 mg vaaleata öljyä, joka kiteytyy bentseeni/petro- 21 64799 lieetteristä, jolloin saadaan 410 mg 2-amino-4-(d,1-diklooriprop-l-en-2-yyli)-bentseenisulfonamidia, sp. 93-95°C.

h) 4-amino-6-(l,l-diklooriprop-l-en-2-yyli)-1,3-bentseeni-sulfonamidi 100 mg 2-amino-4-(±fi-diklooriprop-l-en-2-yyli)bentseenisulfonamidia ja 1,0 ml kloorisulfonihappoa sekoitetaan 5-10°C:ssa ja sen jälkeen upotetaan öljyhauteeseen 100-110°C: seen 1 tunniksi. Reaktioseos jäähdytetään jäässä, lisätään jäähän, uutetaan CI^C^: llä, liuos pestään kahdesti vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 75 mg raakaa 4-amino-6-(l,1-diklooriprop-l-en-2-yyli)-1,3-bentseenidisulfonyylikloridia, joka identifioidaan ydinmagneettisella resonanssi- ja massaspektrianalyysilla. 100 mg tätä disulfonyylikloridia liuotetaan 4 ml:aan tert.-butanolia ja ammoniakkikaasun annetaan kuplia liuokseen noin 10 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Pidetään huoneen lämpötilassa 15 minuuttia aja sitten väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään laimealla HClrllä, vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 87 mg raakatuotetta, joka hitaasti kiteytyy. Se kiteytetään uudelleen metanoli/bentseeni/metyleeniklorid-ista, jolloin saadaan 4-amino-6- (d, l-diklooriprop-l-en-2-yy-li) - 1,3-bentseenidisulfonamidi, sp. 199-202°C. ^

Esimerkki 3 4-amino-6-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli)-1,3-bentseenidi-sulfonamidi a) (d,2-difluori-1,2,2-trikloorietyy1i)-bentseeni Liuos, jossa on 86 g,·' -kloori- /,/;-dif luoristyreeniä 200 ml: ssa CCl^iää, kloorataan huoneen lämpötilassa kloorilla 22 tunnin ajan. Reaktioseos pestään vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tislaamalla liuotin pois ilmakehän paineessa vigreaux-kolonnin avulla. Sen jälkeen nestemäinen jäännös tislataan tyhjössä paineessa 20 mm Hg, jolloin saadaan 100 g (1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)-bentsee- niä, kp. 96-97°C, N25-l,5073.

D

64799 b) 3-(1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)-nitrobentseeni 100 g (1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)bentseeniä lisätään pisaroittain 30 minuutin aikana voimakkaasti sekoitettuun nitrausseokseen, jossa on 85 ml väkevää typpihappoa 400 ml:ssa väkevää rikkihappoa, samalla kun lämpötila pidetään 15-25°C:ssa jäähdyttämällä jäähauteella. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatketaan huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Sitten seos kaadetaan jäähän ja tuote uutetaan metyleenikloridilla. Liuos pestään vedellä ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä keltaiseksi öljyksi, öljymäinen jäännös tislataan tyhjössä paineessa 2,2 mm Hg, jolloin saadaan 104 g 3-(1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)nitrobentseeniä, kp. 122-124°C.

c) 3-(1,2-difluori-l,2,2-trikloorietyyli)-aniliini 104,4 g 3-(1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)-nitrobentseeniä lisätään 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on 325 g kiteistä stannokloridia (SnCl^: 2Η2<3) 325 g:ssa väkevää HCl:ää ja 325 g:ssa etanolia, samalla voimakkaasti sekoittaen ja pitäen lämpötilaa 50°C:ssa. Sekoittamista jatketaan vielä3 tuntia. Jäähdytetään jäässä ja saostuma otetaan talteen suodattamalla. Kiinteät aineet suspendoidaan 500 ml:aan vettä ja 500 ml:aan CH2 Cl2:ta, seos jäähdytetään jäässä ja tehdään emäksiseksi lisäämällä 50-%: ista vesipitoista NaOH:ta siihen saakka kunnes melkein kaikki kiinteä aine on liuennut. Metyleenikloridiliuos erotetaan, pestään vedellä, kuivataan Na^SO^tllä ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 75 g 3-(1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)-aniliinia keltaisena öljynä.

d) 3-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli)-aniliini 74 g sinkkipölyä lisätään voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa on 40 g 3-(1,2-difluori-1,2,2-trikloorietyyli)-aniliinia 450 ml:ssa etanolia, ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Suodatetaan kuumana, kiinteä jäännös pestään kuumalla etanolilla ja yhdistetty etanoliliuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan. Lisätään noin 1000 ml kloroformia ja orgaaninen kerros pestään NaHCO^tn vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan Na2S04:llä ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 23,9 g öljymäistä 3-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli) aniliinia . Se antaa yksinkertaisen piikin retentioajalla 1,8 minuuttia 200°C:ssa kaasuneste-kromatografiakolonnissa, joka on täytetty 5-% SE30:llä, ja alkuaineiden C, H, Cl ja F oikeat arvot polttoanalyysissa.

