CS236753B2 - Processing of thieno (1,5) benzodiazepine derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu · výroby derivátů thieno[l,5]benzodiazepinu, to jest nové skupiny sloučenin majících významnou účinnost ma centrální nervový systém· (v dalším popisu používána zkratka „CNS“) a/nebo použitelných jako meziprodukty při výrobě sloučenin se · zmíněnou účinností. Vynález se dále týká způsobu výroby adičních solí uvedených nových sloučenin s kyselinami.

Uvedené nové sloučeniny mají dosud nepopsaný thieno[l,5]benzodiazepinový systém· obecného· vzorce

v němž R6 značí · atom vodíku, Ci_4alkyl, C3-ócykloalkyl, C₂-4alkenyl, ' C|_aalkanoyl, benzyl, C1-4karboxyškupinu nebo skupinu — (CH2j_nOX, kde n je 2 .nebo 3 a X značí atom vodíku nebo esterový zbytek, a skupina

O značí thiofenový kruh napojený na diazepinové jádro, popřípadě substituovaný C1-4alkylem, a jejich adičních solí s kyselinami.

Odborníkům je zřejmé, že nové thieno- [l,5]benaodiazepiny obecného ' vzorce I mohou existovat ve třech různých formách, které lze znázornit následujícími strukturními vzorci II—IV:

ve kterém skupina

značí thiofenový kruh.

V poslední době byla věnována intenzívní pozornost oblasti farmaceutické chemie· týkající se· tricyklických a benzodiazepinových systémů a bylo uveřejněno · velké množství patentů týkajících se této problematiky. ' Z nich lze jako typické příklady uvést britské patenty číslo· 980 853, 1 291 684, 1 380 242, 1 380· 243, 1 380 244, a US patenty č. 2 893 992, 3 102 116, 3 109 843, 3 136 815, 3 474 099,

654 286, 3 749 786 a 3 842 082.,

Předmětem· vynálezu je způsob výroby nových derivátů thieno[ l,5]benzodiazepinu obecného vzorce I

v němž

R¹ a R² značí jednotlivě atom vodíku, Ci-4alkyl, (^-«alkenyl, C3__ócykloalkyl, atom halogenu, Ci_4halogenalkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, C₂-4acylaminoskupinu, hydroxyskupinu, Ci_4alkoixyskupinu, Ci^alikylthioškupinu nebo skupinu obecného vzorce —SO2N'(R4)2 nebo —SO2R4, kde R4 je Ci_4alkyil,

R⁵ značí skupinu obecného· vzorce -tT~}i-R⁶

Ve shorauvedených strukturních vzorcích II—IV je thiofenový · kruh znázorněn pro snazší představu jako· nesubstituovainý, avšak rozumí se, že může být substituovaný, na příklad jedním nebo· dvěma substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku, zvláště alkyl s 1—6 atomy uhlíku, alkenyl se 2—4 atomy uhlíku, halogenalkyl s · 1—4 atomy uhlíku, alkanoyl se 2—4 atomy* uhlíku, nitroskupinu, · atom ·. halogenu, fenyl nebo substituovaný fenyl. Při strukturách znázorněných vzorci II a IV může být kromě toho· thiofenový· kruh přikondenzován k cykloalkylovému kruhu se 3—8 uhlíky.

Výhodnými sloučeninami, zahrnutými v rozsahu sloučenin definovaných obecnými vzorci I až · V, jsou ty, které mají jednu nebo více z následujících charakteristických skupin:

' ' '· ^: * (A] _; R¹ . značí atom halogenu, jakoi _ chlor _ nebo fluor, v poloze 6 nebo 7, (B] Ri ; značí ; atom. . halogenu, jako chlor nebo fluor, v poloze 7 ; á ; R2 značí . atom ; vodíku, ^; (C] Ri značí atom fluoru v poloze 7 a R² značí . atom . vodíku, (D] R² .. značí ; atom. . vodíku, (e] Ri . nebo ; R2 značí ťriíluorme.thylovou skupinu, (F] ; Ři ; značí ; trifluormethylovou skupinu v poloze 6 ; nebo 7, značí-li R2 atom vodíku, (G] Ri nebo; ; R2 ; značí methylthioskupinu nebo meihpxyskupinu, (H] oba ; sUbstítuenty ; Ri ; a R2 značí atomy halogenu, na příklad fluoru, ' ' (I] R⁵ značí ; skupinu obecného vzorce

CH,

-N ' ''N~-R ve kterém R⁶ značí atom; vodíku, alkyl s i až 4 atomy uhlíku, benzyl nebo. skupinu v^(^rc^e^.—(CH2jnGX, (J) ; R5 značí skupinu vzorce — Ν N\_7 (K) sloučenina obecného vzorce I má strukturní vzorec II, (L) thiofenový kruh je substituovaný alkylovou skupinou s I—4 atomy uhlíku, na příklad ethylovou skupinou, (M) thiofenový kruh není substituovaný, (N) thiofenový ; kruh je substituovanýskupinou odčerpávající elektrony, na příklad atomem halogenu, nitroskupinou, triíluormethylovou ' skupinou nebo alkanoylovou skupinou se 2—4 atomy uhlíku.

Nejvýhodnější skupinu látek obecného vzorce ; I tvoří ty sloučeniny, které obsahují v molekule charakteristické' substituenty uvedené’ v bodech' (Á) až (E), [J] a (L’)!

Obzvláště ; účinnou sloučeninou spadající do’ uvedené skupiny je 2-ethyl-7-fluor-I0-[4‘-methyl-r-piperazrnyl]-4H-thieno[ 2,3-b ]l[ i,5 [benzodiazepin, a to’ jak ve formě volné báze, tak ve formě příslušných farmaceuticky vhodných solí.

V popisu vynálezu používaný termín „alky s I—4 atomy uhlíku“ značí alkylovou skupinu s rovněž probíhajícím· nebo rozvětveným řetězcem, obsahující i až·; 4 atomy uhlíku, na' příklad methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, isobutyl a n-butyl. Termín „halogenalkyl s I—4 atomy uhlíku“ značí shora uvedené alkýlové skupiny substituované jedním nebo více atomy halogenu, na příklad trifluormethyl. Pojmy „alkoxyskupina s I—4 atomy uhlíku“; a „alkylíthioskupina; s I—4 atomy uhlíku“ značí shora uvedené alkýlové skupiny připojené přes atom kyslíku nebo síry k benzenovému nebo' Thiofénovérniikruhu: ·^:

Pojem „alkényl se*2—4 'atomy uhlíku“ značí takové skupiny, jakb je- ha příklad vinyl, allyl a 'butényl.'’ ' ^; *

Termín „•aminoskupina“ užívaný v popisu tohoto· f vynálezu' značií skupinu vzorce —NHz, a rovněž substituované ; aminoskupiny, jako ; monoálkylatóiíhoskúpinu · obsahující

1— 4 atomý ‘uhlíku á - dialkyláíh.inoskúpinu obsahující I—4 atomy uhlíku v každém alkylu. Pojem „.acyláminoskupina se 2—4 atomy uhlíku“ znáči am-ihbskúpíitiu substituovanou acylovou skupinou obsahující 2—4 atomy uhlíku, na příklad ·-acetylovou skupinou. Pojem' halka-hoyl s i—4 - atomy uhlíku“ značí na příklad formyl nebo acety i.

Termín „cykló-álkyl se 3-—6' atomy uhlíku“ značí ; nasycený' kruh mající 3 až 6 atomů uhlíku v cyklu, na příklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl ^; nebó cyklohexyl. Pojem „substituovaný fenyl“ značí fenylovou skupinu substituovanou' jednou* nebo·' vícé skupinami, jako' halogenem, ťrifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, meťhoxy'Skupinou nebo - níťróséupihó^:ú.

Jako příklad sloučenin obecného vzorce I lze uvést následující sloučéíítóy: ⁴

2- ethyl-lI-( 44ir^m^eiyl-l‘li-pierir'zňinl j -4H-

-thie-noj 2,3-b ] [i,5 ] benzodiazepin,

7-c01or-e-Уthyí-l0-'IH^-]riéthyl-l‘(piperzzi( nyl j -dH-thienoj 2,3-b ] [ i,5 ] benzodiazepin, eťУthyl-7lfluoτЦ0-[H4methyl'r--eipe.řažil nyl ]-4H-thiynÓ[ 2,3-b] [i,5 ] benzodiazepin,

2-ethyl-7-ťrifluó.гmrthyl-10-(H‘-methyl-

-l‘(pi.prražinyl)-4H-ťhirno[ 2,3-b] [i,5]benzódíázepin;

Zmmmo--!-'étУyl-1.0-(H‘(methyllΓ(pipeI'Zži( nyl )-4H-thieiid[- 2,3-H] [i,5] benzodiazepin, etythll-n-nlól1-10-(4'4]nethyl-l‘·l

-ρίρθΓβζϊηγί')-4H-thienó [ 2,3-b ][ i,5 ] benzodiazepin, ^; eťythyl(6lfluo1-10-(4‘(methylll‘l

-piperazinyl ] -4H-thieno^í [ 2,3-b ][ i,5 ] benzodiazepin,

2-mУthlΊ(7·-ΓNN-dimhthslsulnonnmid1-l0-

- (H‘-methyl-Γ-plprražinyl )-4H-t'hirhó[2,3-b] [i^benzodiazepin,

Z-peylyt-f-f lubr-iO- (4“ methyl-Γ-piperazinyl· )-4H-thi^e^no'[ 2,3-b ][ i,5 ]benzodiazepin, e-ythyl-n-mythýl-lO- (4‘-methyl--.‘-piperazíhyl ]-4H-thieno' [ 2,3-b] [ i,5 ] benžodizzepin,

2-mythyl(n-me!l:boxy-00- [ 4‘(methyl-Γ-

-piperázinyl] -4íH-hiěnb[ 2,3-b ] [i,5 ] benzodiazepm,

6.7- dif-l·Uór-2(rťhyl-iO( (^-methyl-l/-piperazinyl ]-HH-t·]Уíⁱeno' [ 2,3-b ] [ i,5 ] benzodiazepin;

eťУth-7-7-myththtO-1-10- (44^^71-1/-piperazinyl j-4Hthirno[' 2,3-b] [i,5]- benžodizzrpin, ¹

6.8- dif luor-2-rťhýl-l·3- [ ^-methyl·/-piprrzžinýl ] ;-4H-thie'no [2,3-b] [i,5 ] benzodiazepin, * ^; ‘

7-f luor-10^:-(4‘-methyl-l‘-piperazinyl J-4H-thienoj 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepin, 7-chlor-10- [ 4‘-methyl-l‘-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepin, 7-chlor-l-meth.yl-10-(4) -methyl-l“-piperazinyl) -4H-thien.o [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

1.2- dimethyl-7-ch-or-lO- (4‘-methyl-l‘-pipeeazmyl ]-4H-thieno [ 2,3-b ]] 1,5 [ benzodiazepin,

7-ch-or-2-methyl-10- (4‘-methyl-l‘-piperazinyl )-4H-thieno] 2,3-b ][ 1,5 ]benzodiazepin,

6- trif -uormethy--2-ethyl-10- (4‘-methy 1-1‘-piperazinyl ]-4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

2iVyi-^l-7lfhiO10L'O4 4‘Lmethyl-l^<-pipirazlnyl]-4H-thieno [ 2,3-b ][[ 1,5 ] benzodiazepin,

2-ninol-71t7if luorπlθtey--10- (4‘-meth.y 1-1‘-piperazinyl) -4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5] benzodiazepin,

7- chlor-2-ethyl-10-(4‘Lmethyl-l‘o -piperazinyl )-4H-thieno· [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin, etethyl-7-f lfor-W- í4‘-^^^^thyl-^l‘-piperazinyl)-4H-thieno[ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin, ethyl^-^1-W- [4‘-me-thyl--.‘-piperazinyl )-4H-thieno· [ 3,2-b ][[ 1,5 ] benzodiazepin, eteithy 1-7-tr lf luormethyl-10- [ 4^611111-1^ Leieerazinyl)-4H-thieno^: [ 3,2-b ] [ 1,5] benzodiazepin·,

7-amino-2-ethyl-10- [4^6^1-1^ -pleirazinyl )-4H-thl&no[3,2-b] [1,5]benzodiazepin, etethyl-7-nit-1-l0-(4‘-met]eyl-Γ-piperaziny-)L -411-1:1^^^ 3,2-b ]·[ 1,5 ] benzodiazepin, lflϋl'-10-(4‘-metliyl-l‘Lpiperazmy·-)L -4H-thieno .[ 3,2-b ][[ 1,5 ] benzodiazepin,

2-πtethyl-7-N,N-diInethyfsulfanamiO1--O-

- (4‘Lmi'teyl-ΓLeipθrazinyl)-4H-thieno[3,2-b] [1,5]benzodiazeein, ete'thylL6-methy1--0- (4‘-methyll.l‘-piperaziny'l ]-4H-thieno-[ 3,2-b] [ 1,5] benzodiazepin,

2LΠththy--7-πtethyo.1--0- (4‘-methyl-l‘-piperazinyl )-4H-thieno [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

6.7- dif luoг-2-etey--10- ^‘-methyl-r-piperazinyl)-4H-thieno[ 3,2-b] [1,5]benzodiazepin, ete'thylL7-ntethyithi1--0- (4‘-niethyl-r-piperazinyl )-4H-thteno[ 3,2-b ][ 1,5 ] benzodiazepin,

6.8- di7luor-2-ethyl-10- (4‘-methyI-r-piperažinyl ] -4H-thieno· [ 3,2-b· ][ 1,5 ] benzodiazepin,

7-f lfor-TO- [ 4‘Lmethyl-l‘-pipira'zinyl ] -4H-tt^íi^no[ 3,2-b ] [ 1,5 ^benzodiazepin, 7-celor-10-(4‘-methyl-l‘-eipirazmy'l)-4H-thieno^:[ 3,2-b] [ 1,5 ] benzodiazepin,

2.3- dimethyl-7-celor-11'-(4‘-methyl-Γ-piperazinyl ] -4H-thieno [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

7-ch-or-2Lmethyl-10L [ 4‘-methyl-l‘-pipirazinyl )-4H-thieno[ 3,2-b] . [ 1,5] benzodiazepin, hfor-12- [ 4‘Lme'thyl-Γ-piperazinyl) -64-1,2,3,4--6^ ahydrobenzo [ b ] thieno[ 3,2-b] [1,5] binzodiazipin, 2tethyl-7-f luor-10- [ 4‘- (2-hydroxyethy! ] -1-piperazinyl ] -4H-thieno [ 2,3-b ]![ 1,5 ] benzodiazepin, itethyl-7-f luor-10- [ 4‘- (3-hydroxyproeyl ] L1-piperazinyl ] -4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin,

2-okl-7-7lfluo1-10-(4‘-meteyl-l-piperaziny-) · -4H-thieno'[ 2,3-b ]|[ 1,5 ] benzodiazepin, etethyl-7lfluor-10- (Γ-piperazinyl )L4H- -ihieno [ 2,3-b ] [ 1,5 Ibenzodiazepin, etethy--7-f luor-10- [ N- (N^N^dimethylaminoethyl ] amino] -4H-tliieno [ 2,3-b ] [1,5 )binzo·diaziei'n, etethyl-7-f -uoi^-10¹- (2‘-N-pip eridino eeh yl) amino-4H-thieno[‘2,3-b] [1,5 )binzodiazipin, luor-10- (4^71111-1^.111^1^^11 )-4H--hiino[ 2,3-b ][[ 1,5 ] benzodiazepin, itethol-C-chlo1-10-[3‘L[4L7inyl-l-pipirazinyl Jpropyl ] amino-4H-thiino [2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

