DE1470097A1 - Benzmidazole,Benzoxazole und Benzothiazole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

MERCK & CO., INCORPORATED Rahway, New Jersey, V.St.A.

Benzimidazole, Benzoxazole und Benzothiazole und Verfahren zu

ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Benzimidazole, Benzoxazole und Benzothiazole, die in der 5~ oder 6~Stellung einen Aryl- oder substituierten Arylreet gebunden enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die erflndungsgemässen Verbindungen eignen sieh, gegebenenfalls in zubereite« ter Form, zur Behandlung und Verhütung von Helmlnthiasis.

Die als Helminthiaaia bekannte Infektion umfasst die Infektion des Körpers, insbesondere des Gastrointestinaltrakts, mit verschiedenen Speoies von ParasitenwUrmern. Sie ist eine bekannte, weit verbreitete und ernste Erkrankung. Die zur Behandlung und Verhütung dieser Erkrankung bekannten Methoden ergeben keine vollst&ndig zufriedenstellenden Ergebnisse. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen. Weiterhin sind Verfahren zur Synthese solcher Verbindungen Ziel der vorliegenden Erfindung. Ein nooh anderes Ziel der vorliegen«

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den Erfindung let ·1η Verfahren zur Herstellung von Anthelmlnthioa, die solche Verbindungen enthalten. Auaserden 1st es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine Oruppe von substituierten Benzimidazole!!, Benzoxazolen und Benzothiazolen bereitzustellen« die bei der Kontrolle von Heinlnthiasis wirksam sind. Sin noch weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Anthelnlnthloa, die besonders gegen Aaoariden wertvoll sind. Andere Ziele und Gegenstände der Erfindung sind aus der folgenden Beschreibung der Erfindung ersiohtlioh.

Gegenstand der Erfindung sind nun Verbindungen der allgemeinen Formel

und SMureadditionssalse davon» in der R Thiazolyl, Puryl, Fyrryl oder Thlenyl, .A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR₁ darstellt, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder Benzoyl bedeutet, und R« und Rg wasserstoff« Naphthyl, Phenyl, Halogenphenyl oder nledrig-Alkoxyphenyl darstellen und einer der Reste R- und Rg ein Wasserstoffatom ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

lh der Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B ein Wasserstoff atom oder die Oruppe NO₂, NHR₁, OH oder SH bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R-D, wobei R₁ und R

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die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D einen Carboxy*» Carboalkoxy«, Carboxamido-, Cyano* oder SKurehalogenrest bedeutet, unmetzt, oder dass man eine Verbindung der Formel

in der A₉ Re und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R-CBO, in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der R, R₁, R- und Rg die vorher angegebene Bedeutung haben, ein Alkalisalz einer Verbindung der Formel

in der R, R~ und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel R^halogen, in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls in Üblicher Weise ein Säureadditionssalz bildet.

Sie erflndungsgemKssen Verbindungen besitzen anthelrainthisohe Wirksamkeit, und einige von ihnen weisen einen Überraschenden Grad an Wirksamkeit gegen Sohvrelneasoariden auf.

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unter den helmlnthleehen Parasiten sind die Nematoden der Genera Haemonehus, Triohostrongylus, Ostertagla, Nematodlrus* Cooperla Bunostomum* Oesophagostomum, Chabertia, Triohuri*, Asoarls, Caplllarla, Heterakis und Anoylostoma die Ubliohaten Parasiten von Haustieren. IKLe solchen Infektionen sususohrelbenden Erkrankungen, wie beispielsweise Asearlasls, Triohoetrongylosis und gemeiner Parasitismus, sind weit verbreitete und ernste Erkrankungen· wobei der erkrankte Virt gewtthnlloh an Störungen, wie schlechtem Srn8hrungseustand_# AnSmIe und Hamorrhagie,leidet. Ausserdem können fortgesohrittenere und unkontrollierte Falle von Helminthiasls su Entkrautung und sum Tod fuhren.

Im allgemeinen zeigen die erf indungsgemSssen Verbindungen einen Überraschend hohen Grad an Wirksamkeit gegen den Parasltenrundwurm Asoaris lumbriooldes var. Suum. Viele dieser

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Verbindungen haben einen höheren Orad an Wirksamkeit gegen Asoariden gezeigt als die handelsüblichen verwendeten Anthelminthlca.Der vorgenannte Asoarls stellt ein ernstes wirtschaftliches Problem in der SchweinezUohtung dar« und Tod und Waonstumshemmung oder andere bleibende Sohäden des Wirts sind übliche Folgen der Infektion„

Der adulte Wurm hält sich im Dünndarm des Schweine auf_o Die grosse Anzahl an täglich abgelegten Eiern wird im Paces des infizierten Tiers ausgeschieden« und die Eier entwickeln sich weiter« bis sie wieder in den Organismus eingeführt werden» Die Larven entwickeln sich« > gehen ihren Weg in den Blutstrom, wandern in die Leber» die Lungen und andere Organe und finden ihren Weg wieder in die Eingeweide« in denen sie reifen. Die Leber und die Nieren können ausgedehnte Veränderungen aufgrund des Durchgangs der Larven durch sie zeigen.

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können durch die Formel

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wiedergegeben werden, in der R einen heteroaromatischen Rest mit 1 bis 3 Heteroatomen bedeutet« wobei die Heteroatome Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome sind; A bedeutet ein Sauer« stoff- oder Schwefelatom oder den Rest NR₁, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder ein niedrig-Alkyl~, Aralkyl= oder Aoylrest ist; Re und Rg sind Wasserstoffatome oder Naphthyl-, Phenyl-, Halogenphenyl»« niedrig«Alkylphenyl~, niedrig=Alkoxyphenyl~, niedrig-Alkylthiophenyl», niedrig-Alkylaminophenyl» oder Dl-niedrig-alkyl* amlnophenylreste, wobei einer und nur einer der Reste Re und Rg ein Wasserstoffatom ist«

Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen einen Arylsubstituenten in der 5~ oder 6-Stellung des Benzazol" kerne. Dieser Substituent kann ein einkerniger Arylrest» wie beispielsweise ein Phenyl» oder substituierter Phenylrest, oder ein bioyolischer Rest des durch Naphthyl oder substituiertes Naphthyl veranschaulichten Typs seine Unter diesen Verbindungen sind die Verbindungen mit einem einkernigen Arylsubstituenten bevorzugt» Beispiele für Aryl- und substituierte Arylreste, die in der 5~ oder 6-Stellung der Benzazole der obigen Formel I vorhanden sein können, sind Phenyl, p-Pluorphenyl, o-Chlorphenyl, o-Pluorphenyl, p~Bromphenyl, p»Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, o-Xthoxyphenyl, p-Isopropoxyphenyl, p^Tolyl, o-Tolyl, p-Äthyl phenyl, m-Methylthiophenyl, o-Äthylthiophenyl, p-Dimethylaminophenyl, p-Diäthylaminophenyl, o-Methylaminophenyl, p=Isopropyl-

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aminophenyl, ο,ρ-Difluorphenyl, ο,p=Dimethylphenyl und dgl,. Wenn ein Substltuent In dem 5»Phenyl- oder 6~Phenylrest vorhanden ist, so befindet sich dieser vorzugsweise In p-Stellung bezüglich der Verkntipfungsstelle mit dem Benzazolringo

Unter den Substituenten, die in der 5- oder 6~Stellung des Benz« azolrings vorhanden sein können, sind Phenyl und p~Fluorphenyl bevorzugt.

Ausser einem Arylrest in der 5~ oder 6~Stellung weisen die er·» findungsgemäss erhältlichen Benzazole einen heterocyclischen Rest in der 2=Stellung (R in der Formel I) auf« Vorzugsweise ist dieser Rest ein einkerniger heteroaromatisoher 5- oder 6-gliedriger Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält. Die Heteroatome sind Sauerstoff ·■■-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome< > Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind diejenigen, die nur Stickstoff enthalten, wie beispielsweise Pyrryl und Pyridyl, diejenigen, die Sauerstoff enthalten, wie beispielsweise Furyl, und diejenigen, die Schwefel enthalten, wie bei= spielsweise Thionyl ο Die bevorzugten Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, für weichender 2-ständige Substituent Stickstoff und Schwefel als Heteroatome enthält, wie beispielsweise Thiazolyl, Isothiazolyl und Thladlazolyl„

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In der 1-Stellung des Benzlroidazolsrings kann ein Alkyl«» Aralkyl- oder Aoylrest und dgl, vorhanden sein. Unter den Alkylresten sind niedrige Alkylreste, wie beispielsweise* Methyl, Äthyl, n=Propyl und Isopropyl, bevorzugt, während unter den Acylresten Alkanoylreste, wie beispielsweise Acetyl und Propionyl, Aroylreste, wie beispielsweise Benzoyl und Toluoyl,und Aralkanoylreste, wie beispielsweise Phenaoetyl, bevorzugt sind·, Benzyl ist der bevorzugte Aralkylrest, der in der 1-Stellung vorhanden sein kann«.

Wenn beide Stickstoffatome des Benzimidazolrings unsubstituiert sind, so ist ersichtlich, dass das Wasserstoffatom, das an einem der zwei Stickstoffatome in dem Ring gebunden ist, zwischen diesen wechselt, was ein tautomeres Molekül ergibt, in welchem die 5~ und die 6=Stellung des Rings äquivalent werden, Eg ist üblich, diese besonderen Verbindungen als beispielsweise ein 5(6)-Phenyl= benzimidazol oder ein 5(6)~(4'~Fluorphenyl)-benziraidazol zu bezeichnen.

Als typische Beispiele für die neuen, in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallenden, substituierten Benzimidazole, die erfindungsgemäss nach dem im nachfolgenden beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, kann man die folgenden nennen: 2~(4⁸=Thiazolyl)°5(6)~phenylbenzimidazol, 2~(4⁹=Iso-

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thiazolyl)-5(6)-phenylbenzimidazol, 2-(2'-Thiazolyl)~5(6)-phenylbenzimidazole 2-(2'-Puryl)-5(6)-phenylbenzimldazol, 2-=(4^l—Thienyl)' 5(6)»phenylbenzimidazol, 2-(2'-Pyrryl)-5(6)-phenylbenzimidazol, 2-(4^l=Thiazolyl)-5(6)-(4⁸=fluorphenyl)-benzimidazol, 2-(4'-ThIazolyl) -5-phenylbenzoxazol, 2- (4' -Pyrryl) -6-phenylbenzoxazol, 2-(2'-Thiazolyl)-5-phenylbenzoxazol, 2-(4·«Thienyl)»5-phenylbenzoxazol, 2-(4^?-Thiazolyl)-5-(4'-fluorophenyl)-benzoxazol« l-Acetyl-2-(3^l-pyridyl)-5»(4^l-methylphenyl)-benzimidazol, 2-(4'-Thlazolyl)-5(6)-(4'-methoxyphenyl)-benzimidazole 2-(2'-Puryl)·» 6»phenylbenzothiazol, 1-Benzoyl-2-(2'-thiazolyl)-5-phenylbenzimidazol und dgla„

Oemäss einer Verfahrensweise zur Herstellung der durch die obige Formel Z beschriebenen Verbindungen und insbesondere gemttss einer Verfahrensweise zur Herstellung der Benzimidazole können solche Verbindungen hergestellt werden, indem ein geeignet sub·* stltuiertes o-Phenylendiamin und eine heterocyclische Carbonsäure oder ein Derivat von dieser, wie beispielweise ein Säurehalogenid, das Nitril, ein Ester oder das Amid, in einer Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salzsäure, umgesetzt werden» Die Reaktion wird bei Temperaturen von etwa 120 bis l80*C während etwa 5 bis 10 Stunden durchgeführt c Die optimale Zeit und die optimale Temperatur schw;iiken natürlich in gewissem Ausmass Je nach den beteiligten besonderen

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Reaktionen. Benzol» Toluol« Xylol und dgl« können als Lösungsmittel für eine oder mehrere der Reaktionskomponenten verwendet werden.