23 64799 e) 4-amino-6-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli)-1,2-bentseeni-disulfonamini 2,0 g 3-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli)aniliinia lisätään pisaroittain 20 mlraan jääkylmää ja hyvin sekoitettua kloorisul-fonihappoa. 20 g kuivaa natriurakloridia lisätään annoksittain 30 minuutissa huoneenlämpötilassa. Rekatiopullo upotetaan öljyhautee-seen ja kuumennetaan 115-120°C:ssa 4 tuntia. Se jäähdytetään jäässä ja lisätään annoksittain jääveteen. Sitä käsitellään metyleeni-kloridilla, orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan ja väke-vöidään tyhjössä,jolloin saadaan raaka 4-amino-6-(2-kloori-l,2-difluorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonyylikloridi, joka identifioidaan molekulaarisellajonipiikillä 385 massaspektrissä, jonka tunnusomainen kuvio vastaa trikloori-yhdistettä. Se lisätään heti nestemäiseen ammoniakkiin ja annetaan seistä yli yön samalla kun ylimäärän ammoniakkia annetaan haihtua. Jäännös liuotetaan pieneen määrään vettä, tehdään happameksi laimealla HClsllä ja uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 600 mg raakaa 4-amino-6-(2-kloori-l,2,difluorivinyyli)-1,3-bentseenidi-sulfonamidia. Ydinmagneettinen resonanssispektri osoittaa kahta yksinkertaista piikkiä kohdissa 7,35 ja 8,25 S, jotka vastaavat tätä tuotetta, ja edustavat protoneja 1,3,4,6-tetrasubstituoidun bentseeni-renkaan 5- ja 2-asemassa. Tämä tuote puhdistetaan edelleen prepara-tiivisella ohut kerros kromatografiällä käyttäen 2,0 mm:n paksuja silikageelikerroksia ja bentseeni/etyyliasetaatti-seosta (1:1) nestefaasina, jolloin saadaan 210 mg puhdasta tuotetta, joka antaa me-tyleenikloridi/eetteristä valkoisia kiteitä, sp. 184-187°C ja mole-kulaarisen ionin 347 massaspektrometrissä.

Esimerkki 4 1,2-dikloori-l-(5-amino-2,4-disulfamyylifenyyli)propeeni a) 1,1,2,2-tetrakloori-l-(3-nitrofenyyli)propaani 47 g 1,1,2,2-tetrakloori-l-fenyyli-l-propaania lisätään pisaroittain 45 minuutissa hyvin sekoitettuun nitrausseokseen, jossa on 31,2 ml väkevää rikkihappoa ja 16,9 ml väkevää typpihappoa, samalla kun lämpötila pidetään 25-35°C:ssa. Sekoittamista jatketaan vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa, reaktioseoskaadetaan jääveteen, uutetaan Cl^C^illa, väkevöidään tyhjössä ja kiteytetään 125 ml:sta metanolia, jolloin saadaan 29 g keltaista kiteistä 1,1,2,2-tetrakloori-l- (3-nitrof enyyli) propaania , sp. 75,5-77°C.

24 64799 b) 1,2-dikloori-l-(3-aminofenyyli)-1-propeeni 13 g 1,1,2,2-tetrakloori-l-(3-nitrofenyyli)-propaania ja 7,9 g rautajauhetta sekoitetaan voimakkaasti palautusjäähdyttäen 465 ml:ssa 50-%:ista vesipitoista etanolia. 5,6 ml liuosta, joka on valmistettu aikaisemmin 52 ml:sta väkevöityä kloorivetyhappoa ja 250ml:sta 50-%:ista vesipitoista etanolia, lisätään pisaroittain 5 minuutin aikana. Sekoitetaan vielä 2 tuntia palautusjäähdyttäen, kuuma reak-tioseos suodatetaan, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan riittävällä määrällä kloroformia etanolin tilavuuden kaksinkertaistamiseksi ja tehdään emäksiseksi natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan olennaisesti puhtaan cis- ja trans-1,2-kloori-l-(3-aminofenyyli)-1-propeenin seos keltaisena öljynä.