2- ithyl-7-ce-or-10-[ 3'- [ 4-hydroxyethylL1-piρeraziny- Jpropyl ] amino-4H-^hieno[2,3-b] [1,5)binzodiazepin,

3Lmethyl-10- (4‘Lmethyl-l‘-pieiraziny- ] -4H-teieno'[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

3- ιη6ϋιγ--7-οΗ1ο-110- (4‘-methyl-l‘-eiperazinyl) -4H^-:hieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

7-f Iuoi^-H- [4‘-ac'-ityl-Γ-eieirazшy-)-4H-teieno [ 3,4-b· ]'[ 1,5 ] benzodiazepin,

7-trif luormiteyl-11L [ 4‘-methylir-piperazinyl ] -4H~thieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

7-amino-11-[4‘-Inethyl-l‘-pieeгazlnyl)-4H-thieno [ 3,4-b ];[ 1,5 ] benzodiazepin, 7-acetylamlno-10-(4'-methyl-ť-piperazinyl ] -4H^thieno[ 2,3-b ] [ 1,5] benzodiaziein, 7-mithylamino-11- (4‘-methylir-piperazinyl) -4^1:^0110^ 2,3-b ][ 1,5 ] binzodiazepin, 7-dimet'hylamino-10- (4‘-methyl-l‘-piperazinyl ] -4H-thie'no· [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin,

7-nitro-10-(4‘-methyl-l‘-piperazinyl ] -4H-teieno [ 3,4-b ] [ 1,5] benzodiazepin,

G-fluor-H- (4‘-methyl-Γ-eiperazinyl) -4И-thienol 3,4-b] [ 1,5]binzodiazipin,

3-mhtholL7-N,N-dimethyfs71fonami0o-10- (4‘-methyl-Γ-pleerazmy- ] -4^ -thienoj 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

2- ethyl-7-hydroxy-10- (4^β№γΙ-Γ-eieθrazinyl ] -4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

6- methyl-H- [ 4‘-methyl-l‘-eiei^гazi'nyl) -4'И-teieno[ 3,4-b ][[ 1,5 ] benzodiazepin,

3LmethylL7Lmetho·xy-10L (4‘-methyl-r^p^aziny- )L4И-ιhieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

6,7-UiflLlor-10-(41Lm·iteyl-ΓLeieiгazinyl)-4H-1:hieno[ · 3,4-b] [ 1,5 ] benzodiazepin;

7- meteylthiO'-11-(4‘Lmethyl-l‘-pipirazinyl]-4H--:hieno'[3,4-b] [ 1,5)benzodiazipin,

6,8-dif luor-10- (4‘-methyM‘-piperazinyl) -4H-thieno[3,4-b] [l,5]benzodiaze-pin, 7-c01oi-10-[4‘-т1е1Ьу1-1‘-ргрегаг1пу1]-4Н-

-thieno· [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin,

7-f luor-10- ^‘-methy-l-ť-piperazinyl )-4H-thienoj 3,4-b] [1,5] benzodiazepin,

2-hthyl-7-f luor-10- [ 4'^L (2-hydroxyethyl ] -Γ-piperazinyl ] -4H--thieno [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Jak již bylo uvedeno·, nové thieno[l,5]benzodiazepiny. obecného vzorce I se dají používal bud ve formě volných bází, nebo ve formě adičních solí s kyselinami. Jako zmíněné adiční soli jsou zejména výhodné farmaceuticky použitelné netolické adiční soli s vhodnými kyselinami, jako s anorganickými kyselinami, na příklad s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, dusičnou, sírovou nebo fosforečnou, nebo s organickými karboxylovými kyselinami, na příklad s kyselinou glykolovou, maleinovou, hydroxymaleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou, salicylovou, o-acetoxybenzoovou, nikotinovou nebo isonikotinovou, nebo; s organickými sulfonovými kyselinami, na příklad s kyselinou methansulfcnovou, ethansulfonovou, 2-hydroxyethansulfonovou, p-toluensulfonovou nebo naftalcn^-sulfonovou. Vedle těchto farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami jsou do rozsahu vynálezu zahrnuty i jiné adiční soli s kyselinami, na příklad s kyselinou pikrovou .nebo· s kyselinou šťavelovou. Posléze uvedené soli mohou sloužit jako meziprodukty při čištění sloučenin podle vynálezu, anebo se jich dá použít k přípravě jiných, na příklad farmaceuticky vhodných, adičních solí s kyselinami, anebo· se jich dá užít k identifikaci, charakterizaci nebo· čištění. bází podle vynálezu.

Podstata výroby derivátů thieno[ l,5]benzodiazepinu obecného vzorce I způsobem podle vynálezu je v tom, že se amin obecného vzorce R5H, v němž R5 má shora uvedený význam, uvede v reaci se sloučeninou obecného vzorce V

•a R⁶ skupinu C^karbalkoixylovou, hydrolyzuje na amin, v němž R6 značí atom vodíku.

Je nutno poznamenat, že výše uvedený způsob vychází z analogických postupů již dříve popsaných v literatuře (viz například britský patent 1 216 532). Proto na. základě povahy výchozích látek a konečných produktů lze snadno určit vhodný substituent Q a rovněž vhodné reakční podmínky.

Obzvláště výhodné je, představuje-li substituent Q . hydroxylovou .nebo thiolovou skupinu; v tomto případě meziprodukty obecného vzorce V existují převážně v příslušné amidové nebo. thioamidové formě:

⁰ s Ш-Q

V případě, že substituent Q značí hydroxylovou skupinu a výchozí sloučenina obecného. vzorce V jest tedy amid, provádí se reakce výhodně v přítomnosti -chloridu titaničitého. Posléze uvedené činidlo má schopnost tvořit s aminem obecného vzorce R5H kovový amlnokamplex. Jiné chloridy kovů, jako chlorid zirkoničitý, hafničitý neba vanadičitý, mají rovněž uvedenou schopnost. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti činidla . vázajícího. kyseliny, jako terciárního. aminu, na příklad triethylaminu. Alternativně lze reakci provést za užití přebytku aminu obecného vzorce R5H jakožto činidla vázajícího kyselinu.

Reakce se dá provést v kterémkoliv vhodném. organickém rozpouštědle, jako v chlor benzenu nebo toluenu, ale bylo· nalezeno, že obzvláště výhodným rozpouštědlem· .je anisol, alespoň jako spolurozpouštědlo, vzhledem k tomu, že má schopnost tvořit rozpustný komplex s chloridem. titaničitým.

Je-li třeba, lze reakci za účelem urychlení provést při zvýšené teplotě (až do^ 140° Výhodně se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 50 °C do 100 °C.

Arnidiny obecného- vzorce V, tj. sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Q značí NH2, lze podobně kondenzovat s aminy obecného vzorce R5H, i když výtěžek této reakce je dosti nízký. Obvykle je výhodnější, převést amidin. alkalickou hydrolýzou· na příslušný amid a posléze uvedenou sloučeninu použít ke kondenzační reakci s výše zmíněným. aminem.

Thioamidy obecného vzorce V, tj. sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém Q značí

SH, lze připravit působením sirníku fosforečného·' na roztok příslušného amidu v bezvodém bázickém rozpouštědle, jako v béžv němž R1, R² a skupina

O mají shora uvedený význam a Q značí hydroxyskupinu, thiolovou skupinu nebo aminoskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě, značí-li R⁵ skupinu vodém. pyridinu. Podobně lze amidy převést na iminothioethery, iminoethery nebo iminohalogenidy, nebo na jiné deriváty obsahující shora uvedený aktivovaný radikál Q. Zmíněné reakce se provádějí působením běžných činidel, na příklad při přípravě iminochlorldu působením chloridu fosforečného. Posléze uvedené deriváty amidů jsou reaktivnější, a lze je obvykle nechat reagovat s . aminy obecného, vzorce R⁵H- jako takové, bez přítomnosti chloridu titaničitého.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁵ značí skupinu vzorce lze výhodně připravit hydrolýzou příslušného karbalkoxyderivátu obsahujícího 1 až 4 atomy uhlíku.

U sloučenin obecných vzorců I až V lze popřípadě způsobem běžným u aromatických sloučenin provést elektrofilní substituční reakce, přičemž se získají deriváty mající elektronegativní skupiny na · thiofenovém kruhu.

Acetylaci amidu · obecného^ vzorce V lze provést · na . · příklad směsí acetylchloridu s chloridem cíničitým. Zmíněný amid se dá rovněž halogenovat, na příklad pomocí N-chlorsukcinimidu, za vzniku příslušného· chlorovaného derivátu. Sloučeniny .obecného· vzorce I, ve kterém· R1 .nebo R² značí aminoskupinu, lze běžným · · způsobem acylovat · nebo alkylovat za vzniku příslušných · N-acylamino- a· N-alkylaminoderivátů. N-hydroxyalkylpiperaziny, tj. sloučeniny obecného vzorce· I, ve kterém R⁶ značí skupinu vzorce — (CH2)_rtOH, lze esterifikovat chloridy · mastných · kyselin na příslušné estery, jako dekanoáty nebo· enantháty.

Sloučeniny obecného· vzorce I · vyrobené shora · uvedenými způsoby · lze · izolovat o sobě· známými způsoby, nebo je · lze běžnými způsoby převést na příslušné adiční soli s kyselinami.

Amidy obecného vzorce V · lze vyrobit novým · způsobem, který spočívá v intramolekulárním uzavření kruhu · am-inoesteru obecného vzorce VII

ve kterém R⁹ značí alkyl s 1 až · 4 · ' atomy uhlíku, na · příklad ethyl, · a · R1, R² a skupina obecného vzorce

mají shora · uvedený · význam. Uvedenou ·reakci lze provést působením sodné soli methylsulfinylového karbaniontu ve vhodném rozpouštědle, výhodně · v dimethylsulfoxidu.

Alternativně lze · amidy · obecného vzorce V vyrobit · intramolekulárním uzávěrem kruhu aminokyseliny obecného vzorce VIII

v přítomnosti · dicyklohexylkarbodiimidu · (DCC) ve vhodném rozpouštědle, jako · v tetrahydrofuranu. Výchozí aminokyseliny lze získat alkalickou hydrolýzou příslušných esterů, na příklad působením hydroxidu sodného v prostředí ethanolu.

Jak bylo · uvedeno výše, vhodným . · způsobem přípravy amidů obecného · vzorce · V, · je hydrolýza amidinů obecného· vzorce IX · podle · následujícího · reakčního schématu:

Hydrolýzu lze provést v alkalickém prostředí, na příklad působením uhličitanu draselného· ve vodně-ethanolickém prostředí.

Jeden z vhodných způsobů přípravy amidinů obecného vzorce IV je znázorněn v následujícím reakčním schématu:

Amidiny [3,4-b] systému lze alternativně připravit následujícím reakčním sledem:

fix) ve kterém X¹ a. X² značí eventuální substituenty na thiofenovém kruhu. Jak je zřejmé·, uvedený postup zahrnuje „aromatizační“ -reakci prováděnou působením -chloranilu v xylenu za zvýšené teploty.

Místo nitroanilinů lze ve shora uvedené kondenzační reakci alternativně použít o-fenylendiaminů.

Estery obecného- vzorce VII jsou nové sloučeniny, které lze připravit tím způsobem, že se substituovaný thiofen obecného vzorce ve kterém R⁹ má shora uvedený význam, zkondenzuje s o-fluornit.robenzenem obecného vzorce

v přítomnosti n-butyllithia nebo v přítomnosti jiné báze, jako hydridu sodného, amidu sodného, triethylaminu nebo uhličitanu draselného v prostředí dimethylsulfoxidu, a vzniklý nitroester obecného- vzorce

ce VII buď katalyticky, na příklad vodíkem v přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, nebo chemicky, na příklad zinkem v prostředí chloridu amonného, polysulfidem amonným nebo železem v prostředí kyseliny chlorovodíkové.

4-H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-ony lze na příklad připravit následujícím ilustrativním reakčních sledem:

se zredukuje na aminoester obecného vzor-

R

N

H n/ELOH 10% Pd/C _NH_Z COOH

EtOOC

NaOH/EtOH

H₂/EtOH

10% Pd-C (*)(-) ,

Na.CH₂S(^<^ř-L

Podobně lze shora uvedeným způsobem, cestou přes aminoestery, vyrobit i jiné thieno [ 1,5 ] benzodiazepin-lO-ony.

Thiofenové deriváty, používané při postupech podle vynálezu - jako výchozí látky, jsou buď známé sloučeniny [viz na příklad Chem. Berlchte 99, · 94 až 100' (1966), J. Am. Chem. Soc. 68, 2232 (1946) - a holandská patentová přihláška 66 04742], nebo je lze připravit běžnými technikami ze známých sloučenin. Potřebné o-fluornitrobenzeny jsou bud komerčně dostupné, nebo je lze snadno vyrobit z komerčně dostupných substancí.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny podle vynálezu mají významnou - účinnost na centrální nervový systém. Uvedená účinnost byla prokázána rozsáhlým -testováním látek na experimentálních zvířatech za užití o sobě známých způsobů, jako je vyvolání katalepsie, zábrana podmíněného reflexu vyhýbání a obrat amfetaminem indukovaného stereotypního -chování krys. Nové thieno- [l,5]oenzzdiazepiny obecného vzorce I a jejich adiční soli s -kyselinami jsou sloučeniny se silným -centrálním účinkem, s neuroleptickými, sedativními nebo relaxačními nebo an^m^ckými vlastnostmi. Tyto vlastnosti, spolu s vysokým terapeutickým indexem uvedených sloučenin, umožňují jejich použití při léčení mírných úzkostných stavů a některých druhů psychotických stavů, jako schizofrenie a akutní mánie.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné v širokém rozmezí dávek, přičemž velikost aktuálně podávané dávky závisí na mnoha faktorech, jako je druh použité účinné sloučeniny, druh léčené nemoci - a typ -a velikost léčeného savce. Obvykle se potřebná dávka pohybuje v rozmezí od 0,1 do 20 mg účinné látky na 1 kg váhy denně; na příklad - při léčení -dospělých lidí lze použít dávek -od 0,1 do 10- mg/kg.

Thieno[l,5]benzoeiazhpizy obecného vzorce I a jejich soli se mohou normálně podávat orálně nebo injekčně; obvykle se zmíněné látky aplikují ve formě farmaceutických přípravků. Zmíněné přípravky lze vyrábět o sobě známými, ve farmaceutickém průmyslu běžně používanými způsoby, -a obvykle obsahují alespoň - jednu účinnou sloučeninu obecného vzorce I - - nebo její farma236753 ceuticky vhodnou sůl spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Při výrobě farmaceutických přípravků podle vynálezu se obvykle účinná látka smísí s nosičem, nebo se zředí nosičem, nebo se uzavře do nosiče, který může být v tomto případě ve formě tobolky, taštičky, papírového nebo jiného obalu. Slouží-li nosič jako ředidlo, může se použít pevného, polopevného nebo kapalného materiálu, který slouží jako vehikulum, expicient nebo prostředí pro účinnou látku. Jako vhodných nosičů lze na příklad použít laktosy, glukosy, saeharosy, sorbitolu, manitolu, škrobů, arabské gumy, fosforečnanu vápetého, alginátů, tragantu, želatiny, sirupů, methylcelulosy, methylesteru a propylesteru kyseliny hydroxybenzoové, laiku, stearanu horečnatého nebo minerálního oleje. Farmaceutické přípravky lze formulovat, ja<k je odborníkům známé, tak, aby umožňovaly rychlé nebo protrahované (postupné) uvolňování účinné látky po podání pacientovi.

