DK146887B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thieno(1,5)benzodiazepinderivater - Google Patents

Description

(19) DANMARK /fl § og FREMLÆGGELSESSKRIFT od 146887 B ^

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Patentansøgning nr.: 5241/75 (51) Int.CI.3: C 07 D 495/04 (22) Indleveringsdag: 20 nov 1975 (41) Alm. tilgængelig: 27 maj 1976 (44) Fremlagt: 30 jan 1984 (86) International ansøgning nr.: - (30) Prioritet: 26 nov 1974 GB 51240/74 (71) Ansøger: ‘LILLY INDUSTRIES LIMITED; London W1R 0ΡΑ, GB.

(72) Opfinder: Jlban Kumar 'Chakrabartl; GB, David Edward *Tlipper; GB.

(74) Fuldmægtig: Th. Ostenfeld Patentbureau A/S______ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno- (1,5)benzodlazepinderivater

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thieno[l,5]benzodiazepinfor-bindelser med værdifuld aktivitet på centralnervesystemet (herefter forkortet til "CNS").

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den almene formel (I) 3 f

j O

i < i 1 '

R2 H

2 146887 eller er syreadditionssalte deraf, hvori R1 og R2 3 4 5 hver for sig betegner hydrogen, halogen, C1_4 alkyl eller ^-4 alkylthio, R6 betegner hydrogen, C1_4 alkyl, C1_4 carb-alkoxy eller -(CH2)nOH, hvori n betegner 2 eller 3, eller benzyl, og hvori gruppen p

Q

3 betegner en til diazepinkernen kondenseret thiophennng, R betegner C1-4 alkyl, og p er 0, 1 eller 2.

Disse forbindelser indeholder det nedenfor viste hidtil ukendte thienofl,5]benzodiazepin-ringsystem: 8 9 10 1 5 H 3 den senere tid har der været intens forskning med hensyn 2 til tricykliske systemer og benzodiazepinsystemer, og som eksemp 3 ler på nogle få blandt mange patentskrifter inden for dette område 4 kan nævnes de britiske patentskrifter nr. 980.853, 1.291.684, 1.380.242, 1.380.243, 1.380.244, USA-patentskrifterne nr. 2.893.992, 3.102.116, 3.109.843, 3.136.815, 3.474.099, 3.654.286, 3.749.786 5 og 3.842.082, beskrivelserne til de danske patentansøgninger nr.

6 6311/67, 5771/72, 1652/73 og 1434/74, svensk fremlæggelsesskrift nr. 336.801 og norsk patentskrift nr. 124.258.

3 146887

Af særlig interesse i forbindelse med den foreliggende opfindelse er britisk patentskrift nr. 980.853, som omhandler neu-roleptisk aktive dibenzodiazepiner med bl.a. følgende ringsystem ©Od

H

herunder Clozapin, der er et kommercielt neuroleptikum med formlen Γ3 o "TSO©

H

De ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser afviger principielt herfra, ved at en tilkondenseret phenyl-ring i det grundliggende tricykliske ringsystem er erstattet af en tilkondenseret thiophenring, og det har overraskende vist sig, at der herved er opnået forbindelser med en generelt højere neu-roleptisk aktivitet end Clozapin.

Der kendes også neuroleptisk aktive benzothiazepiner, hvis grundliggende tricykliske ringsystem kun afviger fra de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelsers ved at indeholde et divalent svovlatom i stedet for den trivalente -NH-bro. Det kunne imidlertid ikke være nærliggende i forbindelser af denne type at erstatte et svovlatom med en iminogruppe, idet det var kendt at en sådan ændring i almindelighed fører til 4 146887 faldende aktivitet, jfr. Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 25, nr. 5, (1975).

Den værdifulde aktivitet af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser på centralnervesystemet i forhold til Clozapin og den tilsvarende 7-fluor analoge blev undersøgt ved hjælp af i det væsentlige den test for neuroleptisk aktivitet, som er beskrevet af Jacobsen og Sonne,

Acta Pharmacol. et Toxicol. 11, 135-147 (1955). Grupper af Wistar--rotter, som vejede 120 til 130 g, blev trænet til at passere fra den ene side af en forsøgskasse til den anden, når de hørte en summer (konditionerende stimulus) for at undgå modtagelse af et mildt elektrisk chok (ukonditioneret stimulus). Kun de dyr, som udviste en høj grad af konditioneret reaktion, blev senere udsat for testforbindelsen. Grupper af 5 trænede dyr doseredes oralt, 2 timer før de blev anbragt i forsøgskasserne. Forbindelserne testedes for deres evne til at blokere dyrenes trænede reaktion på summeren (konditioneret reaktion), men stadig under tilladelse af at dyrene kunne undgå det elektriske chok (dvs. ikke blokere den ukonditionerede reaktion). Testresultaterne for hvert dyr blev sammenlignet med kontrolresultaterne opnået på dette dyr den forudgående dag.

TABEL I

Me J\

N = C

c

H

5 _ _146887

Blokade af konditioneret X C undgåelsesreaktion i rotter 30mg/kg (p.o.) + ^ 20mg/kg (p.o.) o P 40mq/kg (p.o.) o V ' ^ 20mg/kg (p.o.) ++++ 10mg/kg (p.o.) ± r .............— -------- ................ ..... .......... ' """ · ............

I \- | Cl 8mg/kg (p.o.) + _____ \_ 6mg/kg (p.o.) +++ 3mg/kg (p.o.) ++ -^CH 3 \_ J 6mg/kg (p.o.) ++ .A. 3mg/kg (p.o.) ± ^ 2H3 \_ CH 10mg/kg (p.o.) +++ CH 5mg/kg (p.o.) ± ^ 6h3 12.3mg/kg (p.o.) +++ 6 ____ 146887 ^ Blokade af kondis tioneret undgåelses-reaktion i rotter v=% g 12,5 mg/kg (p.o.)++ 10 mg/kg (p.o.) + 7 Cl ” 5 mg/kg (p.o.)- +++ = væsentlig blokade ++ = moderat blokade 0 = ingen blokade + = ringe, men signifikant blokade + = marginal blokade 7 146887

Endvidere undersøgtes de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser for: (A) evnen til at fremkalde catalepsi i rotter, og (B) evnen til at inhibere amphetamin-induceret stereotyp opførsel i rotter,

1 Λ O

og resultaterne fremgår af Tabel II nedenfor, hvor R , R , og 6 P

R har samme betydning som i formel (I) 1 8 146887 _ · CO 1 o o o o o o o o o co o o o 00 o m , Ό minmiHo-incoojcM ,—i .—i m η n .

