DE2552403C2 - Thieno[1,5]-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Description

(a> ein Amin der Formel R⁵H mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

9

R¹ I

N = C

T > (V)

R²

worin R¹, R² und R⁵ wie im Anspruch 1 definiert sind, die Gruppe

30

ν
T

wie im Anspruch 1 definiert ist, und Q einen Rest bedeutet, der mit dem Wasserstoffatom des Amins

ei R⁵H abgespalten werden kann, in an sich bekannter Weise umsetzt, und daß man anschließend

p gewünschtenfalls dann, wenn R⁵ die Gruppe

f —N N —R⁶ (Ib)

I; \ /

\ bedeutet, worin R⁶ Ci-₄-Carbalkoxy darstellt, in an sich bekannter Weise zu dem Amin hydrolysiert, in

dem R⁶ Wasserstoff bedeutet; oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

45

NH

50 55

mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁶X, worin R⁶ wie im Anspruch 1 definiert ist, mit Ausnahme der Bedeutung von Wasserstoff und Phenyl, und X ein reaktionsfähiges Atom bedeutet, in an sich bekannter Weise umsetzt.

5. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (Γ) nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3 und/oder pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz.e, gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Träger, enthält.

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Die Erfindung betrifft neue Thieno[l,5]-benzodiazepine, die eine vorteilhafte therapeutische Wirkung auf das Zentralnervensystem (abgekürzt mit »CNS«) aufweisen und/oder sich für die Herstellung solcher aktiver Ver-

bindungen eignen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie enthaltende pharmazeutische Mittel, die für die Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden können, indem man eine wirksame Dosis mindestens einer der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen oder der sie enthaltenden pharmazeutischen Mitte] verabreicht.

Die Erfindung betrifft insbesondere neue Verbindungen, die dem bisher unbekannten Thieno[l,5]-benzodiazepin-Ringsystem der folgenden Formel angehören.

ι Λ cl\/! I * X VM)/

worin das Symbol

da)

einen Thiophenring bedeutet.

In den letzten Jahren war eine große Aktivität auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie zu beobachten, welche die Untersuchung von tricyclischen und Benzodiazepinsystemen betraf. Die bei diesen Untersuchungen gefundenen Ergebnisse sind in einer großen Anzahl von Patentschriften beschrieben, von denen die britischen Patentschriften 980853, 1291684, 13 80242, 13 80243. 13 80244 und die US-Patentschriflcn 2893 992, 3102 116, 3102 116, 3109843, 3136 815, 3474099, 3654286, 3749786 und 3842082 nur einen kleinen Ausschnitt darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind neue Thieno[l,5]-benzodiazepine der allgemeinen Formel

(D

"WX /X /

sowie ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,
worin bedeuten:

R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, C,-₄-Alkyl, C₂_₄-Alkenyl, C₃-₆-Cycloalkyl, Halogen, Ci-4-Halogenalkyl, Nitro, Amino, C₂_₄-Acylamino, Hydroxyl, C|_₄-Alkoxy, C|-₄-Alkylthio oder eine Gruppe der Formel - SO₂N(R⁴ )₂ oder -SO₂R⁴, worin R⁴ C,_₄-Alkyl ist;
R⁵ entweder

(A) eine Gruppe der allgemeinen Formel
_5ü — N^N-R⁶ (Ib)

worin R" Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder C|_₄-Halogenalkyl substituiertes Phenyl, Ci -.,-Alkyl, C.i-a-Cycloalkyl, C₂_₄-Alkenyl, C, _₄-Alkanoyl, Benzyl, C,_₄-Carbalkoxy oder -(CH₂)„OX, worin η die Zahl 2 oder 3 und X Wasserstoff oder einen Esterrest darstellen, bedeutet, oder
(B) eine Gruppe der allgemeinen Formel

— NH-(CH₂),,-Z (Ic)

worin η die Zahl 2 oder 3 und Z einen Rest der Formel bedeuten

(i) —N N —R⁶ (Ib)

worin R'' die oben angegebenen Bedeutungen hnt,

(ii) —N > (Id)

	—n'	'—\ O s /	25	52	403
(iii)		R" /
	— N	/ R'"
(iv)

Oe)

(IO

10

worin R" und R'" unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C,_₄-Alkyl bedeuten, oder

(v) OH; und

die Gruppe

da)

20

einen an den Diazepinring ankondensierten Thiophenring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe Q-g-Alkyl, C₂-.₄-Alkenyl, C]-₄-Halogenalkyl, C₂-₄Alkanoyl, Nitro, Halogen und gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und an einen Cj-g-Cycloalkylring ankondensiert sein kann.

In den Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen bedeuten R¹ und R^: vorzugsweise unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff C ι-₄-Alkyl, Halogen, C]_₄-Halogenalkyl, Nitro, Amino, C^₄-AIkOXy, C,_₄-Alkylthio oder eine Gruppe der Formel -SO₂N(R⁴J₂, worin R⁴ Ci-₄-Alkyl ist; und

30

(A) R⁵ bedeutet vorzugsweise eine Gruppe der Formel

— N N—R⁶ (Ib)

35

worin R" Wasserstoff, Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C,-₄-Alkyl, C,_₄-Carbalkoxy oder -(CHj)_nOII ist, worin η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, oder

(B) eine Gruppe der allgemeinen Formel

— NH-(CH₂),,-Z (Ic) worin η die Zahl 2 oder 3 und Z einen Rest der Formel bedeuten

(i) —N N —R⁶ ob)

worin R'' die oben angegebenen Bedeutungen hat,

(iii) —N O Oe)

55

R" /

(iv) — ν σο

R'"
worin R" und R'" unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder C,-₄-Alkyl bedeuten.

65

Die erfindungsgemäßen neuen Thieno[l,5]benzodiazepine können in drei Formen vorliegen, die durch die folgenden Strukturformeln dargestellt werden können:

(H) (ΠΙ) (IV)

In den oben angegebenen Strukturformeln ist der Thiophenring jeweils als unsubstituiert angegeben, es ist jedoch selbstverständlich, daß der Thiophenring auch substituiert sein kann durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe C|_₈-Alkyl, vorzugsweise C,_<,-Alkyl, C₂-₄-Alkenyl, C,_₄-Halogenalkyl, C₂-₄-Alkanoyl, Nitro, Halogen und gegebenenfalls substituiertes Phenyl. Außerdem kann in den oben angegebenen Strukturformeln II und IV der Thiophenring an einen C₃_₈-Cycloalkylring ankondensiert sein.

Bevorzugte Verbindungen, die unter eine der oben angegebenen Formeln I bis IV fallen, sind solche, die eines oder mehrere der folgenden charakteristischen Merkmale aufweisen:

(A) R¹ ist ein 6- oder 7-Halogensubstituent, wie Chlor oder Fluor,

(B) R¹ ist ein 7-Halogensubstituent, wie Chlor oder Fluor, wenn R² Wasserstoff bedeutet, (C) R¹ ist ein 7-Fluorsubstituent, wenn R² Wasserstoff bedeutet,

(D) R² ist Wasserstoff,

(E) R¹ oder R² bedeutet Trifluormethyl,

(F) R¹ ist ein 6- oder 7-Trifluormethylsubstituent, wenn R² Wasserstoff bedeutet,

(G) R¹ oder R² bedeutet Methylthio oder Methoxy,

(H) R^! und R² bedeuten beide Haiogenalome, z. B. Fluoratome,
(I) R⁵ bedeutet eine Gruppe der Formel

— N

N-R⁶

Ob)

worin R⁶ Wasserstoff, C,.₄-Alkyl, Benzyl oder -(CH₂)„OX bedeutet, R⁵ bedeutet eine Gruppe der Formel

— N

N-CH₃

(Ig)

(K) die Verbindung der Formel I hat die Struktur II,

(L) der Thiophenring ist durch eine C,_₄-Alkylgruppe, wie z. B. durch eine Äthylgruppe, substituiert, (M) der Thiophenring ist unsubstituiert,

(N) der Thiophenring ist durch eine Elektronen anziehende Gruppe, wie z. B. Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder C₂-₄-Alkanoyl, substituiert.

Am meisten bevorzugt ist die Klasse von Verbindungen, welche die oben angegebenen Merkmale (A) bis (E), (J) und (L) aufweisen. Eine besonders aktive Verbindung, die zu dieser Klasse gehört, ist z. B. 2-Äthy 1-7-fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin sowohl in Form der freien Base als auch in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck »C,-₄-Alkyl« ist eine unverzweigte (geradkettige) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl. s-Butyl und Iso-

ξ) butyl, zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck »C| ^-Halogenalkyl« ist eine wie vorstehend defi-

,iii nierte Alkylgruppe zu verstehen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, wie z. B.

'>, Trifluormethyl. Unter den hier verwendeten Ausdrucken »Ci-4-Alkoxy« und »C|_₄-Alkylthio« sind die vorste-

•; hend definierten Alkylgruppen zu verstehen, die über ein Sauerstoffatom bzw. ein Schwefelatom an den Benzol-

>l oder Thiophenring gebunden sind. Unter dem hier verwendeten Ausdruck »Cn^-Alkenyl« sind Gruppen, wie z. 5

V. B. Vinyl-, Allyl- und Butenylgruppen, zu verstehen. Der hier verwendete Ausdruck »Amino« steht für eine

J;,¹ Gruppe der Formel -NH₂ und umfaßtauch substituierte Aminogruppen, wie z. B. Mono-C|_₄-alky]amino-und

Ϊ Di-Ci 4-alkylaminogruppen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck »C₂-j-Acylamino« ist eine Aminogruppe

M zu verstehen, die durch eine C₂-₄-Acylgruppe, wie z. B. Acetyl, substituiert ist. Der hier verwendete Ausdruck

.■■■; »C| -₄-Alkanoyl« bezieht sich auf Gruppen, wie z. B. Formyl oder Acetyl. Unter dem hier verwendeten Ausdruck 10

;' »C₃ - «-Cycloalkyl« ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffatomen zu verstehen, wie z. B. Cyclopropyl,

Λ Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl. Der hier verwendete Ausdruck »gegebenenfalls substi-

■:· tuiertes Phenyl« steht für eine unsubstituierte Phenylgruppe oder für eine Phenylgruppe, die durch eine oder

,ι mehrere Gruppen, wie z. B. Halogen, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Nitro, substituiert ist. i, Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind folgende: 15

[;j 2-Äthyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

ΐ 7-Chlor-2-äthyI-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

S 2-Äthy I-7-fluor-10-(4'-methyl-l '-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin

.C 2-Äthy l-7-trifIuormethyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 20

[i 7-Amino-2-äthyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

|i 2-Äthyl-7-nitro-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

i| 2-Äthyl-6-fluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)4H-thienoi2,3-b][l,5]benzodiazepin

tf 2-Methyl-7-N,N-dimethylsulfonamido-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

i| 2-Pentyl-7-fluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 25

;| 2-Äthyl-6-methyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

>|j 2-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

t 6,7-Difluor-2-äihyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

\ 2-Äthyl-7-methylthio-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

έ 6,8-Difluor-2-äthyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 30

l·; 7-Fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

f' 7-Chlor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

ρ 7-Chlor-l-methyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

£■ i^-Dimethyl^-chlor-lO^'-melhyl-l'-piperazinylHH-thienoP^-blfUSJbenzodiazepin

I", 7-Chlor-2-methyl-10-((4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 35

'ι' 6-Trifluormethyl-2-äthyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepin

t^; 2-Vinyl-7-fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

|ί 2-Vinyl-7-trifluormethyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]-benzodiazepin

S? 7-Chlor-2-äthyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

^ 2-Äthyl-7-fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 40

■·; 2-Äthyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

iw 2-Äthyl-7-trifluormethyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

!i 7-Amino-2-äthyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

!.; 2-Äthyl-7-nitro-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

f- 2-Athyi-6-fiuor-i0-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin t

|; 2-Methyl-7-N,N-dimethylsulfonamido-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