Podle předpokládaného způsobu podávání se zmíněné přípravky mohou formulovat jednak pro orální použití, na příklad jako tablety, tobolky nebu suspenze, jednak pro paranterální použití, jako injekční roztoky. Faraceutické přípravky se vyrábějí výhodně v takové formě, aby umožňovala dávkování po- jednotlivých dávkách a aby 'každá dávka obsahovala 1 až 200 m?, nejčastěji 5 až 100 mg účinné látky.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. V příkladech, ve kterých nejsou udány body tání sloučenin, byly podklady pro strukturu konečných (v příslušném nadpisu uvedených) produktů ob-, vykle získány tenkovrstevnou chromatografií a/nebo- na základě spektrálních dat.

Příklady provedení

Výchozí sloučenina a‘-karboxymethyl-^‘-karboxyethyl-a-ethylethylmethylsulfid

V tríhrdlé baňce o obsahu 100 ml, opatřené kapací nálevkou, teploměrem a zpětným chladičem, byl ke směsi methylesteru kyseliny thioglykolové (10,5 g, 0,1 molu) s piperidinem (0,1 ml) přikapáván za míchání ethylester kyseliny pent-3-enové (12,6 gramu, 0,1 molu) (přípravu zmíněného- esteru viz J. Org. Chem. 12, 138 až 154), přičemž byla teplota směsi udržována v rozmezí 40 až 50 °C. Současně byl během 45 minut přidán, v dávkách po 0,05 ml, další piperidin (0,6 ml). Po přikapání pentenoátu byla reakční směs zahřívána ještě 10 minut na 50 ^CC, pak byla ochlazena, promyta vodou, vysušena bezvodým síranem horečnatým, sušidlo odfiltrováno a promyto etherem. Spojené filtráty poskytnuly po oddestilovány rozpouštědla žádanou sloučeninu ve formě žlutě zbarvené kapaliny.

Příklad 1 (a) Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(2-nitroanilino) -thiof en-3-karboxylové

К roztoku ethylesteru kyseliny. 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové (Ber. 99, 94 až 100) (40 g, 0,2 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml), ochlazenému na — 40T, byl za míchání, v atmosféře dusíku, prikapán roztok n-butyllithia v hexanu [125 ml 10,2% roztoku (váha/objem), 0,2 molu], přičemž byla teplota udržována pod —30°C. Reakční směs byla míchána dalších 15 minut při —30 ^CC, a pak byl získaný roztok přetlačen dusíkem obrácenou U trubicí do roztoku o-fluo-rnitrobenzenu (28 g, 0,2 molu) v bezvodém tetrahydrofuranu (10O ml). Reakční směs byla míchána přes noc při 15 až 30'°С a vzniklý inkoustově modře zbarvený roztok byl nalit do trojnásobného objemu ledové vody. Směs byla vytřepána etherem (3 x 500 ml), etherické extrakty ipromyty vodou (2 x 500 ml), vysušeny a rozpouštědla odpařena. Tmavě červeně zbarvený olejovitý odparek byl rozpuštěn v ethanolu (200 ml) a roztok chlazen přes noc. Vyloučená krystalická látka byla odfiltrována a vysušena ve vakuu při 50 ^C1C. Po překrystalování z ethanolu byl získán čistý ethylester kyseliny 5-ethyl-2- (2-nitroanilino)thiofе'П-3-karboxylové o t. t. 66 až 68 ^CC.

(b) Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino) thiof е'П-3-karboxylové

Uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu К a), ale za užití 2,5-difluornitrobenzenu místo o-fluorbenzenu jako výchozí látky. T. t. 90°C (po překrystalování z ethanolu).

Analýza: pro C15H15FN2O4S vypočteno:

53,24 % C, 4,45 %= H, 8, 28 % N, 5,61 % F,

9,47 % S, nalezeno:

53,45 % C, 4,75 '% H, 8,15 % N, 5,71 % F,

9,75 % S.

Podobně, způsobem popsaným v příkladu l(a), byly připraveny následující sloučeniny; u každé sloučeniny je uveden výchozí substituovaný nitrobenzen, použitý místo 0-fluornitrobenzenu užitého v příkladu l(a), dále teplota tání v nadpisu uvedené sloučeniny a rozpouštědlo použité ke krystalizaci (uvedeno v závorkách).

(C)

Ethylester kyseliny 2-(3,5-difluor-2-nitroanilino ] -5-ethylthiof en-3-karboxy lo vé.

2,4,6-trifluornitrobenzen, t. t. 74 až 75 ^CC (ethanol).

(d)

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(5-fluor-2-nitroanilino) thiofen-3-karboxylové.

2.4- difluornitrobenzen, t. t. 87 až 88 °C (ethanol).

(e)

Ethylester kyseliny 2-(4-chlor-2-nitroanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové.

5-chlor-2-fluornitrobenzen, t. t. 75 až 76,5° Celsia (ethanol).

(f)

Ethylester kyseliny 2-(2,4-dinitroanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové.

2.4- dinitrofluorbenzen, 148°C (ethanol).

(g)

Ethylester kyseliny 2-(4-fluor-2-nitroanilino) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [ b ] thiofen-3-karboxylo-vé.

Uvedená sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu l(a), ale za užití 2,5-difluornitrobenzenu a ethylesteru kyseliny 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[ b ] 1Ьгечеп-3-кагЬоху1о-vé jako výchozích látek. T. t. 140 až 142 °C (ethanol).

(h)

Ethylester kyseliny 2-(4,5-difluor-2-nitroanilino) -5-ethylthiofen-3-karboxylo vé. 2,4,5-trifluornitrobenzen, t. t. 105 ^qC (ethanol).

(i)

Methylester kyseliny 3-(2-nitroanilino)thiofen-2-karboxylové.

Uvedená sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu l(a), ale za užití 2-fluornitrobenzenu a methylesteru kyseliny 3-aminothiofen-2-karboxylové (britský patent číslo 837 086) jako výchozích látek. T. t. 184 °C (směs toluenu s methanolem 2:1).

(i)

Methylester kyseliny 3-(4-fluor-2-nitroanilino) thiof en-2-karboxylové.

Uvedená sloučenina byla připravena způsobem popsaným v příkladu l(a), ale za užití 2,5-difluornitrobenzenu a methylesteru kyseliny 3-amin>othiofen-2-karboxylové jako výchozích látek. T. t. 172 až 175 ³C (benzen).

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

(kj

Ethylester kyseliny 5-isopropyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino)thiofen-3-karbo-xylové.

(1)

Ethylester kyseliny 5-n-hexyl-2-(4-fluor-2-nitroanilino) thiof en-3-karboxylové.

(m)

Ethylester kyseliny 4-methyl-2-(4-fluor-2-nitr oanilino) thiof en-3-karboxylové.

(n)

Ethylester kyseliny 4-methyl-5-ethyl-(4-f luor-2-nitr oanilino) thiof en-3-kar boxylové.

Příklad 2 (a) Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(2-nitroanilino) thiof en-3-karboxylové

Roztok o-fluornitrobenzenu (56,4 g, 0,4 molu) a ethylesteru kyseliny 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylO'vé (100 g, 0,5 molu) v bezvodém dimethylsulf oxidu (320 ml) byl za míchání a v atmosféře dusíku zahříván na olejové lázni. Když vnitřní teplota roztoku dosáhla 60 ^CC, byl přidán uhličitan draselný (55 g, 0,4 molu) a směs byla za míchání zahřívána na 100 ^CC tak dlouho, až byl, podle hodnocení plynovou chromatografií, veškerý o-fluornitrobenzen zreagován (asi 6,5 hodiny). Reakční směs byla nalita do ledové vody, roztok okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a trakty byly promyty vodou, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilováno. Červeně zbarvený polotuhý odparek poskytnul po překrystalizování z ethanolu ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(2-nitroanilino)thiofen-3-kanboxylové ve formě krystalické látky o t. t. 66 až 68 °C.

Způsobem podle příkladu 2(a) byly analogicky· připraveny níže uvedené sloučeniny. U každé sloučeniny jsou uvedeny výchozí látky [jsou-li odlišné od výchozích látek uvedených v příkladu 2(a) ], teplota tání v nadpisu uvedené sloučeniny a rozpouštědlo použité к její krystalizaci (uvedeno v závorkách).

(b)

Ethylester kyseliny 2-(4-chlor-2-nitroanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové.

5-chlor-2-fluornitro'benzen, t. t. 75 až 76° Celsia (ethanol).

(c)

Ethylester kyseliny 2-(2,4-dinitroanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové.

2,4-dinitrofluorbenzen, t. t. 146 až 148 °C (ethanol).

(d)

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylanilino)thiofen-3-karboxylové.

fluor-3-nitrobenzotrif luorid, t. t. 102 °C (ethanol).

(e)

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(5-methyl-2-nitroanilino·) thiof en-3-karboxylavé.

3- fluor-4-nitrotoluen, t. t. 55 až 57 °C (ethanol).

(f)

Ethylester kyseliny 2-(r-difluormethyl-2-nitr oanili-no) -5-ethylthiof en-3-karboxylové.

5-diftuΌrmetlloⁱl-2lfluornitrobenuen, t. t. 88 až 90°C (ethanol).

(g)

Methylester kyseliny 2-(4-N,N-^(^^i^imethylsulf onamido^-nitroarnlino ] -5-ethylthlofen-3-karboxylové.

5-N,N-dimethylfulfunnmido-2-flonrnitrobenzen a methylester kyseliny 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové, t. t. 1668 až 168 cc (ethanol).

(h) .

Methylester kyseliny 5-ethyl-2-(4-methoxy-2-пкгоат1то) thiof eu-3-kaгboxylové.

2-ftuo5-5-methoxuititrobenuen a methylester kyseliny 2-amino-5-elhyl-thiofeu-3-karboxylové, -t. t. 125 až 127 °C (ethanol).

(i)

Ethylester kyseliny 2~(r-fluor-2-nitroanilino) thiof en-3-karboxylové.

2,5-UifiuornitroZenzen a ethylester kyseliny 2-ammo^,thiofeu-3-karboxylové, t. t. 125 °C (ethanol). - (j)

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(r-methylthio-2-nitroanilmo ] thiof eu-3-karboxylové.

4- fluor-3-uitro-thioauisol a ethylester kyseliny 2-aminΌI5-ethylthiofeu-3-karboxylové.

(k)

Ethylester kyseliny- 2-(2-chlor-6-.nitro·amli-no)-5-ethylthiof eu-3-ka'rboxylové. Ethylester kyseliny 2-ammo-5-ethylthiofeu-3-karboxylové a 3-chlor-2~fluor-uitrobenzen, 11. 67 až 70- °C (ethanol).

(l)

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-( 2-trif luorme^thyl-6-uitroa^ιuiliuo) thiof eu-3-karboxylové. Ethylester kyseliny 2-amino-5-ethylthiofeu-3-karboxylové a 2-fluor-3-trifluormethylnítrobenzen, t. t. 72 až 73 “C (ethanol).

(m)

Methylester -kyseliny 3-(r-chlor-2-nitгoamlino )thiofeuI2-karboxyl·ové.

5- chlo·r-2-fluoгnitrobeuzen a methylester kyseliny 3-aminothiofe'n-2-.karboxylové, t. t. 207 až 208 ^qC (ethylacetát-hexan).

(n)

Methylester kyseliny 5-methyl-2-(2-nitro-Φ-ΠιιΟΓηηίΙίηο) thiof en-3ikarboxylové.

MeUiylester kyseliny 2-aromo-5imethylthiofeu-3-karboxylové a Z.S-ídnuormtrobenzen, t. t. 149 až 151 °C (ethanol).

(o)

Ethylester kyseliny 2-(r-brom-2-nitrroarnlmo^-ethylthiof en-3-karboxylové.

Ethylester kyseliny 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové a 5-brom-2-fluornitrobenzen, t. t. 76 až 78 °C (ethanol).

(P)

Mdhylester kyseliny 2-(r-flu·oτ·2-mtroaniHno-6’-enyl--hiofen-3-karboxylové.

MeUhylester kyseliny 2-amiuo-5-fenylthiofen-3-karboxylové a 2,!^-^-^ii^ll^^^]^nitrobenzen, t. t. 150- T (dichlormethau).

(q)

Kyselina 5-ethyl-2- (2-nitroanilino) thiofen-3-karboxylov.á.

Ethylester kyseliny 5-ethyli2-(2-imtro·amlmo)thiofein-3-karboxylové (6,0 g) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu s vodou (100 ml : 50' ml) a roztok ‘zahřát za míchání na 60 °C. K roztoku byl přidán 5 N roztok hydroxidu sodného- (50- ml) a směs byla zahřívána 16 hodin na shora uvedenou teplotu. Reakční směs byla ochlazena, zředěna vodou (500- ml) a vyloučená kyselina 5-ethyl-2-(2-nitroamlino)thiofen-3-karboxylová odfiltrována. T. t. 189 až 191 °C (ethylacetát).

(r)

Kyselina 5-ethyl-2- (r-floor-2-^itroauiliuo) thiofen-3-karboxylová.

Uvedená sloučenina byla připravena z ethylesteru kyseliny 5-ethyl-2- (4-П u.or-2-nitroanilino) thiof en-3-kar boxylo vé podobným způsobem· jako v příkladu 2(q), ale při teplotě 25 °C. T. t. 198 až 200 °C (ethylacetát).

(s)

Methylester kyseliny 5-ethylI3-(r-fluor^-nitroamlmo) thiof en-2-karboxylové.

Příklad 3 (a) Methylester kyseHny 3^-(41flu^OT2--nitroanilino) thiof eu-r-karboxylové

Hydrochlorid 3-karbmetho'xy-r-amiuothiofenu [J. Am. Chem; Soc. 68, 2232 (1946)] (48,5 g, 0,25 molu] byl rozpuštěn v minimálním množství vody, k roztoku přidán nasycený roztok kyselého uhličitanu sodného a ether, a směs třepána. Etherický podíl byl oddělen, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, sušidlo odfiltrováno· a rozpouštědlo odpařeno. Získaný olejovitý odparek byl rozpuštěn v dimethylsulfoxidu (DMSO) (10Q no ·“** mililitrů); lze ho též rozpustit v- dimethylformamidu (DMF) nebo ve 2-methoxyethanolu, ale DMSO je nejvýhodnější. Roztok byl zahřát na 100 °C a za míchání, v atmosféře dusíku, přidán 2,5-difluornitrobenzeⁱn (40 g, 0,25 molu) a triethylamin (35 ml). Reakční směs byla zahřívána za uvedených podmínek jednu hodinu (za refluxování), pak byl přidán triethylamin (35 m,l) a směs zahřívána za míchání a pod dusíkem dalších 40 hodin,.

