DE2300447C2 - Substituierte 3-Cyanobenzolsulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

20 2, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

SO₂Cl

NC

mit einem Amin der Formel H—NR1R2, worin Ri, R₂, R₃ und R₄ jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.

3. Arzneimittel, enthaltend einen nichttoxischen Träger und darin dispergiert eine Verbindung gemäß Anspruch 1.

Gegenstand der Erfindung sind substituierte 3-Cyanobenzolsulfonamide, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel gemäß den vorstehenden Ansprüchen.

Die anspruchsgemäß definierten »Niedrigalkyl-« und »Niedrigalkoxyreste« sind geradkettige oder verzweigte Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Repräsentative Beispiele sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy, sek-Butoxy und Neo-pentoxy.

Die Begriffe »Niedrigalkylthio«, »Niedrigalkylsulfinyl« und »Niedrigalkylsulfonyl« umfassen ebenfalls geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.

Der Begriff »Halo« oder »Halogen«, wie er hier verwendet wird, umfaJ3t Fluor, Chlor, Brom oder Jod.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als antiparasitische und anthelmintische Mittel brauchbar.

Man verwendet sie vorzugsweise zur Behandlung von Leberegelbefall bei Schafen und Rindern, bei dieser Anwendung werden sie mit nichttoxischen Trägern für den oralen oder parenteraien Gebrauch vereinigt Sie zeichnen sich gegenüber bekannten Mitteln gleicher Wirkungsrichtung durch einen besonders raschen Abbau aus, d. h. sie treten in Fleisch- oder Milchprodukten behandelter Tiere bereits kurzfristig nach der Behandlung nicht mehr auf.
In den folgenden Tabellen I und II sind die erfindungsgemäßen Verbindungen einem bekannten Anthelmintikum, nämlich 3^-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, gegenübergestellt Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich rascher aus Fleisch- und Milchprodukten behandelter Tiere abgebaut werden .als dies bei dem bekannten Anthelmintikum der Fall ist.

Tabelle I

Gehalt der Anthelmintika im Plasma der behandelten Tiere (//g/ml)

Zeit nach	30 mg/kg der	15 mg/kg der	15 mg/kg der	13.3 mg/kg
der Dosierung	Verbindung I	Verbindung 2	Verbindung 3	Vergleich
2 Stunden	1.91	9.39	7,41
4 Stunden	7.77		10,4
5 Stunden		10,9
6 Stunden	11.16		12,6
I Tag	9.23	8.3	1!.6	18.2
2 Tage	2,65	6,04		24,4
3 Tage	0,66	3,12	3*3	17,8
4 Tage	0,23	1,41		18,4
5 Tage	0,1	0,98	0,94	13,1
6 Tage	0,05	0,58		11,2
7 Tage	0,04	0,38	0,32	10,6
8 Tage	0,02			5,35

Fnriset/iirm

/eii nach
der Dosierung

jQ mg/kg der
Verbindung I

15 mg/kg der Verbindung 15 mg/kg der
Verbindung 3

13.3 mg/kg
Vergleich

9 Tage 0

IO Tage 0,02

Verbindung 1
3-Brom-5-cyanosuiraniIamid

Verbindung 2
3-Brom-5-cyanobenzoIsulfonamid

Verbindung 3
N-MethyU-brom-S-cyanobenzolsuironamid

Vergleichsverbindung
3,5-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylaniIid

0,18 0,17 0,12

4,2
3,83

Tabeile II

Rückstande der untersuchten Anthelmintika in Milch (//g/ml)

Zeit nach	30 mg/kg der	15 mg/kg der	15 mg/kg der	13,3 mg/kg
der Dosierung	Verbindung 1	Verbindung 2	Verbindung 3	Vergleicn
2 Stunden	!,65	1.6
4 Stunden	8,02
5 Stunden		1,49
6 Stunden	12,03		6,84
7 Stunden		3.06
ITag	11,0	5.4	5.31	0.59
2 Tage	3.26	3,58	3.09	1,48
3 Tage	0.77	1.82	1.54	1.44
4 Taue	0,2V	1,03	0.92	0,95
5 Tage	Γ'.Ι	0.57	0.51	0.78
6 Tage	0,04	0,35	0,4	0,7
7 Tage	0,03	0.22	0.2	0.44
8 Tage	0,02	0.16	0,12	0,3
9 Tage	0	0,1	0,07	0,23
10 Tage	0	0.07	0,06	0,25
I1 Tage				0,05

Die bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind diejenigen Verbindungen der Formel I, ·»> bei denen Ri und Rj Wasserstoff oder Niedrigalkyl (Ci- Cs) darstellen, R3 Wasserstoff oder Amino bedeutet und R4 Halogen oder Haloniedrigalkyl (Ci — C5) bedeutet. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, worin R3 Wasserstoff ist; und gegebe- ίο nenfalls Ri und R₂ Wasserstoff und R₄ Halogen oder Haloniedrigalkyl (Ci—C5) bedeuten. Bevorzugt sind auch Verbindungen, worin R3 Amino bedeutet und gegebenenfalls Ri und R2 Wasserstoff und R* Halogen oder Haloniedrigalkyl (Q — C5) bedeuten. Bei einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist jeder der Reste Ri und R₂ Niedrigalkyl-(Ci-C₅)-thioniedrigalkyI-(Ci — C5), Niedrigalkyl-(Ci - Cs)-sulfinylniedrigalkyl-(Ci-C₅) oder Niedrigalkyl-(Ci-C₅)-sulfonylniedrigalkyl-(Ci -C5). Bevorzugt ist auch die Gruppe von Verbindungen, worin Ri und R? Wasserstoff und R4 Halogen bedeuten.

Beispiele für die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die folgenden Verbindungen:

S-Jod'o'cyanobenzoisulfonamid,
S-Broni-^cyanobenzGlsulfonamid,

4-Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid,

S-Brom-S-cyano-N-äthylbenzolsulfonamid,

4-Amino-3-cyano-5-jod-N,N-dimethyΓbenzol-

sulfonamid,

S-Cyano-S-trifluormethyl-benzolsulfonamid,
4-Amino-3-r:yano-5-trifIuormethylbenzol-

sulfonamid,
S-Chlor-S-cyanobenzolsulfonamid.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Tieren. Sie sind wirksame Anthelmintika und sind besonders v/irksam gegenüber vollentwickelten (etwa 8 bis 16 Wochen) und unentwikkelten (unter 8 Wochen) Leberegeln der Species Fasciola gigantica und Fasciola hepatica, d. i. der übliche Leberegel bei Schafen und Rindern. Die bevorzugte Dosierung richtet sich nach dem zu verwendenden Verbindungstyp, der Art des zu behandelnden Tieres, dem zu bekämpfenden speziellen Wurm und der Schwere des: Wurmbefalles. Im allgemeinen erreicht man eine effektive Ausrottung des Egels, wenn die Verbindungen oral in Dosierungen Von etwa 1 bis 300 mg/kg Körpergewicht des Tieres, vorzugsweise in Dösen von etwa 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Tieres, verabreicht werden, Die erfindungsgemäßen

Verbindungen können je nach dem speziellen Tier, der Art der anthelmintischen Behandlung, die einem derartigen Tier normalerweise zuteil wird, den verwendeten Materialien und den bekämpften speziellen Helminthen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Vorzugsweise verabreicht man sie in anthelmintisch wirksamen Mengen in einer Dosiseinheit, oral oder parenteral, am bevorzugtesten oral, zu einem Zeitpunkt, wenn bei dem Tier ein Leberegelbefall in Erscheinung getreten ist oder ein Verdacht darauf besteht.