_ · CD — — -- w 1 , , 1 ί ¢+, t φ Ϊ+, ¢+, + iit | ¢ + + l _ m co

o O O O vominvOOCOO O O CO O O

LO CO LH faCMCMfaCMCMfafa LO CM CM Η ΙΠ < rø +1 + +1 + 1 + +1 ί + +1 i + 41 I + + +1 +1 +1 _______ _____ _ _ ...__________________ 1 o r£ - <U(DCJ<D<D<U<U<D<U<!)<DQ)<U<Da> hC kl« hM fé-1 ^ ^ ^ H--- : H u ΓΥ-) Q, XJ .D J-> XJ JJCUQJXJU J-> os xM^KHE'EHKKtJ-HSwwKfcqæa: w III i i i i i i i

W CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

& ______________ ω ε iLiJ ,0434343,0,0,0,0,043,04343,043,0,0,043

O CO I I I I 1 I I I I 1 1 1 1 I I I 1 I I

fa cMncsinncsi<rrocN-^cncoir)cococsco<j-Ni in t_i cocmcocmcmcococmcococmcmcmcmcmcocmcoco fa

fa fa fa fa fa fa O

CM I I I I I I I

Pi æærv-3:n:3:a:voEaacr^iv.oor>.KKa:r>. 2 2 1—I r—t fa fa fa pi æfasosKEacfafafassfafao.uuo

I I III I I I I I I

r>- γ>·γ^γ^ vDcor>.r^NvD

9 146887 • in o uv o o m o un o o Ό cm m in cm cm cm m un m ^ ΐ +i + ί +i + + ί • un w c o ooo cm o m Ό un cm i—1 m i—i m cm < - v-/ ,

4J

Λ+ ++1+I + + + g

______—_—- M

•Ή l-H $·* »—* M Ol

O O O O O H

CM CM CM CM Π ^

Λ 4J AJ /—N /—S /—S x-s - / N

P fd kJ CM CM CM CM CM s fo Q *-r* ^ *-*- ^ « ** “ ia o ooouGuunn -h+j r pi S ocjM^v-^M^w^cQcg φ o « +> iS <u T1 ϋ.--.----——- 4-> > μ -Η μ ο μ Π 4J XJ AJ JJ AJJJAJ HA! Μ Ktjcdia κ κ w «* jnpii ι ιι _ ι ι ι 7 ι,

W Ρί CM (M^CSNI"tMCNCN 'fj +J -P

5 § - <u

S P 44 P P

^ Φ -ri <U -H

-.--—----- M U-l p p >

1* φ -H d) -Η -H

δε ja A-jaøjajajaÆjaÆ P§|-H .Η λ .c <u ι ι i i i i i. 1 ' ' w-H>ppca α.·υ n mmroncMMrrocnrn -η ω -w lu £ O W - ---------- CJ 4J +J « ni •H >> CM CMmCMCMCOCOCMCMCM ,H fj ^ -Η Ό JC W Ρ£φ(β>Όβ Η φ "O £ -ri O 4) _______ P (0 P P tH Ol

-ri - nS P (ti rH

>U)(UM(tiPM>l

•H -ri Dl d) d) g N

ρωβΓΰ,βοι<υα ti, fa fa pJO-HOOdJUd) CM I I - 7 (OTiMgengPp p5 rc n-iM.a:3;rMn:a:scx --:- » " „ "

• -II II + II

_j m P (fl II + +

** S ti ^ '^'d+i-f + i + cQ

ko XXXr^XXr^Sr^ ίο 146887

Det er klart for fagmanden, at de hidtil ukendte thieno- [l,5]benzodiazepiner kan eksistere i tre former, der kan afbildes ved følgende strukturformler: N N-R6 fetftiH - J \ 6 N N-R°

R2 H

'“λ 6 N N~Rb bO$r‘·

/ H

R2 12 3 6 hvori R , R , R , R og p har de ovenfor angivne betydninger.

11 146887

Udtrykket "C-L_4 alkyl" som anvendt her, betyder en lige-kædet eller forgrenet alkylgruppe indeholdende fra 1 til 4 carbon-atomer, dvs. methyl, ethyl, iso-propyl, n-propyl, s-butyl, tert-bu-tyl og n-butyl. Udtrykket "C^_4 alkylthio" refererer til de foran nævnte alkylgrupper, som gennem et svovlatom er bundet til benzenringen.

På grund af særlig høj aktivitet foretrækkes det ifølge opfindelsen at 1 . 2 (A) R betegner halogen i 6- eller 7-stillingen, og R beteg ner hydrogen, (B) R"*· betegner fluor i 7-stillingen; (C) R6 betegner methyl.

En særlig aktiv forbindelse, som fremstilles ifølge opfindelsen, er 2-ethyl-7-fluor-10-(41-methyl-1*-piperazinyl)-4H-thieno-[2,3-b][l,5]benzodiazepin.

Som antydet ovenfor er de omhandlede thieno[l,5]benzodiazepiner værdifulde både på deres frie baseform og som syreadditionssalte. Syreadditionssaltene er fortrinsvis de farmaceutisk acceptable, ikke-toxiske additionssalte med egnede syrer, såsom med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, salpetersyre, svovlsyre eller phosphorsyre eller med organiske syrer, såsom organiske carboxylsyrer, f.eks. glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, salicylsyre, o-acetoxy-benzoesyre, nicotinsyre eller isonicotinsyre, eller organiske sulfonsyrer, f.eks. methansulfonsyre, ethansulfonsyre, 2-hydroxy-ethansulfonsyre, toluen-p-sulfonsyre eller naphthalen-2-sulfonsyre. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man (a) omsætter en piperazinforbindelse med formlen R6 /N \

H

12 146887 med en forbindelse med formel (V)

R^ Q

fefte" »

R2/ H

-i 2 3 6 hvori R , R , R , R , p og gruppen 0 har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Q betegner en gruppe, der er i stand til at kunne fraspaltes med hydrogenatomet i £ piperazinforbindelsen, og om ønsket, i det tilfælde, hvor R betegner C1-4 carbalkoxy, efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af forbindelsen (I), hvori R6 betegner hydrogen, eller (b) omsætter en forbindelse med formel (VI) / \ 1 “ (VI) 6c

R H

hvori R1, R2, R3, p og (6)>· har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med formlen R’^X, hvori R’® har samme betydning c som R , med undtagelse af hydrogen, og hvori X betegner et reaktionsdygtigt atom eller en reaktionsdygtig gruppe, og at man om ønsket på i og for sig kendt måde omdanner en fremstillet forbindelse med formlen (I) til et syreadditionssalt deraf.

13 146887

Det kan nævnes, at begge fremgangsmåder (a) og (b) ovenfor er "analogifremgangsmåder" af en reaktionstype, der tidligere er beskrevet i litteraturen (se f.eks. engelsk patentskrift nr. 1.216.523 for reaktion (a) og næsten en hvilken som helst standardbeskrivelse for referencer til alkylering). Når først naturen af udgangsmaterialerne og slutprodukterne er forstået, vil fagmanden derfor kunne indse identiteten af egnede Q- og X-grupper, samt passende reaktionsbetingelser.

Det kan dog nævnes, at gruppen Q kan være hydroxyl eller thiol, en alkoxy- eller alkylthiogruppe indeholdende 1-4 carbon-atomer, f.eks. methoxy- eller methylthiogruppen, en aryloxy-, aralkylthio- eller arylthiogruppe, som kan være aktiveret som en fraspaltelig gruppe med substituenter derpå, hensigtsmæssigt i aryldelen, f.eks. p-nitrobenzylthiogruppen, en alkyl- eller aryl-sulphengruppe, fortrinsvis aktiveret som en fraspaltelig gruppe med substituenter på svovlatomet og carbonhydriddelen deraf, f.eks. en tosylgruppe, et halogenatom, hensigtsmæssigt et chloratom, en aminogruppe eller en mono- eller dialkylsubstitueret aminogruppe, hvor alkylgruppen eller hver af alkylgrupperne indeholder 1-4 carbonatomer.