I 2-Äthyl-6-methyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

|i 2-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

ψ 6,7-Difluor-2-äthyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

|, 2-Äthyl-7-methylthio-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 50

ψ. 6,8-Difluor-2-äthyl-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

fe 7-Fluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

ίΐ 7-Chlor-10-(4-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

;ft 2,3-Dimethyl-7-chlor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

7-Chlor-2-methyI-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 55

9-Fluor-12-(4'-methyl-r-piperazinyl)-6H-l,2,3,4-tetrahydrobenzo-[b]thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-[4'-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-[4'-(3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Octyl-7-fluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-(l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 60

2-Äthyl-7-fluor-10-[N(N,N'-dimethylaminoäthyl)amino]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-(2'-N-piperidinoäthyl)amino^tH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 2-Äthyl-7-trifluormethy!-10-(l-piperazinyI)-4H-thieno[2,3-b]-ll,5]-benzodiazepin 2-Äthyl-7-fluor-10-(4'-allyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-chlor-10-[3'-(4-phenyl-l-piperazinyl)propyl]amino-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 65

2-Äthyl-7-chlor-10-[3'-(4-hydroxyäthyl-l-piperazinyl)propyl]amino-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 3-Methyl-10-(4'-methyl-]'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

ii

7-Fluor-10-(4'-acetyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
7-Trifluormethyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-lH-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
7-Amino-10-(4'-methyl-r-piperazinyI)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
7-Acetylarnino-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

7-Methylamino-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

7-Dimethylamino-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin
7-Nitro-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
6-Fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
3-Methyl-7-N,N-dimethylsulfonamido-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

2-Äthyl-7-hydroxy-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

6-Methyl-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
3-Methyl-7-methoxy-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
6,7-Difluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyI)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
2-Äthyl-7-chlor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b)-[l,5]-benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin

2-Äthy!-7-tr!nuormethy!-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin
7-Methylthio-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno-[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin
6,8-Difluor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin
7-Chlor-10-(4'-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin

7-Fluor-10-(4'-methyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b]-[l,5]-benzodiazepin

2-Äthyl-7-fluor-10-(4'-(2-hydroxyäthyl)-r-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b]-[l,5]-benzodiazepin.

Wie oben angegeben, können die erfindungsgemäßen neuen Thieno[l,5]-benzodiazepine sowohl in Form ihrer freien Base als auch in Form ihrer Säureadditionssalze verwendet werden. Bei den Säureadditionssalzen handelt es sich vorzugsweise um die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie z. B. anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. organischen Carbonsäuren, wie Glykolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, o-Acetqxybenzoesäure, Nikotinsäure oder Isonikotinsäure, oder organischen Sulfonsäuren, wie Methansiilfon-

säure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Toluol-p-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäufe. Neben den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen umfaßt die vorliegende Erfindung aber auch andere Säureadditionssalze, wie z. B. diejenigen mit Picrinsäure oder Oxalsäure; sie können als Zwischenprodukte für die Reinigung der Verbindungen oder für die Herstellung anderer, beispielsweise pharmazeutisch verträglichen, Säureadditionssalze verwendet werden oder sie eignen sich für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) ein Amin der Formel R⁵H mit einer Verbindung der Formel umsetzt

R¹ I

N = C

■/ \

wobei R¹, R^: und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben und worin

(la)

\κ

einen gegebenenfalls substituierten, kondensierten Thiophenring wie oben angegeben bedeutet und worin Q einen Rest darstellt, der mit dem Sauerstoffatom des Amins R³H abgespalten werden kann, woran sich gewünschtenfalls für den Fall, daß R⁵ eine Gruppe der Formel bedeutet

—N N —R⁶ (Ib)

und R⁶ C]-₄-Carbalkoxy ist, eine Hydrolyse zu dem Amin anschließt, worin R⁶ Wasserstoff bedeutet; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH

mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁶X umsetzt, worin R" die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff und Phenyl hat und worin X ein reaktionsfähiges Atom bedeutet.

Es sei daraufhingewiesen, daß es sich bei den beiden vorstehend angegebenen Verfahren (a) und (b) um sogenannte Analogieverfahren eines Reaktionstyps handelt, wie er bereits in der Literatur beschrieben ist (vgl. z. B. die britische Patentschrift 1216 523 für die Umsetzung (a) und bekannte Standardabhandlungen bezüglich der Alkylierung). Bei der Kenntnis der Art der Ausgangsmaterialien und Endprodukte ist es für den Fachmann sehr leicht, geeignete Q- und X-Reste sowie geeignete Reaktionsbedingungen anzugeben.

Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß der Rest Q eine Hydroxyl- oder Thiolgruppe, eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. die Methoxy- oder Methylthiogruppe, eine Aryloxy-, Aralkylthio- oder Arylthiogruppe, die aktiviert sein kann als abspaltbare Gruppe durch Substituenten, die sich zweckmäßig in ihrem Arylrest befinden, wie z. B. die p-Nitrobenzylthiogruppe, eine Alkyl- oder Arylsulfenogruppe, die vorzugsweise als abspaltbare Gruppe aktiviert sein kann durch Substituenten an dem Schwefelatom und ihrem Kohlenwasserstoffrest, wie z. B. eine Tosylgruppe, ein Halogenatom, zweckmäßig ein Chloratom, eine Aminogruppe oder eine mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe, wobei !er oder jeder Alkylsubstituent 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen kann, bedeuten kann. Q bedeutet vorzugsweise Hydroxyl, Thiol, C, _₄-Alkoxy, C₁ -4-Alkylthio, Halogen oder NH₂. Q bedeutet insbesondere Hydroxyl oderThiol, wenn die Zwischenprodukte der Formel (V) hauptsächlich in Form ihres Amids und Thioamids vorliegen:

OS

NH-C	\	(Va)	oder	NH-C	/	(Vb)

Wenn Q Hydroxyl bedeutet und somit die Verbindung der Formel V ein Amid ist, kann die Umsetzung (a) in Gegenwart von Titanietrachlorid durchgeführt werden. Dieses zuletzt genannte Reagens hat die Fähigkeit, mit dem Aminder Formel R³H zu reagieren unter Bildung eines Metallaminkomplexes. Andere Metallchloride, wie z. B. diejenigen von Zirkonium, Hafnium oder Vanadin, besitzen ebenfalls diese Eigenschaft. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie z. B. eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, durchgeführt. Alternativ kann die Umsetzung auch unter Verwendung von überschüssigem Amin der Formel R⁵H durchgeführt werden, das als säurebindendes Mittel wirkt.

Es kann jedes geeignete organische Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Chlorbenzol, verwendet werden, wobei gefunden wurde, daß die Verwendung von Anisol besonders zweckmäßig ist, mindestens als Colösungsmittel, wegen seiner Fähigkeit, mit TiCl₄ einen löslichen Komplex zu bilden.

Gewünschtenfalls können erhöhte Temperaturen (bis zu 140°C) angewendet werden, um die Umsetzung zu beschleunigen. Ein bevorzugter Temperaturbereich zur Durchführung der Umsetzung liegt innerhalb des Bereiches von 50 bis 100⁰C.

Die Amidine der Formel V, d. h. worin Q NH₂ bedeutet, können in entsprechender Weise mit dem Amin der Formel R⁵H kondensiert werden, obgleich die Ausbeute bei dieser Umsetzung ziemlich niedrig sein kann. Es ist nämlich allgemein bevorzugt, das Amidin durch alkalische Hydrolyse in das entsprechende Amid umzuwandeln und das dabei gebildete Amid für die Durchführung der Kondensationsreaktion zu verwenden.

Thioamide der Formel V, worin Q SH bedeutet, können hergestellt werden durch Behandlung einer Lösung des entsprechenden Amids in einem wasserfreien basischen Lösungsmittel, wie trockenem Pyridin, mit Phosphorpentasulfid. In entsprechender Weise können die Amide in Iminothioäther, Iminoäther oder Iminohalogenide oder andere Derivate, welche die oben angegebenen aktiven Q-Reste enthalten, überführt werden durch Behandlung derselben mit konventionellen Reagentien, wie z. B. einem Iminochlorid oder Phosphorpentachlorid. Diese von den Amiden abgeleiteten Derivate sind gegenüber dem Amin R⁵H reaktiver und können in der Regel damit umgesetzt werden, ohne daß dabei die Gegenwart von TiCl₄ erforderlich ist.

Die Verbindungen der Formel VI können alkyliert werden durch Auflösen des Amins in einem geeigneten inerten polaren Lösungsmittel, wie Äthanol, Zugeben des Alkylierungsmittels zu der so gebildeten Lösung und Kochen unter Rückfluß in Gegenwart einer Base. Bei X kann es sich um irgendein geeignetes reaktionsfähiges Atom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder um eine reaktionsfähige Gruppe, wie z. B. eine Tosyl- oder Mcsylgruppe, handeln.

Verbindungen der Formel I, worin R⁵ eine Gruppe der Formel bedeutet

—Ν NH Gh)

werden vorzugsweise hergestellt durch Hydrolyse des entsprechenden Q-4-Carbalkoxyderivats.
Elektrophile Substitutionsreaktionen an dem aromatischen Kern können gewünschtenfalls bei Verbindungen der Formel I oder V auf k mventionelle Weise durchgeführt werden unter Bildung von Derivaten, die Elektronen anziehende Gruppen an dem Thiophenring tragen. So kann beispielsweise die Acetylierung eines Amids der Formel V bewirkt werden unter Verwendung von Acetylchlorid/SnCLt- Dieses Amid kann auch halogeniert werden unter Verwendung von beispielsweise N-Chlorsuccinimid unter Bildung des entsprechenden chlorierten

Derivats. Produkte der Formel I, worin R¹ oder R² NH₂ bedeutet, können auf übliche Weise aeyliert oder älkyliert werden unter Bildung der entsprechenden N-Acyl- und N-Alkylaminoderivate. N-Hydroxyalkylpiperazine,

d. h. solche, worin R₆ -(CH₂)„OH bedeutet, können unter Verwendung von Fettsäurechloriden verestert werden

unter Bildung der entsprechenden Ester, wie z. B. der Dekanoate oder Önanthate.

Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können isoliert werden oder sie können unter Anwendung konventioneller Verfahren in ihre entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden.

Die Amide der Formel V können nach einem neuen Verfahren hergestellt werden, welches den intramolekularen Ringschluß eines Aminoesters der allgemeinen Formel umfaßt

R¹ CO₂R⁹

(Of X^T/ ^(VII)

^Rl N

worin R⁹ C,_4-Alkyl, z. B. Äthyl, und R¹, R² und

(Ia)

die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Umsetzung kann unter Verwendung von Dimsylnatrium in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden. Alternativ können die Amide der Formel V hergestellt werden durch intramolekularen Ringschluß einer Aminosäure der allgemeinen Formel

(vni)

unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Die Aminosäuren können durch basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise NaOH/ÄtOH aus den Estern hergestellt werden.

Wie oben angegeben, umfaßt ein bequemer Weg zur Herstellung der Amide der Formel V die folgende Reaktion:

(IX)

I Hydrolyse O

Il N-C

N
H

(X)

10

15

20

Die Hydrolyse kann unter Anwendung alkalischer hydrolytischer Bedingungen, ζ. B. unter Verwendung von K₂C(VH₂CVAtOH, durchgeführt werden.

Ein bequemes Verfahren zur Herstellung der Amidine der Formel IX kann z. B. durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:

NO₂ CN

H₂N

DMSO
K₂CO₃

(IXa)

(IXb)

H₂/Pd— C

R¹

αχ c)

HCl/Äthanol

NH₂

R¹

30

35

40

45

50

55

σχ)

Alternativ können die Amidine in dem [3,4-b]-System nach der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden:

χ¹ . χ¹

R¹ CN

NO₂

BF₃—Ät₂OZToluol _i ('/-ν
Wärme " Lw.

iChloranil/Xylol
Wärme

R¹ cn

NO₂

H₂ZPdC

(IXi)

worin X¹ und X² gegebenenfalls an dem Thiophenring vorhandene Substituenten bedeuten. Wie aus der vorstehenden Reaktionsgleichung ersichtlich, umfaßt diese Reaktion eine Aromatisierungsreaktion unter Verwcndung von Chloranil und Xylol. Alternativ kann die obige Kondensationsreaktion auch unter Verwendung von o-Phenylendiaminen anstelle der Nitroaniline durchgeführt werden.