Po> ochlazení byla reakční směs za míchání nalita do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (1,5 litru) s ethylacetátem. Dvoufázová směs byla zfiltrována, organický -podíl oddělen, promyt nasyceným roztokem soli, vysušen bezvodým síranem hořečnatým, sušidlo odfiltrováno a rozpouštědlo oddestilováno. Hnědý gumovitý odparek byl rozpuštěn v minimálním množství ethylacetátu, roztok zfiltrován pomocí vakua přes vrstvu silikagelu značky „Florisil“ (chráněná obchodní značka) umístěnou ve filtrační nálevce s porézní vložkou, silikagel promyt ethylacetátem do odstranění veškerého produktu, filtráty spojeny a rozpouštědlo odpařeno. Olejovitý odparek byl rozpuštěn v chladném ethanolu (250 ml) a roztok ponechán stát 24 hodin při 0 ^C,C. Vyloučený červenooranžově zbarvený krystalický produkt obsahoval někdy stopy hnědé dehtovité nečistoty; bylo zjištěno, že tuto nečistotu lze oddělit rozmícháním produktu s trochou ethylacetátu. Takto¹ získaná krystalická látka byla odfiltrována, promyta ethanolem, pak petroletherem o teplotě varu 40 až 60 °C a vysušena ve vakuu. Byl získán methylester kyseliny 3-(4-fluor-2-nitroanilino)thiofein-4-karboxylové ve formě krystalické látky o t. t. 164 ^CC.

(b)

Methylester kyseliny 3-(2-nitro-4-trifluormethylanilinojthiofen-4-karboxylové.

Uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem jak bylo popsáno výše v příkladu 3(a). T. t. 175 °C (ethanol).

(c)

2-(4-f luor-2-nitroanilino )-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [ b ] thiof en-3-nitríl.

Do bezvodého DMSO (20 ml) byl vnesen

2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiof en-3-nitril (3,6 g, 0,02 molu) a 2,5-difluornitrobenzen (3,2 g, 0,02 molu) a směs zahřívána za míchání n,a olejové lázni. Když teplota směsi dosáhla 60 ^qC, byl přidán uhličitan draselný (2,76 g, 0,02 molu) a směs míchána 5 hodin při 100 ^QC. Reakční směs byla nalita do ledové vody, roztok okyselen a vytřeipán methylenchloridem. Organické extrakty byly spojeny, promyty· vodou, vysušeny síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilováno ve vakuu. Byl získán v nad píšu uvedený nitril o t. t. 137 až 139 °C (ethylacetát).

Podobným způsobem, za užití 2-amino-i5-ethylthifen-3-nitrilu jako výchozí látky, byly připraveny následující sloučeniny:

(d)

Ethyl-2- (4-f luor-2-mtroanllino )thiofen-3-nitril.

(e)

5-ethyl-2- (4-methoxy-2-nitroanilino) thiofen-3-nitril.

(f)

5-ethyl-2- (4-methylthio-2-nitroanilino) thiofen-3-nitril.

(g)

5-ethyl-2-(2-nitro-4-trifluormethylaniliino)- thiofen-3-nítril.

Příklad 4 (a) 3- (4-chlor-2-nitroanilino) -2,5-dihydrothiofen-4-nitrll

V tříhrdlé baňce (obsahu 500 ml), opatřené Dean-Starkovým nástavcem pro azeotropní oddestilování vody, byl ve vroucím toluenu (asi 200 ml) rozpuštěn 3-kyantetrahydrothiofen-4-on (viz holandská patentová přihláška 66 04742) (38,1 g, 0,25 molu) a 4-chlor-2-nitroanilin (51,8 g, 0,28 molu). К roztoku bylo přidáno několik kapek bortrifluorid-etherátu a směs byla zahřívána 4 hodiny к varu za současného oddestilovávání vznikající vody.

Reakční směs byla ochlazena a vyloučená pevná hnědá látka odfiltrována. Surový produkt byl překrystalizován z absolutního ethanolu, za užití aktivního uhlí к odbarvení roztoku. Vyloučená oranžově zbarvená krystalická látka byla odfiltrována, promyta ethanolem. a vysušena ve vakuu při 50 °C. Takto získaný 3-(4-chlor-2-nitroanilino)-2,5-dlhydrothiofen-4-nitril měl t. t. 154 až 155 °C.

(b)

3- (4-methylthio-2-nitr oanilino) -2,5-dihydrothiofen-4-nitri'l.

Uvedená sloučenina byla získána podobným způsobem, jak bylo popsáno výše v příkladu 4(a). T. t. 141 až 142 °C (ethanol).

(c)

4- (4-f luor-2-nitroanilino) -2-ethyl-,5-dihydrothiofen-3-nitril.

Příklad 5 (a) 3- (4-chlor-2-nitroanilino) thiofen-4-nitril

Roztok 3-(4-chlor-2-nitroanilino)-2,5-di- .

hydrothiofen-4-nitrilu (14,09 g, 0,05 molu] v xylenu (150 ml) byl přidán к roztoku chloranilu (12,3 g, 0,06 molu) v horkém xylenu (100 ml) a směs byla zahřívána 2 hodiny к «varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení byl xylen oddestilován za sníženého tlaku a červenohnědě zbarvený .pevný cihlově červený produkt byl překrystalizován z vroucího methanolu; vyloučený krystalický, červeně zbarvený 3-(4-chlor-2-nitroamilino ] thiof en-4-nitril byl odfiltrován, promyt methanolem a vysušen ve vakuu při 50 °C. T. t. 214 ^CC.

(b)

3- (4-methylthio-2-mtroanilino ) thiof en-4-nitril byl připraven podobným způsobem; t. t. 167 až 169 °C (methanol).

(c)

4- (4-f luo.r-2 -nitr oanilino) -2-ethy 1thiofen-3-nitril.

Příklad 5 (a) Ethylester kyseliny 2-(2-aminoanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové

Roztok ethylesteru kyseliny 5-ethyl-2-[2-nitroanilino)thiofen-3-karboxylové (20,7 g) v ethanolu (150 ml) byl katalyticky redukován, vodíkem při tlaku 4 atmosfér (60 p.

s. i.) v přítomnosti 10% paládia na aktivním uhlí (2,0 g). Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Získaný ethylester kyseliny 2-(2-aminoanilino) -'5-ethylthioien-3-karboxylové měl

t. t. 50 až 52 °C (hexan).

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(b)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-fluoraniliino-5-ethylthiofen-3-karboxylové. T. t. 82 až 84 °C (hexan).

(c)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-3,5-difluor•anilino)-5-e,thylthiofen-3-karboxylové. T. t. 106 °C (ethanol).

(d)

Ethylester kyseliny 2-[2-amino-5-fluoranilino)-5-ethylthiof en-3-karboxylové. T. t. 100' až 101 °C (ethanol).

(e)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-chloranilino)-5-ethylthiof en-3-karboxyloivé. T. t. 119 až 121^CC (ethanol).

{f)

Ethylester kyseliny 2-(2,4-diaminoanilino)-5-ethylthiofen-3-karboxylové.

T. t. 152 až 155 ^CC (hexan).

(g)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-trifluorme.thyl-anilino)-5-ethylthiof en-3-karboxylové.

(h)

Ethylester kyseliny 2-(2-am!no-5-methylanilino)-5-ethylthiof en-3-karboxylové.

li)

Ethylester kyseliny 2-(4-difluormethyl-2-nitroanili-no) -5-ethylthiof en-3-karboxylové.

(í)

Methylester kyseliny 2-( 2-a<mino-4-N,N-dimethylsu lf onamido anilino) -5-ethy 1thiofen-3-karboxylové.

(k)

Methylester kyseliny 2- (2-amino--4-methoxyanilino) -5-ethylthiof en-3-kar boxylo vé.

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-fluoranilino) -4,5,6,y-tetrahydrobenza [ b ] thiof en-3-karboxyl'Ové.

(m)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-fluoranilino) thiof en-3-karboxy love.

(n)

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-methylthioanilino)-5-ethy lthiofen-3-karboxylo'vé.

(o)

Methylester kyseliny 3-(2-aminoanilino)thiofen-2-karboxylové.

T. t. 102 °C. Uvedená sloučenina byla připravena redukcí methylesteru kyseliny 3-(2-nitroanilino) thiof en-2-karboxylové.

(P)

Methylester kyseliny 3-(2-amino-4-fluoranilino) thiof en-2-karboxylové.

Uvedená sloučenina byla připravena podobně redukcí methylesteru kyseliny 3-(4-f luor-2-nitroanilino) thiofen-2-karboxylové.

(q)

Methylester kyseliny 3-(2-amino-4-chloranilinoj thiof en-2^Jkarboxylové.

. (r)

Methylester kyseliny 2- (2-a,mmo-4-fluoramliino]-5-methylthiofen-3-karboxyloivé. T. t. 116 až 118 °C.

(s)

Ethylester kyseliny 5-isopropyl-2-(4-fluor-2-aminoamlino)thiofen-3-karboxylové.

(t J

Ethylester kyseliny 5-n-hexyl-2-(4-fluor-2-aminoanilino) thiof en-3-karboxylové.

(u)

Ethylester kyseliny 4-imthhll2-[441uor-2-aminoanilino) thiof en-3-karboxylové.

(v)

Ethylester kyseliny 4-methyl-5-ethyl-2- (4-f luor-2-aminoanilino ) thiof en-3-karboxylové.

(w)

Kyselina 2- ( 2-amin o a ni ll no) -5-ethylthiofen-3-karboxylová.

Roztok kyseliny 5-ethyl-2-[2-nitroanilino)thiofen^-karbo-xylové (8,0 g, 0,027 molu) v ethanolu (150 ml byl katalyticky hydrogenován vodíkem při tlaku 4 atmosfér v přítomnosti 10'% paládia na aktivním uhlí (900 mg). Po odfiltrování katalyzátoru a oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byla získána sloučenina uvedená v nadpisu.

(x)

Methylester kyseliny 5-ethyl-3-(2-amino-4-f luoranilino) thiof en-2-karboxylové.

Příklad 7

Ethylester kyseliny 2-(2-a.minO4-initroanilino) -5-ethylthiof en-3-karboxylové

Roztok ethylesteru kyseliny 2-(2,4-dinitroanilino)-5--ethylthiofen-3-karboxylové (0,5 gramu) ve směsi 6N amoniaku (25 ml) s ethanolem- (10 ml) byl za míchání zahříván k varu a do· směsi · byl po dobu 2 hodin uváděn sirovodík. Po ochlazení· reakční směsi na teplotu laboratoře se vyloučil ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-nitroanilino)-5-ethylthiof en-3-karboxylové ve formě . žluté sraženiny, která byla odfiltrována, promyta· vodou a vysušena ve vakuu. T. t. 174 až 176 ^CiC (ethyltcetát).

Příklad 8

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-bromanilino) -5-ethylthiof en-3-karboxylové

Ethylester kyseliny '2-(4-brom-2-nitroanilino) -5-ethylthiofen-3-karboxy lové (0,4 g, 0,001 molu) byl vnesen do suspenze práškového zinku (0,4 g) v roztoku chloridu amonného (0,4 g) ve vodě (10 ml), a směs byla smíchána 24 hodin při 50· °C. Reakční směs byla zfiltrována, pevný podíl promyt postupně vodou a ethylacetátem, •organická vrstva oddělena, promyta vodou a vysušena síranem^: hořečnatým. Po oddestilování rozpouštědla byl získán v nadpisu uvedený ester.

Příklad 9 (a) Methylester kyseiiny 3-(2-aminoanilino ) -2,5-dihydrothiof en-4-karboxylové

Ve vroucím ethanolu (500 ml) byl rozpuštěn 3-karbmethoxytetrahydrothio1en-4-on (48,06 g, 0,3 molu) a o-fenylendiamin (32,4 gramu, 0,3 molu), k roztoku · přidáno několik kapek kyseliny octové a směs zahřívána 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Po ochlazení rakční · směsi se vyloučila krystalická látka, která byla odfiltrována, promyta absolutním, ethanolem a vysušena ve vakuu.· Po rozpuštění suraového · produktu v absolutním ethanolu a odbarvení roztoku aktivním uhlím byl získán žlutý roztok, ze kterého vykrystalizoval produkt v bezbarvých jehličkách. Vyloučený methylester kyseliny 3- (2-aminoanilino )-2,5-dihydrothicfen-4-karboxylové byl · odfiltrován, promyt ethanolem a vysušen ve vakuu; t. t. 101 °C.

(b)

Methylester 3- (2-amino-4,5-dichloranlli₁no)-2,5-dihydrothio1 en-3-karboxylové kyseliny.

Uvedená sloučenina byla získána podobným způsobem, jak byl popsán v příkladu 9(a); t. t. 162 °C.

Příklad 10 (a) Methylester · kyseiiny S-^-aminoanilino) thiof en-4-karboxylové

Směs methylesteru kyseliny 3-(2-aminoanilino ) -2,5-d.ihydrothiof en-4-karboxylové (25,03 g, 0,1 molu) a chloranilu (24,6 g, 0,1 molu) byla zahřívána dvě hodiny k varu . pod zpětným . · chladičem v xylenu (900 · ml). Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, tmavě hnědý odparek rozetřen s ethylacetátem a získaný světle hnědý produkt byl odfiltrován, promyt ethylacetátem a vysušen ve vakuu. Byl získán methylester kyseliny 3- (2-ηΐ'ΐ^ι no a nil ino) thiof en-4-karboxylové o teplotě tání 120 až 122 °C.

(b)

Methylester kyseliny 3-(2-amino-4,5-dichloranilino)thlo1en-4-karboxylové.

Byl připraven podobným- způsobem; t. t. 162 až 163 °C.

Příklad 11

Methylester kyseliny 3-(2-aminoanilino)thiof en-4-karboxylové

Do baňky, obsahující suspenzi paládiového katalyzátoru na aktivním uhlí (5%, · 200 miligramů) v cyklohexanu (nebo -v norbor236753 nadienu, - nebo v norbornylenu) (50 mil, byl vnesen methylester kyseliny 3-(2-aminoa:nilino) -2,5-clihy cli'ot hiof en-4-karboxylové (2,5 gramu, 0,001 molu) a reakční směs byla za míchání zahřívána 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem.; průběh reakce byl sledován tentovrstevnou chromatografií.

Reakční směs byla ochlazena, rozpouštědlo odpařeno za -sníženého tlaku a tmavě hnědý olejovitý odparek byl chromatografován- na sloupci silikagelu „Florisil“ -za užití chloroformu k eluci látek. Byl získán vnadpise - uvedený ester ve formě oranžově zbarvené látky o t. t. 120 až 122 °C.

Příklad 12 (a) 342-amino-5--rifluormethylanilmo)-2,5-dihydrothiofe.n-4-nitril

4-trifluormethyl-n-fenelendiami.n (24 g, 0,136 molu) -a 3-keto·2,5-dlheedothiofeιn-4-nitril (17,3 g, 0,136 -molu) byly rozpuštěny ve 200 ml teplého ethanolu, k roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a -směs byla zahřívána 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení roztoku se vyloučila žádaná látka ve formě bezbarvých krystalků, - které byly odfiltrovány a spojeny s dalším- podílem, který se vyloučil po zahuštění filtrátu -na malý objem a po ochlazení. T. t. 189 °C.