Fortrinsvis er Q hydroxyl, thiol, alkoxy, alkylthio, halogen eller NH2- Særligt foretrukket er Q hydroxyl eller thiol, hvor mellemprodukterne med formlen (V) fortrinsvis eksisterer på deres amideller thioamidformer:

O S

II II

NH - C eller NH - C

/ \ / \ Når Q er hydroxyl, og forbindelsen med formlen (V) således er et amid, kan omsætningen (a) udføres i nærværelse af titanium-tetrachlorid. Det sidstnævnte reagens har evne til at reagere med aminen til dannelse af et metalaminkompleks. Andre metalchlo-rider, såsom med zirconium, hafnium eller vanadium, har også denne egenskab. Omsætningen udføres fortrinsvis i nærværelse af et syrebindende middel, såsom en tertiær amin, f.eks. triethylamin.

14 146887

Alternativt kan omsætningen udføres ved anvendelse af overskud af aminen for at virke som syrebindende middel.

Et hvilket som helst egnet organisk opløsningsmiddel, såsom toluen eller chlorbenzen kan anvendes, idet det dog har vist sig, at anvendelsen af anisol er særligt foretrukket som et co-opløs-ningsmiddel på grund af dens evne til at danne et opløseligt kompleks med TiCl^.

Om ønsket kan forhøjede temperaturer (op til 140°) anvendes for at fremme reaktionen. Et foretrukket temperaturinterval til udøvelse af omsætningen ligger i området 50-100°C.

Amidinerne med formel (V), dvs. hvori Q er NH2' ^an t;i-lsva“ rende kondenseres med aminen, idet dog udbyttet fra denne omsætning kan være temmelig lavt. Rent faktisk foretrækkes det i almindelighed at omdanne amidinen til det tilsvarende amid ved basisk hydrolyse og anvendelse af det således dannede amid til kondensationsreaktionen.

Thioamider med formlen (V), hvor Q er SH, kan fremstilles ved behandling af en opløsning af det tilsvarende amid i et vandfrit basisk opløsningsmiddel, såsom tør pyridin, med phosphorpenta-sulfid. Tilsvarende kan amiderne omdannes til iminothioethere, iminoethere eller iminohalogenider eller andre derivater indeholdende aktive Q-grupper, som defineret ovenfor, ved behandling med konventionelle reagenser, såsom for et iminochlorid, phosphorpenta-chlorid. Derivater, som er afledt af amiderne, synes at være mere reaktive over for piperazinen og kan sædvanligvis omsættes med denne uden nødvendigheden af, at der er TiCl4 til stede.

Forbindelserne med formlen (VI) kan alkyleres ved opløsning af aminen i et inert polært opløsningsmiddel, såsom ethanol, tilsætning af alkyleringsmidlet til den således dannede opløsning og tilbagesvaling i nærværelse af base. X kan være et hvilket som helst egnet reaktionsdygtigt atom, såsom chlor, brom eller iod eller en reaktionsdygtig gruppe, såsom tosyl eller mesyl.

Forbindelserne med formlen (I), hvori R® betegner hydrogen, fremstilles fortrinsvis ved hydrolyse af det tilsvarende 4 carbalkoxyderivat.

Elektrofile substitueringsreaktioner på den aromatiske kerne kan om ønsket udføres på forbindelser med formlen (V) på konven- 146887 15 tionel måde til fremstilling af derivater med elektrontiltrækkende grupper. F.eks. kan et amid med formlen (V) halogeneres under anvendelse af f.eks. N-chlorsuccinimid til dannelse af det tilsvarende chlorerede derivat.

Forbindelserne med formlen (I) fremstillet ved forannævnte fremgangsmåde kan isoleres per se eller kan omdannes til de tilsvarende syreadditionssalte ved anvendelse af konventionelle metoder.

Amiderne med formlen (V) kan dannes ved en hidtil ukendt fremgangsmåde, som indebærer intramolekylær ringslutning af en aminoester med formlen (VII): OMLy

H

q 12 3 hvori R betegner C1-4 alkyl, f.eks. ethyl, og R , R , R , p og

O

har de foran anførte betydninger. Denne omsætning kan udføres ved anvendelse af dimsylnatrium i et opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylsulphoxid.

Alternativt kan amider med formlen (V) fremstilles ved intramolekylær ringslutning af en aminosyre med formlen (VIII)

R1 C02H

^V^VVp3 f I T ) (VIII) / 16 146887 hvori R1, R2, R3, p og [τ^-har de foran anførte betydninger, under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid (D.C.C.) med et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran. Aminosyrerne kan opnås ud fra estrene ved basisk hydrolyse under anvendelse af f.eks. NaOH/EtOH.

Som før nævnt indebærer en hensigtsmæssig måde til fremstilling af amider med formlen (V) følgende omsætning:

NH

Rl i

H

hydrolyse 'kr Vv'*

R H

hvori R1, R2, R3, p og (t^> har de foran anførte betydninger.

Hydrolysen kan udføres ved anvendelse af basiske hydrolytiske betingelser, f.eks. K2CC>3/H20/EtOH.

En hensigtsmæssig fremgangsmåde til fremstilling af amidiner med formlen (IX) er vist nedenfor: 17 146887 R1 R1 3 W> W' X^N/°2 γγν + T ./\ DMSO^ f λ / ) r2>/\ Η2ΐΤ^ r2>v/\n-

H2/Pd-C

V

k*^<2>Y*h2 y^Vp Οΐ,Λν

/ H

HGl/ethanol R\ ^ f 2 3

= CV^)iP

Ον^Λί/

IT S

hvori R1, R2, R3, p og [t^· har de foran anførte betydninger.

Alternativt kan amidiner i [3,4-b]-systemet fremstilles i henhold til følgende reaktionsforløb: 18 146887 3 1 RX^v^°2 'V'-'X'1'* V"v°2 cVxe" /^"Λ + s BF3-Et2Otolæn /"~\ \ 2)<^\h2 c^7 ”· R / * vr κ

Chloranil/xylen varme r2 Η R2 η φ ( IX ) 12 3 hvori R , R , R og ρ har de foran anførte betydninger. Som det kan ses, indebærer ovenstående reaktion en "aromatiserings"-reaktion under anvendelse af chloranil og xylen.

Alternativt kan ovenstående kondensationsreaktion foretages under anvendelse af o-phenylendiaminer i stedet for nitroanilinerne.

Estrene med formlen (VII) er hidtil ukendte forbindelser, der kan fremstilles ved kondensation af en thiophenforbindelse med formlen: r9c°2\ /Rp T \

H2N

19 146887 hvoriR3, p og R9 har den ovenfor anførte betydning, med en ortho-fluor-nitrobenzen med formlen: 1 2 hvori R og R har de foran anførte betydninger, i nærværelse af et n-butyllithiumderivat eller i nærværelse af en base, såsom natriumhydrid, natriumamid, triethylamin eller K2C03 i dimethyl-sulfoxid til dannelse af en nitroester med formlen: PUtf

K H

hvori R1, R^, R3, R9 og p har de foran anførte betydninger, som dernæst kan reduceres til aminoesteren med formlen (VII), katalytisk f.eks- under anvendelse af hydrogen over palladium--på-trækul, eller kemisk ved anvendelse af Zn/NH^Cl, ammonium-polysulphid eller Fe/HCl.