Xquimolare Mengen der heterocyclischen Verbindung und des Diamine sind bevorzugt« und etwa 5 bis 20 Gewichtβteile Säure je Teil heterocyclische Verbindung ist zweokmässlg_o Es sei bemerkt« dass die relativen Mengen der Säure nicht kritisch sind· Die gewünschten Benzimidazole werden durch Abkühlen des Reaktionsgemische und Verdünnen mit Wasser gewonnene Wenn die Benzimidazole nach der obigen Behandlung nicht leioht kristallisieren« so werden sie durch Behandlung des abgeschreckten Gemische mit einer Base ausgefällt.

Geraäss einer anderen Verfahrenswelse zur Herstellung der 5~ oder 6-8ub8tituierten Benzimidazole gemäss der vorliegenden Erfindung können die neuen Verbindungen synthetisiert werden* indem ein geeignet substituiertes Nltroanilln mit einer heterocyclischen Carbonsäure oder einem entsprechenden Ester oder Säurehalogenld derselben in eine« geeigneten Inerten Lösungsmittel« wie beispielsweise Pyridin» Benzol und dgl»» umgesetzt wird» Die Nitro» gruppe des erhaltenen Anilins wird dann reduziert und die Benz» lmidazolbildung durch Behandlung des Anilide mit einem Reduktionssystem« wie beispielsweise Zlnk~Salzsäure» Zink~Essig~ säure« Eisen-Salzsäure und dgl.« oder durch katalytlsohe Reduktion bewirkt.

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Weiterhin kann ein geeignet, substituiertes Anilin, wie Beispielsweise m~Phenylanilin, mit einer Carbonsäure oder eines Derivat einer solchen umgesetzt und anschllessend nitriert und reduziert werden, um einen zweiten Aminosubstituenten zu bilden. Das erhaltene o-Phenylendiamin kann dann wie zuvor beschrieben in das gewünschte Benzimidazol übergeführt werden„

Alternativ können die Benzimidazole erfindungsgemäss hergestellt werden» indem ein geeignet substituiertes o»Phenylendiamin mit einer heterocyclischen Carbonsäure oder einem Derivat einer solchen in Polyphosphorsäuren vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 175 bis 275°C für etwa 2 bis 6 Stunden« umgesetzt wird.

Die substituierten Benzimidazole können auch hergestellt werden, indem ein o~Phenylendlamin mit einem heterocyclischen Aldehyd, wie beispielsweise Thiazolyl =4~aldehyd, Furyl~2-aldehyd und dglβ, in einem Nitrobenzol enthaltenden Reaktionsmedium umge~ setzt wirdο Oute Ergebnisse werden durch Erhitzen des Reaktionsgemische auf Rückflusstemperatur für eine kurze Zeitspanne erhalten _a OewUnschtenfalls kann ein Lösungsmittel, wie beispielsweise ein niedriges Alkenol, zur Begünstigung der Löslichkeit der Reaktionskomponenten bei niedrigeren Temperaturen verwendet werden» Man kann solche !lösungsmittel während der Erhitzungs« Periode abdestlllieren lassen» Die substituierten Benzimidazole kristallisieren in vielen Fällen direkt beim Abkühlen der Nitro»

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benzollösung aus. Alternativ können sie durch Zugabe von Äther oder Petroläther kristallisiert werden.

Oemäss einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die neuen in 2=Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazole durch Kondensation eines heterocyclischen Aldehyds mit einem geeignet substituierten o-Phenylendiamin hergestellt« Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel» wie beispielsweise einem niedrigen Alkenol, vorgenommen. Das Zwischenprodukt ist die Schiff'sehe Base des Aldehyds und des Amins _o Normalerweise wird diese nicht isoliert» sondern vielmehr direkt in das Benzimidazol übergeführtο Der Ringschluss der Schiff'sehen Base zum Benzimidazol wird mit einem- geeigneten Oxydationsmittel» wie beispielsweise Cupriacetat, Bleitetraacetat» Mercurlacetat, Luft und dgl», bewirkt»

Wird ein Schwermetallreagens zur Bewirkung der Benzimidazole 1~ dung aus einem o-Phenylendiamin bei der obigen Arbeltsweise ver= wendet, so wird ein unlösliches Schwermetallsalz des in 2~Stellung durch einen heterocyclischen Rest substituierten Benzimidazole gebildet. Dieses Material lässt sich leicht In das freie Benzimidazol durch Entfernung des Schwermetalls durch für diesen Zweck geeignete Reagentlen, wie beispielsweise Schwefelwasserstoff» Ammoniutnpolysulfid» Anmonlumhydroxyd und dgl_o» überführen„

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Qemäss einer anderen Arbeitewelse zur Herstellung der Benzimidazole geinäss der Erfindung kann ein geeignet substituiertes Anilin mit einem heterocyclischen Nltril in Qegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise AlCl-,, umgesetzt werden, um ein N*-Phenylamidinderivat der heterocyclischen Verbindung zu bilden. Die Behandlung dieser letzteren Substanz mit Hydroxylamin zur Bildung eines N'-Phenyl=N»hydroxyamidinderivats und die Reaktion dieser letzteren Verbindung mit einem Alkyl= oder Arylsulfonylhalogenid und ansohliessend mit einer Base ergeben das Benzimidazol·

Eine noch andere Verfahrensweise zur Herstellung der Benzimidazole gemäss der vorliegenden Erfindung ist die Arbeitswelse, bei welcher das in dem vorstehenden Absatz beschriebene N'-Phenylamidln chloriert oder bromiert wird, um ein N-Chlor- oder N-Brom-N^phenylamidin zu erzeugenο Diese Halogenierung wird duroh Umsetzung des N'"Phenylamidins mit einem positiven Halogenierungemlttel, das zur Halogenierung des Stiokstoffatomes der Amidingruppe befähigt ist, vorgenommen· Geeignete Reagentien für diesen Zweck sind N-Halogenamide oder N-Halogenlmide, beispielsweise N-Chlorsuccinimid, N-Bromacetamid und dgl·« Wird ein N-Halogenamid oder N-Halogenlmid verwendet, so wird eine Base in aus« reichender Menge, um das Säureadditionssalz des N-Phenylamidins zu neutralisieren, eingesetzte Oeeignet für diesen Zweck 1st ein Alkalicarbonat oder -hydroxyd«

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Die bevorzugten Halogenierungsmittel sind jedoch unterchlorige und unterbromige Säure» Diese werden zweckmässlgerwelse in situ durch Zugabe eines Alkall« oder Erdalkalihypohalogenits zu einer Lösung des N'-Phenylamidin-Säureadditionssalzes gebildet» wobei Neutralisation des Säureadditionssalzes und Bildung des Halogenierungsmittele gleichzeitig erfolgen. Für diesen Zweck brauchbare typische Hypohalogenite sind Natrium- oder Kalium» hypoohlorit, Natriumhypobromit und Caloiumhypobromit,

Das sich aus der obigen Halogenierung ergebende N~Halogen-N^f-phenylamidin wird durch Behandlung mit einer Base« wie beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd« Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, in das Benzimldazol über=· gefUhrt.

Eine Arbeitsweise zur Herstellung der 1»substituierten Benzimldazole der obigen Formel I besteht darin, die in 1«Stellung niohtsubstltuierte Verbindung in ein Alkalisalz· vorzugsweise das Natriumsalz, überzuführen, Indem man diese Verbindung mit Natriumhydrid In einem geeigneten Lösungsmittel in Innigen Kontakt bringt. Ein sohwaoher molarer Überschuss an Natriumhydrid liefert zufriedenstellende Ergebnisse, und äquimolare Mengen an Benzimidazol und Natriumhydrid können gewünsohtenfalls ebenfalls ver- ! wendet werden. Die Reaktion wird zweckmässlgerweise durch Erwärmen der Reaktionskomponenten bei schwach erhöhten Temperaturen

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durchgeführt, doch liefert auoh Zimmertemperatur zuijp^edenstellende Ergebnisseο

Ein 1 »substituiertes Benzimldazol kann dann erhalten werden, Indem das Benzimldazolalkalisalz mit einem Acylhalogenid, wie beispielsweise Benzoylchlorid, Acetylchlorid, Acetylbromid, Propionylchlorid und dglo, einem Aralkylhalogenid, wie beispielsweise Benzylchlorid, oder einem Alkylhalogenid, wie beispielsweise Methylchlorid, Äthylchlorid, Methylbromid und dgl₀, in Kontakt gebracht wird,. Normalerweise wird das Acylhalogenid, Aralkylhalogenid oder Alky!halogenid direkt zu einer Lösung oder Suspension des Benzimidazolsalzes in einem inerten Lösungsmittel zugegeben* und die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa Zimmertemperatur bis herauf zu 100*C ablaufen gelassen. Reaktionstemperaturen Im Bereich von 50 bis 75*C sind bevorzugte Das als Reaktionsmedium verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther und dgl», entweder einzeln oder vermischt mit anderen hiermit mischbaren Lösungsmitteln, wie bei» spielsweise Dimethylformamidο

Die 5° und 6°substituierten Benzoxazole und Benzothiazole sind erfindungsgemHss auf verschiedensten Wegen erhältliche Eine Ar» beltswelse umfasst die Reaktion eines geeignet substituierten o-Aminophenols oder o-Aminothiophenols mit einer heterocyclischen

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Carbonsäure oder einen Derivat einer solchen, wie beispielsweise einem Säurehalogenid, Ester» Amid oder Nitrile Die Reaktion wird durchgeführt, indem die zwei Materialien in praktisch äquimolaren Mengen bei erhöhten Temperaturen in innigen Kontakt gebracht werden. Das Benzoxazol oder Benzothiazol wird durch Schmelzen der Reaktionskomponenten entweder in Anwesenheit oder in Abwesen= helt eines organischen Lösungsmittelmediums erhalten« Das Vorhandensein eines Lösungsmittels ist bevorzugt., Aromatische Kohlen· Wasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, Bind zu diesem Zweck zufriedenstellend., Die Arbeitsweise wird zweokmässigerweise bei einer Temperatur von etwa 70 bis 120*C durchgeführt ο Nach Beendigung der Bildung des gewünschten Benzothiazole oder Benzooxazols kann das Produkt nach an sich bekannten Methoden Isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und entweder ümkristallisation oder Sublimation der gewünschten Verbindung,,

Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Benzoxazole und Benzothiazole gemäss der Erfindung besteht darin, ein geeignet substituiertes o»Aminophenol oder o-Aminothiophenol mit einer heterocyclischen Carbonsäure oder einem Derivat einer solchen in einem Reaktionsmedium, das Folyphosphorsäure enthält, umzusetzen. Diese Arbeitswelse ist zur Synthese der Benzothiazole besonders zufriedenstellend und wird vorzugsweise vorgenommen,

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indem etwa äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten in einen 5 bis 20 Gew.-teile Polyphosphoraäure je Teil CarbonsMure oder Derivat einer solchen enthaltenden Medium in innigen Kontakt gebracht werden. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Gemisohs bei Temperaturen von 150 bis 215 ⁰C, vorzugsweise von 180 bis 200 ⁰C, während 2 bis 4 Stunden vorgenommen. Die Benzothiazole werden dann durch Abschrecken des abgekühlten Reaktionsgemische mit Wasser und Neutralisation der Säure mit einer Base, wie beispielsweise Calolumoarbonat, einem Alkalihydroxyd oder -oarbonat oder Ammoniunhydroxyd, isoliert. Diese Arbeltsweise wird zur Herstellung der Benzoxasolverbindungen als weniger zufriedenstellend als eine der zuvor beschriebene» Arbeitswelsen angesehen, da diese Benzoxazole in Gegenwart von heisser Mineralsäure weniger stabil als die entspreohenden Bensothiasole sind·

Eine nooh weitere Arbeltsweise zur Herstellung der Benzoxazole und Benzothiazole geuäsa der vorliegenden Brfindung umfasst die Umsetzung eines geeignet substituierten o-Aminophenola oder o-Amlnothlophenols mit einem heterocyclischen Aldehyd in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise einem niedrigen Alkanol. Die Reaktion verläuft unter Bildung des entspreohenden Benzoxazolina oder Benzothiazolina« Diese verbindung wird dann durch Oxydation mit Ferriohlorid, Bleltetraaoetat, Cupriaeetat, Merourlaoetat und dgl. in das Benzoxazol oder Benzothiazol übergeführt.