Neben den inaktiven Bestandteilen des Mittels kann das Mittel einen oder mehrere andere aktive Bestandteile enthalten, die aus den Verbindungen der Formel gemäß Anspruch 1 ader unter anderen bekannten anthelmintischen Mitteln ausgewählt werden können. Man erzielt günstige Ergebnisse, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem anthelmintischen Mitte¹., wie 2-(4-Thiazolyl)-benzimidazoI, dl-2J,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo[2,l -b]thiazol, 3,5-Dijod-3'-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-salicylanilid, 5-n-Butylbenzamidazo-2-methylcarbamat und Phenothiazin, bekannte anthelmintische Mittel, kombiniert werden

Im allgemeinen verwendet man Mittel, die die aktive anthelmintische Verbindung enthalten. Du Menge des anthelmintischen Bestandteils in dem Mittel und die übrigen Bestandteile, werden je nach der Art der anzuwendenden Behandlung, je nach dem Gasttier und dem zu behandelnden speziellen Helminthbefall variiert. Für die orale Verabreichung geeignete Mittel sind Im allgemeinen solche, die insgesamt 0.01 bis 95 Gew.-% aktive Verbindung oder Verbindungen enthalten, wobei der Rest der Mittel ein geeigneter Träger oder ein geeignetes Verdünnungsmittel ist. Die verschiedensten Behandlungsarten können angewendet werden und jede bestimmt bis zu einem gewissen Grad die allgemeine Natur des Mittels. Beispielsweise kann die anthelmintische Verbindung Haustieren verabreicht werden, in Form einer oralen Dosiseinheit, z. B. in Form einer Tablette, eines Bolus, einer Kapsel oder eines Trankes; in Form einer für die parenteral Verabreichung geeigneten Flüssigkeit auf Ölbasis oder sie können als Futter-Vorgemisch zubereitet sein, um später dem Tierfutter zugemischt zu werden. Wenn es sich bei den Mitteln um feste Dosiseinlieitsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Bolusse. handeln soll, können die anderen Zutaten, die neben den aktiven Verbindungen verwendet werden, beliebige andere nichi-toxische Träger sein, die für die Zubereitung derartiger Formen geeignet sind, vorzugsweise verwendet man für die Ernährung brauchbare Materialien, wie Stärke, Lactose. Talk. Magnesiumstearat oder Pflanzenharze. Wenn Kapseln verwendet werden, kann die aktive Verbindung in im wesentlichen unverdünnter Form verwendet werden, wobei das einzige Fremdmaterial das der Kapsel selbst ist. die aus Hart- oder Weichgelaline oder irgend einem anderen verträglichen Kapselmaterial bestehen kann. Wenn die Dosisform für die parenterale Verabreichung verwendet werden soll, wire¹ das aktive Material in geeigneter Weise mit einem verträglichen Verdünnungsmittel auf Ölbasis. vorzugsweise einer Pflanzenölsorte, wie Lrdnußöl oder BaumwoHsamenö!. zusammengemischt. In allen derartigen Formen, d. h. in Tabletten, Bolussen, Käpseih Und Formulierungen auf Ölbäsis, macht die aktive Verbindung etwa 5 bis 80 Gew.<°/o des Gesamtmittels aus.

Wenn die ^erbindungen in _ Form eines Trankes verwendet werden, können die anthelmintischen Mittel vermischt werden mit oder adsorbiert werden auf Mitteln, die die nachfolgende Suspendierung der aktiven Verbindungen in Wasser unterstützen, wie Bentomt, Tone, Silika, wasserlösliche Stärken, Cellulosederivate, Harze, oberflächenaktive Mittel und dergleichen, um ein trockenes Präparat für die Arzneitrankzubereitung herzustellen, dieses Präparat gibt man unmittelbar vor dem Gebrauch zu Wasser. Für die Formulierung des 'Vorpräparats für die Arzneitrankzubereitung können neben dem Suspendiermittel auch Zutaten, wie Konservierungsmittel, Verbindungen gegen Schaumbildung oder andere geeignete Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel verwendet werden. Ein derartiges Ttockenprodukt kann 95 Gew.-% aktive Verbindung enthalten, bei dem Rest handelt es sich dann um Verdünnungsmittel. Die feste Zusammensetzung enthält vorzugsweise 30 bis 95 Gew.-% aktive Verbindung. Dem festen Produkt sollte genügend Wasser zugefügt werden, so daß die richtige Dosierung bei passender Flüssigkeitsmenge für eine einzelne orale Dosis gegeben ist Das auf diesem Gebiet üblicherweise verwendete Maß sind 28,4 ml Material; 28,4 ml Arznei' ink sollten daher so viei muhelininiische Verbändung enthalten, daß man eine wirksame Dosierung erhält. Flüssige Arzneitrankformulierungen, die 10 bis 50 Gew.-% Trockenbestand

2) teile enthalten, sind im allgemeinen geeignet, vorzugswei' ϊ enthalten sie 15 bis 25 Gew.-%.