c) 1,2-dikloori-l-(5-amino-2,4-disulfamyylifenyyli)-1-propeeni 1,0 g 1,2-dikloori-l-(3-aminofenyyli)-1-propeenia lisätään / pisaroittain 13 ml:aan jääkylmää kloorisulfonihappoa ja sen jälkeen y lisätään 13 g kuivaa natriumkloridia 35 minuutissa. Reaktioseosta kuumennetaan 125°C:seen 30 minuuttia ja pidetään tässä lämpötilassa 1 1/2 tuntia. Se jäähdytetään kaatamalla veteen, uutetaan mety-leenikloridilla, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 900 mg raakaa välituotetta disulfonyyliklo-ridia. Se lisätään nestemäiseen ammoniakkiin ja annetaan seistä yli yön. Raaka disulfonamidi erotetaan lissämällä vettä, tekemällä happameksi laimealla HClrllä uuttamalla etyyliasetaatilla ja haihduttamalla uute tyhjössä. Puhdistetaan edelleen preparatiivisella ohutkerroskromatografilla käyttäen silikageelillä päällystettyä levyä, jolloin saadaan 40 mg olennaisesti puhdasta 1,2-dikloori-l-(5-amino-2,4-disulfampyylifenyyli)-1-propeenia.

Esimerkki 5 4-bromi-6-(1,2,2-trikoorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi

Nitrosyylirikkihappo valmistetaan lisäämällä 0,51 g jauhettua NaNC^ita 6,0 ml:aan kylmää (0°C) hyvin sekoitettua väkevää ^SO^ää.

Sen jälkeen lisätään 2,53 g 4-amino-6-trikloorivinyyli-l,3-bentseeni-disulfonamidia annoksittain ja sen jälkeen 6,0 ml jääetikkaa. Reaktio-seosta sekoitetaan 15 minuuttia 15°C:ssa diatsotoimisreaktion saattamiseksi loppuun. Lisätään sen jälkeen pisaroittain liuos, jossa on 1,2 g kuprobromidia (¢^213^) 6,0 ml:ssa väkevää bromivetyhappoa, ja reaktioseosta kuumennetaan höyryhauteella 30 minuuttia lisäyksen päätyttyä. Reaktioseos lisätään 200 ml:aan kylmää vettä, jolloin muo- 25 64799 dostuu sakka, joka otetaan talteen suodattamalla ja kuivataan, jolloin saadaan 1,11 g olennaisesti puhdasta 4-bromi-6-(1,2,-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidia, joka uudelleenkotey-tetään etyyliasetaatti/bentseenistä, jolloin saadaan 0,86 g puhdasta tuotetta, sp. 228-229°C.

Esimerkki 5A

4-kloori-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfon- amidi

Jos kuprokloridia ja väkevää HC1 käytetään edellä esitetyssä menetelmässä kuprobromidin ja väkevän HBr:n asemasta, saadaan 0,76 g 4-kloori-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseeni-disulfonamidia, joka sulaa uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/bentseenistä 211-213°C:ssa (hajoaa).

Vastaavasti saadaan 4-kloori-N1, N3-dimetyyli-6(1,2,2-tri- 1 3 kloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi 4-amino-N , N -dimetyyli- 6-trikloorivinyyli-l,3-bentseenidisulfonamidista.

Esimerkki 6 4-bentsyyliamino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi

Seosta, jossa on 0,31 g 4-bromi-6-trikloorivinyyli-l,3-b^nts-eenidisulfonamidia ja 0,76 ml bentsyyliamiinia, sekoitetaan 100°C: ssa 2 tuntia ja sitten lisätään 25 mitään vesipitoista etikkahappoa ja jäähdytetään jäässä. Sakka otetaan talteen suodattamalla, joka painaa 0,26 g kuivaamisen jälkeen, ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen etyyliasetaatti/bentseeni/petrolieetteristä saadaan 0,17 g 4-bentsyyliamino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenisulfonamidia, sp. 188-190°C.

Esimerkki 7 4-furfuryyliamino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi 4-bromi-6-trikloorivinyyli-l,3-bentseenidisulfonamidin ja furfu-ryyliamiinin annetaan reagoida 77°C:ssa 10 tuntia edellä kuvatun menetelmän mukaisesti, jolloin saadaan 4-furfuryyliamino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidi, sp. 153-155°C.

26 64799

Esimerkki 8 4-metyyliamino-6-(1,2,2-triklooriyinyyli)-1,3-bentseeni- sulfonamidi

Seosta, jossa 0,445 g 4-bromi-6-trikloorivinyyli-l,3-bents-eenidisulfonamidia, 15 ml metanolia ja 5 - 10 ml metyyliamiinia, suljetaan teräspommiin ja kuumennetaan 45°C:ssa 2 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos väkevöidään kiinteäksi jäännökseksi, joka sekoitetaan vesipitoisen etikkahapon kanssa. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,3 g amorfista ainetta. Kiteytettäessä vesipitoisesta metanolista 60 mg 4-metyyli-amino-6-(1,2,2-trikloorivinyyli)-1,3-bentseenidisulfonamidia, sp. 239-240°C (hajoaa).