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Die oben beschriebenen substituierten Benzimidazole, Benzoxazole und Benzothiazole sind zur Behandlung und/oder Verhütung von Helminthiasis bei Haustieren wertvolle Zu diesem Zweck können sie oral als Bestandteil des Tierfutters, im Trinkwasser, in Salzblöoken und in Dosierungseinheitsformen, wie beispielsweise als Bolus oder Tränke, verabreicht werden«, Die Menge an Wirkbe« standteil, die zur optimalen Kontrolle von Helminthiasis erfordere lieh ist, schwankt natürlich je nach Faktoren, wie beispielsweise der verwendeten besonderen Verbindung, der zu behandelnden Tier- \ art, der Species der infizierenden Parasiten, der Schwere der Infektion und danach, ob die Verbindung therapeutisch oder prophylaktisch verwendet wird. Im allgemeinen besitzen gewisse Klassen der erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen Wirksam» keiten, die von denjenigen anderer Klassen verschieden sind» So zeigen beispielsweise die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazole im allgemeinen grössere Wirksamkeit als die entsprechenden Benzoxazole und Benzothiazole₀ Im allgemeinen sind die hler beschriebenen Verbindungen bei oraler Verabreichung an Haustiere bei täglichen Dosen von etwa 0,1 bis etwa 500 mg je kg Körpergewicht hochgradig wirksam bei der Kontrolle von Helminthiasis ohne untragbare toxische Wirkung» Werden die Verbindungen als therapeutische Mittel verwendet, so werden gute Ergebnisse erzielt, wenn die Tiere mit einer täglichen Dosis von etwa 5 mg bis etwa 500 mg und vorzugsweise 15 mg bis 250 mg je kg Körpergewicht gefüttert werden« Die Verabreichung kann in einer einzigen Dosis

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oder In mehreren kleineren Dosen« verteilt über eint Zeitspanne von 24 Stunden» erfolgen. Wenn eine prophylaktische Behandlung erwünscht ist und die Verbindungen kontinuierlich verabreicht werden» werden zufriedenstellende Ergebnisse erzielt* wenn die von den Tieren aufgenommenen täglichen Dosierungen etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht betragen„

Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Dosierungseinheitsfonn, wie beispielsweise als Kapsel, Tablette, Bolus, Trank und dgl·, zubereitet, so können sie mit einem oder mehreren unschädlichen oral aufnehmbaren Bestandteilen, ein« schliesslioh Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln, die Auflösungs bewirkenden Mitteln, Suspendier» mitteln, Metzmitteln und dgl«, vermischt werden. Suspendler» mittel sind besonders wertvoll, wenn ein Trank gewünscht 1st, und sollten In solchen Mengen verwendet werden, dass eine gleichförmige Suspension des Wirkbestandteils In Wasser ermöglicht wirdο Die zu verwendende genaue Menge an Suspendiermittel hängt von der Konzentration an wirksamem anthelminthischem Bestandteil und dem besonderen Suspendiermittel, das verwendet wird, abο

Die Dosierungseinheitsformen können leicht durch übliche Zubereitungsarbeitsweisen hergestellt werden und sind besonders wertvoll, wenn die Verabreichung in einer einzigen Dosis oder

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in fiber eine Zeitspanne von 24 Stunden verteilten Dosen erfolgen soll» Ausser den zuvor erwähnten Bestandteilen können die festen Mittel auch ein Material enthalten, das bei Ver« einigung mit dem Wirkbestandteil diesen so lange in einer inerten oder unwirksamen Form hält« wie das Mittel im sauren Magen verbleibt, das jedoch den Wirkbestandteil freisetzt, wenn das Mittel den Darm erreicht. Solche Mittel sind aufgrund ihrer Enteraleigenschaft zur Behandlung von Tieren, die an schwerer helrainthisoher Infektion des Intestlnaltrakts leiden, besonders wertvolle Die Erzielung von einer solchen Enteraleigenschaft kann beispielsweise erfolgen, indem Tabletten und Boluse in üblicher Weise mit einer der üblicher·= weise verwendeten Enteralüberzüge, wie beispielsweise denjenigen, die Fettsäuren, Harze, Wachse, synthetische Poly» merisate und dgl«, enthalten, überzogen werden„

Die genaue zu verwendende Menge an Wirksubstanz in den obigen Mitteln kann schwanken, vorausgesetzt, dass eine ausreichende Menge verabreicht wird, um die erforderliche Dosierung zu er» geben. Im allgemeinen können Tabletten, Boluse und Tränke mit einem Gehalt von etwa 5 bis 70 0ew_o-# Wirkbestandteil in zufriedenstellender Weise verwendet werden, um die ge« wünschte Dosierung zu liefern_β Ein typisches Beispiel eines Bolus, der verwendet werden kann, ist das folgendes

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2-(4'-Thiazolyl)-5(6)-phenyl~

benziraidazol 6*0

Dloalolumphosphat 1,0

Stärke 0,7

Guar Gum 0,16

Talcum 0,11

Magneslumstearat 0,028

Dieser Bolus wird hergestellt, indem das Benzimidazol in einer Teilchengrösse^die kleiner als solche Teilchen, die durch ein Sieb mit 60 mesh (US-Siebgrösse) durchgehen, 1st, mit 0,43 g Stärke in Form eines wässrigen Stärkebreis gründlich gemischt wird«, Das erhaltene Gemisch wird dann in üblicher Weise granuliert, durch ein Sieb von 10 mesh (US« Siebgrösse) gesiebt und bei etwa 40 bis 50*C etwa 8 Stunden lang getrocknete Das getrocknete Material wird dann durch ein Sieb von 16 mesh (US^Slebgrösse) gesiebt, wonach der Guar Gum und der Rest der Stärke zugegeben werden, und das Gemisch gründlich gemisoht wird. Der Rest der Bestandteile wird dann zugegeben, und die gesamte Masse wird vollständig gemischt. Ein Bolus der gewünschten Grosse wird dann auf übliche Weise durch Komprimieren hergestellt.

Ein geeigneter Trank enthält die folgenden Besteandteile in etwa 0,0? 1 (1 ounce) . Trank-Zusammensetzung:

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2-(2^l-Furyl-5{6)-(4^l-fluorphenyl)~
benslmldazol > 4,5 g

Benzalkoniurachlorid 0,6 ml Antischaumemulsion 0,06 g Hydroxyäthyloellulose 0,3 g

einbasisches Natriumphosphat 0,3 ml

Wasser ad 30,0 ml

Die Oehalte an Anthelminthicura In diesen Dosierungseinheitsformen können innerhalb vernünftiger Grenzen variiert werden, ohne die Mengen der anderen Bestandteile der Zu= P samnensetzung zu ändern»

Die erfindungsgemäßs erhältlichen Benzimidazole, Benzoxazole und Benzothiazole können dispergiert in oder vermischt mit normalen Bestandteilen der Tiernahrung, d« h_o des Futters, des Trinkwassers oder anderen normalerweise von den Tieren aufgenommenen Flüssigkeiten,verabreicht werden« Diese Methode ist bevorzugt, wenn es erwünscht ist, die wirksamen Verbindungen kontinuierlich entweder als therapeutische Mittel oder als prophylaktische Mittel für eine Zeitspanne von j mehreren Tagen oder länger zu verabreichen« Es ist jedoch ersichtlich, dass bei einer solchen Verwendung auch vorgesehen sein kann, die die wirksamen Verbindungen enthaltenden Zu» sammensetzungen Innig dispergiert in oder vermischt mit irgendeinem anderen Träger oder Verdünnungsmittel zu verwenden, der bzw. das inert bezüglich des Wirkbestandteils und oral

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verabreichbar ist und von den Tieren vertragen wirdo Solche Mittel können in Form von Pulvern, Körnern, Suspensionen und dgl. verwendet werden und sind zur Verabreichung an Tiere zur Lieferung der gewünschten Dosierung oder zur Verwendung als Konzentrate oder Zusatzstoffe und ansohliessenden Verdünnung mit zusätzlichem Träger oder Futtrerstoff unter Bildung der endgültigen Zusammensetzung geeignete Bei= spiele für Träger oder Verdünnungsmittel, die sich für solche Mittel eignen, sind feste oral aufnehmbare Träger, wie bei« spielsweise getrockneter Treber, Alfalfa, Maismehl, Citrusmehl, FermentatlonsrUckstände, gemahlene Austernschalen, Attapulguston, Weizenschrot, lösliche Melasse, Maiskolbenmehl, geniessbare pflanzliche Substanzen, geröstetes entschaltes Sojamehl, Sojabohnenmahlfutter, antibiotlsches My eel, So jagriess, gemahlener Kalkstein und dgl_oo Eiei der Herstellung von festen Mitteln wird der Wirkbestandteil innig in dem Futter oder dem festen Träger dispergiert oder vermischt, wobei Arbeitsweisen, wie beispielsweise Mahlen, Rühren, Zerkleinern oder Walzenmischen, angewendet, werden ο Durch Auswahl geeigneter Verdünnungsmittel und durch Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkbestandteil können Mittel jeder gewünschten Konzentration hergestellt werden„

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Wie bereits ausgeführt wurde, besitzen die erxllNpieggemäse erhältlichen 5- und 6-substltuierten Benzazole eilii^i ungewöhnlloh hohen Grad an Wirksamkeit gegen Sohweineascariden, wie beispielsweise As.oaris lumbriooides· Werden AntheI-mlnthioa,bei8plelsweise die erflndungsgemäss erhältlichen Anthelminthioa, zur Behandlung von Tieren, wie beispielsweise Schweinen, verwendet) und insbesondere die Behandlung zum Zwecke der Verhütung oder Befreiung des Wirts von Asoaridenbefall vorgenommen, so werden die wirksamen Mittel vorzugsweise als Bestandteil des Futters verabreicht* Werden die Verbindungen der obigen Formel I als Bestandteil des Futters vorgesehen, so kann die erforderliche Dosierung mit Futterzusammensetzungen geliefert werden, die etwa 0,001 bis 3 Oew.-# wirksame Verbindung enthalten. Solche Medikations« futterzusammensetzungen können zur direkten Verwendung durch Mischen der obigen Menge an Wirkbestandteil direkt mit dem Futter hergestellt werden,, Das Medikationsfutter kann auoji duroh Verwendung von Futterzueätzen hergestellt werden, die höhere Konzentrationen an Wirkbestandteil, gleiohmässig in einem festen geniessbaren Träger, wie er oben erwähnt 1st, dispergiert enthalten <, Die Futterzusätze können mit dem Futter zur Erzielung der gewUnsohten Konzentration an Wirkbestandteil für das Futter verdünnt werden., Da es für die Futterhersteller bequem 1st, etwa 0,5 kg Futterzusatz

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U7009?

ar

Je Tonne Fertigfutter zu verwenden« ist die bevorzugte Konzentration an Wirkbestandteil in dem Futterzusatz zum Teil eine Punktion des in den endgültigen Putter gewünschten Gehalts an Wirkbestandteil. Im allgemeinen können Futterzusätze mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 50 Gew«-£ Wlrk'bestandtell zufriedenstellend zur Lieferung der gewünschten Dosierung in dem fertigen Futter verwendet werden.