Wenn die Mittel im Futter. Futterzusätzen oder Futter-Vorgemischen verwendet werden sollen, so werden sie mit geeigneten Zutaten der Futterration der Tiere vermischt. Feste oral einnehmbare Träger, die normalerweise für derartige Zwecke verwendet werden, wie getrockneter Brennereitreber. Maismehl. Zitrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Attapulgus-Ton, feine Weizenkleie, lösliehe Melassebestandteile. Maiskolbenmehl, Pflanzensubstanzen. Mehl von gerösteter geschälter Soja, Sojabohnenmehlfutter, antibiotische Mycellien. Sojagrieß oder zerstoßener Kalkstein sind allesamt geeignet. Die aktiven Verbindungen werden in dem aktiven festen Träger innig dispergiert oder damit vermischt, mit Hilie von Methoden wie Vermählen, Verschmelzen oder Vermischen durch Rollen. Durch die Wahl eines richtigen Verdünnungsmittels und durch Änderung des Verhältnisses von Träger zu Wirkstoff können Mittel jeder gewünschten Konzentration hergestellt v/erden. Futterzusatz-Formulierungen, die Jtv/a 10 bis 30% Wirkstoff enthalten, sind für die Zugabe zu Futtermitteln besonders geeignet. Die aktive Verbindung wird normalerweise in dem Verdünnungsmittel dispergiert oder gleichmäßig vermischt, in einigen Fällen kann sie aber auch auf dem Träger adsorbiert werden.

iv.e Zusätze werden dem fertigen Tierfutter in einer Menge zugegeben, die so bemessen ist. daß man die fivünschte Endkonzentraüon zur Bekämpfung oder Behandlung der Helminthinfektion mit Hilfe der Futterration fi'r das Tier erhält. Oblgle-ch die bevorzugten Konzentrationen in dem Futter sich nach den speziellen Verbindungen richten, die verwendet werden, werden die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung no malerweise bei Gehalten von 0,01 bis 3 Gew.o'n verfüttert Wie oben bereits erwähnt, werden die Tiere vorzugsweise zu einem Zeitpunkt behandelt, wenn der Befall in Erscheinung tritt a'iet vermutet wird, die bevorzugteste Methode einer derartigen Behaiid-

lung ist die der Verabreichung von einzelnen oralen Dosen. Die Verabreichung von medikamenthültigem Futter wird daher nicht bevorzugt, sie kann jedoch angewendet werden. Ebenso können die im Futter

S-Brom-S-cyanobenzolsulfonamid	1.0 g
Dicalciumphosphat	1.0 g
Stärke	0.7 g
Guar-Harz	0.16 g
Talk	0.11g
Magnesiumstearat	0.028 g

vorliegenden Arzneimittelmengen auf Gehalte in der Größenordnung von 0,01% bis 0,5 Gew.-% herabgesetzt werden, bezogen auf das Gewicht des Futters, und das medikamenthaltige Futter kann über längere Zeiträume verabreicht werden. Dies könnte in der Natur einer präventiven oder prophylaktischen Maßnahme liegen. Eine andere Methode der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere, deren Futter zweckdienlich pelletisiert ist, wie es bei Schafen der Fall ist, ist die, die Verbindungen direkt den Pellets einzuverleiben. Beispielsweise werden die anthelmintischen Verbindungen einfach den für die Ernährung adäquaten Luzerne-Pellets einverleibt, in Mengen von 2 bis 10 g pro 454 g für die therapeutische Anwendung und in geringeren Mengen für die prophylaktische Anwendung, derartige Pellets werden dann an die Tiere verfüttert.

Beispiele für Zusammensetzungen, die sich für die Verabreichung an Tiere eignen, sind:

Eine typische Bolus-Zusammensetzung ist folgende:

Ein typisches Arzneitrank-Mittel ist folgendes:

4-Amino-3-brom-5·cyanobcnzol-

sulfonamid 1,2 g

Benzalkoniumchlorid 0,6 ml

Antischaumemulsion 0,06 g

Hydroxyäthylcellulose 0,3 g

Natriumphosphal. monobasisch 0,3 ml

Wasser zur Ergänzung auf 30 ml

Beispiele für typische
sind folgende:

Futter-Vorgemisch-Zusätze

S-Cyano-S-trifluormethylbenzolsulfonafnid 4.54 kg

Maismehl 40,8 kg
S-Chlor-S-cyanobenzolsulfonamid 9,07 kg

gemahlenes Sojabohnenfutter 36,3 kg

Die obigen Futter-Vorgemisch-Zusätze werden mit dem regulären Futter der Tiere vereinigt und innig damit vermischt, so daß die Endkonzentration an Wirkstoff 0.01 bis 3 Gew.-% beträgt.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, einige davon sind bekannt, sie verlaufen im allgemeinen nach der folgenden Umsetzung:

SO₂Cl

NC

SO₂NR₁R₂

H-NR₁R₂ NC

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ die vorstehend definierte Bedeutung haben. Das Benzolsulfonylchlorid (II) wird durch Behandlung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in an sich bekannter Weise in das Benzolsulfonamid (I) umgewandelt und ergibt das unsubstituierte, N-monosubstituierte oder N,N-disubstituierte Benzolsulfonamid. so

Die Umsetzung des Benzolsulfonylchlorids mit Ammoniak wird üblicherweise mit flüssigem Ammoniak durchgeführt, obgleich sich auch wäßrige Ammoniaklösungen als brauchbar erwiesen haben. Man verwendet einen großen molaren Ammoniaküberschuß, das 5- bis 50fache. bei Temperaturen unter der RückfluStemperatur des flüssigen Ammoniaks. Vorzugsweise wendet man Trockeneistemperatur an. Wird wäßriges Ammoniak verwendet, so werden konzentrierte Lösungen von 20 bis 40 Gew.-°/o bei einer Temperatur von 0⁰C bis Raumtemperatur bevorzugt. Das Benzolsulfonamid wird mit Hilfe bekannter Techniken und Verfahren isoliert.

Behandelt man das Benzolsulfonylchlorid mit einem primären oder sekundären Amin, so wird die Umsetzung vorzugsweise m einem Lösungsmittel bei einer Temperatur von —20° C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Es können inerte Lösungsmittel verwendet werden, die sowohl das Amin als auch das Benzolsulfonylchlorid lösen. Es müssen jedoch solche Lösungsmittel gewählt werden, die nicht mit dem Sulfonyichlorid reagieren. Beispiele für zufriedenstellende Lösungsmittel sind Benzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol und Aceton. Während der Reaktion wird 1 MoI Chlorwasserstoff freigesetzt. Vorzugsweise gibt man wenigsterts 1 Mol einer Base, die die freigesetzte HCl neutralisiert aber nicht mit dem Benzolsulfonyichlorid reagiert, zur Reaktionsmischung. Tertiäre Amine, wie Diethylamin und Pyridin sind dafür geeignet Oft kann das tertiäre Amin in großem Überschuß als Lösungsmittel verwendet werden. Eine andere Methode zur Erzielung des gleichen Ergebnisses ist die Verwendung eines Oberschusses von wenigstens 1 bis 2 MoI Äquivalenten des primären oder sekundären Amins mit oder ohne inertes Lösungsmittel. Ein alternativ anwendbares Verfahren betrifft die Verwendung einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallcarbonate oder -bicarbonats in Verbindung mit einem der oben genannten inerten LösungsmiueL

Die Umsetzung dauert im allgemeinen 1 bis 36 Stunden, je nach der angewendeten Temperatur, die Dauer der Umsetzung ist der Temperatur umgekehrt

proportional. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach etwa lOstündigem Rühren bei Raumtemperatur beendet.