(b)

3- (2-am-ioco--chloranШιno)--,5--Π^ιόthtofein-4-rntril.

Byl připraven podobným způsobem; t. t.

164 až 165 cc.

(c)

3- (2-dloinoanllmo)-2,5-dihydrothiof en-4-nitril.

3-ke-o-4-УaaΊt-trtrahy0toihielen [80 g, 0,629 molu) a o-fenylendiamiin (68 g, 0,629 molu] byly za zahřátí rozpuštěny v 1,5 litru technického· denaturovaného ethanolu. K roztoku byla přidána ledová kyselina octová (3 ml) a směs byla zahřívána za mechanického míchání 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení roztoku se vyloučila žádaná látka, která byla odfiltrována a vysušena. . T. t. 163 °C.

Příklad 13 (a) 10-aml·no-7-chloг-4H-thiello[3,4-b]- [1,5] beιnzodidzepin

Roztok 3- (4-chlor-2-miroainilino) thiof en-4-nitrilu (17,18 g, 0,06 molu) ve směsi ethanolu (300- ml) s ethylacetátem [100 ml) byl hydrogenován v přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (3,5 g, 10%) iv- Parrově -hydrogenačním přístroji. Po dvou hodinách byla reakce skončena, katalyzátor- - byl -odfiltrován a rozpouštědlo oddesti lováno za sníženého tlaku. Byl získán 3-[4-chlor-2-amiinoamlino) thiof en-4-nitril.

Posléze uvedený, světle hnědě zbarvený produkt byl rozpuštěn v tříhrdlé baňce (obsahu 500- ml) v absolutním ethanolu, k roztoku byla -opatrně za míchání přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (12 mililitrů) a směs byla zahřívána asi 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs -byla ochlazena a k roztoku byl přikapám roztok hydroxidu sodného [10%, 60 mililitrů) až do slabě alkalické reakce. Během alkalizace se vylučovala sraženina světle žlutohnědě zbarveného 10-amino-7-chlor-4H-thieno [ 3,4-b -i. [ 1,5 ] benzodiazepinu, která byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena ve vakuu při 50 °C. T. t. 239 až 240° · Celsia.

Podobně byly připraveny následující sloučeniny:

(b) lO-amino-7-me thy ithio-4H--hieno [ 3,4-b ] [ - 1,5 ] benzodiazepin.

T. t. 195 až 197 °C.

(c) 12<l·oioo-9-fluor-6H-l,2,3,4-tetrahydro- benzothienof 2,3-b] [1,5] benzodiazepin.

(d) dO-аm-no-2-ythyl-7-lluor-4H-thleno~ [ 2,3-b ]![ 1,5 ] benzodiazepin.

(e) d0-a.m-n--2-eeh7--0-methoxy-4htthleno- [2,3-bl [1,5]benzodiazepin.

(f) d(^aml·no-t-eth71-0-methylthio-4H-tnl-no- [ 2,3-b ] [ 1,5 Jibenzodiazepiin.

(g)

10-.amino-2-ethel-7-trlfluormethy--4H-

-thieno- [ 2,3-b ] [ 1,5 ] -benzodiazepin.

(h)

10-ammo---e.thyl-7-f luor-4H-thieno[ 3,4-b ]- [1,5] benzodiazepin.

P ř í k -1 a -d 14 (a) Hydrochl·otld 1^0-a^mň^---H--2;5 -dihedrothieno- [ 3,4-b- ] [ 1,5 ] benzodiazeprn

3-(2-dmmoanilmo)-2,5-dihedrothiof en-4-nitril (84,5 g, 0,39 molu) byl za mechanického míchání vnesen do horkého denaturovaného- technického ethanolu (1,5 litru, ke vzniklé suspenzi byla přikapána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (57 ml, -0,66 molu) a směs zahřívána za - míchání 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučil -pevný produkt, který byl odfiltrován, promyt trochou technického ethanolu, pak petroletherem o· teplotě varu 40 až 60 °C a vysušen ve vakuu při 50 ^C'C. Získaný hydrochlorid 10-amino-4H-2,5-dihydrothieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu měl t. t. 292 °C (za rozkladu).

(b) 10-ammo-4H-2,5-dihvdrothieno[ 3,4-b] [ 1,5] - benzodiazepin.

Hydrochlorid připravený shora uvedeným způsobem (a) (-4,5 g) byl za míchání vnesen do 1 litru chloroformu a k suspenzi přidáno v jedné dávce 500 ml 10% (váha/objem) roztoku hydroxidu sodného. Suspenze byla míchána dvě hodiny, přičemž byla získána v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bezbarvé pevné látky. Volná báze byla odfiltrována, promyta vodou, ethanolem a etherem, a vysušena ve vakuu; t. t. 240· až 250 °C (za rozkladu).

(c)

9,1O-dihydr--4H-2,5-dihydrnthie'no[ 3,4-b] [ l,5]benzodia^,zeipin-10-on.

Roztok methylesteru kyseliny 3-(2-aminoanilino) -2,í^-(^iihy^d^^,o:hiofen-4-karboxylové (0,5 g, 0,002 molu) v bezvodém DMSO (2 ml) byl při teplotě 90 °C, v atmosféře dusíku, přidán, k disperzi hydridu sodného 50% váha/objem suspenze v minerálním · oleji, 300 miligramů) v bezvodém DMSO. Když ustal vývoj plynů, byl roztok míchán ještě dvě další hodiny a pak nalit do 300 ml směsi solanky s ledem. Roztok byl vytřepán ethylacetátem, extrakt vysušen bezvodým síranem. hořečnatým, sušidlo odfiltrováno ,a filtrát zahuštěn na malý objem. K suspenzi byl přidán ether, pevná látka odfiltrována, filtrát odpařen k suchu a odparek rozmíchán s chloroformem. Byl získán 9,10-dihydro-4H-2,5-dihydro.Lhieno[ 3,4-b ] [ , 1,5 jibenzodiazepin-10-on ve formě žlutě zbarvené látky o t. t. 210· °C (za rozkladu).

Příklad 15 (a) 1^0-ami^r^o^-^4H-2,5-dihydrot^iiií^n(3[ 3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin

3y<yantrarahrdroonof-n-o-on (80 g, 0,629 molu) a o-fenylendiamin (68 g, 0,629 molu) byly za míchání a zahřívání k varu pod zpětným, chladičem rozpuštěny v· 1,5 litru technického denaturovaného ethanolu, k roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a směs zahřívána za míchání 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení byla k roztoku za· míchání opatrně přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (92 ml, 1,08 molu) a roztok zahříván jednu hodinu k varu pod zpětným· chladičem. Po ochlazení byl k roztoku ry.drocrloridu za míchání přikapán 10% (váha/objem) roztok hydro xidu sodného (500 ml), přičemž byla teplota směsi udržována · pod 40 Směs byla míchána jednu hodinu, vyloučená látka odfiltrována, promyta vodou, ethanolem, acetonem a etherem a vysušena ve vakuu. Byl získán v nadpisu uvedený produkt o t. ,t. 230 až 240°C (za rozkladu).

(b)

10-iamino·' · nH-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Shora uvedeným způsobem získaný· 10-a.mino-nH-dihydrothiono[ 3,4-b ]] 1,5]bonzodiazopin (43 g, 0,198 molu) byl za mechanického míchání vnesen do vroucího xylenu (1 litr), k suspenzi přidán chloranil (49 g) a směs zahřívána za míchání 2 až 6 hodin k varu pod zpětným chladičem.

Reakční směs byla nechána stát přes noc při teplotě laboratoře, pak byla suspenze zfiltrována, pevný podíl na filtru promýván xylenem tak dlouho, až byla promývací kapalina bezbarvá, a pak ve filtrační nálevce vysušen. Vysušený černě zbarvený produkt byl vnesen do horké vody (200 ml), k suspenzi přidán 5 M roztok kyseliny chlorovodíkové (36 ml) a vzniklý červený roztok zahříván 10 minut k varu.

Roztok byl zflltrován, dehtovitý zbytek na filtru byl extrahován roztokem dalších 36 ml 5M kyseliny chlorovodíkové ve vodě (200 mililitrů) a směs znovu zfiltrována. Spojené horké filtráty byly přikapány k ledem, chlazenému roztoku hydroxidu · sodného (14,4 g, 0,36 molu) ve vodě (100· ml) takovou rychlostí, aby teplota směsi nepřestoupila 40· ^CC. Roztok byl 1 hodinu míchán, vyloučený produkt odfiltrován, promyt vodou a vysušen ve· vakuu při 50 °C. Získaný 10-amino-41^-11160 o{3,4-b][1,5 ]·benzodia·zo'pin měl t. t. 190°C (za rozkladu).

P říklad 16 (a) 10-amino-6dii ПuormerУyl-rн -Z^-dihydroťhieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin

3-(2-amino-5-trif luormetrylaniliιno)-n-kyan-ž^-dihydrothiofen (10,5 g, 0,0368 molu) byl za zahřívání rozpuštěn v technickém denatnrovaném ethanolu (100· ml), k roztoku za míchání opatrně přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,2 ml, 0,0368 molu), a vzniklý červeně zbarvený roztok zahříván 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena, k roztoku za míchání přikapán roztok hydroxidu sodného (1,6 g) ve vodě (10· ml) při teplotě pod 40 °C a vyloučený amidin byl odfiltrován, promyt vodou, ethano-lem a potrolotherem o teplotě varu 40 až 60 °C a vysušen ve vakuu při 50 °C. Filtrát byl zředěn přebytkem vody a vyloučený další podíl produktu byl odfiltrován, vysušen a spojen s prvním· podílem. Takto získaný v nadpisu uvedený produkt měl t, t. 200 až 210 °^!C (za rozkladu).

(b) 10-a,mino-6-chlor-4H-2,5-dihydroihien>o- [ 3,4-b И 1,5 ] benzodiazepin byl připraven podobným způsobem.

Příklad 17

Produkty získané způsobem popsaným v příkladech 16 (a) a 16 (b) byly „aromatizovány“ způsobem popsaným v příkladu 15(b) a byly získány (a)

10-amino-6-trifluormethyl 4H-thieno[ 3,4-b | [ 1.5 Jbenzoidiazepin,

t. t. 178 ^CiC (za rozkladu], a (b)

10-amino-6-chl от -4H-thie.no [ 3,4-b] [ 1,5 |benzodiaizepin.

Příklad 18 (a) 9,10-dihydro-2-•ethyl-4H-thicno[ 2,3-b | [ 1,5]benzodiazepin-lO-o.n

К roztoku sodné soli methylsulfmyloveho karbanióntu., připravenému zahříváním hydridu sodného (7,2 g, 0,15 molu) v bezvodém dimethylsulfoxidu (100 ml) na 70 ^CC za míchání až do skončení vývoj? plynů, byl přidán roztok ethylesteru kyseliny 2-(2-ami.noanili'no)-5-e^:thylthiofen-3-karboxylové (14,5 gramu, 0,05 molu) v bezvodém dimethylsulfoxidu (50 ml) a směs byla míchána 15 minut. Roztok byl nalit do ledové vody (600 ml), směs míchána 15 minut, vyloučený produkt odfiltrován, promyit dobře vodou, vysušen, promyt tetrachlormethaneim a vysušen ve vakuu při 60 ^CC. Byl získán 9-10-dihydro-2-ethyl-4H-thiono [ 2,3-b j [ 1,5 ikenzodiazepin o teplotě tání 218 až 220 ^CC (chloroform).

(b)

2-eithyl-7-fluor-9,10-dihydro-4.H-thieno- [ 2,3-b ] [ 1,5 lbenzodiazepin-10-on.

Uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem za užití ethylesteru kyseliny 2- (2-amino-4-f luoranilimo) - 5-ethylthiofen-3-kcriboxylové jako výchozí látky. Po překrystalizování z ethanolu měla t. t. 210 až 212 ^CC.

Podobně byly způsobem popsaným v příkladu 18(a) připraveny následující sloučeniny. U každé sloučeniny je uveden výchozí substituovaný thiofen, teplota tání v nadpisu uvedené sloučeniny a rozpouštědlo· použité к jejímu překrystalizování.

(c) 6,8-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-

-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on.

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-3.5-difluoranilino) -5-ethylthiofen-3-karboxylové, t. t. 230 až 323 ^O,C (chloroform).

(d)

9.10- di'hydro-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno- [2,3-b3 [ 1,5] bsnzodiazepin-10-on.

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-5-fluora.nilino)-5-eithylthiofen-3-karboxylo’vé, t. t. 255 až 257 °C (ethylacetát).

(e) 7-chlor-9,l-0-dihydro-2-ethyl-4H-thieno- [ 2,3-b ]'[ 1,5 Jbenzodiazepin-lO-on.

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-4-chloranilino) -5-ethylthiof en-3-karboxylové, t. t. 216 až 218 ^CC (ethylacetát).

(f) 7-amino-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno- [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-on.

Ethylester kyseliny 2- (2,4-diaminoanilino)-5-ethylthicíe.n-3--karboxylové, t. t. 230 °C (z a r až к 1 a d u) (chlor of o r m /m e t han o 1).

(A

9.10- Ь1Ьу0.го-2-еМ1у1-6-п1е1Ьу1 ·4Η-Βο1οηο- [ 2,3 - b ] [ 1, 5 ] b enzod i a z ep in -10 - on.

Ethylester kyseliny 2-(2-amino-5-methylanilino )-5-eithylthiofen-3-karboy.ylové, t. t. 205 až 207 ^CC (ethylacetát).

(h)

9.10- dihydro-7,N,N-dirnethylsulfonamido-2-ethyl-4.H-thieno[ 2,3-b ] [l,5]benzodiazepin-1'0 on.

Methylester kyseliny 2- (2-amino-4-N.N-dimeithylsulfonamidoanilino) -5-ethylthioien-3-karboxylcvé, t. E 258 až 260 °C (ethyl· acetát).

(i)

10-dihydrc-2-ethyl-7-nitro-4H-ehieno- [ 2,3-b] [ 1.51 benzodiazepin-lO on.

Eihylest.r kyseliny 2-(2-amino-4nitroa.-iilino)-5-el:hylithiofen-3-karboxylové, t. t. 264 až 266 ^rC (ethylacetát).

(i)

9,M-dihydro-7-f luor-4H-thieno [ 2,3-b 1 [ 1,5 ] benzodiazepin-19 on.

Ethylester kyseliny 2- {2-am.ino-4~f luoranilino)thiofen-3-karboxylové, t. t. 235 až 240 ^C‘C (tetrachlormethan/hexan).

(k)

9-f luor-6H-1,2,3,4.11,12-hexahydrob enzoíhieno; 2,3-b ! [ 1.5]benzodiazejpin-12-en.

Ethylester kyseliny 2 - (2-amino-4f luor236753 anilino) -4,5,6,7-tetr.aliydrO'benzo [ b ] tliiofen-3-karboxylové, t. t. 238 °C (ethylacetát).

(1)

9.10- 8Шус1го-2-e e:liyl.ť^-irifluormethyMHthieno [ 2,3-b ] [ 1,5 Jbenzcdiazepin- 10-on.

Ethylester kyseliny Z^-amino^-trl· f luormethylanilino j -S-ethylthiof ein-3-karboxylové.

(m)

9.10- dih.ydlO·t2-ethy^]^-7-i^lt^.thoxy-4Htt;hienot [2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin-lO-on.