Beispiele für typische Futterzusätse« die die wirksamen Verbindungen dlsperglert in einem festen inerten Träger enthalten« sind die folgenden:

A. 2-(4'-Thiazolyl)-5(6)-(4^l-fluorphenyl)-benzlmidazol - 5 Weizenschrot 95

B. 2-(V-Thiazolyl)-5(6)-phenylbenzimidazol 15 Gemahlene Austernsohalen 40 Citrusmehl 45

C. 2-(2^>-Furyl)-5(6)Hnethoxyphenylbenzimidazol 25 Malsmehl 75

D. 2-(2'-Thienyl)°5(6)-phenylbenzimidazol 30 Sojamahlfutter 70

B. 2-(4*-Thiazolyl)-6-phenylbenzothiazol 15 Lösliohe Heiasse 85

Bei der Herstellung dieser und ähnlicher FutterzusKtse wird der Wirkbestandteil zu dem Träger zugegeben, und das Gänse

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ι / ■ - t /*

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wird gemischt» um eine praktisoh gleiohfOnaige Dispersion des anthelminthisohen Mittels in dem Träger zu ergeben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

2- (4 · -Thiazolyl) -5 (6 ) - (4 · -f luorphenyl) »benzlmidazol

Ein Gemisch von 2,56 g (0,02 Mol) Thiazol~4°»carbonsäure, 100 ml Toluol und 3,2 g (0,027 Mol) Thionylchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt* Darm wird es zu einer Lösung von 3,26 g (0,02 Mol) 4-Amino-4 -fluordiphenyl in 100 ml Toluol und 100 ml Pyridin zugegeben» Dieses Gemisch wird 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gehalten und dann auf zerstossenes Eis, das einen Überschuss an Salz= säure enthält, gegossen. Benzol wird zugegeben, um die ge» bildete Festsubstanz zu lösen. Die Schichten werden getrennt, und die organische Phase wird mit einer wässrigen Natriunbloarbonatlusung gewaschen, getrocknet und auf etwa 200 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit etwa 1,5 1 Petroleum-Benzol verdünnt und die Ausfällung abfiltriert»

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Die Ausbeute an 4-Fluorphenyl-N-4^t-thiazolcarbonylanllld vom P - 212 - 213*C betragt 4,3 β"(72 %). .

Bine Lösung von 6,8 g (0,0225 NoI) p-Fluorphenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid in 250 ml Eisessig und 125 ml Essigsäureanhydrid wird bei 50*C mit 3.1 g (0,045 Mol) rauchender Salpetersäure behandelt. In einigen Minuten beginnt das Produkt, sieh als gelbe Pestsubstanz abzusoheiden« Die Temperatur wird 1 Stunde bei 50⁰C gehalten, und das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Die Pestsubstanz wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an o»Nitro-4-fluorphenyl-N-4'-thiazolcarbonylanilid vom P 279*C (mikroskopische Bestimmung) betragt 6,7 S (86 #).

Eine Suspension von 38Ο mg (0,0011 Mol) o»Nitro=p»fluorphenyl-N^'-thlazoloarbonylanilid in 100 ml Bisessig wird

durch Wasserstoff bei Zimmertemperatur und 2,8 at ( 40 psi ) mit 0,4 g 5 £-lger Palladlumkohle (Daroo) als Katalysator reduzierte Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei Zimmertemperatur zur Trockne eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Äther und Petroläther gerührt, worauf P=(4-Fluorphenyl)-N,=(4-thlazolcarbonyl)-o-phenylendiamln auskristallisiert _o

Eine Lösung des oben erhaltenen p-(4^ü-Pluorphenyl)-N₁°(4¹·=

thlazolcarbonyl)-o-phenylendiamins in 30 ml Äthanol, 5 ml

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Wasser und 0,6 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden unter Rüokfluee erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird auf pH 8 nit Ammoniakwasser neutralisiert« und 35 - 40 ml Wasser werden zugegeben. Die gebildete Festsubetanz wird abfiltriert* gewasohen und getrocknet. Die Ausbeute an 2-(4^f-Thiazolyl)-5(6)-(4'-fluorphenyl)-benzlmidazol vom P - 200 *C mit einer Umwandlung bei 100 *C betragt 200 mg

Die erfindungsgemttee erhältlichen Verbindungen werden auf ihre Wirksamkeit bei der Verhütung von Aeoarideninfektion duroh Verfütterung einer Diät, die wechselnde Konzentrationen der zu prüfenden Verbindung enthält« an Oruppen von Je 10 Mäusen geprüft* Nach einem Tag der mit Medikament versehenen Diäten werden die Mause oral mit 40 000 larvierten Eiern von Asoaris lumbriooides var. Suum beimpft. Die Medikation wird dann für weitere 9 Tage fortgesetzt. Nach dieser Zeitspanne werden die Test tiere getutet» und ihre Lungen werden auf Anzeichen von faämorragisohen Läsionen, die duroh Wanderung von Ascarldenlarven hervorgerufen sind, geprüft.

Bei Anwendung der oben angegebenen Prüfarbeitsweise zeigte dieses Produkt Wirksamkeit bei einer Konzentration von 0,1 %

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S?

in der Diät« die ausreichend war, um nur nachweisbare We" massige Läsionen in den Lungen der infizierten Tiere zu ergeben* während schwere Läsionen und der Tod bei den ent« sprechenden Infizierten unbehandelten Xontrolltieren auftraten.

Wird die obige Arbeltsweise unter Verwendung von l,2,>-Thiadlazol-4-oarbonsäure anstelle der Thiazol-4-oarbonsäure durchgeführt, so wird 2-(4'-l,2,3-Thiadiazolyl)-5(6)-(4'-fluorphenyl)-benzimidazol erhalten₀

Verwendet man in entsprechender Welse Isothiazol-4-oarbonsäure, Thiazol°2-oarbonsäure oder 2-Furancarbonsäure bei der oben beschriebenen Arbeitsweise so erhält man als Produkt 2-(4'-Isothiazolyl)-5(6)-(4·-fluorphenyl)-benzimidazol, 2-(2"«Thiazolyl)-5(6)-(4^f-fluorphenyl)-benzimldazol bzw ο 2«(2^f -Puryl) «5 (6)-(4'-fluorphenyl)-benzimidazol«

Beispiel 2

2-(4^f-Thiazolyl)-5(6)-phenylbenzimldazol

l8,6 g Thiazol-4-oarbonsäure werden mit 80 ml Thionylchlorid unter Rückfluss erhitzt* bis die HCl-Entwioklung aufhört.

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OWGINAL INSPECTED

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U70O97 3D

Das Oemisoh wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft» und das 4-ThiazolGarbonsäurechlorid wird In Anteilen als Pestsubstanz zu einer Lösung von 50,9 g 3-Nitro-4-aminodiphenyl in 130 ml trockenem Pyridin bei Zimmertemperatur zugegeben· Das Gemisch wird dann auf einem Dampfbad unter RUhren für etwa 1 Stunde erhitzt. Die dunkle homogene Lösung wird auf Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser» 2,5 η-Salzsäure, Wasser» gesättigter Natriunblcarbonatlösung und sohllesslloh mit frischem Wasser gewaschen ο Die Pestsubstanz wird aus Aceton umkristallisiert· Man erhält so N-(2«mtro»4-diphenyl)-4~ thlazoloarboxanid vom F- 215 - 217 ⁰C

l4,3 g N-(2-Nitro~4<-biphenyl)-4^l-thiazolcarboxamid in 250 ml Äthanol wird mit Wasserstoff bei 50 *C *nter Verwendung von 3 g 5 £<-igem Palladlunkohle«Katalysator reduziert« Der Katalysator wird dann abfiltriert und gut mit übsersohOasJ^Bl siedendem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Äthanollösungen werden im Vakuum auf ein Volumen von etwa 500 ml eingeengt· Zu dieser Lösung werden 250 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Es fällt eine Pestsubstanz aus» Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen» Das ausgefallene feste 2-(4' -Thiazolyl)-=5(6)-phenylbenzlmidazol-hydroohlorid wird

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BAD ORfGINAL

abfiltriert und In Xthanol euapendlert· Ein überschuss an konzentriertem Amnoniumhydroxyd wird zugegeben. Ea bildet sich eine Auafällung. Xthanol wird zugegeben, bis •loh «Ine honogene Lösung bildet. Die Lösung wird mit Bntfärbungskohle behandelt und in ein grosses Volumen Waaaer filtriert. Der gebildete dunkle schmierige Niederschlag wird aus Xthylacetat umkriatalliaiert. Man erhält so 2-(4'-ltaiazolyl)-5(6)-phenylbenziinidazol von F - 216 217*C. * \

Diese Verbindung ermöglicht in einer Konsentration von 0,3 ft in der DiKt von Infizierten Mäusen, dass nur feststellbare Leberläaionen aufgrund von Aaeariden auftreten» während eehwere Läsionen und der Tod bei infizierten unbehandelten Kontrolltieren auftreten.

Führt nan die obige Arbeitewelse unter Verwendung von l,2,5-Thiadiazol-4"oarbonsäure oder Isothiazol-4-oarbonsäure durch, so erhält nan 2~(4^l~l,2,5"Thladlazol)-5(6)-phenylbenzinldazol bzw. 2-(4'-Isothiazolyl)-5(6)-»phenylbenzinidazol.

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ι «♦ /υυτι

Beispiel 3

1 ~Benzoyl »2=(4^f »thiazolyl) -5-=phenylbenzimidazol

Zu 14 g (0,05 Mol) 2»(4^t=Thiazolyl)-5(6)»phenylbenzimidazol wird soviel eines Gemische von Benzol und Dimethylformamid (1:1) zugegeben, dass praktisch eine Lösung bei ge° lindem Rückfluss erhalten wird,, Einige ml Benzol werden dann zur Trocknung des Gemische abdestilliert. 0,055 Mol Natriumhydrid werden als Suspension in trockenem Benzol in den Reaktionskolben eingebrachte Während das Reaktionsge« misch gerührt wird (30 Minuten), wird gasförmiger Wasser« . stoff freigesetzt und es bildet sich das Natriumsalz· 7,7 g (0,055 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml trockenem Benzol werden tropfenweise zu dem Natriumsalz zugegeben. Nach 30=minütigem Rühren bei gelindem Rückfluss wird das Reaktionsgemisch ab« gekühlt und mit 2 Volumina trockenem Toluol verdünnt, und die organische Schicht wird mit kleinen Anteilen kaltem Wasser gewaschen„ Die organische Lösungsmittellösung wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, was die Gewinnung des gewünschten l~Benzoyl~2~(4^t° thiazolyl) °»5«pheny !benzimidazole erlaubt«

Verwendet man Acetylchlorid oder Benzylchlorid anstelle des Benzoylohlorids bei der obigen Arbeitswelse, so erhält man

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bad

1A 75997

das entsprechende 1-Acetyl oder 1 »Benzylbenz lmldazol <, Beispiel 4

1 -Methyl-2° (4' -thiazolyl)~5-phenylbenzlmldazol

Eine Lösung von 0*05 Mol des 1-Natriumderivats des 2-(V-Thiazolyl)-5~phenylbenzimidazols (hergestellt gernäss Beispiel 3) wird mit 7,8g Methyljodid in 10 ml Benzol behandelte Naoh einer Stunde bei gelindem Rüokfluss wird die Lösung in Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml Benzol extrahiert«, Die vereinigten Benzol« lösungen werden dann dreimal mit je 25 ml Wasser« 3 kleinen Anteilen an ln-Natriumhydroxyd und erneut mit Wasser gewaschen und weiter im Vakuum zur Trockne eingeengt« Das so erhaltene 1-Methyl-2-(4*-thiazolyl)~5-phenylbenzimidazol wird durch Umkristalllsation aus Äthylacetat gereinigt.