Die Benzolsulfonylchlorid-Zwischenprodukte können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eine Benzolverbindung, die ah der Stelle, wo die Sulfonamidgruppe erwünscht ist, Unsubstituiert ist, kann unter Verwendung von beispielsweise rauchender Schwefelsaure sulfoniert werden und ergibt die Benzolsulfonsäure, die mit Hilfe eines Chlorierungsmittels wie Phosphorpentachlorid, in das Benzolsulfonylchlorid überführt werden kann. Eine Chlorsulfonierung kann in einer einzigen Stufe erreicht werden, indem man das obige Benzolderivat mit Chlorsulfonsüure behandelt. Die Umsetzung ist gewöhnlich sehr exotherm und es ist kühlung von außen erforderlich, um die Temperatur der Reaktion bei 0 bis 40⁰C zu halten. Die Umsetzung ist gewöhnlich in I bis 6 Stunden beendet.

Passend substituierte Anilinderivate können zur Herstellung der gewünschten Benzolsulfonylchloridver· bindung verwendet werden, indem man die Aminogruppe diazotiert und das Diazoniumsalz mit Kupferll-chlorid und .Schwefeldioxyd behandelt. Die Diazotierung wird in einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure, Phosphorsäure. Salpetersäure und dergleichen oder in deren Gemischen oder in organischen Säuren, wie Essigsäure, durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man Chlorwasserstoffsäure. Als Diazotierungsmittel verwendet man Alkalimetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit. Das saure Medium und das Alkalimetallnitrit können bei Verwendung von Schwefelsäure vereinigt werden. Es bildet sich Nitrosylschwefeisäure, die direkt mit der Aminoverbindung umgesetzt wird. Die Diazotierung wird bei -20 bis 10° C durchgeführt, um eine Zersetzung des Diazoniumsalzes zu verhüten. Das Salz wird dann mit Kupfer-II-chlorid und Schwefeldioxyd in einem sauren Medium, wie Essigsäure, umgesetzt und ergibt das Sulfonylchloridderivat.

Wenn die Chlorbenzol-Vorstufe zur Verfügung steht, bei der der Chlorsubstituent durch eine stark Elektronen-ziehende Gruppe, wie eine Nitrogruppe in der ortho- oder para-Stellung des Chlorsubstituenten, aktiviert ist, kann das Thiophenolderivat daraus hergestellt werden und dieses wird dann in das Sulfonylchloridderivat umgewandelt Das Thiophenolderivat wird somit durch Behandlung des Chlorbenzolderivats mit Natriumsulfid und Behandlung des erhaltenen Produktes mit Chlorgas in wäßriger Essigsäurelösung hergestellt

Bestimmte Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe von Reaktionen hergestellt, bei denen der Prozeß II -»I nicht die Endstufe ist Die Niedrigalkylsulfinylniedrigalkyl- und Niedrigalkylsulfonylniedrigalkylderivate der Sulfonamidgruppe werden durch Oxydation des Niedrigalkylthioniedrigalkylderivats hergestellt Im allgemeinen verwendet man Oxydationsmittel, wie m-Chlorperbenzoesäure oder wäßriges Wasserstoffperoxyd nach bekannten Verfahren.

Die Halogenierung des aromatischen Ringes wird oft im Anschluß an die Herstellung des Sulfonamids oder des Sulfonylchloridderivats durchgeführt Es wurde gefunden, daß die Halogenierung, falls sie nicht durch andere Substituenten oder Reaktionen gestört wird, oft vorzugsweise als Endstufe durchgeführt wird. Sie wird durchgeführt unter Verwendung einer Quelle für molekulares Halogen, wie flüssiges Brom oder gasförmiges Chlor, in einem inerten LösungsmitteL Darüber hinaus können auch andere Halogenierungsmittel verwendet werden, wie Alkaliifietallchloraie in einem sauren Medium, die Ergebnisse sind dabei vergleichbar. Die Halogenierung kann auch dadurch erreicht werden, daß man einen Amino-Ausgangssubstituenten verwendet, denselben diazotiert und das Diazoniumsalz mit einem Melallhalogenid, vorzugsweise einem Alkalimetall- oder Kupfer-I-halogcnid behandelt. Das Diazoniumsalz wird hergestellt, wie oben erörtert.

ίο Die vom Benzolsulfonylchlorid und Ammoniak stammende Benzolsülfonarnidgrüppe kann mit einem Alkalimetallhydrid behandelt werden und ergibt dabei das Alkalimetallsalz der Sulfonamidgruppe. Behandlung mit einer Haloalkyl· oder einer substituierten Haloalkylverbindung, wie einem Niedrigalkylhalogenid oder einem Alkoxymedrigalkylhalogenid ergibt das N-Alkylderivat oder substituiertes Alkylderivat des Solfonamids. Bevorzugte Reaktionsbedingungen bedienen sich der Verwendung von Natriumhydrid zur Bildung

zu des fviatriumsaizes des Benzoisuifunamius und dies wird dann mit Niedrigalkyljodid unter Bildung der N-Niedrigalkylverbindung umgesetzt oder mit einem Chlorniedrigalkylniedrigalkyläther. um das N-Niedrigalkoxyniedrigalkylderivat herzustellen. Das Alkalimetallsalz wird bei 10 bis 40° hergestellt, gewöhnlich bei Raumtemperatur, wobei sich das Alkalimetallhydrid in Suspension in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, befindet. Das Halogenid wird mit dem Alkalimetallsalz bei 0 bis 50°C umgesetzt. Anfangs wird die Umsetzung bei 0 bis 20° C gehalten, dabei ist die Umsetzung anfangs von exothermer Natur. Sobald die Umsetzung nicht mehr exotherm ist, wird die Reaktionsmischung bei 20 bis 50°C 10 Minuten bis 2 Stunden lang gerührt

Die Trifluormethylgruppe ist wegen der Stabilität der Gruppe üblicherweise in dem Anfangs-Ausgangsmaterial vorhanden. Die Nitrogruppe wird mit Hilfe üblicher Nitrierungsreaktionen gewöhnlich in einem frühen Stadium der Synthese eingeführt

Die Nitrogruppe kann durch Reduktion unter Anwendung katalydscher und chemischer Arbeitr*schniken in die Aminogruppe umgewandelt werden. Katalytische Reduktion in einem inerten Lösungsmittel mit einem Katalysator, wie einem der Edelmetallkatalysatoren oder chemische Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Eisenpulver, sind bevorzugt Die Reduktion kann bei atmosphärischem Druck oder unter positivem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden, wobei man vergleichbare

so Ergebnisse erhält.