Bei den Estern der Formel VlI handelt es sich um neue Verbindungen, die hergestellt werden können durch Kondensation einer Thiophenverbindung der allgemeinen Formel

R⁹CO₂

H₂N

(VIIa)

worin R⁹ die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit einem o-Fluornitrobenzol der allgemeinen Formel

NO₂

^(vnb)

in Gegenwart eines n-Butyllithiumderivats oder in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Triäthylamin oder K₂CO-, in Dimethylsulfoxid, unter Bildung eines Nitroesters der allgemeinen Formel

(VUc)

der katalytisch, beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoff über Palladium auf Aktivkohle, oder chemisch unter Verwendung von ZnZNH₄Cl, Ammoniumpolysulfid oder FeZHCl, dann zu dem Aminoester der Formel VII reduziert werden kann.

So können beispielsweise die 4H-Thieno[2,3-b][l,5]ben7odiazepin-10-one nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

CO₂At X

H₂N

Na* CH₂SOCH₃

Andere Thieno[l,5jbenzodiazepin-10-one können auf entsprechende Weise über den Aminoester auf dem vorstehend aufgezeigten Wege hergestellt werden.

Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Thiophen-Ausgangsmaterialien stellen bekannte Verbindungen dar (vgl. z. B. »Chem. Berichte«, 99,94-100 (1966), »J. Am. Chem. Soc«, 68,2232 (1946) und niederländische Patentanmeldung Nr. 66 04 741) oder sie können nach konventionellen Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die o-Fluornitrobenzol-Zwischenprodukte sind entweder im Handel erhältlich oder können aus im Handel erhältlichen Substanzen auf einfache Weise hergestellt werden.

Wie weiter oben angegeben, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine wertvolle vorteilhafte Wirkung (Aktivität) auf das Zentralnervensystem auf. Diese Aktivität wurde in umfangreichen Tierversuchen unter Anwendung an sich bekannter Methoden nachgewiesen, beispielsweise durch Erzeugung der Katalepsie, durch Blockierung der konditionierten Ausweichansprechempfindlichkeit und durch Umkehr des durch Amphetamin induzierten Stereotypie-Verhaltens bei Ratten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, insbesondere ihre pharmezeutisch verträglichen Säureadditionssalze, sind starke, auf das Zentralnervensystem wirkende Verbindungen mit neuroleptischen, sedativen oder relaxierenden oder antiemetischen Fi igenschaften. Aufgrund dieser Eigenschaften, kombiniert mit ihren hohen therapeutischen Index, eignen sie sich für die Behandlung von milden Angstzuständen und bestimmten Arten von psychotischen Zuständen, wie z. B. Schizophrenien und akuten Manien.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind innerhalb eines breiten Dosierungsbereiches wirksam, wobei die jeweils verabreichte Dosis von verschiedenen Faktoren, wie z. B. der jeweils verwendeten Verbindung, dem Zustand, der damit behandelt wird, und dem Typ und der Größe des behandelten Säugetiers, abhängt. Die erforderliche Dosierung wird jedoch normalerweise innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 20 mg pro kg pro Tag liegen, wobei beispielsweise für die Behandlung von erwachsenen Menschen Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg angewendet werden können.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze werden normalerweise oral verabreicht oder injiziert und für diesen Zweck werden die Verbindungen und Salze in der Regel in Form eines pharmazeutischen Präparats verwendet. Solche Präparate werden auf eine in der pharmazeutischen Industrie an sich bekannte Weise hergestellt und sie enthalten normalerweise mindestens eine erfindungsgemäße aktive Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem dafür geeigneten pharma-

zeutischen Träger. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel wird der aktive Bestandteil (Wirkstoff) in der Regel mit einem Träger gemischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der die Form einer Kapsel, die Form eines Sachets, die Form eines Papiers oder eines anderen Behälters haben kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel wirkt, kann es sich dabei um ein festes, halbfestes

5 oder flüssiges Material handeln, das als Hilfsstoff, Träger oder Medium für den aktiven Bestandteil fungiert. Geeignete Träger sind z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Akaziengummi, Calcium¹ phosphat, Alginate, Tragant, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybcnzoat, Talk, Magnesiumstearat oder Mineralöl. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf an sich bekannte Weise so formuliert werden, daß die den aktiven Bestandteil (Wirkstoff) nach der Verabreichung an

ίο den Patienten schnell, langsam oder verzögert abgeben.

Je nach Art der Verabreichung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel in Form von Tabletten, Kapseln oder Suspensionen für die orale Verabreichung und in Form von Injektionslösungen für die parenterale Verabreichung formuliert werden. Die pharmazeutischen Mittel liegen vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform vor, wobei jede Dosis 1 bis 200, vorzugsweise 5 bis 100 mg des aktiven Bestandteils (Wirkstoffes) enthält.

Die Erfindung wird durch das folgende Herstellungsbeispiel und die darauffolgenden Beispiele näher erläutert. Die Beispiele 1 bis 12 erläutern die Herstellung von Ausgangssubstanzen in einer frühen Stufe des Verfahrens. Die Beispiele 13 bis 24 veranschaulichen die Herstellung der Zwischenprodukte der Formel V und die übrigen Beispiele 25 bis 36 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutisch wirksamen Verbindüngen. Die Beispiele 37 bis 40 zeigen Formulierungsmöglichkeiten für die pharmakologisch wirksamen Verbindungen. Wenn bei den darin beschriebenen Verbindungen keine Schmelzpunkte angegeben sind, so wurde die Struktur dieser Verbindungen in der Regel durch Dünnschichtchromatographie und/oder durch Daten von Spektren bestätigt.

A) Herstellung von Ausgangssubstanzen

Herstellungsbeispiel 1
a'-Carboxymethyl-jS'-carboxyäthyl-u-äthyläthylmethylsulfid

12,6 g (0,1 Mol) Äthyl-pent-3-enoat (J. Org. Chem. 12, 138 bis 154) wurden zu einer Lösung von 10,6 g (0,1 Mol) Methylthioglykolat und 0,1 ml Piperidin zugetropft, die in einem 100-ml-Drei-Hals-Kolben, der mit einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Rückflußkühler ausgestattet war, miteinander verrührt wurden. Die Reaktionstemperatur wurde zwischen 40 und 50⁰C gehalten und über einen Zeitraum von 45 Minuten wurden 0,6 ml Piperidin in 0,05 ml Portionen zugegeben. Nach der Zugabe des Pentenoats wurde die Reaktionsmischung 10 Minuten lang bei 50⁰C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und der Filterkuchen wurde mit Äther gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zur Trockne eingedampft und es wurde die oben angegebene Titel verbindung in Form einer gel· ben Flüssigkeit erhalten.

Beispiel 1

(a) Äthyl-5-äthyl-2-(2-nitroaniIino)thiophen-3-carboxylat

40 g (0,2 Mo!) Äthyl^-amino-S-äthylthiophen-S-carboxylat (Ber. 99,94-100) in 150 m! trockenem Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff gerührt und auf-40⁰C abgekühlt. Während die Temperatur unterhalb -3O⁰C gehalten wurde, wurden 125 ml einer 10,2 Gew./Vol.-%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,2 Mol) zugegeben. Die Mischung wurde dann weitere 15 Minuten lang bei -30⁰C gerührt. Diese Lösung wurde durch ein umgekehrtes U-Rohr in eine Lösung von 28 g (0,2 Mol) o-Fluornitrobenzol in 100 ml trokkenem Tetrahydrofuran, die bei 15 bis 3O⁰C gehalten wurde, eingeblasen. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die dabei erhaltene tintenblaue Lösung wurde in drei Volumenteile Eiswasser gegossen, mit 3 x 500 ml Äther extrahiert, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende tiefrote Öl wurde in 200 ml Äthanol gelöst und über Nacht gekühlt. Die ausfallenden Kristalle der Titelverbindung wurden abfiltriert und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt (F.) von 66 bis 68°C.

(b) Äthyl-5-äthyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in dem obigen Abschnitt (a) hergestellt, wobei diesmal jedoch anstelle des oben verwendeten o-Fluornitrobenzols 2,5-Difluornitrobenzol verwendet wurde, F. 90⁰C (nach der Umkristallisation aus Äthanol).

Analyse für Ci₅Hi₅FN₂O₄S:

ber: C 53,24 H 4,45 N 8,28 F 5,61 S 9,47%;
gef.: C 53,45 H 4,75 N 8,15 F 5,71 S 9,75%.

a

Auf entsprechende Weise wurden unter Anwendung des in dem obigen Beispiel 1 (a) beschriebenen Verfah- <-

rens die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt. In jedem Falle wurde anstelle des oben im p»

Abschnitt (a) verwendeten o-Fluornitrobenzols Nitrobenzol verwendet; der Schmelzpunkt defjeweiligen Titel· L

14 i

|;ί verbindung ist zusammen mit dem Umkristallisationslösungsmittel (in Klammern) angegeben.

i, (c) Äthyl-2-(3,5-difluor-2-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

^;( 2,4,6-Trifluor-nitrobenzol, F. 74 bis 75°C (ÄtOH).

:; (d) Äthyl-5-äthyl-2-(5-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

'i 2,4-Difluor-nitrobenzol, F. 87 bis 88⁰C (ÄtOH).

■; (e) Äthyl^-^-chlor^-nitroanilinoJ-S-äthyl-thiophen-S-carboxylat

f S-Chlor^-fluomitrobenzol, F. 75 bis 76,5°C (ÄtOH). 10

(0 Äthyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat
i, 2,4-Ditiitro-nuorbenzol, F. 148°C (ÄtOH).

'f (g) Äthyl^^^-difluor^-nitroanilinoJ-S-äthyl-thiophen-S-carboxylat 15

Γ, 2,4,5-Trifluor-nitrobenzol, F. 105⁰C (ÄtOH).

,: (h) Methyl-3-(2-nitroanilino)-thiophen-2-carboxylat

^! Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des in Beispiel 1 (a) angegebenen Verfahrens,

ί jedoch unter Verwendung von 2-Fluor-nitrobenzol und Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (Britische 20

I Patentschrift 837086) als Ausgangsmaterialien, F. 184°C (Toluol/MeOH 2/1).

£■ (i) Methyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-2-carboxylat

,[ι Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 1 (a), jedoch unter

* Verwendung von 2,5-Difluornitrobenzol und Methyl-3-aminothiophen-2-carboxylat als Ausgangsmateria- 25

I lien, F. 172 bis 175⁰C (Benzol).

A- Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

\·, (k) Äthyl-5-i-propyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat 30

/f (I) Äthyl-5-n-hexyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

ff (m) Äthyl-4-methyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

f, 35

f (n) ÄthyM-methyl-S-äthyl^-^-fluor^-nitroanilinoMhiophen-S-carboxylat.

k Beispiel 2

H .. ⁴⁰

£ (a) Athyl-5-äthyl-2-(2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

'ί 56,4 g (0,4 Mol) o-Fluornitrobenzol und 100 g (0,5 Mol) ÄthyW-amino-S-äthylthiophen-S-carboxylat wur-

h den in 320 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst. Die unter Stickstoff gerührte Lösung wurde in einem

iv Ölbad erhitzt. Nachdem die Innentemperatur 60⁰C erreicht hatte, wurden 55 g (0,4 Mol) Kaliumcarbonat

ί; zugegeben und die Mischung wurde bei 100⁰C so lange gerührt, bis die GLC (Gas-Flüssig-Chromatogra- 45

;f phie) anzeigte, daß das gesamte o-Fluornitrobenzol verbraucht worden war (nach 6,5 Stunden). Die

I; Mischung wurde dann auf Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und

i mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄

V getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei man ein rotes halbfestes Material erhielt, das

iV. aus Äthanol umkristallisiert wurde unter Bildung der Titelverbindung in Form eines Feststoffes, F. 66 bis 50

I 68°C.