Beispiel 5

2=(2'-Thiazolyl)«5(6)-phenylbenzimidazol

14,7 g (0,1 Mol) Thlazol-2-carbonsäurechlorid werden mit 21 g 2°Nitro~4»phenylanilin in 125 ml trockenem Pyridin bei

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3H

Zimmertemperatur während 30 Minuten und dann bei 75 *C " wiihrend einer Stunde umgesetzte Das erhaltene 2~Nitro=4» phenyl-(2'«thiazolyl)-anilid wird dann auf Eis gegossene Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und dann mit Wasser« anschliessend mit 2,5 η-Salzsäure, erneut mit

Wasser» dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und sohliesslioh mit frischem Wasser gewaschen. Die Pest» substanz wird dann aus Äthylacetat umkristallisiert. Das gebildete Nltroanilid wird mit Wasserstoff bei 50⁹C Ψ unter Verwendung von 3 g 5 £~iger Palladiumkohle (Darco) reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit heissem Äthanol gewaschen. Die vereinigten Äthanollösungen werden im Vakuum eingeengt» und Salzsäure wird in einer ausreichenden Menge» um 2»(2^e~Thiazolyl)~5(6)-phenylbenziinidazol auszu« fällen» zugegeben. Das Produkt wird dann abfiltriert und j aus Äthylaoetat umkristallisiert«

Fuhrt man die obige Arbeitsweise unter Verwendung von Pyridin-3-carbonsäurechlorid anstelle des Thiazol<-2-carbonsäurechloride durch» so erhält man 2»(J'-Pyridyl)»5(6)»phenylbenzimidazole

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Beispiel 6

2«(4 *-Thiazolyl) »5 (6) ° ( 4^f-methoxyphenyl)~benzim idazol

Sin Oemisch von 2,56 g (0,02 Mol) Thiazol-4-oarbGnsäure, 100 ml Toluol und 2,4 g (0,02 Mol) Thionylchlorid wird 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zu diesem Gemisch werden 4,9 g (0,02 Mol) p-(4^l-Methoxyphenyl)-o-nitroanilin, 100 ml Toluol und 40 ml Pyridin zugegeben« Das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 Stunden fortgesetzte Das Reaktionsgemisch wird In Eis und Wasser» das überschüssige Salzsäure enthält» gegossen» Das Gemisch wird dann mit Benzol verdünnt» um die ausgefallene Festsubstanz zu lösen_o Die Schichten werden getrennt, und die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumbioarbonat» lösung gewasohen_e Die Lösung wird getrocknet und auf 200 ml eingeengt» und der Rückstand wird mit einem grossen Volumen an Skelly Solve B verdünnt„ Der Niederschlag wird ab= filtriert und aus 350 ml Methylethylketon umkristallisiert. Die Ausbeute an p-(4'-Methoxyphenyl)-o»nitro-=N-thiazol« carbonylanilid vom F = 205 - 207 *C beträgt 4,1 g (56 $)«

Ein Oemisch von 0,57 g (0,0016 Mol) o~Nitro-p-(4'=jnethoxy«= phenyl )-N=»4'°thiazolcarbonylanilid, 50 ml Methanol, 0,16 ml (0,0016 Mol) konzentrierter Salzsäure und 0,2 g 5 #-iger

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BAD

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Palladiumkohle (Darco) wird In einer Wasserst o

bei 2,8 at (40 psl) bei Zimmertemperatur bewegt· Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne ein« geengt« Der Rückstand wird dann ohne weitere Behandlung verwendet.

Eine Lösung von etwa 0,5 g p»(4'-Methoxyphenyl)-4I₁={4^t-thiazol· carbonyl)-o~phenylendiamin~hydrochlorid in 40 ml Äthanol, * 6 ml Wasser und 0,6 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen. Die Ausbeute an 2~(4'~Thiazolyl)-5(6)=(4ⁱ=>methoxy~ phenyl)-benzimidazol^hydrochlorid, das oberhalb 250⁹C (Kapillarröhrchen) schmilzt, F (mikroskopische Best.,) »210 = 215*0 betrögt 0,3 g (55 £5»

Bei Durchführung des oben beschriebenen Prüfverfahrens zeigt sich, dass dieses Produkt gegen Ascaris lumbricoldes var_o Suum hochgradig wirksam ist, und nur nachweisbare Leberläsionen und keine Mortalität bei einer Konzentration von 0,3 % im Futter auftreten, während schwere Läsionen und eine Mortalität von 85 % bei infizierten unbehandelten Kontrolltieren auftreten <,

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Verwendet man Thiazol-2-carbonsäure anstelle der carbonsäure bei der obigen Arbeitsweise, so erhält man 2-(2'-Thiazolyl) -5 (6 ) - ( 4' nnethoxypheny1)-benzimidazol·

Beispiel 7

2-(2'-Furyl)=5(6)-phenylbenzimidazol

30 g 3-Nitro<-4-aminobiphenyl werden in 300 ml Benzol und 50 ml Pyridln suspendiert _o Rühren während etwa 15 Minuten führt nicht zur vollständigen Lösung« Eine Lösung von 25 g rohem Furoylchlorid in 50 ml Benzol wird rasch unter Rühren zugegeben«, Das Gemisoh wird unter Rühren auf einem Dampfkegel für etwa 30 Minuten erwärmt«

Das Oemisch wird mit Chloroform verdünnt, bis es homogen wird« Diese Lösung wird mit Wasser und verdünnter HCl gewaschen und filtriert» Das Filtrat wird mit Wasser und mit 10 £«igem Natriumbicarbonat gewaschen«, Dann wird es über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand ein geengt* der kristallisiert. Das Produkt wird aus Benzol*» Skelly Solve B umkristallisiert, wobei 2 Anteile erhalten werden, die vereinigt 38 g ( 88 % ) wiegen; P » 156 158^eC_o

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3&* g des obigen gebildeten Anilide werden über Nacht in 4 1 Äthanol (2BA) in Gegenwart von 10 g 5 £»lger Palladiumkohle (Darco) hydriert. Der Druckabfall betragt 0,91 at (13 pel) [berechnetj 0,79 at (11*2 psi)]· Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf etwa 1500 ml ein» geengt· 300 ml konzentrierte HCl werden zugegeben, und die Lösung wird auf einem Dampfkegel 2 Stunden behandelte Nach Abkühlen wird sie mit 500 ml konzentriertem Ammoniak neutralisiert. Nach Verdünnen mit Wasser und Abkühlen J bildet sioh ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Das feuchte Produkt wiegt 36 g«

Das Produkt wird wieder in Äthanol gelöst, auf 4n-HCl eingestellt und 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Naoh Neu« tralisieren und Ausfällen wird das Produkt mit Chloroform extrahiert und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Bin Anteil wird eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Eine Säule von 600 g Aluminium« ozyd wird in Aceton hergestellt und mit Skelly Solve B gespült · Die Chloroformlösung wird durch die Säule geführt. Die Blutlon mit Chloroform ergibt eine zufrieden* stellende Trennung«

Die frühen Fraktionen ergeben ein gefärbtes Öl, das nicht kristallisiert« Die mittleren Fraktionen ergeben bei Ein·=

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dampfen und Behandlung mit ein wenig Äther 8,5 g (26*5 %) des gewünschten Benzimidazole vom F « 185 - 187⁰C

Beispiel 8

2-(2' -Thienyl)-5(6)-phenylbenzlmidazol

20*2 g (0,2 Hol) 2~Thenoylchlorid werden mit 40 g 2-Nltro-4-phenylanilin in 150 ml Pyridin bei Zimmertemperatur und dann auf einem Dampfbad für 1 Stunde umgesetzt« Die Lösung wird auf Eis gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und gewaschen. Die Festsubstanz wird aus Aceton umkristallisiert und katalytisch reduziert, der Katalysator wird abfiltriert, und konzentrierte Salzsäure wird zu dem Äthanolfiltrat zugegeben„ Die ausgefallene Festsubstanz, 2-(2 *»Thionyl)»5(6)«phenylbenzimldazol»hydroohlorld, wird abfiltriert, in Äthanol suspendiert und um» kristallieert , wobei man das Produkt erhält«,

Beispiel 9

2«= (2 * ~Pyrryl) =-5 (6) »phenylbenzlmidazol

In 250 ecm Äthanol werden 10,7 g (0,05 Mol) 2=Nitro-4-amino=

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H70§?7 HO

biphenyl eingebracht. Die Lösung wird mit 2 g 5 #»iger Palladiumkohle (Daroo) versetzt und bei 2,8 at (4O psi) reduziert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das dunkle Flltrat unter Rühren zu 5 g (0,05 Mol) Pyrryl-2-aldehyd in 10 ecm Äthanol zugegeben. Die Lösung wird 20 Hinuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 50*C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 10 g Cupriaoetat-hydrat in Wasser zugegeben werden„ Die dunkle Suspension wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird der dunkelgrüne Kupfersalzniederschlag abfiltriert« mit Wasser gewaschen und dann in 500 ecm Äthanol suspendiert. Nach Sättigung mit HgS wird das stark gefärbte Flltrat mit Aktivkohle (Daroo) behandelt» abfiltriert und eingeengt· wobei eine braune Schmiere erhalten wird, die dann in etwa 100 ml Äthylacetat gelöst und über 150 g mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd geleitet wird« Es wird ein braunes Ol in dem zweiten 150 ml Anteil Äthylacetat erhaltene Dieses öl kristallisLert beim Stehen langsam, wobei 4,9 g Material erhalten werden _β Beim Umkristallisieren aus Benzol »Petrol« äther erhält man ein Material mit einem Schmelzpunkt von 190*C.

3,2 g dieses Materials werden in 50 ml Äthylacetat, verdünnt mit 100 ml Äther, gelöst und durch eine 150 g mit

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Säure gewaschenes Aluminiumoxyd enthaltende Säule geleitet. 6 Fraktionen von Je 200 ml Äther entfernen nur Spurenmengen einer braunen Schmiere. Ein aus drei Teilen Äther und ein Teil Chloroform bestehendes Elutionsmittel liefert eine hellbraungelbe glasartige Masse. Die vereinigten Fraktionen von vier Eluaten von je 200 ecm werden in das Hydrochlorid übergeführt. Durch Umkristallisation aus Alkohol-Äther erhält man 2-(2'-Pyrryl)-5(6)-phenylbenzimidazol vom F - 265 bis 28o*C, wobei der breite Bereich auf dem Verlust an HCl₄ der oberhalb 250⁰C leicht erfolgt, beruht.