Bei der Synthese der Verbindungen der Formel I ist es oft erforderlich, bestimmte Gruppen zu schützen, die durch die Reagentien angegriffen werden können, die in einigen der oben beschriebenen Synthesestufen ver-Wendet werden. Besonders die Aminognippe ist gegenüber vielen Reagentien empfindlich. Sie kann geschützt werden, indem man das Acyfderivat davon mit Hilfe eines Carbonsäurehalogenids oder -anhydrids in einem geeigneten inerten Lösungsmittel herstellt Die freie Aminogruppe kann leicht aus dem Acylderivat unter Anwendung einer sauren oder basisch katalysierten Hydrolyse mit Hilfe bekannter Arbeitstechniken freigesetzt werden. Außerdem kann die Aminogruppe im Endprodukt bewahrt werden, indem man Ausgangsmaterialien verwendet, die eine Nitrogruppe in der Stellung aufweisen, wo eine Ammogruppe erwünscht ist Die Nitrogruppe kann durch katalytische oder chemische Reduktion, wie oben bereits erörtert, zur

Aminogruppe reduziert werden, so lange der Reduktionsprozeß nicht mit anderen Substituents des Moleküls in Konflikt gerät.

Beispiel I

4-Aitiin^/?-3-cyanobenzolsulfonaniid A. S-CyanfM-trifluoracctamido-nitrobenzol

96,4 g S-Cyano^-arninonitrobenzol werdön in 295 ml Pyridin bei 10 bis 20°C gelöst. Man gibt tropfenweise 136.5 g Tfifluöressigsäureanhydrid hinzu und erhält eine exotherme Reaktion. Die Reaktionsmischling wird I Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Die wäßrige Losung wird mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wird mit 2.5 η HCI und Wasser gewaschen. Das Chloroform trocknet man über Natriumsulfat, man dampft ?ur Trockene ein und erhält 148,3 g J-Cyano^-trifluoracet- -1*-* »it **nl«n» -ml Λ η tr _nU_n<i

gewaschen und getrocknet. Umkristallisalion aus lsopropanol ergibt 4-Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid, Fp = 23> bis 238°C.

Beispiel 3

S-Brom-S-cyanobenzolsulfonamid

2,07 g (0,0075 Mol) 4-Amino-3-brom-5-cyano-benzoI-sulfonamid löst man in 37.5 ml Dioxan, das 8 ml Äthanol

ίο und 1,3 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält. Die Lösung wird unter Rühren auf ?0°C erhitzt und man gibt tropfenweise 0,655 g Natriumnitrit in 1.9 ml Wasser hinzu, wobei eine Gasentwicklung stattfindet. Man erhitzt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang am Rückfluß, kühlt ab und gießt ir 100 ml Wasser. Nach dem Stehen über Nacht wird die Suspension filtriert und das Filirat mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat lösung wird getrocknet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus lsopropanol umkristallisiert.

nächsten Stufe verwendet wird.

B. 3-Cyano-4-trifluoracetamidoanilin

51,8 g (0,2 Mol) S-Cyano^-trifluoracetamido-nitrobenzol werden in 900 ml Methanol aufgelöst und unter 2,81 kg/cm* Wasserstoffdruck in Anwesenheit von 9 g Katalysator mit 5% Palladium auf Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert die Reaktionsmischung, wäscht den Katalysator mit Methanol und dampft die vereinigten Methanolwaschflüssigkeiten ?ur Trockene jo ein. Man gibt Petroläther zum Rückstand und filtriert die Mischung. Das feste Material wird mit Äther gewaschen, getrocknet und ergibt 35 g 3-Cyano-4-trifluoracetamido-anilin, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wird.

C4-Amino-3-cyanobenzolsulfonamid

1.145 g 3-Cyano-4-trifluoracetamido-anilin werden in 10 ml Essigsäure und 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird auf —5° C abgekühlt und im Verlauf von 10 Minuten gibt man tropfenweise 0,39 g Natriumnitrit in 1 ml Wasser hinzu. Die Lösung wird '/2 Stm,Je lang gerührt und in 10 ml Essigsäure, die 0.1 g Kupfer-II-chlorid und einen Überschuß an Schwefeldioxyd enthält, gegossen. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, dabei entwickelt sich Gas. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man S-Cyano^-trifiuoracetamido-benzoIsuIfonylchlorid erhält Das Sulfonylchlorid gibt man zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak, das Ammoniak läßt man spontan verdampfen. Den Rückstand wäscht man mit Wasser, man filtriert und trocknet und erhält 0,255 g 4-Amino-3-cyanobenzoIsulfonamid, Fp = 196 bis 200° C 55-Umkristallisation aus Isopropano! führt zu einem höheren Schmelzpunkt von 200bis 201⁰C Ivan ! 0 ** 3 3tc!

Beispiel 2 4-Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid

0^85 g (0,005 Mol) 3-CyanosuIfaniIamid löst man in 25 ml Methanol, das 0334 g Acetamid enthält Man gibt 0,28 ml flüssiges Brom tropfenweise bei Raumtemperatur hinzu und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang, während dieser Zeit bildet sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Methanol erhält. Fp=i90bis 192'C.

Beispiel 4

S-Brom-S-cyanobenzolsulfonylchlorid A. 2-Brom-6-cyano-4-nitroani!in

24.45 g (0.15 Mol, 2-Cyano-4-nitroanilin in 750 ml Methanol vereinigt man mit 10,1 g Acetamid bei

jo Raumtemperatur. Man gibt 8.25 ml flüssiges Brom tropfenweise hinzu und rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden lang. Die ausgefallene Festsubstanz wird filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet und ergibt 17.9 g 2-Brom-6-cyano-4-nitroanilin, Fp= 188 bis 190⁰C

B. 3-Brom-5-cyanonitrobenzol

Man stellt eine Nitrosylschwefelsäurelösung her, indem man 25,05 g Natriumnitrit in 257 ml Schwefelsäure bei 0 bis 5°C auflöst. Die Mischung wird auf 6O⁰C erwärmt, um das feste Material vollständig aufzulösen. Die Nitrosylschwefelsäurelösung kühlt map auf 0 bis 5° C unter Rühren ab und 79,8 g (0,33 Mol) 2-Brom-6-cyano-4-nitroanilin gibt man in Portionen hinzu. Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten lang gerührt und man gibt 257 ml 85%ige Phosphorsäure tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde bei 5 bis 15° C hinzu. Die Lösung wird '/2 Stunde lang bei 10 bis 15°C gerührt und eine Aufschlämmung von 30 g Kupfer-ll-oxyd und 214 g NaHPC>2 in 130 ml Wasser gibt man in Portionen bei 10° C hinzu. Die Reaktionsmischung wird mit drei Portionen von je 800 ml Äther extrahiert und die Ätherschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet Eindampfen des Äthers ergibt im Anschluß an die !Destillation und Umkristallisation aus Hexan 67 g 3-Brom-5-cyanonitrobenzoI, Fp=84 bis 85,5° C