F.eks. kan 4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-oner fremstilles i henhold til følgende reaktionsskema: 20 146887 C°2Et r1v^\N°2 COÆt V~1,3 . po] pjLE3 λ ςΤ 5 (11} k JL X ΤΓ p hA νγ"°!

A- / "2/Et0H

R yA 10% PdC

NaOH/EtOH / / Ψ £ R1 \ COoEt

•rr ί-l i§C X

p Ά

SO^nA\sA

R H Na(+) {~Λ SOCH

HjEtOH DMS° ^ C^S0CH3

IrøyPd/c Ψ

Rx1 C0„H R\ ^ ΝΗ.Ϊ Κλ'\! . ' Vv”\_, IPXJQ'* tfil. X>- Χ’ 1 wT ......

12 3 hvori R , R , R og p har de foran anførte betydninger.

21 146887

Andre thieno[l,5]benzodiazepin-10-oner kan tilsvarende fremstilles via amino-ester vejen vist ovenfor.

De som udgangsmaterialer ved fremgangsmåderne anvendte thio-phener er enten kendte forbindelser, se f. eks. chem. Berichte, 99, 94-100, (1966), J. Am. Chem. Soc., 68 2232 (1946) og hollandsk patentansøgning nr. 66 04742, eller kan fremstilles ved hjælp af konventionelle metoder ud fra kendte forbindelser, o-fluornitro-benzen-mellemprodukterne er enten kommercielt tilgængelige eller kan let fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige stoffer.

Som foran anført har de omhandlede forbindelser værdifuld aktivitet på centralnervesystemet. Denne aktivitet er påvist ved ekstensiv testning i dyremodeller under anvendelse af veletablerede metoder, såsom frembringelse af katalepsi, blokering af konditioneret afværgereaktion og reversering af amfetamin-induceret stereotypiseret opførsel i rotter. Mere specielt er forbindelserne med formlen (I) og syreadditionssalte deraf kraftige centralt virkende forbindelser med neuroleptiske, sedative eller relakserende eller anti-emetiske egenskaber. Disse egenskaber gør sammen med deres høje terapeutiske index disse værdifulde til behandling af milde nervøsitetstilfælde og visse typer psykotiske tilstande, såsom skizofreni og akut mania.

De omhandlede forbindelser er effektive over et bredt dosisinterval, og den aktuelle administrerede dosis afhænger af faktorer, såsom den specielle forbindelse, der anvendes, tilstanden, der behandles, og typen og størrelse af dyr, der behandles. Den krævede dosis vil dog normalt falde inden for intervallet fra 0,1 til 20 mg/kg pr. dag, f.eks. ved behandlingen af voksne mennesker kan doser fra 0,1 til 10 mg/kg anvendes.

De omhandlede forbindelser og salte vil normalt blive administreret oralt eller ved injektion, og til dette formål anvendes disse forbindelser og salte sædvanligvis i form af et farmaceutisk præparat. Sådanne præparater fremstilles på i og for sig kendt måde indenfor den farmaceutiske industri og omfatter sædvanligvis i det mindste en aktiv forbindelse eller farmaceutisk acceptabelt salt fremstillet ifølge opfindelsen, sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer. Ved fremstillingen af præparaterne blandes den aktive bestanddel sædvanligvis med en bærer eller fortyndes med 22 146887 en bærer eller indesluttes i en bærer, som kan være i form af en kapsel, en oblatkapsel, et papir eller en anden beholder. Når bæreren tjener som et fortyndingsmiddel, kan den være et fast, halvfast eller flydende materiale, der virker som et transportmiddel, strækkemiddel eller medium for den aktive bestanddel.

Nogle eksempler på egnede bærere er lactose, dextrose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi acacia, calciumphosphat, alginater, tragacanth, gelatine, sirup, methylcellulose, methyl-og propyl-hydroxybenzoat, talkum, magnesiumstearat eller mineralolie. Præparaterne kan, som det i og for sig er velkendt, formuleres, så der tilvejebringes hurtig, løbende eller forsinket frigørelse af den aktive bestanddel efter administrering til patienten.

Afhængigt af administrationsvejen kan de førnævnte præparater formuleres som tabletter, kapsler eller suspensioner til oral brug og injektionsopløsninger til parenteral brug. Fortrinsvis formuleres præparaterne på enhedsdosisform, hvor hver dosis indeholder fra 1 til 200 mg, mere sædvanligt 5 til 100 mg, af den aktive bestanddel.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af de følgende eksempler 16-23, mens fremstillingen af udgangsmaterialer belyses nærmere ved hjælp af de følgende eksempler 1-15.

23 1468.87

Eksempel 1 (a) Ethyl 5-ethyl-2- (2-ni troanilin) Hdtiophen -3-carboxylat

Ethyl 2-amino-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat (Ber. 99, 94-100) (40 g, 0,2 mol) i tør tetrahydrofuran (150 ml) omrørtes under nitrogen og afkøledes til -40°C. n-butyllithium (125 ml af 10,2% vægt/vol. opløsning i hexan, 0,2 mol) tilsattes, idet temperaturen holdtes under -30°C. Dernæst omrørtes blandingen ved -30°C i yderligere 15 minutter. Denne opløsning blæstes med nitrogen gennem et omvendt "U"-rør til en opløsning af o-fluor-nitrobenzen (28 g, 0,2 mol) i tør tetrahydrofuran (100 ml) der holdtes ved 15-30°C. Blandingen omrørtes natten over. Den resulterende blæk-blå opløsning hældtes i tre volumendele isvand, ekstraheredes med ether (3 x 500 ml), vaskedes med vand (2 x 500 ml), tørredes og inddampedes dernæst til tørhed. Den dybrøde olie opløstes i ethanol (200 ml) og afkøledes natten over. Krystaller af titelforbindelsen frafiltreredes og tørredes i vakuum ved 50°C.

Omkrystallisation fra ethanol gav rent produkt med et smeltepunkt på 66-68°C.

(b) Ethyl 5-ethyl-2-(4-fluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat Titelforbindelsen fremstilledes analogt men under anvendelse af 2,5-difluor-nitrobenzen i stedet for den i eksempel l(a) ovenfor anvendte o-fluornitrobenzen, smeltepunkt 90°C (efter omkrystallisation fra ethanol) .

Analyse beregnet for Cj^H-^F^O^S: C: 53,24; H: 4,45; N: 8,28; F: 5,61; S:9,47% Fundet: C: 53,45; H: 4,75; N: 8,15; F: 5,71; S:9,75%

Analogt fremstilledes under anvendelse af den i eksempel l(a) beskrevne fremgangsmåde følgende forbindelser. I hvert tilfælde er anført den i stedet for o-nitrobenzenen i eksempel l(a) anvendte nitrobenzen, smeltepunktet af titelforbindelsen sammen med omkrystallisationsopløsningsmiddel - anført i parentes.