Ethylester kyseliny 2- (2-ammo-4-methoxyanilino ] -5-ethyl thiof en-3-karboxylové.

(n)

9.10- dihydrc-2-ethy--7-nrethylthic-4Ht

- thieno [ 2,3-b ][ 1,5 ] beinzo-diazepin-lO-on.

Ethylester kyseliny 2- (2-aminot4-methylt thioanili.no) ^-ethylthiofein^-karboxylové.

(o) ϋ,7lUifl9,1-9JΌylihy2to--2-et4Lyk4I-thieno[2,3-b] [l^benzodiazepin-lO-on.

Ethylester kyseliny 5-ethyl-2-(4,5-difluor-2-nitroanilino ] thiofen-3-ka.rbcxylcvé, t. t. 290· ^C|C.

(P)

9.10- dihydгΌ-7-fluor-2-feny--4H-thtrlco·[2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-on.

T. t. 250 až 252 °C (za rozkladu) (ethylacetát).

(q) 9,10tdihydrot7-flucΓt2tInethyl-4Ht'thienot [ 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on.

T. t. 25O až 252 °C (ethylacetát).

(r)

9.10- dihydro-4H-thieno' [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-on.

Methylester kyseliny 3-(2-aminoanilino]t thiofen-2-ka.rboxylo'vé, t. t. 226 ^C'C (tetrach-lormeíhan).

(s)

9.10- dihydro-7-fluort4H-thielrc [3,2-b ]-

11,5 ] benzodiazepm-lO-on.

Meehylester kyseliny 3-(2-aminot4-fluoгanllino jithiof en-2-karboxylové, t. t. 225 až 230 °C (ethylacetát).

(t) 7-chlol·-9,1O-di'ilydгct4Htthieno l 3,2-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on.

Methylester kyseliny 3-(2tamino-4-chlcгanilinΰ)_lthlofent2tkarboxylové, t. t. 255 až

256 °C (ethylacetát).

(u)

9,1Otdihydrc-4H-thieno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazeipin-lO-on.

Teplota tání 233 až 234 °C.

(v)

9.1O- dihydro-7-fluor-4H-thienc[3,4tb] [ 1,5] bei-zodiazeplnt10-cn.

Teplota tání 238 °C (za rozkladu).

(w)

6,7-άίσ1-1οι-9,10-Οί1^ύΗ-4Η+1ηθηο- [ 3,4-b] [ 1,5 ] ' benzotMaizepin-lO-on.

Teplota tání 284 až 287 °C.

(x)

2-isopropyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-

-thieno í 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on.

(y)

2-n-hexyl -^7-fluor -^-^,ΐΰ ^Π^άΓ^Η-

-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin-10-on.

(z)

1- eΊ.-thylt7lfίι-or-9,O0-dihydro-4H--hirno- [ 2,3-b·]] 1,5 ] benzodiazepint1O-oη.

(aa) 1tmιethyl-2-ethylt7-fluor-9,1O-dihydгo-4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin-10-сп.

(bb)

2- ethylt7--lucrt9,1Otdihydrc-4H--hienct [ 3,2-0] [ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on.

(cc) et-Уhy1-1,10·ihУlydt4-4H-lhre'no.[ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepřin-OO-oin.

Kyselina 5-ethyl-2-(2-amiIroanilinc)thiCt fen-3-karboxylová byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu [předestilo váném z hydridu lithnc-hlinitéhc) (2OO ml) a k roztoku přidán pevný dicyklohexylkarbodiimid (5,7 g, 0,027 molu). Směs byla míchána 16 hodin v atmosféře dusíku, vyloučená látka odfiltrována a filtrát odpařen k suchu. Po-· překrystalizování odparku z vroucího· tetoachlormethanu byl získán 2tethylt9,1Otdihydt ro-4H-thieno [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepint -10-on o teplotě tání 218 až 220°C (chloroform).

Příklad 19 (a) 7-chlor-9,10-di.hydгo-4Htthteno{ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on aO-amLno-7-chtor-tHithicιno [ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin (4 g, O,15 molu] byl rozpuštěn v minimálním množství vody (1OO ml), k roztoku byl přidán roztok uhličitanu draselného (13,0 g) ve vodě (2O ml), vyloučený amidin rozpuštěn přidáním ethanolu (40 mililitrů) a reakční směs zahřívána 17 ho2 3 S 7 5 3 din k varu pod zpětným chladičem; během poslední hodiny uvedené reakční doby byl pomalu oddestilováván ethanol.

Reakční směs byla ponechána zchladnout, přidán a ks směsi přikopána koncentrovaná kyselina chorovodík e.vá až do slabě kyselé reakce. Vodná fáze byla vytřepána ethylacetátem, organický extralkt vysušen bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Světle hnědě zbarvený odparek byl rozmíchán 's etherem, produkt odfiltrován a vysušen ve vakuu při 50 °C. Byl získán 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno [ 3,4-b )(1,5)benzedíazeιpiιn-10-on ve formě žluté látkv o t. t. 212 až 213 ^CC.

Způsobem popsaným v přikladu 19(a) byly hydrolýzou příslušných amidinů připraveny následující amidy:

(b)

9.10- dihydro-4I-I-thieno [ 3,4-b )(1,5-)benzodiazepi n - 10-on.

Teplota tání 234 “C (za rozkladu).

(c)

9.10- dihydro-7-methylthi^o-4H-thieno- ( 3,4-b ] [ 1,5- ] ' benzodiazepHi-10-o'n.

9.10- dihyd.ro-6-trtfhм^n'methyl-4H-thieno- (d) .

[ 3,4-b )-(:1,5 jibenzoedazepin- 10-on.

Teplota tání 213 °G.

(e)

9.10- dihydro-2-eihyl-7-f luor-4H-thieno- [i2,3-b] [l,5]benzediazep-n-10-en.

Teplota tání 211 %J.

(f)

9.10- dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno- [ 2,3-b ] [ 1,5 ] ben.^(^ic^ii^ž^(^]^:^:n-10-o'n.

(g)

9.10- dihydro-2-ethyl-7-methylthio--4H-

-thieno [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin- 10-on.

(h)

9.10- dihydro^-ethyl^-trifluormethyMH-thieno [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-10-on.

(i) 9-feuor-6H-l,2,3,4,1l,12-heha·h.ydrebZle₁zo- thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-on.

(j)

9.10- dihydro-2-ett^yl^-6-ti^,ifh^ormet^liy^J^-^4^Hthieno[ 2,3-b] [l,5]benzodiazepin-10-on.

(k) eththyl-7-fluor-4H-thíeno (3,4-b )(1,5)- benzodiazepin-10-on.

Příklad 20

9,10-dioydro - 4Н4 hieno [ 3,4 ··-) ] [ 1,5 ] benzodiazepin -lO-on

Roztok 9,10-dihydro-4H-2,5--iihydrothieno[ 3,4-b .1 [l,5]lbenzoríazepin-10-enu ' (0,33 gramu) ^!v cyklohexanu (nebo v noťbornadienu nebo v norbornyli^enj) byl za míchání zahříván k varu pod zpětným chladičem v· .přítomnosti paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru (0,1 g, 5%). Průběh reakce byl sledován tenkovrsteivnou chromatog rafií.

Po skončení reakce byla reakční směs ochlazena, katalyzátor odfiltrován a rozpouštědlo errestílováne za sníženého* tlaku. Tmavě hnědě zbarvený odparek byl chromatografován na sloupci silikagelu „Florisil . ‘ za užití směsi chloroformu s 5 % methanolu k eluci látek. Byl získán 9,10-01УуГro-4H-thieno[ · 3,4-b ((1.5] benzodiazepin-10-on ve formě světle .hnědé látky o t. t. 230 až 232 °C.

Příklad 21

7-^l·Ecetyl.amino-9,10-dihydro-2-e^tУyl-4H-tУitno [ 2,3-b )(1,5] benzoriazepm-10-on

K suspenzi 7-a’minoo9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno [ 2,3-b )(1,5] benzoriazeρin-10-onu (100· mg) ve směsi methylenchloridu (-5 ml) s· trlethylaminem· (0,1 ml) byl přidán acetanhyrrir (10,1 ml) a reakční směs .míchána 18 hodin. Vyloučená látka byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena · ve vakuu při 60' ^CC. Byl získán v nadpisu uvedený a-ety-derivát o t. 1. 264 °C.

Příklad 22 e-cOIor9,10-diУydro-4H-t:Уie.no [ 3,4-b ] [ 1,51 bemz od ia zepin-l O-on

K roztoku 4H-thieno [3,4-b ]·[ 1,5] bemzodiazepm-10l-onu (4,32 g, 0,02 .molu) v horkém ríehlormtthanu byl za míchání přidán N-cУlorsuk.elmmir (3,0' g, 0,025 molu) a katalytické množství benzeylperoxiru, směs byla zahřívána 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem a za horka zfiltrována. Modře .-zbarvený podíl na filtru byl promyt třikrát horkým ethan^olem, ethanollcképodíly byly spojeny s dieУloгmelhanovým filtrátem a rozpouštědla oddestilována. Hnědě zbarvený odparek byl extrahován benzenem v Soxbletově aparátu, extrakt promyt roztokem uhličitanu draselného a vysušen. Po oddesti^-vání rozpouštědla byl získán v nadpise uvedený 3-cУlorrerívát· ve formě světle žlutě zbarvené látky o t. t. 229 °C.

Příklad 23 l-ace-y--9,10ď.ihydro-2-ethyl-7-fluor236753

-4H-thieno [ 2,3-b.] [ 1,5 ] benzodlazepln-10-on

K roztoku· 9,10-dihydro-2-e.thyi-7-fluor-4H-thieno[ 2,3-b] [l,5]benzodiazepinu (0,26 gramu, 0,001 mo'lu]v acetylchloridu (3 m.l) byl za míchání přidán chlorid cíničitý (2 kapky). Reakční směs byla zředěna benzenem· (5 ml) a míchána 18 hodin při teplotě místnosti. Roztok byl zředěn vodou, směs vytřepána chloroformem, chloroformové extrakty promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem· hořečnatým· .a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého· tlaku. Byl získán v nadpisu uvedený l-acetylderivát, t. t. · 215 až218^C:C (metbanol/hexan).

Příklad 24 (a) 9,10-dihydro-2-ethy1-7-fluor-4H-thieno-[ · 2,3-b-I [ 1,5] benzodiazepin-

-10-thion

9,10^iliy2-^(t4y-l-7if^l-7-f4^^O]?-hlH^-U-ieno[ 2,3-b ]|[ 1,5 JbemZj^(^J^i^<zepin-10-on (20· gramů, 0,076 molu) byl za míchání vnesen do roztoku sirníku fosforečného (17 g, 0,076 molu) v bezvodém pyridinu (400 ml). Roztok byl za míchání zahříván 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem, pak nalit · do směsi ledu s· vodou, směs jednu hodinu míchána, vyloučený produkt odfiltrován,prornyt chladnou vodou a vysušen. Po prekrystalizování ze směsi ethanolu s vodou byl získán 9,10-dihydio-2-ethyl-7-fluor-4H-thieino [ 2,3-b ] - [l,5]bdnzzdiazepin-l0-thion ve formě bronzově· zbarvených· destiček · o t. t. 203 až 206° Celsia (b)

9.10- dihydro-2-ethyl-4H-t0leno- [ 2,3-b] · [ 1,5 ]benzodiazepín-10-thion

Uvedená sloučenina ' byla připravena podobným· způsobem, jak bylo popsáno v příkladu 24(a), za užití 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[ · 2,3-b] [l,5]henzodiazepm-10-onu jako výchozí látky. T. t. 233 až 236° Celsia (ethanol—voda).

Podobným způsobem, byly připraveny následující sloučeniny:

(c)

9.10- di0yclro-2-ethy^7-mtrcy4Hthi-eno · (2,3-b ] · [ 1,5 j benzodiazeipin-НИОюп.

Jd)

9.10- dihydro-4H~thieno[*3,4-b] [1,5]be.nzodiazepiin-10-thio.n.

Teplota tání 221 °C.

Ostatní amidy uvedené v příkladu 18 byly způsobem· popsaným v příkladu 24(a) podobně převedeny na příslušné thioamidy.

Ve všech· případech byly identifikace a· potvrzení struktury konečných produktů provedeny pomocí tenkovistevné chromatografie a elementární analýzou.

Příklad 25 (a) 2-ethyi-6-fluor-10- (4-rne.thyl-l-pipeTa-zmyl) -4H-thieno[ 2,3-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin

Směs 9,10-dihydro12-ethyl-6-fluor-4H-thieino[ 2,3-b] [.l,5]henzoιdiazepin-10-onu (0,4g), oxy chloridu fosforečného (4 ml a N,N-dimethylamliin.u (0,15 ml) byla zahřívána 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a odparek odpařen znovu dvakrát s xylenem. Surový iminochlorid byl rozpuštěn v absolutním dioxanu (1 ml), k roztoku přidán N-methylpiperazin (3 ml) a směs zahřívána 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Těkavé složky byly . oddestimvány za sníženého tlaku, odparek roztřepán mezi vodný amoniak a ether a etherický podíl byl vytřepán 1N kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt byl zalkalizován 0,88 N amoniakem·, vyloučený produkt vytřepán do etheru, etherický podíl promyt vodou, vysušen bezvodým síranem· horečnatým; a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Byl získán žádaný produkt o· t. t. 175 až 177 °C (ethylacetát/hexan).

(b) eththyl-f-f Шси-Ю- (1-pip er azinyl) -4H-

-tlucno [ 2,3-b ] [1,5 ] benzodiazepin

Byl připraven podobným způsobem. T. t. 138 až 140· °C (tetrachlo^ethan/hexan).

Příklad · 26 (a) 2-ethyl-10-(4-Inethyl1l1<piperazl·nyl)-4H-thieno [ 2,3-b ] [1,5 ] benzodiazepin

K suspenzi 9,10-1dl·hydгo12-ethyl-4H-thieno[2,3-h]l[l,5]bcnzodlazeφin-10-onu (2,4 g, 0·,0·1 molu) v N-methylptperazinu (10 ml) byl přidán roztok chloridu titaničitého (1,2 mililitru, 0,011 molu) v· bezvodém· anisolu (5 ml) a směs zahřívána za míchání 2 hodiny na 120· °C. Reakční směs nalita do směsi ledu s vodou a roztok třepán, dokud se nevyloučila šedobílá sraženina. Suspenze byla extrahována ·met0ylenc0loridem, dokud byly výtřepky žlutě zbarvené. Spojené extrakty byly promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Žlutý odparek byl rozmíchán s etherem, produkt odfiltrován a překrystalizován z hexanu; t. t. 195 až 197 °C.

Volná báze· byla převedena na příslušný maleinan; t. t. 186 až 188 °C (ethan-ol/ether).

(b)

2-ethyl-7-f luor-10- (4-106^1-1^^1^x107^ -4H-tOieno [ 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Uvedená sloučenina, t. t. 161 až 163 'C (hexan) byla připravena způsobem popsaným v příkladu 26[a) za užití 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4íH-thieno'[ 2,3-b] [1,5]benzodiazepin-lO-onu jako výchozí látky.