C S-Brom-S-cyanoanilin

2^7 g (0,01 Mol) S-Brom-S-cyanonitrobenzol werden ea mit 50 ml Essigsäure vereinigt und auf 100° C erhitzt Man gibt 3,0 g Eisenpulver in Portionen im Verlauf von 20 Minuten hinzu und erhitzt die Reaktionsmischung nach der Zugabe '/2 Stunde lang auf 100° C Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und auf ein Eis/ Wasser-Gemisch gegossen und mit Chloroform extrahiert Das Chloroform wird zur Trockene eingedampft und ergibt 1,54 g 3'Brom-5-cyanoanilin, Fp=124 bis 125°C

D. 3-Brom-5-cyanober\zoIsiilfonylchlorid

15.76 g (0,08 Mol) 3-Brom-5-cyanoanilin und 143 ml Essigsäure werden vereinigt und auf 10⁰C abgekühlt. Man gibt 13,2 ml konzentrierte Chlorwasseratoffssäure hinzu und kühlt die Mischung auf 0°C. Eine Lösung von 6,07 g Natriumnitrit und 18 ml Wasser gibt man tropfenweise im Verlauf von Ij Minuten bei 0 bis 5°C hinzu. Nach der Zugabe läßt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 10 bis 15°C ansteigen, um das feste Material in Lösung gehen zu lassen. Man rührt Ui Stunde lang weiter, filtriert die Reaktionsmischung. gießt das Filtrat auf 143 ml Essigsäure, die 1.43 g CuCI₂ enthält und mit Schwefeldioxyd bei 15 bis 20°C gesättigt worden ist Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang gerührt, in 400 ml Wasser gegossen und filtriert. Das feste Material wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt 20.20 g S-Brom-S-cyanobenzoI-iiilfonylchlorid. Fp = 83 bis W C.

Beispiel 5 SBrom-S-cyanobenzoIsulfonamid

22.4 g 3-Brom-5-cyanobenzolsuIfonylchlorid gibt man in Portionen zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak. Nach der Zugabe läßt man den Ammoniaküberschuß spontan verdampfen. Zum festen Rückstand gibt man Wasser, die Suspension wird filtriert und das feste Material getrocknet. Der Rückstand wird aus heißer Essigsäure umkrist tlisiert. wobei man 9,9 g 3-Brom-5-cyanobenzolsulfonair.id erhält, Fp = 200 bis 201⁰C.

Beispiel 6 S-Brom-S-cyano-N-äthyl-benzoIsulfonamid

Man vereinigt Äthylaminhydrochlorid (0,44 g, 0,005 Mol) und 0,01 Mol Pyridin in 10 ml Aceton. Die Lösung wird abgekühlt und zu einer gekühlten Lösung von 1,48 g (0,005 Mol) S-Brom-S-cyanobenzolsulfonylchlorid, gelöst in 15 ml Aceton, gegeben. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Volumina Wasser, der erhaltene Niederschlag wird filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 3-Brom-5-cyano-N-äthyl-benzolsulfonamid erhält. man 1,4g 3-Brom-5-cyano-N-melhylbenzolsulfon^.nid, Fp= 110 bis 112°Cnach Umkristallisation aus Isopropanol.

Beispiel 7 3-Brom-5-cyano-N-propylbenzolsulfonamid Beispie! 9
S-Brom-S-cyano-N.N-dimethyibenzolsulfonamid

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 7, bei Anwendung von 4,5 g Dimethylamin in 20 ml Aceton, erh«l^? man 2.2 g S-Brom-S'Cyano-N.N-dimethylbenzolsulfonaniid. Fp = 104 bis 106°C nach Umkristallisation aus Isopropanol.

•ή

Beispiel 10

3-Brom-5-cyano-N-(/?-methylthioäthyl)-benzolsulfonamid

2,8 g 3 Brom 5 cyano benzclstilfonvlchlorid löst srsap. in 15,0 ml Aceton. Eine Lösung von 2,5 g 2-Methylthioäthylamin, gelöst in 15 ml Aceton, gibt man in einer Portion zur ersten Lösung. Zu Beginn stellt man eine stark exotherme Reaktion fest, die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser verdünnt, der feste Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3-Brom-5-cyano-N-(j?-methylthioäthyl)-benzolsulfonamid. Fp = 74 bis 76" C.

Beispiel 11

3-Brom-5-cyano-N-(/?-methylsulfonyläthyl)-benzolsulfonamid

m-Chlorperbenzoesäure (0,896 g) von 86%iger Reinheit wird in 20 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,67 g 3-Brom-5-cyano-N-(0-methylthioätbvl)-benzolsuifoiiPmid in 3OmI Chloroform gegeben. Die Reaktionsmischung wird nach beendeter Zugabe 2 Stunden lang gerührt. Man wäscht die Lösung einmal mit wäßrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und zweimal mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Die Lösung wird dann ήη Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, man erhält S-Brom-S-cyano-N-fjS-methylsulfonyläthyl)-benzolsulfonamid.

35

50

2,8 g (0,01 Mol) S-Brom-S-cyanobenzolsuIfonamid, gelöst in 20ml Aceton, gibt man zu einer Lösung von 2,36 g (0,04 Mol) n-Propylamin in 20 ml Aceton bei Raumtemperatur. Man stellt eine schwache Wärmeentwicklung fest, die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Man gibt 250 ml Wasser hinzu, filtriert die Mischung, wäscht das feste Material mit Wasser und trocknet an der Luft Im Anschluß an die Umkristallisation aus Isopropanol erhält man 1,4 g S-Brom-S-cyano-N-propylbenzolsulfonamid, Fp = 96 bis 99°C

Beispiel 8 S-Brom-S-cyano-N-methylbenzoIsulfonamid

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 7, bei Anwendung von 3,1 g Methylamin in 20 ml Aceton, erhält

Beispiel 12

3-Brom-5-cyano-N-(/?-methylsulfinyläthyl)-benzolsulfonamid

m-Chlorperbenzoesäure (0,424 g) von 85%iger Reinheit wird in 8 ml Chloroform gelöst und im Verlauf eines Zeitraumes von 10 Minuten zu einer Lösung von 0,67 g (0,002 Mol) 3,5-Dibrom-N-(j?-methylthioäthyI)-benzolsulfonamid, gelöst in 12 ml Chloroform gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang und filtriert den Niederschlag ab. Der Niederschlag wird einmal mit Chloroform gewaschen und getrocknet Die vereinigten Filtrate werden wie in Beispiel 6 aufgearbeitet und mit dem obigen Niederschlag vereinigt Der Rückstand wird aus Äthanol umkristalHsiert, wobei man 3-Brom-5-cyano-N-(jS-methylsulfmyläthyl)-benzolsurfonamid erhält Fp=166 bis 168° C