Jos nukleofiilinen aminokomponentti korvataan edellisissä esimerkeissä isopropyyliamiinilla, di-n-butyyliamiinilla, N-metyy-lipiperatsiinilla, morfoliinilla, tiomorfoliini-1,1-dioksidilla tai aniliinilla saadaan vastaava 4-isopropyyliamino-, 4-N,N-di-n-butyyli-// amino-, 4-(4-metyyli-piperatsinyyli) -, 4-(4-morfolinyyli) -, 4-(1,1-^/ dioksi-4-tiomorfolinyyli)- tai 4-fenyyliamino-6-trikloorivinyyli^' 1,3- bentseenidisulfonamidi.

Claims (1)

1. 6 4 799 27 ! Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käytettävien substituoitujen bentseenidisulfonamidien valmistamiseksi, joilla on kaava /R3 R“T li—NSd r Rl S —— S02N R2 >Sv‘R2 jossa R on halogenoitu tyydyttämätön alkyyliryhmä, joka sisältää 2-3 hiiliatomia, ja R2 on vety tai metyyli ja R^ ja R^ ovat vetyjä tai bentsyyli-, metyyli- tai furfuryyliryhmiä, tunnettu siitä, että kloorisulfonoidaan yhdiste, jolla on kaava yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava R —NH2 CIO2S — SO2CI jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyli-amiinilla tuotteen muodostamiseksi, jolla on kaava ^2 R2 jossa R, R.| ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, tai kloorisulfo-noidaan yhdiste, jolla on kaava 28 64799 *ΤΊτ> S0oN \ yhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava ^ ^^9 JR 2/* i C102S-l^^i^o2N Xr2 jossa R, ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, jota yhdistettä käsitellään ammoniakilla tai mono- tai di-alempi-alkyyli-amiinilla tuotteen muodostamiseksi, jolla on kaava R2 *2 jossa R, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen ^ I / haluttaessa näin muodostunutta lopputuotetta käsitellään alkaii-metallinitriitillä hapon läsnäollessa ja sen jälkeen metallihalo-genidilla vetyhalogenidihapon läsnäollessa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava * X L /Ri >°2S-S^-S02N\ r2 R2 jossa R, R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin muodostunutta yhdistettä käsitellään amiinilla, jolla on kaava /R3 H - N ^R4 6 4 7 9 9 29 jossa ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava >R_ E\1 Γ 4/^ ^N02S-— S02Nv < E2 jossa R, R^, R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä. 64799 30 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara subs-tituerade bensendisulfonamider med formeln R Ni —r 3 a -v II X/ 1 ^>°2S -L· 2 väri R är en halogenerad omättad alkylgrupp, vilken innehäller 2-3 kolatomer, R^ och R2 är väte eller metyl och R^ och R^ är väte eller bensyl-, metyl- eller furfurylgrupper, kännetecknat därav, att man klorsulfonerar en förening med formeln Ό ,H? för bildande av en förening med formeln ---nh2 C102S I^^Jj S02c1 väri R har samma betydelse som ovan, vilken förening behandlas med ammoniak eller en mono-eller di-lägre-alkyl-amin för bildande av en förening med formeln R — (^^.1 — NH “’"TiOjS —L Jl—so2n<^1 *2 väri R, R^ och R2 har samma betydelse som ovan, eller man klorsulfonerar en förening med formeln F--m2 S02N O R2 för bildande av en förening med formeln 31 64799 R ---NH? K Y I 2 D ! cio2s ; J__εο2Ν R2 väri R, och R2 har samma betydelse sora ovan, vilken förening behandlas med ammoniak eller en mono- eller di-lägre-alkyl-amin för bildande av en produkt med formeln R NH„ ~1 i| ^*1 >NO,S--L A SO.N väri R, R1 och R2 har samma betydelse som ovan, och därefter, ifall önskvärt, behandlas den sa bildade produkten med alkali-metallnitrit i närvaro av en syra och därefter med en metall-halogenid i närvaro av en vätehalogenidsyra för erhällande av en förening med formeln R „ , - f I---Hal ^R R>^ K1 1 ">no2s L U__so2n R2 ^ R2 väri R, R^ och R2 har samma betydelse som ovan, varefter den sä bildade föreningen behandlas med en amin med formeln