I Auf ähnliche Weise wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt unter Anwendung des in

dem obigen Beispiel 2(a) angegebenen Verfahrens. In jedem FaUe sind der Schmelzpunkt der Titelverbindung, das Umkristallisationslösungsmittel (in Klammern) und die Ausgangsmaterialien (sofern sie sich von denjeni- 55 gen des Beispiels 2(a) unterscheiden) angegeben.

(b) Äthyl-2-(4-chlor-2-nitroanilino)-5-äthyI-thiophen-3-carboxylat 5-Chlor-2-fluor-nitrobenzol, F. 75 bis 76°C (ÄtOH).

(c) Äthyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat
2,4-Dinitro-fluorbenzoI, F. 146 bis 148°C (ÄtOH).

(d) Äthyl-5-äthyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylanilino)-thiophen-3-carboxylat 4-Fluor-3-nitrobenzotrifluorid, F. 102⁰C (ÄtOH). 65

(e) Äthyl-5-äthyl-2-(5-methyl-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat 3-Fluor-4-nitrotoluol, F. 55 bis 57°C (ÄtOH).

(0 Äthyl-2-(4-difluormethyl-2-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat
S-DifluormethyW-fluor-nitrobenzol, F. 88 bis 90⁰C (ÄtOH).

(g) Methyl-2-(4-N,N-dimethylsulfonamido-2-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

5-N,N-Dimethylsulfonamido-2-Fluor-nitrobenzol und Methyl^-amino-S-äthyl-thiophen-B-carboxylat,

F. 166 bis 168°C (ÄtOH).

(h) Methyl-S-äthyl^-^-methoxy^-nitroanilinoHhiophen^-carboxylat

2-Fluor-5-methoxy-nitrobenzol und Methyl^-amino-S-äthyl-thiophen-B-carboxylat, F. 125 bis 127°C ίο (ÄtOH).

(i) Äthyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

2,5-Difluor-nitrobenzol und Äthyl^-amino-thiophen-S-carboxylat, F. 125°C (ÄtOH).

(j) Äthyl-5-äthyl-2-(4-methylthio-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

4-F!uor-3-nitro-thioanisol und Äthyl^-amino-S-äthyl-thiophen-J-carboxylat.

(k) Äthyl-2-(2-chlor-6-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

Äthyl^-amino-S-äthyl-thiophen-S-carboxylat und 3-Chlor-2-fluor-nitrobenzol, F. 67 bis 70°C (ÄtOH).

(1) Äthyl-5-äthyl-2-(2-trifluormethyl-6-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat

Äthyl^-amino-S-äthylthiophenO-carboxylat und 2-Fluor-3-trifluormethylnitrobenzol, F. 72 bis 73°C (ÄtOH).

(m) Methyl-3-(4-chlor-2-nitroanilino)-thiophen-2-carboxylat

5-Chlor-2-nuor-nitrobenzol und Methyl^-amino-thiophen^-carboxyiat, F. 207 bis 2O8°C (ÄtOH/Hexan).

(n) Methyl-5-methyl-2-(2-nitro-4-fluoranilino)-thiophen-3-carboxylat

MethyW-amino-S-methyl-thiophen-S-carboxylat und 2,5-Dinuor-nitrobenzol, F. 149 bis 151⁰C(AtOH)₄

(o) Äthyl-2-(4-brom-2-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

Äthyl^-amino-S-äthyl-thiophen^-carboxylat und 5-Brom-2-fluor-nitrobenzol, F. 76 bis 78°C (ÄtOH).

(p) Methyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-5-phenyl-thiophen-3-carboxylat
Methyl^-amino-S-phenyl-thiophen-S-carboxylat und 2,5-Difluor-nitrobenzol, F. 150°C (CH₂Cl₂).

(q) 5-Äthyl-2-(2-nitroanilino)-thiophen-3-carbonsäure

6,0 g Äthyl-5-äthyl-2-(2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat, gelöst in 100 mi Äthanol, und 50 ml Wasser wurden unter Rühren auf 60⁰C erhitzt. Dann wurden 50 ml 5n Natriumhydroxid zugegeben und die Temperatur wurde 16 Stunden lang beibehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 500 ml Wasser

verdünnt, wonach die ausgefallene feste Titelverbindung abfiltriert wurde, F. 189 bis 191°C (ÄtOAc).

(r) 5-Äthyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carbonsäure

Die Titelverbindung wurde in entsprechender Weise hergestellt aus Äthyl-5-äthyl-2-(4-fluor-2-nitroanilinoMhiophen-3-carboxylat, diesmal jedoch unter Anwendung einer Reaktionstemperatur von 25°C. F. 198

bis 200⁰C (ÄtOAc).

(s) Methyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-4-carboxylat

Beispiel 3

(a) Methyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-4-carboxylat

48,5 g (0,25 Mol) S-CarboxymethyM-aminothiophen-hydrochlorid (J. A. C. S. 68,2232 (1946)) wurden in einer minimalen Menge Wasser gelöst und in Gegenwart einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und

Äther geschüttelt. Der Ätherextrakt wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft, in Dimethylformamid (DMF), 2-Methoxyäthanol oder Dimethylsulfoxid (DMSO) (wasserfrei), vorzugsweise in letzterem (100 ml), gelöst. Zu dieser gerührten Lösung wurden unter Stickstoff bei 100⁰C 40 g (0,25 Mol) 2,5-Difluornitrobenzol und 35 ml Triäthylamin zugegeben, die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang (unter Rückfluß) bei diesen Bedingungen gehalten und es wurden weitere 35 ml Triäthylamin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann weitere 40 Stunden lang unter Rühren und unter Stickstoff erhitzt.

Die abgekühlte Mischung wurde unter Rühren und in Gegenwart von Äthylacetat in 1,5 1 einer gesättigten Kochsalzlösung gegossen und die dabei erhaltene 2-Phasen-Mischung wurde filtriert. Die organische Phase wurde abgezogen, mit einer Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem

braunen Harz (Gummi) eingedampft. Dieses Harz wurde in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst und im Vakuum durch ein in einem gesinterten Trichter enthaltenes Polster aus »Florisil« (Handelsbezeichnung) filtriert, das Polster wurde mit Äthylacetat gewaschen, bis das gesamte Produkt entfernt wordert war,

die Filtrate wurden vereinigt, zu einem Öl eingedampft, in 250 ml kaltem Äthanol gelöst und 24 Stunden lang bei 0⁰C stehengelassen. Das dabei erhaltene rotorange kristalline Produkt enthielt gelegentlich Spuren eines braunen Teers, es wurde jedoch festgestellt, daß dieser durch Zugabe von etwas Äthylacetat und Verreiben entfernt werden konnte. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Äthanol, Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen und dann uuter Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines festen Produktes erhalten wurde, F. 164°C.

(b) Methyl-3-{2-nitro-4-trifluormethylanilino)-thiophen-4-carboxylat

Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt unter Anwendung des in dem obigen Beispiel 3(a) beschriebenen Verfahrens, F. 175°C (ÄtOH).

(c) 2-{4-Fluor-2-nitroanilino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiophen-3-nitril (Bezugsbeispiel zur Erläuterung der Herstellung der nachstehenden Verbindungen (d)-(g)) 3,6 g (0,02 Mol) 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiophen-3-nitril und 3,2 g (0,02 Mol) 2,5-Difluornitrobenzol wurden in 20 ml trockenem DMSO gerührt und auf einem Ölbad erhitzt. Nachdem die Innentemperatur 60⁰C erreicht hatte, wurden 2,76 g (0,02 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben und die Mischung wurde dann 5 Stunden lang bei 100⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen, angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, F. 137 bis 139°C (ÄtOAc).

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt unter Verwendung von l-Amino-5-äthyl-thiophen-3-nitril:

(d) 5-Äthyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-nitril

(e) 5-Äthyl-2-(4-methoxy-2-nitroanilino)-thiophen-3-nitril

(0 5-Äthyl-2-(4-methylthio-2-nitroanilino)-thiophen-3-nitril

(g) 5-Äthyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylanilino)-thiophen-3-nitril .

Beispiel 4

(a) 3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril 38,1 g (0,25 Mol) S-Cyanotetrahydrothiophen^on (Niederländische Patentanmeldung Nr. 6604742) und

51.8 g (0,28 Mo!) 4-Chlor-2-nitroanilin wurden in etwa 200 ml unter Rückfluß siedendem Toluol in einem 500-mI-Drei-Hals-Kolben, der mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgestattet war, gelöst. Es wurden einige Tropfen Bortrifluoridätherat zugegeben und die Reaktion wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß kochen gelassen, wobei das gebildete Wasser aufgefangen wurde. Die entstandene Reaktionsmischung wurde sich abgekühlen gelassen, wobei ein brauner Feststoff ausfiel, der abfiltriert wurde. Der Feststoff wurde aus absolutem Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle als Entfärbungsmittel umkristallisiert und der dabei erhaltene orangefarbene Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und dann bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Bei dem dabei erhaltenen getrockneten Feststoff handelte es sich um die Titelverbindung, F. 154 bis 155°C.

(b) 3-(4-Methylthio-2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril

Die Titelverbindung wurde hergestellt unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in dem obigen Beispiel 4(a), F. 141 bis 142⁰C (ÄtOH).

(c) 4-(4-Fluor-2-nitroanilino)-2-äthyl-2,5-dihydrothiophen-3-nitril.

Beispiel 5

(a) 3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-thiophen-4-nitril

14.09 g (0,05 Mol) 3-(4-Chlor-2-nitroanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril, gelöst in 150 ml Xylol, wurden zu einer Lösung von 12,3 g (0,05 Mol) Chloranil in 100 ml heißem Xylol zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unier Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Xylol unter Vakuum abgedampft, wobei ein rotbrauner Feststoff zurückblieb, der mit Methanol verrieben wurde unter Bildung eines ziegelroten Feststoffes. Der Feststoff wurde aus heißem Methanol umkristallisiert und man erhielt rote Kristalle, die abfiltriert, mit Methanol gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet wurden. Bei dem so erhaltenen getrockneten Produkt handelte es sich um die Titelverbindung, F. 214°C.

(b) 3-(4-Methylthio-2-nitroanilino)-thiophen-4-nitril wurde auf entsprechende Weise hergestellt, F. 167 bis 169⁰C (MeOH).

(c) 4-(4-Fluor-2-nitroanilino)-2-äthyl-thiophen-3-nitril.

Beispiel 6

(a) Äthyl-2-(2-aminoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

20 7 g Äthyl-5-äthyl-2-(2-nitroaniliuo)-thiophen-3-carboxylat in 150 ml Äthanol wurden unter einem Druck von 4,22 kg/cm² (60 psi) über 2,0 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle katalysiert reduziert. Der

Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 50 bis 52°C (Hexan).

ίο Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) Äthyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat F. 82 bis 84°C (Hexan).

(c) Äthyl-2-(2-amino-3,5-difluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat F. 106⁰C (ÄtOH).

(d) Äthyl-2-(2-amino-5-fluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat F. 100 bis 101⁰C (ÄtOH).

(e) Ätbyl-2-(2-amino-4-chloranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat F. 119 bis 121⁰C(AtOH).

(0 Äthyl-2-(2,4-diaminoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat
F. 152 bis 155°C (Hexan).

(g) Äthyl-2-(2-amino-4-trifluormethylanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat (h) Äthyl-2-(2-amino-5-methylanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

(i) Äthyl^-^-difluormethyl^-nitroanilinoJ-S-äthyl-thiophen-S-carboxylat (j) Methyl-2-(2-amino-4-N,N-dimethylsulfonamidoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat (k) Methyl-2-(2-amino-4-methoxyanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat (1) Äthyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-thiophen-3-carboxylat
(m) Äthyl-2-(2-amino-4-methylthioanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

(n) Methyl-3-(2-aminoanilino)-thiophen-2-carboxylat

F. 102⁰C. Die Titelverbindung wurde hergestellt durch Reduktion von Methyl-3-(2-nitroanilino)-thiophen-2-carboxylat.

(o) Methyl-3-(2-arnino-4-fluoranilino)-thiophen-2-carboxylat

Die Titelverbindung wurde auf entsprechende Weise hergestellt durch Reduktion von Methyl-3-(4-fluor-2-nitroanilino)-thiophen-2-carboxylat.