(c) Ethyl 2-(3,5-difluor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 2,4,6-trifluor-nitrobenzen, smeltepunkt 74-75°C (EtOH).

(d) Ethyl 5-ethyl-2-(5-fluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat 2,4-difluor-nitrobenzen, smeltepunkt 87-88°C (EtOH).

(e) Ethyl 2-(4-chlor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 5-chlor-2-fluor-nitrobenzen, smeltepunkt 75-76,5°C (EtOH).

24 146887 (f) Methyl 3-(2-nitroanilin)-thiophen-2-carboxylat

Titelforbindelsen fremstilledes under anvendelse af fremgangsmåden 1 eksempel l(a) men med 2-fluor-nitrobenzen og methyl 3-aminothiophen- 2-carboxylat (U.K. patentskrift nr. 837.086) som udgangsmaterialer, smeltepunkt 184°C, (toluen/MeOH, 2:1).

Eksempel 2 (a) Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat o-fluornitrobenzen (56,4 g, 0,4 mol) og ethyl 2-amin0-5-ethyl- thiophen-3-carboxylat (100 g, 0,5 mol) opløstes i tør dimethylsulphoxid (320 ml). Den omrørte opløsning under nitrogen opvarmedes på et oliebad. Da den indre temperatur nåede 60°C tilsattes kaliumcarbonat (55 g, 0,4 mol), og blandingen omrørtes ved 100°C, indtil gas-væske-kro-matografi viste, at al o-fluornitrobenzenen var blevet forbrugt (6,5 timer). Blandingen hældtes dernæst på is-vand, gjordes sur med koncentreret saltsyre og ekstraheredes med methylenchlorid. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og opløsningsmidlet afdampedes til dannelse af et rødt halvfast stof, der omkrystalliseredes fra ethanol til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof (smeltepunkt 66-68°C).

Følgende forbindelser fremstilledes analogt ved anvendelse af fremgansmåden i eksempel 2(a). I hvert tilfælde er anført smeltepunktet af titelforbindelsen, omkrystallisationsopløsningsmidlet - anført i parentes - og udgangsmaterialerne (hvor de afviger fra de i eksempel 2 (a) .

(b) Ethyl 2-(4-chlor-2-nitroanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat 5-chlor-2-fluor-nitrobenzen, smeltepunkt 75-76°C (EtOH).

(c) Methyl 5-methyl-2-(2-nitro-4-fluoranilin)-thiophen-3-carboxylat Methyl 2-amino-5-methyl-thiophen-3-carboxylat og 2,5-difluor- nitrobenzen, smeltepunkt 149-151°C (EtOH).

Endvidere fremstilledes følgende forbindelse ved hydrolyse af den tilsvarende ester: 25 146887 (d) 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylsyre

Ethyl 5-ethy1-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat (6,0 g) opløst i ethanol (100 ml) og vand (50 ml) opvarmedes til 60°C under omrøring. Natriumhydroxid (5N, 50 ml) tilsattes dernæst, og temperaturen holdtes i 16 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og fortyndedes med vand (500 ml), og det faste titelprodukt frafiltreredes efter syretilsætning, smeltepunkt 189-191°C (EtOAc).

Eksempel 3 3- (4-chlor-2-nitroanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril 3-cyanotetrahydrothiophen-4-on (hollandsk patentansøgning.nr.

66 04742) (38,1 g, 0,25 mol) og 4-chlor-2-nitroanilin (51,8 g, 0,28 mol) opløstes i toluen under tilbagesvaling (omtrentlig 200 ml) i en 3-halset kolbe (500 ml) forsynet med et Dean og Stark apparat. Nogle få dråber bortrifluoridetherat tilsattes, og reaktionsblandingen henstod under tilbagesvaling i 4 timer, idet det dannede vand fjernedes.

Reaktionsblandingen henstod til afkøling, hvorpå et brunt fast stof udfældede og frafiltreredes. Det faste stof omkrystalliseredes fra absolut ethanol under anvendelse af aktiveret trækul som affarvningsmiddel, og det orangefarvede krystallinske faste stof, som opnåedes, filtreredes fra, vaskedes med ethanol og tørredes dernæst ved 50°C under vakuum. Det således opnåede tørre faste stof var titelforbindelsen, som havde et smeltepunkt på 154-155°C.

Eksempel 4 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-thiophen-4-nitril 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril (14,09 g, 0,05 mol) opløst i xylen (150 ml) sattes til en opløsning af chloranil (12,3 g, 0,05 mol) i varm xylen (100 ml). Blandingen tilbagesvalede i 2 timer. Efter afkøling afdampedes xylenen under vakuum og efterlod et rødbrunt faststof, der tritureredes med methanol til dannelse af et murstensrødt faststof. Det faste stof omkrystalliseredes fra varm methanol til dannelse af røde krystaller, der frafiltreredes, vaskedes med methanol og tørredes ved 50°C under vakuum. Det således opnåede tørrede produkt var titelforbindelsen, smeltepunkt 214°C.

146887 26

Eksempel 5 (a) Ethyl 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat

Ethyl 5-ethyl-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat (20,7 g) i ethanol (150 ml) reduceredes katalytisk over 10% palladium-på-trækul 2 (2,0 g) ved 4,2 kg/cm . Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation i vakuum. Den således opnåede titelforbindelse havde et smeltepunkt på 50-52 C (hexan).

Følgende forbindelser fremstilledes tilsvarende: (b) Ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 82-84°C (hexan).

(c) Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 106°C (EtOH).

(d) Ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilin)-5-ethyl—thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 100-101°C (EtOH).

(e) Ethyl 2-(2-amino-4-chloranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 119-121°C (EtOH).

(f) Methyl 3-(2-aminoanilin)-thiophen-2-carboxylat smeltepunkt 102°C.

Titelforbindelsen fremstilledes ved reduktion af methyl 3-(2-ni tr oanilin)-thiophen-2-carboxylat.

(?) Methyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-methyl-thiophen-3-carboxylat smeltepunkt 116-118°C.

(h) 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylsyre 5-ethy1-2-(2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylsyre (8,0 g, 0,027 mol) i ethanol (150 ml) reduceredes katalytisk over 10% palladium-på-trækul 2 (900 mg) ved 4,2 kg/cm . Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation i vakuum til dannelse af titelforbindelsen.

27 146887

Eksempel 6 (a) Methyl 3-(2-amlnoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat 3-carbomethoxy tetrahydrothiophen-4-on (48,06 g, 0,3 m) og o-phenylen- diamin (32,4 g, 0,3 m) opløstes i kogende ethanol (500 ml), hvortil der var tilsat nogle få dråber eddikesyre. Opløsningen opvarmedes dernæst under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 4 timer og henstod til afkøling. Det således opnåede krystallinske materiale frafiltre-redes, vaskedes med ethanol og tørredes under vakuum. Produktet omkrystalliseredes fra absolut ethanol under anvendelse af aktiveret trækul som affarvningsmiddel, og der opnåedes en gul opløsning, hvorfra hvide nåle udfcrystalliserede. Det hvide krystallinske faste stof frafiltreredes, vaskedes med ethanol og tørredes under vakuum til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 101°C.