Beispiel 10

2- (2 '-Furyl)-5(6)-phenylbenzimidazol

Eine Lösung von 5,00 g (1,0 Mol) >Nitro»4-aminobiphenyl und 3*35 g (1,1 Mol) frisch destilliertem Furoylchlorid in 20 ml Pyridln wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann in überschüssiges kaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wird

abfiltriert und dann mit wässrigem 5 /^igem Natriumcarbonat und anschliessend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wird das Produkt in Form eines gelben Pulvers vom F - 154 bis 157*C in einer Menge von 7*l8 g (99 #) erhalten« Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 6,33 S gelbe

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flockige Nadeln vom P - 157 bis l6O*C Chromatographie und weitere Kristallisation eines kleinen Anteils erhöhen den Schmelzpunkt auf 161 bis l6l,5°C. 6,13 g dieser Verbindung werden über 3 g 5 £iger • Palladiumkohle als Katalysator in Äthanollösung (800 ml) bei 70*C und 2*8 at (40 psi) hydriert. Das Material wird dann unter Verwendung einer Filterhilfe (Supercel) filtriert» und die klare blassgelbe Lösung wird durch Zugabe von 200 ml wässriger konzentrierter HCl auf etwa 2n an HCl eingestellt. Die Lösung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit einem Überschuss an wässrigem konzentriertem NH-, alkalisch gemacht* und das Äthanol wird auf einem Dampfbad bei vermindertem Druck verdampft. Es scheidet sich eine braune Schmiere ab* die zu einem Schaum (6*13 g ) getrocknet wird* der in Chloroform Über Aluminiumoxyd chromatographiert wird. Das Chloroformeluat liefert 3*80 g eines blassbraunen Schaums vom F = 103 bis 105⁴C unter Aufschäumen* dem ' teilweise Rekristallisation bei etwa 150⁰C und ein Schmelzen bei etwa l8o°C folgenο Dieses Produkt wird bei etwa l80*C innerhalb etwa 30 Sekunden geschmolzen* und der kristalline Rückstand (3*48 g) wird aus 15 ml Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3,11 g (59 %) 2~(2'Furyl)-5(6)«phenylbenzimidazol vom F » 188⁰C in Form eines nicht ganz weissen Pulvers erhalten werden.

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Beispiel 11

2- (2' -Furyl) -5 (6) - (4 · -methoxyphenyl) -benzimidazol

Eine Lösung von 1 g 4-(4'-Methoxyphenyl)-acetanilid in 6 ml Eisessig und 6 ml Esslgeäureanhydrid wird bei 50*C mit einer Lösung von 0,55 g rauchender Salpetersäure in 3 mX Eisessig wahrend 15 bis 20 Minuten behandelt« Die Temperatur wird weitere 15 Minuten bei 50⁹C gehalten und die Lösung in 150 ml Wasser gegossen₀ Durch Filtrieren erhält man 1 g (84 %) Rohprodukt vom P a 120 bis IJK)⁶Co Das Produkt wird aus 50 ml Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 136 bis 137*C<>

Ein Oemisoh von 0,53 g 4=(4⁸»Methoxyphenyl) =3~nitroaeetanilid, 10 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Es wird eine Lösung erhalten, und das Produkt beginnt sich dann abzuscheiden. Es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 4-(4^s-Methoxyphenyl)- >nitroanilin vom P « I66 bis 168°C beträgt 0,42 g (93 #). Nach Umkristallisatlon aus 30 ml Äthanol schmilzt das Produkt bei 167.5 bis 168,5"C.

Ein Gemisch von 0,31 6 4~(4⁹=Methoxyphenyl)~3-nltroanilin,

10 ml Toluol, 2 ml Pyridin und 0,l8 g Puroylchlorid wird unter

Rühren 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch

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wird nit verdünnter Salzsäure von Pyridin freigewaschen und die Toluolphase getrocknet und mit 8 bis 9 Volumina Petroleum-Benzol verdünnte Die Ausbeute an 4-(4^t=Methoxyphenyl)~3='nitro~ N-furoylanilid vom P - l60 bis l66*C beträgt 0,37 &* Eine Umkrietallieation aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt des Produkts auf 171 bis 172*C.

Eine Lösung von 250 mg 4-(4"-Methoxyphenyl)-3-nitro-N-furoyl= anil id, 25 ml Methanol« 0,07 nil konzentrierter Salzsäure und 0,1 g 5 £lger Palladiumkohle (Darco) als Katalysator wird mit Wasserstoff bei 2,8 at (40 psi) und Zimmertemperatur reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Die Ausbeute an 4-(4°-Methoxyphenyl)-N.-(2=furoyl)~ 3-phenylendiamin-hydrochlorid vom P « 195 bis 197 *C (Zers_o) beträgt 230 mg.

Eine Lösung von 200 mg 4-(4'-Methoxyphenyl)~N₁"(2«furoyl)» 3-phenylendiamin-hydrochlorid in 3 ml Äthanol, 3 ml Wasser und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure wird 2 1/2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen, worauf 100 mg 2-(2⁹-Furyl)~5(6)-(4ⁱ^nethoxyphenyl)~ benzimidazol-hydrochlorid, das oberhalb 250*C schmilzt, erhalten werden. Der Schmelzpunkt bei der mikroskopischen Bestimmung beträgt 215 bis 220 ^#C.

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H7QP97

Beispiel 12

2-(4'-Thiazolyl)-5-phenylbenzoxazol

Eine Lösung von 4,6 g (0,025 Mol) -2~Amino-4-phenylphenol in 50 ml Pyridln und 3»4 g (0,026 Mol) Thiazol-4-carbonsäure werden vermisoht und unter ständigem Rühren 1 Stunde auf 60*C erhitzt. Das dunkelgrüne homogene Gemisch wird dann durch Giessen auf zerstossenes Eis abgekühlt» Die weissen Kristalle, die sich beim Stehen bilden, werden abfiltriert, und mit Wasser, mit 5 tigern Natriumbicarbonat und nochmals mit Wasser gewaschen» Das rohe Material schmilzt bei 225 bis 227*C, Durch Umkristallisauion aus Äthylalkohol erhält man 3,9 g Substanz vom F «239 bis 24l*C

Das oben erhaltene Anilid wird mit 4 g Toluol zusammengebracht, und das Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt und 8 Stunden unter Rückfluss gehalten, während welcher Zeit Wasser entfernt wird,, Dann wird das Lösungsmittel durch Einengen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 10 tigern Natriumbicarbonat gewaschen. Der Rückstand wird dann mit Benzol verrieben, und die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Durch !^kristallisation aus Xthylaoetat erhält man 2-(4'-Thiazolyl)-5-phenylbenzoxazol vom F » 159 bis 160^eC.

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H79Q97

Führt man die obige Arbeitsweise unter Verwendung von Ittlazol-2-carbonsäure anstelle der Thiazol-4-oarbonsäure duroh, so erhält man 2=(2¹»Thiazolyl)°5-phenylbenzoxazol.

Verwendet man 2-Amino-4~(4'-fluorphenyl)-phenol in der obigen Arbeitsweise anstelle des 2~Amino~4«phenylphenols,so erhält man 2- (4 * -Thiazolyl) «5 =·(4 * -f luorphenyl) -benzoxazol *

Beispiel 13

2-(4 *-Thiazolyl)~6-phenylbenzoxazol

Eine Lösung von 2,5 g 2~Amino="5-phenylphenol in 20 ml Pyridin wird mit aus 1,8 g Thiazol~4~carbonsäure hergestellem Thiazolyl-Chlorid behandelte Das Gemisch wird auf einem Dampfbad eine halbe Stunde erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen„ Das Produkt wird mit Benzol extrahiert» Die Extrakte werden vereinigt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen» Zu diesem Zeltpunkt beginnt eine Kristallisation. Durch Abkühlen und Filtrieren erhält man 2,4 g Material vom P - 233 bis 234'C. Das Eindampfen der Mutterlauge liefert einen Rückstand, der 0,9 g wiegt und bei 194 bis 200*C schmilzt <,

1*5 g Thiazolylaminophenol werden in 150 ml Xylol suspendiert, und eine gleiche Menge p-Toluolsulfonsäure wird zugegeben,

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OWGL INSPECTED

147QÖ97

Das Gemisch wird unter Rückfluss erhitzt» wobei es bald homogen wirdο Nach 5 Stunden wird das Oemisoh abgekühlt und mit 10 £igem Natriumbicarbonat gewaschen» Die Lösung wird dann über Magnesium» sulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird für einen kurze Zeitspanne in Skelly Solve B gekocht und dann filtriert* wobei 950 mg Produkt vom F « 165 bis 171*C erhalten werden. Dieses Produkt wird aus Aceton umkristallisiert« wobei man 400 mg 2~(4³ -Thiazolyl)~6-»phenylbenzoxazol vom P « 174 bis 175*C erhältο

Verwendet man bei der obigen Arbeitsweise 1,2,3-Thiadiazol-4~carbonsäure anstelle der Thlazol"4«carbonsäure» so erhält man 2~(4'~ 1'* 2 *,3 *-Thiadiazolyl}-6 pheny!benzoxazol»

Beispiel 14

2~(2'-Thienyl)~6=phenylbenzoxazol

Zu 5 g (0,023 Mol) 2-Nitro =5-=phenylphenol in 50 ml Pyridin werden 0,039 Mol 2-Thenoylchlorid zugegeben« Das Gemisch wird auf einem Wasserbad erwärmt» 1 Stunde gerührt» abgekühlt und mit Wasser verdünnte Das Produkt kristallisiert aus und wird abfiltriert. Durch Uttkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhält man 7*1 g (94 %) 0-(2^t»Thenoyl)-2¹=nitro-5-phenylphenol vom P « 127 bis 128^eC,

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U7QQ97

Das obige Produkt wird dann in l4o ml Eisessig gelöst und mit 21 ml Wasser und 14 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt. 21 g Zinkstaub werden vorsichtig zugegebene Beim Erwärmen bildet sich eine dunkle Lösung. Nach etwa einer halben Stunde auf einem Dampfbad wird die Lösung hell gefärbte Das Zink wird dann abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen und das Piltrat mit Wasser verdünnt. Das gebildete N-^'-ThenoylJ^-aminoHJ-phenyl» phenol kristallisiert aus. Durch Umkristallisieren aus Äthyl= Wasser werden 5*2 g (8o £) Produkt erhalten«

4 g N-Thenoylphenylphenol werden in 500 ml Xylol gelöst, und 4 g p-Toluolsulfonsäure werden dann zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit 10 tigern Natriumbioarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an einer Aluminiumoxydsäüle chromatographiert. Die Elutlon mit Benzol liefert Fraktionen mit Kristallene Durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Skelly Solve B und Äthanol erhält man 2,1 g (56 $) 2-(2'-Thienyl)~6-phenylbenzoxazol vom P « 108 bis 1O9.5*C.

Bei Anwendung des oben erörterten Prüfverfahrens ermöglichen 0,0125 £ dieses Produkts eine erhebliche Verminderung der durch die Ascariden bedingten Lungenläslonen im Vergleich zu unbehandelten Kontrolltieren bei den behandelten Mäusen.

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Beispiel 15

2-(4'»Isothiazolyl)-5-phenylbenzoxazol

40 g (0,3 Mol) Isothiazol-4-carbonsäure werden durch Erhitzen mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt. Das rohe Säureohlorid wird dann mit 50 g (0*25 Mol) 4-Phenyl-o-aminophenol in 100 ml Polyphosphorsäure vermischt und unter Rühren 2 Stunden bei 175*C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 com Wasser abgeschreokt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Natriumhydroxydlösung bis zur Neutralität gewaschen. Sohllessllch wird das 2-(4^J-Isothiazolyl)-5-phenylbenzoxazol aus Äthylaoetat umkristallisiert.