(p) Methyl-3-(2-amino-4-chloranilino)-thiophen-2-carboxylat

(q) Methyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-5-methyl-thiophen-3-carboxylat

F. 116 bis 118⁰C.
(r) Äthyl-5-i-propyl-2-(4-fluor-2-aminoanilino)-thiophen-3-carboxylat

(s) Äthyl-5-n-hexyl-2-(4-fluor-2-amtnoani!ino)-thiophen-3-carboxylat (t) Äthyl-4-methyl-2-(4-fluor-2-aminoanilino)-thiophen-3-carboxylat (u) Äthyl-4-methyl-5-äthyl-2-(4-fluor-2-aminoanilino)-thiophen-3-carboxylat

(v) 2-(2-AminoaniIino)-5-äthyl-thiophen-3-carbonsäure

8,0 g (0,027 Mol) 5-Äthyl-2-(2-nitroanilino)-thiophen-3-carbonsäure in 150 ml Äthanol wurden unter einem Druck von 4,22 kg/cm² (60 psi) über 900 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle katalytisch reduziert. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Destillation im Vakuum entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

(w) Methyl-5-äthyl-3-(2-amino-4-fluoranilino)-thiophen-2-carboxylat.

Beispiel 7
Äthyl-2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

0,5 g Äthyl-2-(2,4-dinitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat in 25 ml 6n Ammoniak und 10 ml Äthanol wurden bei der Rückflußtemperatur gerührt und über einen Zeitraum von 2 Stunden wurde Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die in Form eines gelben Niederschlages erhaltene Titelverbindung wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, F. 174 bis 176°C (ÄtOAc).

Beispiel 8
Äthyl-2-(2-amino-4-bromanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat

0,4 g (0,001 Mol) Äthyl-2-(4-brom-2-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat wurden zu 0,4 g Zinkpulver und 0,4 g Ammoniumchlorid in 10 ml Wasser zugegeben und 24 Stunden lang bei 50⁰C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und der dabei erhaltene Feststoff wurde nacheinander mit Wasser und Äthylacetat gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung erhielt.

Beispiel 9

(a) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat

48,06 g (0,3 Mol) S-Carboxymethyltetrahydrothiophen^-on und 32,4 g (0,3 Mol) o-Phenylendiamin wurden in 500 ml siedendem Äthanol gelöst, dem einige Tropfen Essigsäure zugegeben worden waren. Die Lösung wurde dann unter Rückfluß 4 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und abkühlen gelassen. Das auf dieser Weise erhaltene kristalline Material wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde unter Verwendung von Aktivkohle als Entfärbungsmittel aus absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man eine gute gelbe Lösung erhielt, aus der weiße Nadeln auskristallisierten. Der weiße kristalline Feststoff wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 101⁰C.

(b) Methyl-3-(2-amino-4,5-dichloranilino)-2,5-dihydrothiophen-3-carboxylat

Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 9(a) erhalten, F. 162°C.

Beispiel 10

(a) Methyl-3-(2-aminoanilino)-thiophen-4-carboxylat

25,03 g (0,1 Mol) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydro-thiophen-4-carboxylat und 24,6 g (0,1 MoDChloranil wurden 2 Stunden lang in 900 ml Xylol gemeinsam unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum abgedampft, wobei ein dunkelbrauner Feststoff zurückblieb, der mit Äthylacetat verrieben wurde unter Bildung eines hellbraunen Feststoffes, der abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet wurde unter Bildung der Titelverbindung, F. 120 bis 122⁰C.

Auf entsprechende Weise wurde hergestellt:

(b) Methyl-3-(2-amino-4,5-dichloranilino)-thiophen-4-carboxylat
F. 162 bis 163⁰C.

Beispiel 11

Methyl-3-(2-aminoanilino)-thiophen-4-carboxylat

2,5 g (0,001 Mol) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat wurden in einen 200 mg eines Katalysators aus 5% Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Cyclohexen (oder Norbornadien oder Norbornylen) enthaltenden Kolben eingeführt und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann wurde sie einer TLC-Analyse unterworfen. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, wobei ein dunkelbraunes Öl zurückblieb, das unter Verwendung einer »Florisil«-Säule und unter Verwendung von Chlor einer Säulenchromatographie unterworfen wurde, wobei die Tilelverbindung in Form eines orangefarbenen Feststoffes erhalten wurde, F. 120 bis 122°C.

Beispiel 12

(a) 3-(2-Amino-5-trinuormethylanilino)-2,5-dihydro-thiophen-4-nitril 24 g (0,136 Mol) 4-Trifluormethyl-o-phenylendiamin und 17,3 g (0,136 Mol) 3-Keto-4-nitril-2,5-dihydrothiophen wurden in 200 ml warmem Äthanol gelöst, es wurden 3 ml Essigsäure zugegeben und die Lösung wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann zum Abkühlen stehengelassen. Die auf diese Weise in Form eines weißen Feststoffes erhaltene Titelverbindung wurde abfiitriert und mit dem beim Eindampfen

des Filtrats auf ein geringes Volumen erhaltenen Feststoff vereinigt und abgekühlt, F. 189°C.
Auf entsprechende Weise wurde hergestellt:

(b) 3-(2-Amino-5-chloranilino)-2,5dihydrothiophen-4-nitril
F. 164 bis 165°C.

(c) 3-(2-Aminoanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril

80 g (0,629 Mol) S-Keto^-cyanotetrahydrothiophen und 68 g (0,629 Mol) o-Plienylendiamin wurden unter Erhitzen in 1,5 1 technischem methylieriem Alkohol gelöst. Zu der Lösung wurden 3 ml Eisessig zugege-ί en, die Lösung wurde dann unter Rückfluß und unter mechanischem Rühren 24 Stunden lang erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und filtriert, wobei man die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhielt, F. 163 ⁰C.

B) Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel V
Beispiel 13

(a) 10-Amino-7-chlor-4H-thieno[3,t-b][l,5]benzodiazepin

17,18 g (0,06 Mol) 3-(4-ChIor-2-nitroanilino)-thiophen-4-nitril wurden in 300 ml Äthanol und iOOmi Äthyiacetat hydriert unter Verwendung von 3,5 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle in einer Parr-Hydriervorrichtung unter Bildung von 3-(4-Chlor-2-aminoanilino)-thiophen-4-nitriI. Nach 2 Stundön war die Reaktion beendet, der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dabei erhaltene hellbraune Feststoff wurde in 100 ml absolutem Äthanol in einem 500-ml-Dreihals-Kolben wieder aufgelöst. Zu der gerührten Lösung wurden vorsichtig 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugetropft. Die alkoholische Lösung wurde dann etwa 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden 60 ml einer 10%igen Natriumhydroxidlösung zu der gekühlten Lösung zugetropft, bis die Lösung schwach basisch war. Während der Zugabe fiel die Titelverbindung aus und wurde abfiltriert unter Bildung eines blaßgelben bis braunen Feststoffes, der mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet wurde, F. 239 bis 240⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden hergestellt:
(b) 10-Amino-7-methylthio-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 195 bis 197°C

(c) 12- Amino-9-fluor-6H-1,2,3,4-tetrahy drobenzothieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazep in

(d) 10-Amino-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

(e) 10-Amino-2-äthyl-7-rnethoxy-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin
(0 10-Amino-2-äthyl-7-methylthio-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

(g) 10-Amino-2-äthyl-7-trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin
(h) 10-Amino-l-äthyl-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin.

Beispiel 14

(a) lO-Amino^H^^-dihydrothienoP^-bJfl.SJbenzodiazepin-hydrochlorid

84,5 g (0,39 Mol) 3-(2-Aminoanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril wurden unter mechanischem Rühren in 1,5 1 heißem technischem methyliertem Spiritus suspendiert. Es wurden 57 ml (0,66 Mol) konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugetropft, die Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückflußtemperatur gerührt, dann abgekühlt und der dabei erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge technischem methyliertem Spiritus, Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen und bei 50⁰C unter Vakuum getrocknet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 292°C (Zersetzung).

(b) 10-Amino-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

54,5 g des in dem obigen Abschnitt (a) angegebenen Hydrochloride wurden unter mechanischem Rühren in 1 1 Chloroform suspendiert und in einer Portion wurden 500 ml einer 10 Gew./Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Suspension wurde 2 Stunden lang gerührt, wobei die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Diese wurde abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man die freie Base erhielt, F. 240 bis 250⁰C (Zersetzung).

(c) 9,10-Dihydro-4H-2_t5-dihydro-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

0,5 g (0,002 Mol) Methyl-3-(2-aminoanilino)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat in 2 ml trockenem DMSO

wurden zu einer Lösung einer 50 Gew./Gew.-%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl (300 mg) in trokkenem DMSO bei 90⁰C unter Stickstoff zugegeben. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört hatte, wurde die Lösung 2 Stunden lang gerührt und auf 300 ml Eis/Kochsalzlösung gegossen. Die Lösung wurde dann in Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wurde über Magnesiumsulfagt getrocknet, filtriert und auf ein geringes Volumen eingedampft. Zu der Suspension wurde Äther zugegeben und dieser wurde filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und mit Chloroform verrieben, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt, F. 210⁰C (Zersetzung).

Beispiel 15

(a) 10-Amino-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

80 g (0,629 Mol) S-Cyanotetrahydrothiophen^-on und 68 g (0,629) o-Phenylendiamin wurden in 1,5 1 technischem methyliertem Spiritus durch Erhitzen unter Rückfluß und unter Rühren gelöst, dann wurden 3 ml Essigsäure zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wurden unter Rühren vorsichtig 92 ml (1,08 Mol) konzentrierte Chlorwasserstofisäure zugegeben. Die Lösung wurde dann 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und zu der abgekühlten, gerührten Lösung des Hydrochloride wurden 500 ml einer 10 Gew./Gew.-%igen Natriumhydroxidlösung zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 40⁰C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann 1 Stunde lang gerührt, der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser, Äthanol, Aceton und Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das getrocknete Produkt, bei dem es sich um die Titelverbindung handelte, hatte einen Schmelzpunkt von 230 bis 24O⁰C (Zersetzung).

(b) 10-Amino-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

43 g (0,198 Mol) 10-Amino-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin wurden unter mechanischem Rühren in 1 1 siedendem Xylol suspendiert. Dazu wurden 49 g Chloranil zugegeben, wobei die Suspension 2 bis 6 Stunden lang bei Rückflußtemperatur gerührt wurde, dann wurde sie über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Suspension wurde dann filtriert und der Feststoff wurde so lange mit Xylol gewaschen, bis die Waschwässer farblos waren. Er wurde auf einem Filtertrichter getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene schwarze Feststoff wurde in 200 ml heißem Wasser suspendiert und es wurden 36 ml 5n Chlorwasserstoffsäure zugegeben unter Bildung einer roten Lösung, die 10 Minuten lang gekocht wurde. Die Lösung wurde dann filtriert und der zurückbleibende Teer wurde mit weiteren 36 ml 5 η HCl in 200 ml Wasser extrahiert und erneut filtriert. Die gesammelten heißen Filtrate wurden zu einer eisgekühlten Lösung von

14.4 g (0,36 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser in einer solchen Geschwindigkeit zugetropi't, daß die Temperatur von 4O⁰C nicht überschritten wurde. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt, filtriert, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50⁰C gretrocknet. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 190⁰C (Zersetzung).