(b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloranilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat

Titelforbindelsen, smeltepunkt 162°C opnåedes ved en fremgangsmåde der svarer til den i eksempel 6(a).

Eksempel 7 (a) Methyl-3-(2-aminoanilin)thiophen-4-carboxylat

Methyl 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat (25,03 g, 0,1 mol) og chloranil (24,6 g, 0,1 mol) tilbagesvaledes sammen i xylen (900 ml) i 2 timer. Dernæst afdampedes opløsningsmidlet under vakuum efterladende et mørkebrunt fast stof, der tritureredes med ethylacetat til dannelse af et lysebrunt fast stof, der frafiltreredes, vaskedes med ethylacetat og tørredes under vakuum til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 120-122°C.

Tilsvarende frems ti1ledes: (b) Methyl 3-(2-amino-4,5-dichloranllin)-thiophen-4-carboxylat smeltepunkt 162-163°C.

Eksempel 8

Methyl 3- (2-aminoanilin)-th.iophen-4-carboxylat

Methyl 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat (2,5 g, 0,001 mol) sattes til en kolbe indeholdende palladium-på-trækul katalysator (5%, 200 mg) i cyclohexen (eller norbornadien eller norbornylen) (50 ml), og reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling med omrøring i 4 timer, idet reaktionen fulgtes ved tyndtlagskromatografi.

28 146887

Dernæst afkøledes reaktionsblandingen, opløsningsmidlet afdampedes under vakuum efterladende en mørk brun olie, der søjlekromatograferedes under anvendelse af en "Florisil^'-kolonne og chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et orangefarvet fast stof, smeltepunkt 120-122°C.

Eksempel· 9 3- (2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril 3-keto-4-cyanotetrahydrothiophen (80 g, 0,629 mol) og o-phenylen-diamin (68 g, 0,629 mol) opløstes ved opvarmning i 1,5 liter industriel methyleret sprit. Til opløsningen sattes iseddike (3 ml), hvorefter opløsningen opvarmedes under tilbagesvaling med mekanisk omrøring i 24 timer. Dernæst afkøledes opløsningen og filtreredes til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 163°C.

Eksempel 10 10-amino-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin 3-(4-chlor-2-nitroanilin)-thiophen-4-nitril (17,18 g, 0,06 mol) hydrogeneredes i ethanol (300 ml) og ethylacetat (100 ml) under anvendelse af en palladium/trækul katalysator (3,5 g, 10%) i en "Parr"-hydro-genator til dannelse af 3-(4-chlor-2-aminoanilin)-thiophen-4-nitril.

Efter 2 timers forløb var reaktionen komplet, katalysatoren frafiltre-redes, og opløsningen inddampedes til tørhed under vakuum.

Det opnåede lysebrune faste stof genopløstes i absolut ethanol (100 ml) i en 3-halset kolbe (500 ml). Koncentreret saltsyre (12 ml) sattes dråbevis forsigtigt til den omrørte opløsning. Dernæst lod man den alkoholiske opløsning tilbagesvale i ca. 24 timer. Natriumhydroxidopløsning (10%, 60 ml) tilsattes dernæst dråbevis til den afkølede opløsning, indtil opløsningen var let basisk. Under tilsætningen dannedes et bundfald af titelforbindelsen, som frafiltreredes til dannelse af et lysegult/brunt fast stof, der vaskedes med vand og tørredes ved 50°C under vakuum, smeltepunkt 239-240°C.

29 146887

Eksempel JL1 (a) 10-amino-4H- 1,3-dihydrothieno[3,4-b] [l,53benzodiazepin,hydrochlorid 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-nitril (84,5 g, 0,39 mol) suspenderedes ved mekanisk omrøring i varm industriel methyleret sprit (1,5 liter). Koncentreret saltsyre (57 ml, 0,66 mol) tilsattes dråbevis, opløsningen omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur i 1 time, afkøledes dernæst, og det således opnåede faste stof filtreredes, vaskedes med en smule industriel methyleret sprit, benzin (40-60°C) og tørredes ved 50°C under vakuum. Den således opnåede titelforbindelse havde et smeltepunkt på 292°C (dekomp.).

(b) 10-amino-4H- l,3-dihydrothieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin Hydrochloridet fra (a) ovenfor (54,5 g) suspenderedes i 1 liter chloroform med mekanisk omrøring og 500 ml 10% vægt/vægt natriumhydroxid tilsattes i en portion. Suspensionen omrørtes i 2 timer, hvorpå titel-forbindelsen opnåedes som et hvidt fast stof. Dette frafiltreredes, vaskedes med vand, ethanol, ether og tørredes under vakuum til dannelse af den frie base, smeltepunkt 240-250°C (dekomp.).

(c) 9,10-dihydro-4H-dihydro-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-aminoanilin)-2,5-dihydrothiophen-4-carboxylat (0,5 g, 0,002 mol) i tør DMSO (2 ml) sattes til en opløsning af 50% vægt/vægt natriunhydrid/oliesuspension (300 mg) i tør DMSO ved 90°C under nitrogen. Da luftdannelsen var ophørt, omrørtes opløsningen i 2 timer, og hældtes på 300 ml is/saltvand. Opløsningen ekstraheredes dernæst over i ethyl-acetat, ekstrakten tørredes med magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til en lille portion. Ether sattes til suspensionen, og denne filtreredes. Filtratet inddampedes til tørhed, og tritureredes med chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 210°C (dekomp.).

30 146887

Eksempel 12 (a) 10-amino-4H-lf 3-dihydrothieno [3,4-b] [1,5]benzodiazepin 3-cyanotetrahydrothiophen-4-on (80 g, 0,629 mol) og o-phenylen-diamin (68 g, 0,629 mol) opløstes i 1,5 liter industriel methyleret sprit ved opvarmning under tilbagesvaling med omrøring, hvorefter eddikesyre (3 ml) tilsattes, og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling og omrøring i 5 timer. Til den afkølede opløsning sattes forsigtigt koncentreret saltsyre (92 ml, 1,08 mol) med omrøring. Dernæst opvarmedes opløsningen under tilbagesvaling i 1 time, og til den afkølede omrørte opløsning af hydrochlorid sattes 10% vægt/vægt natriumhydroxid (500 ml) dråbevis, idet temperaturen holdtes under 40°C. Dernæst omrørtes opløsningen i 1 time. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand, ethanol, acetone, ether, tørredes under vakuum. Det tørrede produkt, som var titelforbindelsen, havde et smeltepunkt på 230-240°C (dekomp.).

(b) 10-amino-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin 10-amino-4H-l,3-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin (43 g, 0,198 mol) suspenderedes med mekanisk omrøring i kogende xylen (1 liter). Hertil sattes chloranil (49 g), idet suspensionen omrørtes ved tilbagesvalingstemperatur i 2-6 timer, og den henstod dernæst natten over ved stuetemperatur. Suspensionen filtreredes dernæst, og det faste stof vaskedes med xylen, indtil vaskevæskerne var farveløse. Det tørredes dernæst på en filtertragt. Det tørrede sorte faste stof, som herved opnåedes, suspenderedes i varmt vand (200 ml) og 5M saltsyre (36 ml) tilsattes til dannelse af en rød opløsning, der kogtes i 10 minutter.