Analýza: pro- C18H2.1FN4S vypočteno:

62,76 % C, 6,14 % H, 16,26 % N, 5,51 ° % F, 9,30 % S, nalezeno:

62,99 '% C, 5,87 % H, 16,06 % N, 6,67 % F, 9,32 % S.

Volná báze byla převedena -na příslušný maleinan, t. t. 125 - až 127 °C (ethanol-ether).

Pro C^H2š7FNUO1S vypočteno:

57,37 % C, 5,47 % H, 12,16 % N, 4,12 % F,

6,96 % S, nalezeno:

57,53 % C, 5,54 % II, 11,99 % N, 4,16 % F, 6,93 % S.

Způsobem- podle příkladu 26(a) byly podobně připraveny níže uvedené benzodiazepiny. U každé sloučeniny je pod názvem uveden výchozí amid, teplota tání v nadpisu uvedené sloučeniny a . rozpouštědlo použité pro překrvstalizování produktu (uvedeno v závorkách).

(c)

2-ethyl-6-f luor-10- (4-methy M-piper azinyl) -4H-thieno-[ 2,3-b 1 [ 1,5 Jbenzodiazepin.

9,10-dioydro-2-ethyl-o-flu-r-4e-thieno[2,3-b][1,5lbenzodiazepin-10-on, t. t. 206 až 208 °C (hexan); maleinan, t. t. 125 až 127 °C (ethanol-ether ].

(d) t,8lditlυor-2-elhyl-[Ώ-(4-methv]Л-ρipeгa- zinyl [ 2,3-b ] [ 1,5 ] bcnzodiazepin.

6f-Utl-υoг-e.90-dihodrot-nfh-l-4H-thieno[2,3-b] [1,51 benzodi^e.zepin-10-on. t. t. 243 až 246 °C (tetrachloraethanhexain); maleinan, t. t. 12,2 až 124 ”C (ethanol-ether).

[θ]

7-chlor-2-ethyl-10f (4-me thyl-l-piperazinyl) -4H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepin..

7-·chlorf9,10-9ihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b] [l,5)benzodiazepi.n-10-on, t. t. 235 až 240 °C; maleinan, t. t. 119 až 121 °C (ethanoPelher).

(f) 2^^Ί-6-ηιθ^Μ0-( 4-methy М-р^рет zinyl ] f4H-thleno [ 2,3-b 1 [ 1,5 ] benzodiazepin.

9.10- dihydro-2-e0hyl-t-methyl-4H-thieno]2,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, t. t. 177 až 179 T [dichlormethan/hexain).

(g)

7-N,N-dimzthylsulfonaml9Ό-2-eOhy--l·0- (4-meehy lll-piperazinyl) f4H-thieno[ 2,3-b] [l,5]benzodiazepin.

9,10-dieydrΌo7lN,N-Ol·methylsulfonamido-2-ethyl-4H^1^'hieno[ 2,3-b] [l,5]'benzodiazepin-10-on, ť. t. 225 až 227 °C (ethylacetát/hexan).

(h)

7-f luor-10-(4-me ihyl-l-piperazinyl)-4Ηthieno [ 2,3-b ],[ 1,5 jbenzodiazepin.

9.10- dihydro-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][l^jodnzodiazepin-lO-on, t. t. 228 až 230° ^CC [ dichlormethan/he . ran).

(i)

9-ll·uo1-12l(4-m-llly-T^pipz0i!zmyt)-6H-1,2,3,4-feLrahydrobenzothiezlo[ 2,3-b] [1,5 Jbenzodiazepin.

9-ftυΌгHH-l,3,3,4,ll,e2thzχy9ydrelzoe·othieno[2,3-b] [1,51 . beloodiz.zeρin-12-on, t. t. 196 až 199 °C (9ichlormзthz·n/hexzn).

7-fluor-2-methyl-10- (4-110^711-pip o razinyl ) “llH-hleno [ 2,3-b ]'[ 1,5 ]- benzodiaz-apin.

7-fluor-2fmethy¹l-9,10f9ihydrOf4Hfthieno[2,3-b] [1,5]benzodiaze;pin-10-on, t. t. 160 až 165 CC ° (za rozkladu) (ethylacetát/hexan).

(k) °-f luor-2-f enyl-10- (4~me·t]-yl-l-piperzoilyl) -4H - - thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 J beloo9izoepln, dihydrochlorid.

Volná báze shora uvedeného· chloridu byla připravena za. užití 7-fluor-2-methyl-9,10-9.11ί1'9ιό-4Η-°thieno [ 2,3-b]¹) 1,5 °|benzodizzeφ.il-10íOlu jako výchozí látky. Báze byla pole převedena na hydrochlorid, t. t. 235 až 240- ^c'C (za rozkladu) (meOhzlol/hexan).

(IJ

7-trifluormeihyl-2-elhyl-10- (4-methyl-l-pipex^azinyl)-4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] beloodiaz.'tpin.

7-trifluormethyl-2-et-ly--9,10-dihy9ro-4H-thieno[ 2,3-b ] [ 1,5 ] - benoo9iaze'pin-10-czl.

(m)

10-(4-methyl-lfpipeгa^lzmyl ^Н-Шою[ 3,2-b] [ 1,5 ] benzodiazepin.

236

9,10-dihydro-4H-thieno f 3,2-b 1(1,5)benzodiazepin-10-cin, 202 až 206 °C (tetrachlormetlian).

(n)

7-f luor-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-thieno[ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

7-f luor-9,10-dihydro-4H-thieno [ 3,2-b ] [ l,5]benzodiazepin-10-on, t. t. 206 až 208 °C.

(o)

7-chlor-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-thieno [ 3,2-b] [1,5 ]benzodiazepin.

7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno [ 3,2-b ] benzodiazepin-10-on, t. t. 225 až 226 °C (chloroform).

(>P)

7-chlor- (4-methyl-l-piperaziinyl] -4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[ 3,4-b ][1,5 |benzodiazepin-10-on, t. t. 169 až 170 °C.

(0)

7-methylthio-10-( 4-methyl-l-piperazinyl )-4H-thieno[ 3,4-b] [ 1,5 jbenzodiazepin.

(r)

101 (4-methyl-l-piperazinyl) -7-trifluormethyl-4H-thieno[ 3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin.

6-trifluormethyl-9,10-dihydro-4H-

-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, t. t.

202 °C (tetrachlormethan/petrolether t. v.

až 60 ^CC).

(s)

3-chlor-10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-

-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin.

[ 1,5 ] benzodiazepin-lO-on.

(t)

10- (4-methyl-l-piperazinyl) 4H-thieno[ 3,4-b | [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 200 až 201 °C.

(u)

7-f luor-10- (4-methyl-l-piperazinyl ] -4H-

-thienof 3,4-b] [ 1,5]benzodiazepin.

Teplota tání 190,5 až 191,5 °C.

(v)

6,7 -dichlor-10-( 4-methyl-l-piperazinyl )-4H-

-thieno[3,4-b] [ 1,5 | benzodiazepin.

Teplota tání 200 až 202 °C.

(w)

2-isopropyl-7-f luor-10- (4-methyl 1-piperazinyl) -4H-thie.no[ 2,3-b] [ 1,5] benzodiazepin.

(X)

2-n-hexyl-7-f luor-10- (4-methyl-l-piperazinyl ) -4H-thieno [ 2,3-b ][ 1,5 ] benzodiazepin.

(У) l-methyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl )-4H-thieno[ 2,3-b] [1,5] benzodiazepin.

(z)

1- methyl-2-ethyl-7-fluor-10-[4-imethyl-

-1-piperazinyl ] -4H-thieino [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

(aa)

6,7-dif luor-2-ethyl-10- (4-methyl-l-piperaziinyl) -4H-thieno [ 2,3-b ].[ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 172 °C (tetrachlonmethan/ /hexan).

(bb)

7-f luor-10- (4-inethyl-l-piperazinyl) -1-ethyl-4H-thieno [ 3,4-b] [ 1,5 Jbenzodiazepin.

(cc)

2- ethyl-7-f luor-10-(4-methyl-l-piperazinyl )-4H-thieno[ 3,2-b ] [ 1,5 ]benzodiazepin.

Příklad 27

Způsobemi podle příkladu 26, ale za užití thioamidů vyrobených způsobem podle příkladu 24 místo uvedených amidů, byly připraveny benzodiazepiny specifikované v příkladech 2-6.(a) až (cc).

Příklad 28

10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin

К roztoku 4H-2,5-dihydrothieno'-[ 3,4-b][l,'5]beinzodiazepin-10-onu (10 g) iv bezvodéln anisolu (5 ml) byl přidán chlorid titaničitý (0,04 ml) a N-methylpiperazin a siměs byla za míchání zahřívána na 120 °C. Po 1,5 hodině byla reakční směs ochlazena, protřepána s ethylacetáteim, ethylacetáto-vý podíl oddělen a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku při 70 ^CC. Odparek byl chro•matografováin na sloupci silikagelu „FlarisiT‘ za užití směsi chloroformu s 5 °/o methanolu jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt byly spojeny, rozpouštědla odpařena a odparek vysušen. Byla získána v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žluté látky o t. t. 200 až 201 °C.

Příklad 29

10- (4-methyl-l-piperazinyl) -4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin

V kulaté baňce obsahu 100 ml byl к roz23S753 toku 10-amino-4H-2,5-dihydro-thieno[3,4-b] [l,5]benzodiazepinu (2,17 g) v anisolu přidán N-methylpiporazin (10 ml) a ke směsi za míchání, při teplotě místnosti, pomalu 'přikapán komplex získaný přidáním chloridu titaničitého (2,6 ml) к anisolu (15 mililitrů). Po přidání komplexu byla reakční směs míchána a zahřívána na 120 ⁿC v atmosféře dusíku ipřes noc. Průběh reakce byl sledován tenkovrstevnou chromatGgrafií, která prokázala tvorbu aromatizovaného meziproduktu před vlastní 'kondenzací s N-methylpiperazinem. Reakční směs byla ochlazena, nalita do vody, vodný roztok zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného a vy třepáním chloroformem. Organický extrakt byl promyt vodou, vysušen 'a rozpouštědlo cddestilováno za sníženého tlaku. Olejovitý odparek byl chrcmatografován ma sloupci silikagelu za užití chloroformu s '5 % methanolu jako elučního činidla a frakce obsahující žádanou látku byly spojeny a rozpouštědla odpařena.

Příklad 30

10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin

К roztoku 10-amino-4H-thieno[3,4-bj- [1.5]benzodiaze'pinu (215 mg) v anisolu (1 ml) byl přidán N-methylipiperazin (2,5 ml) a ke směsi přikapán, za míchání, při teplotě místnosti a v atmosféře dusíku, komplex chloridu titaničitého (0,12 ml) s anisolem (1 ml). Reakční směs byla za míchání zahřívána na 110 ^C'C přes noc v atmosféře dusíku.

Směs byla ochlazena, nalita do vody, roztok zalkalizován zředěným roztokem hydroxidu sodného a vytřepán chloroformem. Organický podíl byl oddělen, promyt vodou, vysušen a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Olejovitý odparek poskytnul po chromatografii na sloupci silikagelu, za užití směsi chloroformu s 5 % methanolu к eluci látek, v nadpisu uvedenou sloučeninu ve formě světle žlutě zbarvené látky o t. t. 206 až 201

Podobně byly z příslušných 10-aminoderivátů připraveny benzodiazepiny specifikované v příkladech 26(a) až 26(cc), i když v mnoha případech byly výtěžky mimořádně nízké.

P ř í к 1 a d 31 (a) 10- (4-karbethoxy-l-piperazinyl) -2-ethyl-7-fluor-4H-thieno [ 2,3-h ] [ 1,5 ] benzodiazepin

К suspenzi 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno [ 2,3-b] [ 1,5 Jbenzodiazepin-10-onu (2,6 g, 0,01 molu) ve směsi anisolu (5 ml), toluenu (10 ml) ί N-ethoxyktrbonylpiperazinu (9,6 g, 0,06 molu) byl přidán roztok chloridu titaničitého (1,2 ml, 0,011 molu) v bezvcdém anisolu (5 ml)-a toluenu (10 ml). Reakční směs byla zahřívána 3 hodiny к varu pod zpětným chladičem a pak nalita do směsi ledu s vodou (20b ml). Vodný roztok byl vytřeipán methylenchloridem, organický extrakt promyt vodou, vysušen bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo cddestilováno. Gumovitý odparek (5 g) poskytnul po rozetření s etherem a odfiltrováním pevné látky žádaný produkt ve formě žluté látky o b. t. 168 až 171^CC (dichlormethan/hexan); maleinan, t. t. 149 až 151 °C (ethanol-ethylether).

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(b)

W-(4-karbethoxy-l-piperazinyl )-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b] [ 1,51 benzodiazepin.

Teplota tání 169 ^CC (dichlormethan/tetrachlormethan/n-hexan).

(c)

10- (4-karbethoxy-l-piperazinyl) -7-chlor-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin.

Uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem za užití 7-ch’lor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-onu jako výchozí látky. T. t. 155 až 158 ^CC (ethylacetát/he:ran).

(d)

10- (4-karbethoxy-l-piperazinyl) -2-ethyl-6-f luor-4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 176 až 178 °C (ethylacetát/ /hexan).

(^e)

10-(4-'karbethoxy-l-piperazinyl )-4H-thieno[3,2-b] [ l,5)benzodiazepin. Teplota tání 166 °Č (chloroform).

(f)

10- [ 4-karbethoxy-l-piperazinyl) -7-fluor-4H-thieno[ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 162 až 164 °C (ethylacetát).

(g)

10-(4-karbethoxy-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b] [1,5]benzodiazepin.

Teplota tání 186 až 187 °C.

(h)

10-(4-karbethoxy-l-piperazinyl )-7-fluor-4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin. Teplota tání 197 až 199 °C.

10-(4karbethoxy-l-piperazinyl)-6,7-dichlor-4H-thieno [ 3,4-b ] [1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 213 až 214 °C.

(!)

10- (4-karbethoxy-l-piperazinyl) -7-chlor-4H-thieno[ ^: 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 195 až 196 ^CC.

Přík lad 32 (a) 2-ethyl-7-fluor-10-(1.piperazinyl)-4H-thieno [2,3-b] ['1,5] benzodiazepin

Směs 10- ( 4-karbethoxy-T-piperazinyl ] -2-ethyl-7 -f luor-4H-thieno [2,3-b )(1,5)benzodiazepinu [1,0 g] a pecičkového hydroxidu draselného (6,0 g] v 96% ethanolu (50 ml] byla zahřívána 16 hodin k varu pod zpětným· chladičem. Ze vzniklé suspenze bylo oddestilováno rozpouštědlo a odparek roztřepán mezi vodu a chloroform. Chloroformový podíl byl promyt vodou, vysušen bezvodým- síranem horečnatým a odpařen k suchu. Byl získán v nadpisu uvedený 1-piperazinylderivát ve formě žluté látky o t. t. 138 až 140' °C ' (tetrachlarmethan/hexan).

Podobným způsobem byly vyrobeny následující benzodiazeplny:

(b)

2-eHiy1-10-(1-piperázinyl) -4H-thieno[ 2,3-b ] [1,5] benzodiazepin.

Teplota tání 170 až 171 °C (ethylacetát/ /hexan ].

(c)

7-chlor-2-ethyl-10-( 1-piperazinyl )-4H-thienof 2,3-b ] [1,5] benzodiazepin.