Beispiel 16

2- (2'-Puryl)-5-phenylbenzoxazol

4,6 g 2-Amino-4-phenylphenol und 4 ml Furoylchlorid werden zusammen ohne Lösungsmittel in einen Ölbad bei 200"C und Atmosphärendruck erhitztο Nach J50 Minuten wird überschüssiges Furoylchlorid im Vakuum entfernt. Der schwarze Rückstand wird dann im Vakuum 10 Minuten mit freier Flamme erhitzte Der schwarze Rückstand wird ansohliessend an 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd

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909823/1122 ophg»«ac ERECTED

ohroBiatographiert und mit Äther eluiert« Zwei Anteile von je 250 ml entfernen 3,2 g Material vom F = 1O5*C. Diese Fraktionen werden vereinigt und aus Xthylacetat-Petroläther umkristallisiert» wobei man ein Material vom F » 107 bis 108^eC erhält,

Beispiel 17

2-(4'-Thiazolyl)«6-phenylbenzothiazol

|, Eine Probe von 20*1 g (0,1 Mol) 2~Mercapto~4-phenylanilin (es kann auoh ein äquivalentes Gewicht des Natriumsalzes in 50 ml trooknem Pyridin verwendet werden) wird unter Kühlen mit 15 g Thiazol-4°°oarbonsäureehiorid behandelt · Nach der anfänglichen Reaktion wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzte Das überschüssige Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand in 5 Gewichtsteilen Polyphosphorsäure auf 150*C erhitzt» Nach Abkühlen wird die Lösung in Wasser abgeschreckt und das abfiltrierte Produkt wird mit wässrigem Natriumhydroxyd neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält einen farblosen kristallinen Teil von 2-(4 *»Thiazolyl)~6-phenylbenzothiazol*

Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise unter Verwendung von 2~Meroapto-4~(4'=fluorphenyl)-anilin anstelle des 2~Mercapto-

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H70097 Si

4-phenylanilins, so erhält man 2»(4'-Thiazolyl)-6-(4^f~:$luQrphenyl)· benzothiazole

Beispiel l8

2-(4'-Thiazolyl)-6-phenylbenzothiazol

2 g Thiazol=4-carbonsäure und 4 g Zinksalz von 2~Mereapto-4-phenyl·= anilin werden zu 40 g Polyphosphorsäure zugegeben» Dieses Qemisch wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf l80*C erhitzt. Es wird homogen und dunkel» Beim Eingiessen in einige 100 ml Eiswasser und Rühren ergibt das Reaktionsgemisch einen gelbbraun gefärbten Niederschlag« Dieser wird ab« filtriert und mit Wasser und mit 5 tigern Natriumcarbonat gewaschen.

Das Produkt wird in Benzol gelöst, und die Lösung wird getrocknet und mit Aktivkohle behandelt« Die noch gefärbte Lösung wird durch eine kurze Säule von Aluminiumoxyd geleitet, und diese wird mit Benzol, Äther und Chloroform eluierto Durch Verdampfen des Benzols und des Äthers erhält man einen Rückstand, der Benzothlazol enthalte Dieser Rückstand wird mit drei aufeinanderfolgenden Anteilen an Skelly Solve B zusammengebracht und gekochte Durch Eindampfen der erhaltenen Lösungen erhält man einen noch unreinen Rückstand _β

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"1479097

Die Gesamtmenge an Rückstand (Gesamtgewicht 1 100 mg) wird in Benzol gelöst« und die Lösung wird mit Petroläther auf 75 % verdünnt. Diese Lösung wird durch eine Säule von basischem Alu» miniumoxyd geleitet» die dann aufeinanderfolgend mit Gemischen von Benzol und Petroläther eluiert wird, die von 75 bis 100 £ Benzol enthalten_a 80 % Benzol-Petroläther entfernt l60 mg eines Materials vom F « 222 bis 223⁰C, Hierauf folgen spätere Fraktionen von 690 mg 2=(4¹«Thiazolyl)~6~phenylbenzothiazol vom F » 186 bis l87*C.

Das geringere Produkt vom F > 222 bis 223*C ist ein Monoohlorderivat» das als 2-(4*»Thiazolyl)-4~chlor~6»phenylbenzothiazol identifiziert wird.

Beispiel 19

2-(2 *-Furyl)-6-phenylbenzothiazol

100 g (0,5 Mol) 4-Phenyl-o-aminobenzolthiol in 150 ml Pyridin ' werden mit 50 g (etwa 0,5 Hol) Furfural gemischt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde auf 90*C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren zu 8OO ml 3n-HCl zügegeben. Das rohe Benzothiazolinderivat wird abfiltriert, gewaschen und dann in Alkohol suspendiert. Eine Lösung von 50 g Ferrichlorid in 100 ml Alkohol wird Innerhalb einer halben Stunde in kleinen Anteilen zu der unter Rückfluss befindlichen.Lösung

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unter Rühren zugegeben. Nach einer Zeitspanne von weiteren 30 Minuten verdünnt man mit einem gleichen Volumen Wasser und kühlt in Bis. Das Rohprodukt wird abfiltriert» mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert.

Beispiel 20

2-(2 *-Furyl)-6-phenylbenzothiazol

5 g Aminobiphenyl, gelöst in einem Qemisoh von 50 ml Benzol und 5 ml Pyridin, werden mit 5 g Puroylchlorid in Benzol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit gerührt« bis das Produkt zu kristallisieren beginnt.

Das Gemisch wird dann mit Chloroform verdünnt, bis Lösung eintritt ο Die Lösung wird mit Wasser» verdünnter HCl, Wasser»
10 jfogem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen» Dann wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhält
man 5,5 g N-(2ⁱ-Puröyl)-4-aminobiphenyl vom P - 174 bis 175 *C.

5 g N-(2^>-Puroyl)-4-aminobiphenyl und 3 g Phosphorpentasulfld

werden über Nacht in 45 ml Pyridin unter Rückfluss erhitzt«
Die Lösung wird in Wasser gegossen, mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und mit Benzol extrahiert. Die Extrakte werden

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vereinigt« mit Wasser gewaschen« über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt» Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther umkriatallisiert, wobei 3*4 g N-(2⁹-Thiofuroyl) 4-auinoblphenyl vom F « 143 bis 145*C erhalten werden.

2,4 g N~(2^>°>Thiofuroyl)-4~aminobiidienyl werden in 50 ml 2n-Natrium* hydroxyd suspendiert und mit Alkohol benetzt_o 50 ml 20 £lges K,Fe(CN)g werden zugegeben, und das Gemisch wird mit 100 ml Skelly Solve B bedeckt. Das Reaktionsgemisoh wird bei Zimmer·» temperatur über Nacht gerührte

Dann wird das Gemlsoh filtriert und die organische Schicht abge*° trennt. Die wässrige Schicht und der Niederschlag werden mit weiterem Skelly Solve B extrahiert, das zu der organischen Schicht zugegeben wird. Die vereinigte Lösung wird getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und auf ein kleines Volumen eingeengt. 2-(2'-Furyl)-6~phenylbenzothiazol (1,2 g/ F - 114 bis 116*C)

kristallisiert aus. Es wird in Chloroform gelöst und durch eine kurze Aluminiumoxydsäule geleitet. Das Eluat wird zu einem Rückstand eingeengt, der aus Methanol«Wasser umkristallisiert wird. Man erhält 0,99 g Produkt vom F - Il8 bis 119*C.

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Beispiel 21

U70097

2-(2'-Thionyl)-6-phenylbenzothiazol

Zu 20,1 g (0,1 Hol) 4-Phenyl°»o->aminobenzolthiol in 50 ml Pyridin werden 12,3 β (0,11 Hol) 2-Thenaldehyd zugegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss unter Rühren in einem Bad bei 100⁰C gerührt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 300 ml 2n°HCl gegossen. Nach Auskristallisieren des rohen 2«(2'-Thienyl)< 6-phenylbenzothiazols aus dem kalten abgeschreckten Gemisch wird das Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Eine Alkohollösung des Benzothiazole wird dann mit einem molaren überschuss (8 g) PeCl-x in 25 ecm Alkohol behandelt. Nach Erhitzen für eine halbe Stunde wird das Produkt durch Abschrecken des Reaktionsgemische in 2 Volumina kaltem Wasser gewonnen. Das erhaltene 2-(2°~Thienyl)~6~phenylbenzothiazol wird durch Umkrlstallisation aus XthyIacetat gereinigt.

Beispiel 22

2-(4 *-Thiazolyl)»5(6)»(2'-fluorphenyl)~benzimidazol~hydroohlorid

Zu einer Lösung von 0,68 g (0,004 Hol) 2-Pluorbiphenyl in 10 ml Eisessig werden 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben« Das Gemisch wird auf 30^eC abgekühlt, und 0,7 g (0,07 Hol) rauchende

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H70097 56

Salpetersäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird gewaschen« getrocknet und eingeengt« wobei 0,9 S eines öligen Rückstands verbleiben. Dieses Ol wird an 40 g basischem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Eluat entfernt die gewünschte Verbindung und wird eingeengt. Der Rüokstand wird zweimal aus einem Alkohol-Wasser-Qemisoh kristallisiert, wobei 130 mg ^*-nitrobiphenyl vom F - 82 bis 82,5*C erhalten werden.

Eine Lösung von 2,6 g des Nitrobiphenyls in 50 ml Methanol wird bei 2,8 at (40 psl) und Zimmertemperatur mit 0,5 S 5 £iger Palladiumkohle (Daroo) als Katalysator reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt» wobei 2 bis J5 g 2~Fluor-4-aminobiphenyl als öliger Rüokstand zurückbleiben.

Ein Oemisoh von 2,27 g (0,012 Mol) 2~Fluor=4*«aminobiphenylj 1,32 g (0,012 Mol) 4-Cyanothiazol und 1,62 g (0,012 Mol) wasser» freiem Aluminiumchlorid in 50 ml trookenem Tetrachloräthan wird gerührt und in eine kalte Lösung von 10 g Natriumhydroxyd und 150 ml Wasser gegossen. Die Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die ver» einigten organischen Phasen werden gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei ein öliger Rückstand zurückbleibt, der in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit Wasser, verdünnt wirdο Dieses

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H70097 Sf

Gemisch wird mit Äther-Aeeton extrahiert. Der erhaltene «ttatlct wird getrocknet und eingeengt» wobei nan 2,5 g rohes N-2-Fluorbiphenyl-(thia«ol)-4-ainidin vom P - 120 bis 124*C erhält. Nach !^kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser schmilzt das Produkt bei 151 bis 152*C.

Eine Suspension von 1,7 g des Amidine in 50 ml Methanol wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in eine Lösung mit einem pH-Wert von 3*5 bis 4 Übergeführt· Zu dieser Lösung werden 2,0 ml 3m-Natriumhypoohlorit zugegeben. Nach 3 Minuten bei Zimmer temperatur wird eine Lösung von 0,35 g Natriumhydroxyd in 2 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss er» hitzt. Die Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Das Produkt beginnt zu kristallisieren. Man erhält 0,85 g (45 %) 2-(4'-Thiazolyl)-5-(6)~(2'-fluorphenyl)-benzimldazol-hydrochlorid vom P - 245*C mit einem Umwandlungspunkt von l45*O.

Beispiel 23

2»(4'-Thiazolyl)-5(6)-(4'-chlorphenyl)-benzimidazol-hydroohlorid

Ein Gemisch von 4,1 g (0,02 Mol) 4-Amino-4'-ohlorbiphenyl, 2,2 g (0,02 Mol) 4-Cyanothlazol und 2,7 g (0,02 Mol) wasserfreiem

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se

Aluminiumohlorid in 50 ml Tetrachloräthan wird unter Rühren 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann abkühlen gelassen. Das Lösungsmittel "wird abdekantiert und der schmierige Rückstand In 60 bis 70 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird zu 20 g Natriumhydroxyd in 300 ml Wasser zugegeben. Die Ausbeute an N-(4-Chlorbiphenyl)=(thiazol-4-amidln) vom P - 188 bis 191 "C beträgt 5*2 g (83 *).