Dernæst filtreredes opløsningen, og den tilbageblevne tjære eks-traheredes med yderligere 36 ml 5M HC1 i vand (200 ml) og filtreredes igen. De opsamlede varme filtrater sattes dråbevis til en is-afkølet opløsning af natriumhydroxid (14,4 g, 0,36 mol) i vand (100 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen ikke oversteg 40°C. Opløsningen omrørtes i 1 time, filtreredes, det faste stof vaskedes med vand, o tørredes under vakuum ved 50 C. Den tørrede titelforbindelse, som herved opnåedes, havde et smeltepunkt på 190°C (dekomp.).

Eksempel 13 (a) 9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Natriummethylsulphinylcarbanion udvikledes ved omrøring af natrium-hydrid (7,2 g, 0,15 mol) i tør dimethylsulphoxid (100 ml) ved 70°C, indtil gasudvikling ophørte. Ethyl 2-(2-aminoanilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat (14,5 g, 0,05 mol) i tør dimethylsulphoxid (50 ml) tilsattes og omrørtes i 15 minutter. Blandingen hældtes på is-vand (600 31 146887 ml) og omrørtes i 15 minutter. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes grundigt med vand, tørredes, vaskedes med carbontetrachlorid og tørredes i vakuum ved 60°C. Det tørrede produkt, som var titelforbindelsen, havde et smeltepunkt på 218-220°C (CHCl^)· (b) 2-ethyl-7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3—b][1,5]benzodiazepin-10-on

Titelforbindelsen, smeltepunkt 210-212°C, fremstilledes tilsvarende ud fra ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat. Titelforbindelsen omkrystalliseredes fra ethanol.

Følgende forbindelser fremstilledes tilsvarende under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 13(a) . I hvert tilfælde er anført udgangs-thiophenmaterialet, smeltepunktet af titelforbindelse, og omkrystallisationsopløsningsmidlet .

(c) 6,8-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiaze-pin-10-on

Ethyl 2-(2-amino-3,5-difluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 230-232°C (CHCl^)· (d) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-fluor-4H-thienoI2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Ethyl 2-(2-amino-5-fluoranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 255-257°C (EtOAc).

(e) 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Ethyl 2-(2-amino-4-ohloranilin)-5-ethyl-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 216-218°C (EtOAc).

(f) 9,10-dihydro-2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on

Ethyl-2-(2-amino-5-methylanilino)“5-ethyl-thiophen“3-carboxylat, smp. 205-207°C (EtOAc).

(g) 9,10-dihydro-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on Ethyl 2-(2-amino-4-fluoranilin)-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 235-240°C (CCl4/hexan).

32 146887 (h) 6,7-difluor-9,lO-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on

Ethyl 5-ethyl-2-(4,5-difluor-2-nitroanilin)-thiophen-3-carboxylat, smeltepunkt 290°C.

(i) 9,lQ-dihydro-7-fluor-2-methyl-4H-thieno[2,3-b 3[1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 250-252°C (EtOAc).

(j) 9,10-dihydro-4H-thleno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-aminoanilin)-thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 226°C (CC14).

(Jc) 9,10-dihydro-7-fluor-4H—thieno [3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-amino-4-fluoranilin)-thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 225-230°C (EtOAc).

(l) 7-chlor-9 ,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on Methyl 3-(2-amino-4-chloranilin) —thiophen-2-carboxylat, smeltepunkt 255-256°C (EtOAc).

(m) 9,10-dihydro-4H-[3,4-b] [l,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 233-234°C.

(n) 9,10-dihydro-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 238 C (dekomp.).

(o) 6,7-dichlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 284-287°C.

Endvidere fremstilledes følgende udgangsforbindelse: (p) 2-ethyl-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on 5-ethy1-2-(2-aminoanilin)-thiophen-3-carboxylsyre opløstes i tetrahydrofuran (destilleret fra lithiumaluminiumhydrid) (200 ml) og fast dicyclohexylcarbodiimid (5,7 g, 0,027 mol) tilsattes. Blandingen omrørtes under en nitrogenatmosfære i 16 timer, og den således dannede opløsning filtreredes og inddampedes til tørhed. Remanensen kogtes i carbontetrachlorid og henstod til krystallisation til dannelse af titelforbindelsen, smeltepunkt 218-220°C (CHCl^)· 33 146887

EksempeljA

(a) 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5']benzodiazepin-10-on 10-amino-7-chlor-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin (4 g, 0,15 mol) opløstes i minimum af vand (100 ml), hvortil sattes kaliumcarbonat (13,0 g) i vand (20 ml). Absolut ethanol (40 ml) tilsattes dernæst til genopløsning af amidinen, og reaktionsblandingen tilbagesvaledes mildt i 17 timer, idet ethanolen under periodens sidste time langsomt afde-stilleredes.

Dernæst henstod reaktionsblandingen til afkøling, og koncentreret saltsyre sattes dråbevis til opløsningen i nærværelse af ethylacetat, indtil opløsningen var let sur. Den vandige fase ekstraheredes med ethylacetat, tørredes over MgSO^, og de samlede ekstrakter inddampedes til tørhed under vakuum, hvorved titelforbindelsen opnåedes som et lysebrunt fast stof. Det faste stof trituteredes med ether, filtreredes og tørredes ved 50°C under vakuum til dannelse af et gult fast stof, smeltepunkt 212-213°C.

Under anvendelse af den hydrolytiske procedure i eksempel 14 (a) fremstilledes følgende yderligere amider: (b) 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 234°C (dekomp.).

(o) 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on smeltepunkt 211°C.

Eksempel 15 9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5 Jbenzodiazepin-lO-on 9,10-dihydro-4H- 1,3"rdihydrothieno [3,4-b] [1,5] benzodiazepin-10-on (0,33 g) omrøftes i cyclohexen (norbornadien eller norbornylen) ved tilbagesvalingstemperaturer i nærværelse af en palladium-på-trækul katalysator (0,1 g, 5%), idet reaktionen fulgtes ved tyndtlagskromatografi-ske målinger.

Dernæst afkøledes reaktionsblandingen, opløsningsmidlet afdampedes under vakuum efterladende et mørkebrunt fast stof, der søjlekromato-graferedes under anvendelse af en "Florisil®1 -kolonne og 5% methanol i chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et lysegult fast stof, smeltepunkt 230-232°C.

34 146887

Eksempel 16 · (a) 2-ethy1-6-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyT)-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin 9.10- dihydro-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (0,5 g), phosphoroxychlorid (4 ml) og N,N-dimethylanilin (0,15 ml) tilbagesvaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum, og remanensen inddampedes yderligere to gange med xylen. Det rå imino-chlorid opløstes i absolut dioxan (1 ml) og N-methylpiperazin (3 ml) tilsattes. Reaktionsblandingen tilbagesvaledes i 4 timer og inddampedes dernæst til tørhed i vakuum. Remanensen deltes mellem vandig ammoniak og ether, og etherfasen ekstraheredes med 1N,HC1. Produktet udfældedes ved tilsætning af 0,88 ammoniak og ekstraheredes i ether, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum, smeltepunkt 175-177°C (EtOAc/hexan).