Teplota tání 167 až 169 CC.

(d)

10- (lpiperaziny 1)-411-thior.io [ 3,2-b ] [ 1,5] benzodiazepin.

Teplota tání 203 až 206 -C (ethylacetát).

(e)

-f luor-10- (1-přper aziny 1) -4H--.hieno[ 3,2-b ] [1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 165 až 167 °C (tetrachlormethan).

(f)

10- (1-piperazinyl) -4H-thieno ( 3,4-b ] · [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 233 až 235 °C.

(g)

7-f )-4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5. Jhenzodiažepin.

Teplota tání 19.2 až 193 °C.

(h)

6,7-dích10--lO- ( 1-piperazinyl plH-thieno- [ 3,4-b] . [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 213 až 214 °C.

(i)

7-chlor-10-(1-piperazi-nyl ] -4H-tbieno[ 3,4-b )(1,5] benzodiazepinu.

Teplota tání 178 až 179 °C.

Příklad 33 (a ] 10- (4-ρ-€ΚΜ^θι^1ι--ριρθγ3ζ^1) -2-ethyl-7-f luor-4H-thieno [2,3-b] [1,5]benzodiazepin

Směs 2-ethyl-7-fluor-10- (1-piperazinyl)-4H-thieno[ 2,3-b] [1,5]benzodiaz2;pinu (1,0gramu, 0,003 molu), p-chlorbenzylchloridu (0,038 ml, 0,0033 molu) a triethylaminu (1,0 mililitr] v· 90'% ethanolu (25 -ml) byla zahřívána 16 hodin flk varu pod zpětným chladičem. Ethanol byl oddestilován a odparek roztřepán mezi vodu a methylenchlorid. Organické extrakty byly spojeny, promyty vodou, vysušeny bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo· oddestilováno za sníženého tlaku. Byl získán v nadpisu uvedený produkt, který po -překrystalizování ze směsi dichlormethanu s hexanem měl t. t. 166 až 168 ^OC.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(b)

10- (4-benzylll-pilP2razinyl) -2-ethyl-4H-thieno [ 2,3-b ][ ' 1,5 ] benzodiazepin.

Jako alkylačního činidla bylo- v tomto případě použito benzyibramidu. T. t. 79 až 80° Celsia.

(c)

10- (4‘-benzylll‘-₁pipe2aziιnyl) -4H-thíeno[ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 198 až 200 cg (ethylacetát).

(d)

7-f luor-10- (4‘-benzyl-l‘-pipe2azmyl) -4Hthieno [ 3,2-b· ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 180 až 182 °C (chloroform·).

(e) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl]-4H-thieno- [ 3,4-b)[ 1,5) benzodiazepin.

Teplota tání 221 až 222,5 °C.

(f) 2-ethyl-7-fluor-10-(4-cyklopropyl-l-

-piperazinyl) -4H-thieno [ 2,3-b)[ 1,5 ] benzodiazepin.

Příklad 34 (a) 2-ethyl-7-fluor-10- [ 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl ] -4H-thieno[2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin

Směs 2-ethy1-7-f luor-10- (l-piperazinyl)-4-thie-no[ 2,3-] [1,5]benzodiazepinu (1,65 g, 0,005 molu), ethylenbromhydridu (1,25 g, 0,01 molu) a triethylaminu (2,02 g, 0,0/2 molu), v 90% ethanolu (150 ml) byla zahřívána v atmosféře dusíku 16 hodin к varu pod zpětným chladičem. R-ozpouštědlo bylo odpařeno k -suchu, odparek roztřepán mezi vodu a methylenchlorid, methylenchlorídový extrakt promyt vodou, vysušen bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo oddestilováno. Byl získán v nadpisu uvedený produkt ve formě pevné látky o t. t. 173 až 175 (drchlormethan/hexan).

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(b)

7-f luor-10-14- (2-hydroxyethyl J -1-piperazinyl]-4H-thieno[ 3,2-b ][ 1.5 j benzodiazepin.

Teplota tání 205 až 210 ^GC (chloroform).

(c)

2-ethy 1-7-fluor-10-1 4-(3-hydroxypropyl) -l-piperazinyl]-4H~thicmo[ 2,3-b] [ 1,5Jbenzodiazepin.

Teplota tání 145 až 148 °C (dichiormethan/hexan).

(d)

2-ethyl-10-[ 4-( 2-hydroxyetbyl) -1-piperazinyl]-4H-thieno[ 2,3-b I [ 1,5 Jbenzodiazepin.

Teplota tání 175 až 176 ^CC (ethylacetát/ /hexan).

(θ)

10- [ 4- (3-hydroxypropyl) -l-piperaziny 1 ] -4H-thieno[ 3,2-b H 1,5 | benzodiazepin.

Teplota tání 172 až 173 ^C'C (ethylacetát/ /hexan).

(f)

7-fluor-10·· f 4‘- (3-hydroxypropyl)-1 '-piperazinyl. ]-4H-thieno[3,2-b j [ 1,5]benzodiazepin.

Teplota tání 138 až 140 °C (chloroform).

(g)

10- [ 4- (3-hydroxypropyl) -1-piperaziny 1 ] -4H-thieno[ 3,4-b]·[ 1,51benzodiazepin.

Teplota tání 184 °C.

Příklad 35 (a) 2-ethyl-7-fluor-10-[ 3-N-(4-methyl-l-piperazinyl Jpropylamino 1-4H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepin

Směs 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[ 2,3-b ] [ 1,51 benzodiazepin-10-thionu (2 g, 0,0072 molu), l-(3-armnopropy.l)-4-fenylpiperazinu (1,3 mlj a triethylaminu (8 ml) v bezvodém dimethylformamidu (10 ml) byla zahřívána, v atmosféře dusíku na 65 °C tak dlouho, až byla, na základě hodnocení tenkovrstevnou chromatografií (v etheru) reakce skončena (asi 20 hodin). Reakční směs byla nalita do přebytku molárního roztoku kyseliny maleinové, roztok vytřepán dvakrát etherem, zalkalizován 0,88 N roztokem amoniaku a vytřepán ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty vodou, vysušeny bez vodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo o dd es til ován o. Polotuhy, žlutě zbarvený odparek poskytnul po překrystalování ze směsi ethylacetátu s n-hexanem v nadpisu uvedenou sloučeninu, t. t. 181^CC.

Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:

(b)

10-(3-N,N-dimethylam.inopropylamino)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b] [ 1,5Jbenzodiazepin.

Teplota tání 193 až 195 ^CC (isopropanol/ /hexan).

(C)

2-ethyl-7-fluor-10-(3-N-morfolinopropylam ino)-4H-thieno[ 2,3-b] [1,5 Jbenzodiazepin, climaleát.

Teplota tání. 182 až 186 °C (isopropanol/ ,/n-hexan).

(d)

2-etliyl-7-f luor-10- (2-hyd.roxyethylamino)-411 íhieno [ 2,3-b j [ 1,5]benzodiazepin, •maleinan.

Teplota tání 196 až 198 ^C,C (ethanol — ethylacetát — n-hexan).

(e)

10- (2-N.N-dimethylaminoethylainino ] -2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[ 2,3-b] [ 1,5]benzodiazepin, maleinan.

Teplota tání 183 až 184 °C (ethanol — ethylacetát — n-hexan).

(f)

2-ethyl-7-iluor-10-( 3-hydroxyprGpy lamino )-4H-thieno [ 2,3-b i [ 1,5) benzodiazepin, maleinan.

Teplota tání 174 až 175 °C (ethanol — ethylacetát — n-hexan).

(g)

2- ethyl-7-fluor-10- (2-N-piperidinoethylamine)-4H-íhieno[ 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepin, sesquifumaran.

Teplota tání 184 až 185 °C (ethanol — ethylacetát — n-hexan).

(b)

2-ethyl-7-fluor-10-(2-N-morfolino-ethylamino)-4H-thieno[ 2,3-b] [ 1.5 jbenzodiazepin, fuinaran.

Teplota tání 189 až 203 ^CC (ethanol — ethylacetát —- n-hexan).

2-ethyl-7-f luor-10- (4 methyl-l-piperazinyl) -4H-thíeno[2,3-b][1,5]benzodiazepin. ’ Teplota tání 153 až 155 ^CC (ethylacetát n-hexan).

2-eth.yl-7-f luor-10-(4-fnnyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b] [ l,5Jbenzodiazepin.

23S753

Teplota tání 154 až 156 °C (dichlonmet-han — hexan).

W 10-(4-be_lnzylll-'piperazmyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno [ 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání hydrochloridu: 265 až 270 °C (ethanol — ethylether).

(1)

10- [ 4- (ш-chlorf enyl) -1-piperazinyl ] -2-ethyl-7-f luor-4H-thíeno[ 2,3-b ).(1,5] benzodiazepin, hydrochlorid.

Teplota tání (hydrochloridu) 250· až 260° Celsia.

(m)

2-ethyl-7-fluor-10- [ 4- (m-trif luormcthylf enyl) -1-piperazinyl ] -4H-thieno [ 2,3-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin, hydrochlorid.

Teplota tání (hydrochloridu) 184 až 187° Celsia.

(n)

10- (2-N-piper idlnoethylamino) -4H-thieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin.

Teplota tání 183 °C.

Příklad 36 (a) 10-(4-( 3-dekanoy loxypr opyl) -1-piperazinyl ] -4H-thieno [ 3,2-b ] . [ 1,5 ] benzodiazepin, hydrochlorid

K roztoku 10-[4-(3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl ] -4H'thieno [ 3,2-b ] [ 1,5 ] benzodiazepinu (1,71 g, 0,005 molu) v bezvodém· benzenu (40 · ml) byl za míchání přikapán roztok dekanoyíchloridu (1,42 g, 0,0075 .molu) v benzenu (10 mi) a směs zahřívána na 75 ^tíc až byla reakce podle hodnocení tenkovrstevnou chromatografií skončena. Po promytí reakční směsi vodou a odpaření rozpouštědla byl získán v nadpisu uvedený dékanoát.

Podobným způsobem, za užití shora uvedeného postupu podle příkladu 36(a), byly esterifikovány další hydroxyalkylderiváty popsané v příkladu 34 na příslušné dekanoáty a enantháty.

V následujících . příkladech je pro ilustraci uveden způsob výroby farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou složku thieno(l,5 ] benzodiazepiny · obecného vzorce I. V těchto příkladech. je· jako účinná lát-piperazinyl) -4H-thieno [ · 2,3-b ] [ 1,5 j benzodiazepin; tato látka však může být nahrazena kteroukoliv jinou účinnou sloučeninou obecného vzorce I.

Příklad 37

Tablety, obsahující po 10 mg účinné látky, byly vyrobeny následujícím^ způsobem·:

účinná látka 10' mg

bramborový, škrob	45	mg
laktosa	35	mg
polyvinyl.pyrrolidon (ve . formě
10% roztoku ve vodě)	4	mg
sodná sůl . glykoletheru škrobu	4,5	mg
stearan hořečnatý	0,5	mg
talek	1	mg
Celkem	100	mg

Účinná látka, škrob a laktosa . byly prosítovány sítem; číslo 44 mesh B, S. (počet oik na délkový palec, tj. na 2,54 cm podle . britské . normy) a složky .dokonale promíchány. Získaná práškovitá hmota byla smíchána s roztokem .polyvinylpyrrolidonu a směs prosítována sítem číslo 12 mesh B. S. Takto získané. granulky byly vysušeny při 50. až 60. cc a prosítovány sítem číslo 16 mesh

B. S. Ke granulím byly poté přidány sodná sůl glykoletheru škrobu, stearan. hořečnatý a talek, předem prosítované sítem Číslo 60 mesh B. S., směs byla dokonale promíchána a lisována v tabletovacím stroji do tablet o váze 100 mg.

Příklad 38

Tobolky obsahující po 20 mg účinné látky byly vyrobeny následnicím způsobem:

účinná látka . 20mg škrob 89. mg laktosa 89 .mg stearan hořečnatý 2mg

Celkem 200. mg

Účinná látka, laktosa, škrob a stearan hořečnatý byly prosítovány sítem číslo 44. mesh B. S. a získaná práškovitá hmota naplněna do . tvrdých želatinových tobolek po 200 miligramech.

Příklad 39

Cípky obsahující po 25 mg účinné látky byly vyrobeny následujícím způsobem:

účinná látka 2.5 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg

Účinná látka . byla prosítována sítem číslo 6O1 mesh B. S. a suspendována v roztavených glyceridech mastných kyselin (glyceridy byly předem zahřátý tak, aby právě roztály). Směs byla nalita do forem na .čípky s nominální kapacitou po 2 g a ponechána zchladnout.

Příklad 40)'

Suspenze obsahující 5 mg účinné látky v 5 ml (jedna dávka) byla vyrobena následujícím způsobem·:

účinná látka	5	mg	Účinná látka byla prosítována sítem číslo
sodná sůl karboxymethyl-			44 mesh B. S. a pro-sátá hmota smíchána se
celulosy 50	< 50	mg	sodnou solí karboxymethylcelulosy 50 a si-
sirup	1,25	ml	rupem na hladkou pastu. Roztok kyseliny.
roztok kyseliny benzoové	0,10	ml	benzoové, aromatizační látky a barviva byly
aromatizacní látky	q. s.		zředěny trochou chloroformové vody a za
	(kolik je třeba]	míchání přidány íke shora uvedené pastě.
barviva	q. s.		Posléze bylo přidáno potřebné množství
chloroformová voda			chloroformové vody až na žádaný objem.
na celkový objem	5	ml

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů thieno [1,5]benzodiazepinu obecného vzorce I v němž R¹ a R² značí jednotlivě atom vodíku, Ci_4alkyl, C2-4alkenyl, Сз-бсук1оа1ку1, atom halogenu, Cl_4halogenalkyl, nitroskupinu, aminoskupinu, C2-4acylaminoskupinu, hydroxyskupinu, C] _4alkoxyskupinu, Ci_4alkylthioskupinu nebo skupinu obecného vzorce — SO2'N(R⁴)2 nebo —SO2R⁴, kde R⁴ je C;_4alkyl,

R⁵ značí skupinu obecného vzorce \____!

v němž R⁶ značí atom vodíku, Ci_₄alkyl, C₃__ócykloalkyl, C₂_₄alkenyl, Ci_₄alkamoyl, benzyl, Cj^karboxyskupinu nebo skupinu — (CHzjnOX, kde n je 2 nebo 3 а X značí atom vodíku nebo esterový zbytek, a skupina

O značí thiofenový kruh napojený na diazepinové jádro, popřípadě substituovaný Ci_₄ alkylem, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se amin obecného vzorce R⁵H, v němž R⁵ má shora uvedený význam, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce V, v němž R¹ a R² a skupina mají shora uvedený význam a Q značí hydroxyskupinu, thiolovou skupinu nebo aminoskupinu, a získaná sloučenina se popřípadě, znaičí-li Rš skupinu a R⁶ skupinu C, _₄karboxylovou, hydrolyzuje na amin, v němž R⁶ značí atom vodíku.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije odpovídajících výchozích sloučenin obecného vzorce R⁵H a obecného vzorce V s výše uvedenými významy pro jednotlivé substituenty za vzniku 2-methyl-7-f luor-10- (4-methyI-l-piper azinyl) -4H-thieno[ 2,3-b] [ 1,5 ] benzodiazepinu.