Eine Suspension von 1,37 S (0,0043 Mol) N=(V-Chlorblphenyl)-(thiazol-4°amidin) in 50 ml Methanol wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure in eine Lösung von pH 3*5 übergeführt. Zu dieser Lösung werden 1,6 ml (0,0043 Mol) 2,8u°Natriumhypo- j'j ohlorlt zugegeben. Die Lösung wird 3 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann werden 0,3 g Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser zugegeben, und die Lösung wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Salzsäure angesäuert. Dann wird sie erhitzt und von einer kleinen Menge schmierigem Material ab« filtriert. Das Flltrat scheidet beim Abkühlen 1,35 g 2-(V-ThIazolyl)-5(6)-(4^f-chlorphenyl)-benzimidazol-hydrochlorld vom P > 250*C,

Beispiel 24

2- (4^f -Thiazolyl) -5 (6 ) - (4' -f luorphenyl) -benzimidazol-hydrochlorid

Bin Gemisch von 10,0 g (0,053 Mol) 4-Fluor-4^f-aminobiphenyl, 5,8 g (0,053 Mol) 4-Cyanothiazol und J,2 g (0,053 Mol) wasser-

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H7Q097 SY

freiem Aluniniunohlorid in 100 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff .wird unter Rühren 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Qemisoh wird dann abgekühlt und die überstehende Flüssig« keit abdekantieren. Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöstj und diese Lösung wird zu einer Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 750 ml Wasser zugegebene Das Produkt wird mit Xther extrahiert und der Extrakt wird mit Wasser gewaschen* getrocknet und eingeengt» wobei 7,4 g (47 %) rohes Amidin erhalten werden«, Durch Umkristallisation einer Probe des Amidine aus Xthanol wird der Schmelzpunkt auf 157*C erhöht.

Ein Gemisch von 1,3 g (0,0044 Mol) N»p-Pluorbiphenyl-(thiaxol-4-amidin) in 20 ml Methanol wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 4,5 eingestellte Zu der Lösung werden 2,8 ml (0,0044 Mol) l,57m-NatrlumhypoohloritlÖ8ung zugegeben«, Nach etwa 3 Minuten wird eine Lösung von 0,3 β Natriumhydroxyd in 3 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch 15 Minuten unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird duroh Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 3 eingestellt, zu welchem Zeitpunkt das Produkt sich abzuscheiden beginnt. Die Ausbeute an 2-(4^f-Thiazolyl)-5(6)<*(4' -fluorphenyl)-benzimldazol-hydroohlorid, das bei etwa 200*C mit einer Umwandlung bei l45*C schmilzt, beträgt 1.2 g (80 *).

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Beispiel 25

2=(V-Thiazolyl)-5(6)-(2·-naphthyl)-benzimidesol

Zu einer Lösung von 0,58 g 2- (p-Aminophenyl) »naphthalin und 0*29 g 4-Cyanothlazol werden 0,35 g AlCl, unter kräftigem Rühren zugegeben· Das dunkle Gemisch wird dann 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und abkühlen gelassen, die überstehende Flüssigkeit wird abdekantiert,und die zurückbleibende dunkle Festsubstanz in Methanol gelöst. Die Methanollösung wird langsam zu 75 ml 4n-Na0H zugegeben, und die gebildete gelbbraune Festsubstanz wird abfiltriert, mit Äther, Benzol und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Produkt (0,26 g) hat einen Schmelzpunkt von über 300*C.

Zu einer Suspension von 170 mg des oben hergestellten Amidine In 15 .ml 50 % Methylalkohol-Wasser wird HCl zugegeben, bis der pH-Wert 4,5 erreicht. Zu dem Gemisch werden unter Rühren 0,38 ml l,35n-NaOCl zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 3 Minuten gerührt, dann wird 1 ml Wasser mit einem Gehalt von 25 mg NaOH zugesetzt, und das Gemisch wird dann 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt und auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen· Es wird im Vakuum eingedampft, bis das Methanol entfernt ist, wobei eine braune Festsubstanz, suspendiert in dem Wasser, zurückbleibt«

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H70Q97 64

Diese Pestsubstans wird dann abzentrifugiert und getrookftit* wobei man 150 ng Material, dessen Schmelzpunkt bei etwa 1$Ö*C liegt, erhält. I

Beispiel 26
4-(4^f-Methoxyphenyl)-o-nitroanilin

Eine Lösung von 68 g 4-Phenylphenol in 250 ml Pyridin von 10°C wird mit 62 g Benzoylohlorid behandelt. Die Temperatur des * Reaktionsgemlsohs wird für eine halbe Stunde auf 60*C und dann eine halbe Stunde bis zum Siedepunkt erhöht. Man lässt die Lösung abkühlen und kristallisiert das Produkt. Das Gemisch wird zu 2 1 Wasser zugegeben« und ein überschuss an konzentrierter Salzsäure wird zugesetzt. Die gebildete welsse Festsubstanz wird abfiltriert» gewaschen und getrocknet« wobei man 4-Phenylphenylbenzoat vom P - 150 bis 152°C erhält.

Eine Lösung von 53 g 4~Phenylphenylbenzoat in 410 ml Eisessig von 90*C wird mit 153 ml rauchender Salpetersäure behandelt. Die Temperatur wird während der Zugabe bei 90*C gehalten, ttts

aemisoh wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen, und die » Pestsubstanz wird abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Dann wird die Pestsubstanz mit 750 ml siedender Essigsäure ver-

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rührt. Das Gemisch wird auf 40*C abgekühlt, die überstehende ^: Flüssigkeit wird abdekantiert, und die Pestsubstanz wird abfiltriert» gewaschen und getrocknet· Man erhält so 4'-Nitro-• 4-phenylphenylbensoat vom P - 215 bis 2l6,5*C°

Eine Suspension von 6 g 4^>-Nitro-4-phenylphenylbenzoat in 30 ml Äthanol wird zum Sieden erhitzt, und eine Lösung von 4 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser wird langsam zugegeben. Nach 15 Minuten wird das Gemisch abgekühlt, und das Kaliumsalz des 4-Hydroxy-4'-nitrobiphenyls wird erhalten. Dieses Salz wird in 100 ml

_; helssem Wasser suspendiert, und das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Dann wird das Gemisch abgekühlt und die gelbe Festsubstanz, 4=Hydroxy-4'-nltrobiphenyl, wird abfiltrlerti F - 204 bis 206*C.

Eine helsse Lösung von 3*9 g 4-Hydroxy-4*»nltrobiphenyl und 2 g ; Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser wird mit einem Oberschuss an

Dimethylsulfat in Anteilen behandelt. Die Lösung wird durch Zugabe von weiterem Kaliumhydroxyd alkalisch gehalten. Die gelbe Fest-, substanz wird abfiltriert und sofort aus 50 ml Äthanol um-, kristallisiert. Man erhält so 4-Methoxy»4'~nitrobiphenyl vom ? » 105 bis 107*C. Eine zweite Umkristalllsatlon aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 109 bis 109>5*Co

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H70097

Ein Gemisch von 2,8 g 4-Methoxy-4'-nitrobiphenyl, 15 ml Essigsäure« 15 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 g 5 #iger Palladiumkohle als Katalysator wird durch Hydrieren bei 2,8 at (40 psl) bei Zimmertemperatur reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus 50 ml Äthanol umkristallisiert, wobei man 4-(4^l-Methoxyphenyl)-acetanilid vom P » 207 bis 208*C erhält.

Eine Lösung von 1 g 4-(4^f«Methoxyphenyl)~acetanilld in 6 ml Eisessig und 6 ml Essigsäureanhydrid wird bei 50*C mit einer Lösung von 0,35 g rauchender Salpetersäure in 3 ml Eisessig während einer Zeitspanne von 15 bis 20 Minuten behandelt. Die Temperatur wird weitere 15 Minuten bei 50*C gehalten, und die Lösung wird in 150 ml Wasser gegossen. Durch Filtrieren und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4«*(4^I-Methoxyphenyl)-o-nitroaoetanilid vom F «■ 136 bis 137°C.

Ein Qemieoh von 0,53 ß 4-(4'-Methoxyphenyl)-o-nitroaoetanilid, 10 ml Äthanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt« Es tritt Lösung ein, und das Produkt beginnt sich abzuscheiden. Es wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4»(4'-Methoxyphenyl)-o-nitroanilin vom F - 166 bis l68^eC.

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Beispiel 27
Säureaddltionssalze

Werden die hier beschriebenen Benzimidazole in Form der freien Basen isoliert, so lassen sie sich leicht durch Behandlung mit Säure in Säureadditionssalze überführen<, Typische Salze, die in dieser Weise gebildet werden können, sind Salze von Mineralsäuren, wie beispielsweise die Hydrohalogenlde, z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Phosphate und dgl«,, Salze von aliphatischen Säuren, wie beispielsweise Acetate, Trimethylacetate und Propionate, Salze von Polycarbonsäuren, wie beispielsweise Citrate, Oxalate, Succinate und dgl_e, und Salze von anderen unlöslichen organischen Säuren, wie beispielsweise die Pamoate, Etnbonate und Hydroxynaphthoate» Einige dieser Salze sind wasserlöslicher und einige weniger wasserlöslich als die freien Basen« Es ist daher ersichtlich, dass die Löslichkeits= eigenschaften eines besonderen Benzimidazole allgemein durch richtige Wahl eines Salzes eingestellt werden können. Werden die erfindungsgemäss erhältlichen Benzimidazole in Salzform als Anthelminthica verwendet, so ist es zweckmässig, dass die verwendete besondere Säure geniessbar und nicht toxisch 1stο

Wird 2°(4ⁱ-Thiazolyl)«-5(6)='phenylbenziraidazol in Äthanol gelöst und ein überschuss an äthanolischem Chlorwasserstoff und Äthyl=

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äther zugegeben» so liefern Abkühlen und Filtrieren des Gemische Kristalle des Hydroohlorid-Säureadditionssalzes des Benzimidazole,

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Claims (2)

Γΐ JH. NtVOk i Co.) Ine. 93*6 (M 62 869) W e u e Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

und Säureaddltlonssalse davon» in der R Thiasolyl, Puryl, Pyrryl oder Thienyl» A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR₁ darstellt, wobei R₁ ein Wasserstoffatom oder Bensoyl bedeutet» und Rc und Rg Wasserstoff» Naphthyl, Phenyl» Halogenphenyl oder niedrig-Alkoxyphenyl darstellen und einer der Reste Re und Rg ein Wasserstoffatom ist.

2. Verfahren sur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

-B

In der R« und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitsen

und B ein Wasserstoffatom oder die Gruppe NO₂» NHR₁, OH oder SH

809823/1122 ^QiNAL ,kspected

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Unterlagen (Art. 7 * l "> ■-. · S^f 3 ri₃» Änderung- ·■ ·■ *· 1« ·>

bedeutet, «It einer Verbindung der Formel

R-D ,

wobei R₁ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und D einen Carboxy-, Carboalkoxy-, Carboxamldo-, Cyano- oder saure· halogenrest bedeutet, tnsetst, oder dass man eine Verbindung der Formel

In der A, Rc und R₆ die oben angegebenen Bedeutungen beeItten, mit einer Verbindung der Formel

R-CHO ,

In der R die oben angegebene Bedeutung besitst, umsetEt, oder eur Herstellung von Verbindungen der Formel

R₅-R₆-I

Al

!U

in der R, R₁, R^ und Rg die vorher angegebene Bedeutung haben, ein Alkalisals eine? V@£»binäung der Formel

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in der R, Rc und Rg die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit einer Verbindung der Formel

R₁halogen ,

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls in Üblicher Weise ein Säure« additlonssalz bildet.

Arzneimittelwirkstoff, dadurch gekennzeichnet, dass sr eine Verbindung gemäss Anspruch 1 ist«

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