Beispiel 13

3-Brom-5-cyano-N,N-bis-(methoxymethyl)-benzolsulfonamid

3-Brom-5-cyanob!_-nzolsulfonamid (2,6 g, 0,01 MoI) wird in 15 ml Dimethylformamid gelöst und man gibt 0,468 g einer 54°/oigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl in einer Portion hinzu. Beim Rühren der Mischung, 15 Minuten bei Raumtemperatur, findet heftige Wasserstoffentwicklung statt. Die resultierende Lösung wird abgekühlt und mit 0,638 g Chlormethylmethyläther in 5 ml Dimethylformamid tropfenweise behandelt Es entsteht augenblicklich ein Niederschlag. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und auf 150 ml Eiswasser gegossen. M?n erhält eine milchig trübe Suspension, die 1 Stunde lang bei 0⁰C gerührt wird. Das harzige Material (Ausgangsmaterial) wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird mit Äther gewaschen und die Ätherlösung zur Trockene eingedampit Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und ergibt 3-Brom-5-cyano-N,N-bis-(n.ethoxymethyl)-benzolsulfonamid.

Beispiel 14
4-Amino-3-chlor-5-cyancbenzoIsuIfonamid

0585 g 4-Amino-3-cyanobenzolsulfonamid und 35 ml Essigsäure werden vereinigt und zu 12,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und man gibt 156 g NaClCh in 1 rnl Wasser tropfenweise hinzu. Man rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang, filtriert und wäscht das feste Material mit Wasser. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und eine kleine Wassermenge gibt man zum Rückstand. Die Suspension wird Filtriert und das feste Material mit Natriumsulfitlösung und Wasser gewaschen. Man erhält 0,35 g 4-Amino-3-chlor-5-cyanobenzolsulfonamid, Fp = 219 bis 22O⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man einen höheren Schmelzpunkt, Fp = 231 bis 232° C.

Beispiel 15
3-Chlor-5-cyano-5-benzolsulfonamid

Eine Lösung von Nitrosylschwefelsäure wird wie in Beispiel 4B hergestellt, wobei man 1.05 g Natriumnitrit und 10,75 ml Schwefelsäure verwendet. Die Lösung wird mit 3.186 g (0.0138 Mol) 4-Amino-3-chIor-5-cyanobenzolsulfonamid bei 0⁰C vereinigt Man gibt 10,75 ml 85%ige Phosphorsäure tropfenweise hinzu. Die Reaktionsmischung wird '/2 Stunde lang gerührt Die Reaktionsmischung wird mit 1.25 g Kupfer-II-oxyd in 5,4 ml einer Pufferlösung, die 8,95 g NaHPO₂ · 5 H₂O enthält, vereinigt Man rührt die Lösung i/i Stunde lang, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat Die organische Schicht wird getrocknet und zur Trockene eirigedämpft, wobei man 1,7 g 3-Chlöf-5-cya^ no-5-benZo!sulfonarriid erhält, das an Kieselsäure Chromatographien und mit Chloroform eluiert wird. Man erhält 0.i!3 g SOI^SbIIfid Fp= 193 bis 196° C.

Beispiel 16

S-Cyano-S-trifluormethylbenzolsuIfonamid
A. S-Cyano-S-trifluormethylanilin

Eine Lösung von 3,0 g 3-Cyano-5-trifluormethylnitrobenzol wird in 30 ml Eisessig gelöst und bei 100⁰C gerührt, wobei 3,0 g Eisenpulver in Portionen zugegeben werden. Die Reaktionsmischung wird im Anschluß

ίο an die Zugabe 1 Stunde lang bei 95 bis 105⁰C gerührt Man dampft die Reaktionsmischung zur Trockene ein und behandelt den Rückstand mit wäßrigem Natriumcarbonat Die wäßrige Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 2,6 g eines Öles erhält Das öl wird an 100 g Silikagel Chromatographien, mit Benzol eluiert und ergibt 1.54 g S-Cyano-S-trifluormethylanilin, Fp = 64 bis 67° C

B. S-Cyano-S-trifiuormeihyibenzoisuitonamid

Eine Lösung von 1,45 g (0,0077 MoI) 3-Cyano-5-trif!uormethylanilin in 15 ml Eisessig wird in einem Eisbad gekühlt und mit 13 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt Man löst 039 g Natriumnitrit in 1,7 ml Wasser und gibt die Lösung tropfenweise im Verlauf von 20 Minuten bei O⁰C hinzu. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und auf 15 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxyd gesättigt ist und 0.15 g Kupfer-II-chlorid enthält gegossen. Die Umsetzung ist exotherm und man benötigt ein Eisbad, urr die Temperatur bei 25° C oder darunter zu halten. Die Reaktionsmischung wird erneut mit Schwefeldioxyd gesättigt und 2 Stunden lang bei 10⁰C gerührt Die Mischung wird dann auf 300 ml Eis/Wasser gegossen und ergibt ein Öl. Das Öl wird in Methylenchlorid aufgenommen, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wobei man 1,7 g 3-Cyano-5-tri-

fluormethylbenzolsulfonylchlorid als öl erhält Das Öl wird auf -80⁰C abgekühlt und mit 100ml flüssigem Ammoniak in einer Portion behandelt Man rührt die Reaktionsmischung und läßt das überschüssige Ammoniak verdampfen. Den Rückstand behandelt man mit Wasser, das so viel Essigsäure enthält, daß die Azidität der resultierenden Lösung gewährleistet ist Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ergibt 1,19 g festes Material, das aus Toluol umkristallisiert wird und 059 g 3-Cyano-5-trifluormethylbenzolsulfonamid mit dem Schmelzpunkt 166 bis 168" C ergibt.

, Beispiel 17

S-Cyano-S-jodbenzolsulfonamid
A. S-Cyano-S-jod-nitrobenzol

4,56 g (0,028 Mol) S-Amino-S-cyano-nitrobenzol werden mit 28 ml einer 18%igen Chlorwasserstoffsäure Vereinigt und bei 0 bis 5°C gerührt Man gibt tropfenweise eine Lösung von 2,125 g Natriumnitrit in 5,6 ml Wasser hinzu und rührt die Reaktionsmischung </₂ Stunde lang_f !Eine Lösung vo« 5,11 g Kaliumiodid in 5,6 ml Wasser wird dann tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und dae Reaktionsmischung bei 9O⁰C 1 Stunde lang gerührt Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung fliit Äther extrahiert und die

230 237/80

Ätherschicht mit Natriumthiosulfatlösung, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Ätherlösung und dampft zur Trockene ein, wobei man 5,6 g 3-Cyano-5-jod-nitrobenzol erhält, Fp=85° C.