Beispiel 16

(a) 10-Amino-6-trifluormethyl-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

10.5 g (0,0368 Mol) 3-(2-Amino-5-trifluormethylanilino)-4-cyano-2,5-dihydrothiophen wurden in 100 ml technischem methyliertem Spiritus unter Erhitzen gelöst und zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von 3,2 ml (0,0368 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure vorsichtig zugegeben. Die gebildete rote Lösung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der abgekühlten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid in 10 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur unterhalb 40⁰C gehalten wurde. Das dabei entstandene gelbe Amidin wurde abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Petroläther (Kp. 40 bis 60⁰C) gewaschen und dann unter Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Das Filtrat wurde mit überschüssigem Wasser verdünnt und der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und mit dem anderen Feststoff vereinigt. Die auf diese Weise erhaltene Titelverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 200 bis 210⁰C (Zersetzung).

Auf entsprechende Weise wurde hergestellt:

Beispiel 17
Das Produkt der Beispiele 16 (a) und 16 (b) wurde »aromatisiert« unter Bildung von

(a) 10-Amino-6-trifluormethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin, F. 178°C (Zersetzung) und

(b) 10-Amino-6-chlor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin,

unter Anwendung des in Beispiel 15 (b) beschriebenen Verfahrens.

Beispiel 18

(a) 9,10-Dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Durch Rühren von 7,2 g (0,15 Mol) Natriunmhydrid in 100 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70⁰C bis zum Aufhören der Gasentwicklung wurde das Natriummethylsulfinylcarbanion hergestellt. Es wurden 14,5 g (0,05 Mol) Äthyl-2-(2-aminoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugegeben und 15 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde auf 600 ml Eiswasser gegossen und 15 Minuten lang gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet. Das getrocknete Produkt, bei dem es sich um die Titelverbindung handelte, hatte einen Schmelzpunkt von 218 bis 220⁰C (CHCI₁).

(b) 2-Äthyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Die Titelverbindung, F. 210 bis 212⁰C, wurde auf ähnliche Weise hergestellt aus dem Äthyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat. Die Titelverbindung wurde aus Äthanol umkristallisiert.

Auf ähnliche Weise wurden unier Anwendung des Verfahrens des Beispiels 18 (a) die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt. In jedem Falle sind das Thiophen-Ausgangsmaterial, der Schmelzpunkt der Titelverbindung und das Umkristallisationslösungsmittel angegeben.

(c) 6,8-Difluor-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-2-(2-amino-3,5-difluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat, F. 230 bis 232°C (CHCl₁).

(d) 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-or. Äthyl-2-(2-amino-5-fluoranilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat, F. 255 bis 257°C (ÄtOAc).

(e) 7-ChIOr^, 10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl^-^-amino^-chloranilinoJ-S-äthyl-thiophen-O-carboxylat, F. 216 bis 218°C (ÄtOAc).

(0 7-Amino-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Äthyl-2-(2,4-diaminoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat, F. 230⁰C (Zers.) (CHClj/MeOH).

(g) 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

2-(2-Amino-5-methylanilino)-5-äihyl-thiophen-3-carboxylat, F. 205 bis 207⁰C (ÄtOAc).

(h) 9,10-Dihydro-7-N,N-dimethylsulfonamido-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Methyl-2-(2-amino-4-N,N,-dimethylsulfonamidoanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat, F. 258 bis 260⁰C (ÄtOAc).

(i) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-nitro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat, F. 264 bis 266°C (ÄtOAc).

(J) 9,10-Dihydro-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Äthyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-thiophen-3-carboxylat, F. 235 bis 240⁰C (CCl₄/Hexan).

(k) 9-Fluor-6H-l,2,3,4,lI,12-hexahydrobenzothieno[2,3-b][l,5}bcnzodiazepin-12-on

Äthyl-2-(2-amino-4-fluoranilino)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-3-carboxylat, F. 238⁰C (ÄtOAc).

(1) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-2-(2-amino-4-trifluormethylanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat.

(m) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-methoxy-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-2-(2-amino4-methoxyanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat.

(n) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-methylthio-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-2-(2-amino-4-methylthioanilino)-5-äthyl-thiophen-3-carboxylat.

(o) 6,7-Difluor-9,10-dihydro-2-äthyWH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on Äthyl-5-äthyl-2-(4,5-difluor-2-nitroanilino)-thiophen-3-carboxylat, F. 290⁰C.

(p) 9,10-Dihydro-7-fluor-2-phenyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on F. 250 bis 252°C (Zers.) (ÄtOAc).

(q) 9,10-Dihydro-7-fluor-2-methyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on F. 250 bis 252°C (ÄtOAc).

(r) 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Methyl-3-(2-aminoanilino)-thiophen-2-carboxylat, F. 226°C (CCl₄).

(s) 9,10-Dihydro-7-fluor-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Methyl-3-(2-amino-4-fluoranilino)-thiophen-2-carboxylat, F. 225 bis 230°C (AtOAc).

(t) 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Methyl-3-(2-amino-4-chloranilino)-thiophen-2-carboxylat, F. 255 bis 256°C (AtOAc).

(u) 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on F. 233 bis 234°C.

(v) 9,10-Dihydro-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on F. 238°C (Zers.).

(w) oJ-Dichlor^lO-dihydro^H-thienoP^-bHl^lbenzodiazepin-lO-on F. 284 bis 287°C.

(x) 2-i-Propyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on
(y) 2-n-Hexyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on
(z) l-Melhyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on
(aa) l-Methyl-2-äthyl-7-fiuor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on
(bb)2-Äthyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on

ίο

20 25

(cc) 2-Athyl-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

5-Äthyl-2-(2-aminoanilino)-thiophen-3-carbonsäure wurde in 200 ml Tetrahydrofuran (destilliert über Lithiumaluminiumhydrid) gelöst und es wurden 5,7 g (0,027 Mol) festes Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang unter einer StickstofTatmosphäre gerührt und die dabei gebildete Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff aufgekocht und kristallisieren gelassen, wobei man die Titelverbindung erhielt, F. 218 bis 22O⁰C (CHCl₃).

Beispiel 19

(a) 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on 4 g (0,15 Mol) 10-Amino-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin wurden in einer minimalen Menge Wasser (100 ml) gelöst, dann wurden 13,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser hinzugegeben. Anschließend wurden 40 ml absolutes Äthanol zugegeben, um das Amidin wieder aufzulösen, und die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden lang unter schwachem Rückfluß erhitzt, wobei während der letzten Stunde das Äthanol langsam abdestilliert wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann abkühlen gelassen und in Gegenwart von Äthylacetat wurde so lange konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu der Lösung zugetropft, bis die Lösung schwach sauer war. Die wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und die vereinigten Extrakte wurden unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Feststoffes erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert, und unter Vakuum bei 5Q⁰C getrocknet, wobei man einen geiben Feststoff erhielt, F. 212 bis 213°C.

Unter Anwendung des hydrolytischen Verfahrens des Beispiels 19(a) wurden die folgenden weiteren Amide hergestellt:

(b) 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 234°C (Zers.)

(c) 9,10-Dih.vdro-7-rnethylthio-4H-thieno[3,4-b][l,5]-benzodiazepin-10-on

(d) 9,10-Dihydro-6-trifluormethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 213°C

(e) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 211°C
(0 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

(g) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-methylthio-4H-thieno[2,3-b]tl,5]benzodiazepin-10-on

(h) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

(i) 9-Fluor-6H-l,2,3,4,ll,12-hexahydrobenzothieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-12-on

(j) 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-trifluormethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

(k) l-Äthyl-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on.

23

50 55 60 65

Beispiel 20
9,10-Dihydro-4H-thieiio[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

0,33 g 9,10-Dihydro-4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on wurden unter Rücknußtemperatur in Gegenwart von 0,1 g eines Katalysators aus 5% Palladium auf Aktivkohle in Cyclohexen (Norbornadien oder Norbornylen) gerührt, danach wurden TLC-Messungen durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde dann abgekühlt, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft, wobei ein dunkelbrauner Feststoff zurückblieb, der unter Verwendung einer »Florisil«-Säule und unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform einer Säulenchromatographie unterworfen wurde, wobei die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes erhalten wurde, F. 230 bis 232°C.

Beispiel 21
•5 7-N-Acylamino-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

100 mg 7-Amino-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on wurden in 5 ml Methylenchlorid und 0,1 ml Triäthylamin suspendiert. Es wurden 10,1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum bei 6O⁰C getrocknet, wobei man die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhielt, F. 264⁰C.

Beispiel 22
3-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on

4,32 g (0,02 Mol) 4H-Thione[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on in heißem Dichlormethan wurden unter Rühren mit 3,0 g (0,025 Mol) N-Chlorsuccinimid in Gegenwart einer Spur Benzoylperoxid umgesetzt. Nach 1 stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die heiße Lösung filtriert. Der gebildete blaue Rückstand wurde mit 3 Portionen heißem Athylacetat gewaschen, die Waschwässer und das Dichlormethanfiltrat wurden miteinander vereinigt und eingedampft unter Bildung eines braunen Feststoffes. Nach der Soxhlet-Extraktion mit Benzol und anschließendem Waschen mit einer K₂CO_rLösung, nach dem Trocknen und Eindampfen erhieli man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes, F. 229°C.

Beispiel 23

l-Acetyl-9,10-dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thienof2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Zu einer gerührten Lösung von 0,26 g (0,001 Mol) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin in 3 ml Acetylchlorid wurden unter Rühren 2 Tropfen Zinndichlorid zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Benzol verdünnt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Wasser verdünnt und in Chloroform extrahiert, die Chloroformcxtrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhielt, F. 215 bis 218°C (MeOH/Hexan).

Beispiel 24

(a) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-thion

20 g (0,076 Mol) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on wurden zu einer gerührten Lösung von 17 g (0,076 Mol) Phosphorpentasulfid in 400 ml trockenem Pyridin zugegeben. Die

Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter schwachen Rückfluß gerührt, auf Eiswassergegossen, 1 Stunde lang gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Nach der Umkristallisation aus ÄtOH/ Wasser erhielt man die Titelverbindung in Form von bronzefarbenen Platten, F. 203 bis 206⁰C.

(b) 9,10-Dihydro-2-äthy!-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-thion

Die Titelverbindung wurde auf entsprechende Weise hergestellt unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 24(a) und unter Verwendung von 9,10-Dihydro-2-äthyI4H-thieno[2.3-b][l,5]benzodiazepin-10-on als Ausgangsmaterial, F. 233 bis 236°C (Ät0H/H₂O).

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

(c) 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-nitro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-thion

(d) 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-thion, F. 221°C.

Andere Amide des Beispiels 18 wurden auf entsprechende Weise unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 24 (a) in ihre Thioamidderivate umgewandelt. In jedem Falle erfolgte die Identifizierung und Bestätigung des Endproduktes mittels TLC und durch mikroanalytischen Nachweis.

C) Herstellung der erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen :

Beispiel 25

(a) 2-Äthyl-6-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]ben2odiazepin

0,5 g 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]ben2odiazepin-10-on, 4 ml Phosphoroxychlorid « und 0,15 ml Ν,Ν-Diraethylanilin wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung

wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde weitere zweimal mit Xylol eingedampft Das ■"''

dabei erhaltene rohe IminochJorid wurde in 1 ml absolutem Dioxan gelöst und es wurden 3 ml N-Methyl- Jl

piperazin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann im 10 U:

Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Ammoniak und Äther ver- |

teilt und die Ätherphase wurde mit 1 η HCl extrahiert. Durch Zugabe von 0,88 Ammoniak wurde das Pro- S

dukt ausgefällt, in Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum einge- J dampft, F. 175 bis 177°C (ÄtOAc/Hexan).

Auf entsprechende Weise wurde hergestellt:
(b) 2-Äthy!-7-fluor-10-{l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, F. 138 bis 140⁰C (CCyHexan).

Beispiel 26

(a) 2-Äthyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

2,4 g (0,01 Mol) 9,10-Dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on wurden in 10 ml N-Methylpiperazin suspendiert. Es wurden 1,2 ml (0,011 Mol) Titantetrachlorid in 5 ml trockenem Anisol zugegeben und die Mischung wurde gerührt und 2 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eiswasser gegossen und geschüttelt, bis sich ein grauweißer Niederschlag bildete. Die Suspension wurde mit Methylenchlorid so lange extrahiert, bis keine weitere gelbe Farbe mehr entfernt wurde. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt. Dieser Feststoff wurde mit Äther verrieben, filtriert und aus Hexan umkristallisiert, F. 195 bis 197⁰C. Die freie Base wurde dann in ihr Maleatsalz überführt, F. 186 bis 188°C (Äthanol/Äther).

(b) 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Die Titelverbindung, F. 161 bis 163°C (Hexan), wurde hergestellt unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 26(a) aus 9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on.

Analyse für C,₈H₂iFN₄S:

ber: C 62,76 H 6,14 N 16,26 F 5,51 S 9,30%;
gef.: C 62,99 H 5,87 N 16,06 F 5,67 S 9,32%.

40 Die freie Base wurde in ihr Maleatsalz überfuhrt, F. 125 bis 127⁰C (Äthanol/Äther).

Analyse für C₂₂H₂₅FN₄O₄S:

ber.: C57,37 H 5,47 N 12,16 F4,12 S 6,96%;
gef.: C 57,53 H 5,54 N 11,99 F 4,16 S 6,93%.

Auf ähnliche Weise wurden unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 26 (a) die nachfolgend angegebenen Benzodiazepine hergestellt. Das jeweils unter dem Titel angegebene Material ist das Amid-Zwischenprodukt, bei dem angegebenen Schmelzpunkt handelt es sich um denjenigen der Titelverbindung und das Umkristallisationslösungsmittel ist in Klammern angegeben.

(c) 2-Äthy 1-6-fluor-10-(4-methyl-1 -piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 206 bis 208⁰C (Hexan); Maleat-Salz, F, 125 bis 127°C (ÄtOH/Ät₂O).

(d) 6,8-Difluor-2-äthyl-10-(4-methyl-'-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 6,8-Dinuor-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b]tl,5]benzodiazepin-10-on, F. 243 bis 246⁰C (CCl₄/ Hexan); Maleat-Salz, F. 122 bis 124°C (ÄtOH/Ät₂O).

(e) 7-Chlor-2-äthyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 7-Chlor-9,10-dihydro-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 235 bis 240⁰C; Maleat-Salz,

F. 119 bis 121°C (ÄtOH/Ät₂O).

(0 2-Äthyl-6-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin Die Titel verbindung wurde auf ähnliche Weise hergestellt unter Verwendung von 9,10-Dihydro-2-äthyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 177 bis 179°C (CH_:C1₂/Hexan).

(g) 7-N,N-Dimethylsulfonamido-2-äthyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]tl,5]benzodiazepin 9,10-Dihydro-7-N,N-dimethyIsulfonainido-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 225 bis 227°C (ÄtOAc/Hexan).

(h) 7-Fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 9,10-Dihydro-7-fluo: 4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 228 bis 230⁰C (CH₂C1₂/Hexan).

(i) 9-Fluor-12-{4-methyl-l-piperazinyl)-6H-l,2,3,4-tetrahydrobenzothieno[2,3-B][l,5]benzodiazepin 9-Fluor-6H-l,2,3,4,ll,12-hexahydrobenzothieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-12-on, F. 196 bis 199°C (CH₂C1₂/Hexan).

Q) 7-Fluor-2-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 7-Fluor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 160 bis 165°C (Zers.) (ÄtOAc/Hexan).

(k) 7-Fluor-2-phenyl-10-{4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-dihydrochiorid Die freie Base des oben angegebenen Chlorids wurde hergestellt unter Verwendung von 7-Fluor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on. Dieses wurde dann in das Dihydrochlorid überführt, F. 235 bis 240⁰C (Zers.) (MeOH/Hexan).

(1) 7-Trifluormethyl-2-äthyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 7-Trifluormethy 1-2-äthy 1-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-10-on.

(m) 10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 9,10-Dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 202 bis 206⁰C (CCl₄).

(n) 7-Fluoi-10-(4-methyl-l-piperazinyl)4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 7-Fluor-9,10-dihydro4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 206 bis 208⁰C.

(o) 7-Chlor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 7-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 225 bis 226°C (CHCl₃).

(p) 7-Chlor-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

7-Chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b]tl,5]benzodiazepin-10-on, F. 169 bis 170⁰C. 35

(q) 7-Methylthio-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

(r) 10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-7-trifluormethyl-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin 6-Trinuormethyl-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 202⁰C (CCl„/Petroläther, Kp. 40 bis 60⁰Cg

(s) S-Chlor-lO-^-methyl-l-piperazinylMH-thienoß^-bJtl^benzodiazepin 3-Chlor-9,10-dihydro4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on.

(t) 10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 200 bis 201⁰C.

(u) 7-Fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 190,5 bis 191,5°C.

(v) oJ-Dichlor-lO-^-Methyl-l-piperazinyl^H-thienoP^-bin^Jbenzodiazepin F. 200 bis 202⁰C.

(w) 2-i-Propyl-7-flror-10-(4-methyl-l-piperazinyI)-lH-thienot2,3-b][l,5]benzodiazepin

(x) 2-n-Hexyl-7-fIuor-10-(4-rnethyl-l-piperazinyl)4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (y) 1 -Methyl-7-nuor-10-(4-Methy 1-1 -piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin (z) l-Methyl-2-äthyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

(aa) 6,7-Difluor-2-äthyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 172°C(CCl₄/Hexan).

(bb)7-Fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-l-äthyl4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin (cc) 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)4H-thieno[3,2-b]l,5]benzodiazepin.

26

Beispiel 27

Die Verfahren des Beispiels 26 wurden wiederholt unter Verwendung der nach dem Verfahren des Beispiels 24 hergestellten Thioamide anstelle der Amide, wobei die in Beispiel 26 (a) bis (cc) angegebenen Benzodiazepine erhalten wurden.

Beispiel 28
10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepine

10 g4H-2,5-Dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on in 5 ml trockenem Anisol wurden unter Rühren in Gegenwart von 0,04 ml TitantetracfUorid und N-Methylpiperazin auf 120⁰C erhitzt. Nach 1V2 Stunden wurde die Reaktionsmischung abgeschreckt, mit Äthylacetat geschüttelt, letzteres wurde abgezogen und bei ?0°C unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wurde unter Verwendung einer »Florisil«-Säule und unter Verwendung von 5% Methanol in Chloroform einer Säulenchromatographie unterworfen. Die gesammelten Fraktionen ergaben nach dem Eindampfen zur Trockne die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes, F. 200 bis 201⁰C.

Beispiel 29

20 10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

2,17 g 10-Amino-4H-2,5-dihydro-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin in Anisol und 10 ml N-Methylpiperazin wurden bei Raumtemperatur in einem 100-ml-Rundkolben gerührt. Zu der gerührten Mischung wurde langsam der aus 2,6 ml Titantetrachlorid in 15 ml Anisol gebildete Komplex zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Stickstoff gerührt und auf 12O⁰C erhitzt. Danach wurde eine TLC-Analyse durchgeführt, welche die Bildung des aromatisierten Ausgangsmaterials vor der Kondensation mit dem N-Methylpiperazin anzeigte. Die Mischung wurde über Nacht auf 120⁰C erhitzt, abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wurde mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform geschüttelt. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Nach der Säulenchromatographie des Öls an einer Kieselsäuresäule mit 5% Methanol in Chloroform erhielt man Fraktionen, welche die Titelverbindung enthielten.

35 Beispiel 30

10-(4-Methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin

215 mg 10-Amino-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin in 1 ml Anisol wurden mit 2,5 ml N-Methylpiperazin bei Raumtemperatur unter Stickstoff behandelt. Zu der gerührten Mischung wurden bei Raumtemperatur 0,12 ml Titantetrachlorid in 1 ml Anisol zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff auf 110⁰C erhitzt und über Nacht gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde abgekühlt, in Wasser gegossen, mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform geschüttelt. Das organische Lösungsmittel wurde extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Vakuum zu einem Öl eingedampft. Das gewünschte Produkt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Kieselsäuresäule mit 5% Methanol in Chloroform isoliert, wobei man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffes erhielt, F. 200 bis 201⁰C.

Auf entsprechende Weise wurden die in Beispiel 26 (a) bis (cc) angegebenen Benzodiazepine aus den entsprechenden 10-Amino-Derivaten hergestellt, obgleich in vielen Fällen die Ausbeuten sehr gering waren.

Beispiel 31

(a) 10-(4-Carboäthoxy-l-piperazinyl)-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Eine Suspension von 2,6 g (0,01 Mol)9,10-Dihydro-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on in einer Mischung aus 5 ml Anisol, 10 ml Toluol und 9,6 g (0,06 Mol) Athyl-N-piperazinocarboxylat wurde mit einer Lösung von 1,2 ml (0,011 Mol) Titantetrachlorid in 5 ml trockenem Anisol und 10 ml Toluol behandelt. Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und in 200 ml Eiswassergegossen. Das wäßrige Material wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrokknet und eingedampft unter Bildung eines Harzes (5 g). Nach dem Verreiben mit Äther erhielt man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes, F. 168 bis 171°C (CH₂CI₂/Hexan); Maleat-Salz, F. 149 bis 151°C (ÄtOH/Ät₂O).

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

(b) 10-(4-Carboäthoxy-l-piperazinyl)-2-äthyl-4H-thienot2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 169⁰C (CH₂CI,/CCl₄/n-Hexan).

(c) lO-^-Caxboäthoxy-l-piperazinylH-chlor^-äthyMH-tWenoP^-bHl^lbenzodiazepin F. 155 bis 158°C (ÄtOAc/Hexan).

Die Titelverbindung wurde auf entsprechende Weise hergestellt unter Verwendung von 7-Chlor-9,10-dihydro-2-äthyWH-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 155 bis 158°C (ÄtOAc/Hexan). 5

(d) 10-(4-Carboäthoxy-l-piperazinyl)-2-äthyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 176 bis 178°C (ÄtOAc/Hexan).

(e) lO^-Carboäthoxy-l-piperazinylMH-thienoP^-bjfl.Slbenzodiazepin F. 166°C (CHCl₃).

(0 10-(4-Carboäthoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin F. 162 bis 164°C (ÄtOAc).

(g) lO-^-Carboäthoxy-l-piperazinylMH-thienoß^-bP^lbenzodiazepin F. 186 bis 187⁰C.

(h) 10-(4-Carboäthoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 197 bis 199°C.

(i) lO^-Carboxyäthyl-l-piperazinyD-öJ-dichloMH-thienoP^-bJil^Jbenzodiazepin F. 213 bis 214⁰C.

(j) lO-^-Carboxyäthyl-l-piperazinylH-chloMH-thienoß^-bHl.Slbenzodiazepin F. 195 bis 196°C.

Beispiel

(a) 2-Äthyl-7-fluor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]fl,5]benzodiazepin

1,0 g 10<4^arboäthoxy-l-piperazinyl)-2-äthyl-7-fluor-4H-[2,3-b][l,5Jbenzodiazepin und 6,0 g Kaliumhydroxid-Plätzchen in 50 ml 96%igem Äthaiiol wurden 16 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die dabei erhaltene Suspension wurde zur Trockne eingedampft und zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes erhielt, F. 138 bis 140⁰C (CCl₄/Hexan).

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Benzodiazepine hergestellt:

(b) 2-Äthyl-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 170 bis 171°C (ÄtOAc/Hexan).

(c) 7-Chlor-2-äthyl-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 167 bis 169°C.

(d) 10-(l-Piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin F. 203 bis 206⁰C (ÄtOAc).

(e) 7-Fluor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin F. 165 bis 167⁰C (CCl₄).

(0 10-(l-Piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 233 bis 235°C.

(g) 7-Fluor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 192 bis 193⁰C.

(h) oJ-Dichlor-lO-d-piperazinylMH-thienoP^-bHl^Jbenzodiazepin F. 213 bis 214⁰C.