B. 3-Cyano-5-jodanilin

2,05 g (0,0075 Mol) 3-Cyano-5-jodnitrobenzol werden mit 37,5 ml Essigsäure vereinigt und unter Rühren auf 100⁰C erhitzt. Man gibt 2,25 g Eisenpulver in Portionen zur Reaktionsmischung und erhitzt sie eine weitere halbe Stunde lang. Man kühlt die Reaktionsmischung ab, gießt auf Eis/Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 1,6 g 3-Cyano-5-jodanilin erhält

C. 3-Cyano-5-jodbenzolsulfonamid

Gemäß dem Verr'ahren des Beispiels 4 D verwendet man 3,69 g (0,015 Mol) 3-Cyano-5-jodanilin, 1,14 g Natriumnitrit in 33 ml Wasser, 2,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 37 ml Essigsäure, die mit Schwefeldioxyd gesättigt ist und 0,27 g Kupfer-I-chlorid enthält so erhält man S-Cyano-S-jodbenzolsulfonylchlorid, das hei der Behandlung mit flüssigem Ammoniak 1,8 g 3-Cyano 5-jodbenzolsulfonamid ergibt Fp= 193 bis 195° C.

Beispiel 18
3-Cyano-5-nitrobenzo!sulfonamid

Eine Lösung von 3-Cyano-5-nitroanilin, 8,12 g (0,05 Mol) in 40 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur mit 8,1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure behandelt Die Lösung wird auf - 5 bis 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 3,50 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 7,0 ml Wasser 10 Minuten behandelt. Die resultierende Suspension wird 1 Stunde lang bei 0°C gerührt Diese Lösung gibt man zu einer Suspension von 50 ml Eisessig und 1,0 g Kupfer-ll-chlorid, die mit Schwefeldioxyd bei 0⁰C gesättigt worden ist Bei der Zugabe entwickelt sich Gas aus der Reaktionsmischung und sobald die Gasentwicklung abgeklungen ist, wird die Reaktionsmischung erneut mit Schwefeldioxyd bei Raumtemperatur gesättigt, indem man das Schwefeldioxyd ungefähr 20 Minuten lang in die Reaktionsmischung hineinperlen läßt Man beendet das Einleiten des Schwefeldioxyds und rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird auf Eis gegossen, filtriert, die Festsubstanz wird getrocknet und ergibt 9,5 g S-Cyano-S-nitrobenzolsulfonylchlorid. Dieses gibt man in Portionen unter Rühren zu 50 ml flüssigem Ammoniak. Das Ammoniak läßt man verdampfen, der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit Mapesiumsulfat getrocknet, filtriert und ,eingeengt, bis die Kristallisation beginnt Das kristalline ä-Cyano-S-nitrobenzolsulfonamid, das bei 169 bis 174° C schmilzt erhält man durch Abfiltrieren.

Beispiel 19

3-Cyano-5-trifluormethyl-N-(^-chloräthyl)-benzolsulfonamid

2-ChIoräthyIaminhydrochIorid (0,63 g, 0,005 Mol) und (0,01 MoI) Pyridin werden in 10 ml Aceton vereinigt Die Lösung wird abgekühlt und zu einer gekühlten Lösung von 1,3681 (0,005 Mol) S-Cyano-S-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, gelöst in 15 ml Aceton, gegeben. Die

ίο Reaktionsmischung wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 5 Volumina Wasser, filtriert den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um, wobei man 3-Cyano-5-trifluormethyl-N-(J?-chloräthyl)-benzolsulfonamid erhält

B e i s ρ i e 1 20

S-Cyano-S-trifluormethyl-N-cyanomethylbenzolsulfonamid

3,38 g (0022 Mol) Aminoacetonitrilbisulfat werden in 20 ml Pyridin suspendiert und die Susoension wird auf 0° C abgekühlt. Man gibt 2,88 g (0,01 MoI) 3-Cyano-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid ohne Lösungsmittel in Portionen hinzu. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und auf ein Eis/Wassergemisch gegossen. Das entstandene Öl wird mit Äther aus der wäßrigen Lösung extrahiert, die

Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet filtriert und da Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Äthanol um, wobei man reines 3-Cyano-trifluormethyl-N-cyanomethylbenzolsulfonamid erhält

Beispiel 21 4-Amino ^-brom-S-cyano-N-methylbenzolsulfonamid

Eine Lösung von 3,12 g (0,01 Mol) 3-Cyano-4-trifluoracetamidobenzolsulfonylchlorid in 20 ml Aceton gibt man zu einer Lösung von 3,1 g (0,04 Mol) 40°/oigem wäßrigem Methylamin in 20 ml Aceton bei Raumtemperatur und rührt 16 Stunden lang. Man gibt 200 ml Wasser hinzu und filtriert den Niederschlag ab. Das Zwischenprodukt S-Cyano-N-methyl^-trifluoracetamidobenzolsulfonamid wird 1 Stunde lang in 30 ml Äthan >l, das 8% Chlorwasserstoff enthält, am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen in Eis gibt man 100 ml Äther hinzu, den sich ergebenden Niederschlag filtriert man ab. Der Niederschlag wird in der kleinsten Menge Äthf nol wieder aufgelöst man gibt 1 ml konzentriertes wäßriges Ammoniak hinzu und anschließend tropfenweise Wasser, bis das 4-Amino-3-cyano-N-methylbenzolsulfonamid zu kristallisieren beginnt Man isoliert es durch Abfiltrieren und erhält 1,05 g (0,005 Mol) Material, das in 25 ml Methanol zusammen mit 0334 g Acetamid aufgelöst wird, dazu gibt man tropfenweise 0,28 ml elementares Brom. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, danach bildet sich ein Niederschlag. Die Suspension wird filtriert, mit Wasser und wäßrigöf Natriumbicarbonatlösung gewäschert und ergibt 4-Amino-3-brom-5-cyanobenzolsulfonamid.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Substituierte 3-CyanobenzolsuIfonamide der allgemeinen Formel

NC

IQ

worin jeder Rest Ri und R2 Wasserstoff, Niedrigalkyl (Ci-Cs) oder substituiertes Niedrigalkyl (Ci-C₅), wobei die Substituenten Halogen, Cyano, Niedrigalkoxy (C₁-C₅), Niedrigalkyl-(Ci-(i)-thio, NiedrigaIkyl-(Ci - C_ä)-sulfinyl oder NiedrigaJkyl-(Ci CsJ-sulfonyl darstellen, bedeutet; R3 Wasserstoff oder Amino darstellt und R₄ für Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Haloniedrigalkyl (Ci-C₅) steht.

15