(i) 7-ChIoMO-(I-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin F. 178 bis 179°C.

Beispiel

(a) 10-(4-p-Chlorbenzyl-l-piperazinyl;-2-äthyl-7-fluor-4H *hieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 1,0 g (0,003 Mol) 2-Äthyl-7-fluor- 10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, 0,38 ml (0,0033 Mol) p-Chlorbenzylchlorid und 1,0 ml Triäthylamin wurden 16 Stunden lang unter Rückfluß in 25 ml 90%igem Äthanol erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über

28

MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung in Form eines Feststoffes erhielt, F. 166 bis 168⁰C (nach der Umkristallisation aus CH₂C1₂/Hexan).

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 10-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-2-äthyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 79 bis 80⁰C.

Bei dieser Reaktion wurde jedoch Benzylbromid als Alkylierungsmittel verwendet.

(c) 10-(4'-Benzyl-l'-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin
F. 198 bis 200⁰C (ÄtOAc).

(d) 7-Fluor-10-(4'-benzyl-l'-piperazinyI)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

F. 180 bis 182⁰C(CHCI.,). 15

(e) 10-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
F. 221 bis 222,5°C.

(0 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-cyclopropyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 20

Beispiel 34

(a) 2-Äthyl-7-fluor-10-[4-(2-hydroxyäihyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 25 1,65 g (0,005 Mol) 2-Äthyl-7-f!uor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin und 1,25 g (0,01 Mol) Äthylenbromhydrin in 150 ml 90%igem Äthanol und 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin wurden 16 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft, zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, der Methylenchloridextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man die Titelverbin- 30 dung in Form eines Feststoffes erhielt, F. 173 bis 175°C (CH₂C1₂/Hexan).

Auf entsprechende Weise wurden hergestellt:

(b) 7-Fluor-l0-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin 35 F. 205 bis 210⁰C (CHCI,).

(c) 2-Äthy l-7-fluor-10-[4-(3-hydroxypropyl)-1 -piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin F. 145 bis 148°C (CH₂CI_:/hexan).

(d) 2-Äthyl-10-[4-(2-hydroxyüthyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 175 bis 176⁰C (ÄtOAc/Hexan).

(e) 10-[4-(3-Hydroxypropyl)-l-piperazinyI]-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin

F. 172 bis 173⁰C (ÄtOAc/Hexan). 45

(f) 7-Fluor-10-[4'-(3-hydroxypropyl)-l'-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin F. 138 bis 140⁰C (CHCl,).

(g) 10-[4-(3-Hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin 50 F. 184°C.

Beispiel 35

(a) 2-Äthyl-7-fluor-10-[3-N(4-methyl-l-piperazinyl)propylamino]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 55 2 g (0,0072 Mol) 9,10-Dihydro-2-äthyI-7-fluor-4H-thieno[2,3-'n][l,5]benzodiazepin-10-thion, 1,3 ml l-(3-Aminopropyl)-4-phenylpiperazin, 8 ml Triäthylamin und 10 ml trockenes Methylformamid wurden unter Stickstoff so lange auf 65°C erhitzt, bis die Reaktion beendet war, was durch TLC festgestellt wurde (At₂O)

(20 Stunden). Die Mischung wurde auf eine Maleinsäurelösung in molarem Überschuß gegossen, zweimal mit Äther gewaschen und mit einer 0,88 Ammoniaklösung basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. 60 Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines halbfesten geiben Produktes erhalten wurde, die aus Äthylacetat/n-Hexan umkristallisiert wurde, F. 181°C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 65

(b) IO-(3-N,N-Dimethylaminopropylamino)-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-dimaleat F. 193 bis 195°C (Isopropanol/n-Hexan).

(c) 2-Äthyl-7-fluor-10-(3-N-morpholinopropylamino)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-dimaleat F. 182 bis 186°C (Isopropanol/n-Hexan).

(d) 2-Äthyl-7-fiuor-10-(2-hydroxyäthylamino)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-maleat F. 196 bis 198⁰C (Äthanol/Äthylacetat/n-Hexan).

(e) 10-(2-N,N-Dimethylaminoäthylamino)-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-maleat F. 183 bis 184°C (Äthanol/Äthylacetat/n-Hexan).

ίο (0 2-Äthyl-7-fluor-10-(3-hydroxypropyIarnino)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-maleat F. 174°C bis 175°C (Äthanol/Äthylacetat/n-Hexan).

(g) 2-Äthyl-7-fluor-10-(2-N-piperidinoäthylamino)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-sesquifumarat F. 184 bis 185°C (Äthanol/Äthylacetat/n-Hexan).

..

(h) 2-Athyl-7-fluor-10-(2-N-morpholinoäthylamino)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-rumarat F. 189 bis 203⁰C (Äthanol/Äthylacetat/n-Hexan).

(i) 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-methyI-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin F. 153 bis 155°C (Äthylacetat/n-Hexan).

(j) 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-phenyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin

Beispiel 37

Unter Verwendung der folgenden Komponenten wurden Tabletten hergestellt, die jeweils !0 mg Wirkstoff (aktiven Bestandteil) enthielten:

Wirkstoff 10 mg

Kartoffelstärke 45 mg

Lactose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg
(in Form einer 10%igen Lösung in Wasser)

Natriumstärkeglykolat 4,5 mg

30

F. 154 bis 156°C (CH_:C1₂/Hexan).

(k) 10-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin i

F. (Di-HCl-SaIz) 265 bis 270⁰C (ÄtOH/Ät₂O). I

(1) 10-[4-(m-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-2-äthyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-hydrochlorid ^r-

F. (HCl-SaIz) 250 bis 260⁰C. ί|

_ A

(m) 2-Äthyl-7-fluor-10-[4-(m-trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-hydrochlorid
F. (HCl-SaIz) 184 bis 187°C.

(n) 10-(2-N-Piperidinoäthylamino)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin
F. 182 bis 183⁰C.

B e i s ρ i e1 36 ;

(a) lO-^-iS-DecanoyloxypropyO-l-piperazinylJ^H-thienoP^-bJIl^benzodiazepin-hydrochlorid Zu einer Lösung von 1,71 g (0,005 Mol) 10-[4-(3-Hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzodiazepin in 40 ml trockenem Benzol wurden 1,42 g (0,0075 Mol) Decanoylchlorid in 10 ml Benzol unter Rühren zugetropft und die Lösung wurde so lange auf 75°C erhitzt, bis die Reaktion beendet war, was durch TLC nachgewiesen wurde. Die Reaktionsmischung ergab nach dem Waschen die Titelverbindung.

Auf entsprechende Weise wurden unter Anwendung des Verfahrens des Beispiels 36 (a) andere Hydroxyalkylderivate des Beispiels 34 verestert, wobei die entsprechenden Decanoat- und Önanthatester erhalten wurden.

Die folgenden Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen (Formulierungen), welche die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen enthalten. Bei dem verwendeten aktiven Bestandteil (Wirkstoff) handelte es ' so sich um 2-Äthyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, es sei jedoch darauf _tl hingewiesen, daß diese erfindungsgemäße Verbindung selbstverständlich auch durch andere erfindungsgemäße ^ aktive feste Verbindungen ersetzt werden kann.

„ <r

D) Formulierungsbeispiele τ

'if Magnesiumstearat 0,5 mg

f; Talk 1 mg

;i Insgesamt 100 mg

i; Der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von

;,: 0,353 mm (BSS Nr. 44) passiert und gründlich miteinander gemischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wurde mit

den dabei erhaltenen Pulvern gemischt, die dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,405 mm (BSS Nr. 12) passiert wurden. Die auf diese Weise gebildeten Körnchen wurden bei 50 bis 60⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,003 mm (BBS Nr. 16) passiert. Das Natriumstärkeglykolat, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm (BSS Nr. 60) passiert worden waren, wurden dann zu den Körnchen zugegeben, die nach dem Mischen in einer Tablettenherstellungsvorrichtung gepreßt wurden unter Bildung von Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg.

Beispiel 38

Unter Verwendung der folgenden Bestandteile wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthielten:

20

Wirkstoff	20 mg
Stärke	89 mg
Lactose	89 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Insgesamt	200 mg

25

Der Wirkstoff, die Lactose, die Stärke und das Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44) passiert und in Mengen zu jeweils 200 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel 39

Unter Verwendung der folgenden Bestandteile wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 25 mg Wirkstoff enthielten:

Wirkstoff . 25 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride ad 2000 mg

Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,251 mm (BSS Nr. 60) passiert und in gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Anwendung der erforderlichen minimalen Wärmemenge geschmolzen worden waren. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen und abkühlen gelassen.

Beispiel 40

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Suspensionen hergestellt, die jeweils 5 mg Wirkstoff pro 5-ml-Dosis enthielten:

Wirkstoff 5 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmackstoff ausreichende Menge (q. s.)

Farbstoff ausreichende Menge (q. s.)

Chloroform/Wasser ad 5 ml

Der Wirkstoff wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,353 mm (BSS Nr. 44) passiert und mit der Natriumcarboxymethylcellulose 50 und dem Sirup gemischt unter Bildung einer glatten Paste. Die Benzoesäurelösung, der Geschmackstoff und der Farbstoff wurden mit einem Teil des Chloroform-Wassers verdünnt und unter konstantem Rühren zugegeben. Dann wurde die für das gewünschte Volumen erforderliche Menge an Chloroform-Wasser zugegeben.

65

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Thieno[l,5]-benzodiazepine der allgemeinen Formel
R⁵

worin bedeuten:

R¹ und R² unabhängig voneinanderjeweils Wasserstoff, Ci_₄-Alkyl, C₂-4-Alkenyl, C₃-₆-Cycloalkyl, Halogen, Ci-4-Halogenalkyl, Nitro, Amino, C₂_₄-Acylamino, Hydroxyl, C^₄-AIkOXy, C,-₄-Alkylthio oder eine Gruppe der Formel -SO₂N(R⁴)₂ oder -SO₂R⁴, worin R⁴ C₁_₄-Alkyl ist;

R⁵ (A) eine Gruppe der Formel

— N N —R⁶ (Ib)

worin R⁶ Wasserstoff, gegebenenfalls durch Halogen oder Q _₄-Halogenalkyl substituiertes Phenyl,

Ci-₄-AlkyI, Cs-d-Cycloalkyl, C₂_₄-Alkenyl, Ci-₄-Alkanoyl, Benzyl, C|_₄-Carbalkoxy oder -(CH₂)„OX bedeutet, worin η die Zahl 2 oder 3 und X Wasserstoff oder einen Esterrest darstellen, oder
(B) eine Gruppe der Formel

—NH- (ch₂)„—z ac)

worin η die Zahl 2 oder 3 und Z einen Rest der Formel bedeuten

(i) —N N —R⁶ (Ib)

worin R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen hat,

(ii) ~^Ns_^ ^(Id)

(iii) —NO (Ie)

^{N /}

R"

(iv) — N (IO

\

R'"

worin R" und R'" unabhängig voneinanderjeweils Wasserstoff oder C|-₄-Alkyl bedeuten, oder (ν) OH; und

die Gruppe

T > (Ia)

einen an den Diazepinring ankondensierten Thiophenring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Reste aus der Gruppe Q _₈-Alkyl, C₂-4-Alkenyl, C₁ -4-Halogenalkyl, C₂-4 Al kanoyl, Nitro, Halogen und gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und an einen C,-₈-Cycloalkylring ankondensiert sein kann,

sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Thieno[l,5]-benzodiazepine der allgemeinen Formel (IO nach Anspruch 1 worin

R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen oder Cj-₄-Halogenalkyl bedeuten und Y eine Gruppe der Formel

— N N-R⁶ (Ib)

ist, worin R⁶ Methyl bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Thiophenring durch eine Q-4-Alkylgruppe substituiert ist

4. Verfahren zur Herstellung eines Thieno[l,5]-benzodiazepins der allgemeinen Formel (Γ) nach Anspruch 1,

sowie eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man