Tilsvarende fremstilledes: (b) 2-ethyl-7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepin smeltepunkt 138-140°C (CCl^/hexan)

Eksempel 17 (a) 2-ethvl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzo-. diazepin 9.10- dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b}[l,5]benzodiazepin-10-on (2,4 g, 0,01 mol) suspenderedes i N-methylpiperazin (10 ml). Titanium-tetrachlorid (1,2 ml, 0,011 mol) i tør anisol (5 ml) tilsattes, og blandingen omrørtes og opvarmedes ved 120°C i 2 timer. Reaktionsblandingen hældtes på is-vand og rystedes, indtil et grålighvidt bundfald dannedes. Suspensionen ekstraheredes med methylenchlorid, indtil der ikke fjernedes yderligere gul farve. De forenede ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af titelforbindelsen som et gult fast stof. Dette faste stof tritureredes med ether, filtreredes og omkrystalliseredes fra hexan, smeltepunkt 195-197°C.

Dernæst omdannedes den frie base til maleatsaltet, smeltepunkt 186-188°C (ethano1/ether).

(b) 2-ethyl-7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl·)-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin

Titelforbindelsen, smeltepunkt 161-163°C (hexan) fremstilledes 35 146887 ved anvendelse af en med den i eksempel 17 (a) angivne analog fremgangsmåde ud fra 9/10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2/3-b][1,5]benzodiazepin-10-on.

Analyse beregnet for C^H^FN^S: C, 62,76; H, 6,14; N, 16,26; F, 5,51; S, 9,30%. Fundet: C, 62,99; H, 5,87; N, 16,06; F, 5,67; S, 9,32%.

Den frie base omdannedes til maleatsaltet, smeltepunkt 125-127°C (ethanol-ether).

Analyse beregnet for C22H25FN4°4S: C, 57,37; H, 5,47; N, 12,16; F, 4,12; S, 6,96%

Fundet: C, 57,53; H, 5,54; N, 11,99; F, 4,16; S, 6,93%

De følgende benzodiazepiner fremstilledes analogt under anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 17(a). Materialet, som eventuelt er angivet under overskriften, er amid-mellemproduktet, smeltepunktet gælder for titelforbindelsen, og omkrystallisationsopløsningsmidlet er eventuelt anført i parentes.

(c) 6,8-difluor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno [2,3-b]- [1,5]benzodiazepin 6,8-difluor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 243-246°C (CCl^/hexan), maleatsalt, smeltepunkt 122-4°C (Et0H/Et20).

(d) 7-chlor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 235-240°C, maleatsalt, smeltepunkt 119-121°C (Et0H/Et20).

(e) 2-ethyl-6-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]— benzodiazepin

Titelforbindelsen fremstilledes tilsvarende under anvendelse af 36 143887 9,10-dihydro-2-ethyl-6-methyl-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 177-179°C (CH2Cl2/bexan).

(f) 7-fluor-lO-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo-diazepin 9.10- dihydro-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 228-230°C (CH9Cl9/hexan).

(g) 7-fluor-2-methyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin 7“fluor-2-methyl-9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 160-165°C (dek.) (EtOAc/hexan).

(h) 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno £3,2-b][1,5]benzodiazepin 9.10- dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 202-206°C (CC14).

(i) 7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzo-dlazepin 7-fluor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 206-208°C.

(j) 7-chlor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzo-diazepln 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 225-226°C (CHCl^)· (k) 7-chlor-10-(4-methyl-l-pipera2inyl)-4K-thienor3,4-b][l,5]benzo-dlazepln 7-chlor-9,10-dihydro-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 169-170°C.

(D 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 200-201°C.

(m) 7-fluor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzo- dlazepin smeltepunkt 190,5 - 191,5°C.

37 U6887 (η) 6,7-dichlor-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]- benzodiazepin smeltepunkt 200-202°C.

(o) 6,7-difluor-2-ethyl-10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b]- [l,53benzodiazepin, smeltepunkt 172°C (CCl4/hexan).

Eksempel 18 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin 4H-2,5-dihydrothieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on (10 g) i tør anisol (5 ml) opvarmedes med omrøring i nærværelse af titaniumtetra-chlorid (0,04 ml) og N-methylpiperazin til 120°C for at bevirke aro-matisering efterfulgt af kondensation. Reaktionsblandingen afkøledes efter 1 1/2 times forløb, rystedes med ethylacetat, som man lod løbe fra, og inddampedes til tørhed ved 70°C under reduceret tryk. Det faste stof søj lek roma tografe redes ned af en "Florisir5™ -kolonne under anvendelse af 5% methanol i chloroform. De opsamlede fraktioner gav efter inddampning til tørhed titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 200-201°C.

Eksempel 19 10-(4-methyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin 10-amino-4H-thieno[3,4-b](1,5]benzodiazepin (215 mg) i anisol (1 ml) behandledes med N-methylpiperazin (2,5 ml) ved stuetemperatur under nitrogen. Titaniumtetrachlorid (0,12 ml) i anisol (1 ml) sattes til den omrørte blanding ved stuetemperatur. Blandingen under nitrogen opvarmedes til 110°C og omrørtes natten over.

Den resulterende blanding afkøledes, hældtes i vand, gjordes basisk med fortyndet natriumhydroxidopløsning og rystedes med chloroform. Det organiske opløsningsmiddel ekstraheredes, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes til en olie under vakuum. Det ønskede produkt isoleredes via søjlekromatografi under anvendelse af en kiselsyre-kolonne med 5% methanol i chloroform til dannelse af titelforbindelsen som et lysegult fast stof, smeltepunkt 200-201°C.

38 146887

Eksempel 20 (a) 10-(4-carboethoxy— 1-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin

En suspension af 9,10-dihydro-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b][1,5}— benzodiazepin-10-on (2,6 g, 0,01 mol) i en blanding af anisol (5 ml), toluen (10 ml) og ethyl-N-piperazino-carboxylat (9,6 g, 0,06 mol) behandledes med en opløsning af titaniumtetrachlorid (1,2 ml, 0,011 mol) i tør anisol (5 ml) og toluen (10 ml). Blandingen tilbagesvaledes i 3 timer og hældtes i is-vand (200 ml). Det vandige materiale ekstraheredes med methylenchlorid, vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til en gummi (5 g). Triturering med ether gav titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 149-151°C (EtOH/li^O).

Tilsvarende fremstilledes: (b) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-2-ethyi-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 169°C (Ci^Cl^/CCl^/n-hexan).

(c) 10-(4-carboethoxy-1-piperazinyl)-7-chlor-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b]- [1.5] benzodiazepin smeltepunkt 155-158°C (EtOAc/hexan).

Titelforbindelsen fremstilledes tilsvarende under anvendelse af 7-chlor-9,10-dihydro-2-ethyl-4H-thieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smeltepunkt 155-158°C (EtOAc/hexan).

(d) 10-(4-carboethoxy-1-piperazinyl)-2-ethyl-6-fluor-4H-thieno[2,3-b]-[l,5jbenzodiazepin smeltepunkt 176-178°C (EtOAc/hexan).

(e) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodlazepin smeltepunkt 166°C (CHCl^)· (f) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4-H-thieno[3,2-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 162-164°C (EtOAc).

(g) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 186-187°C

146887 39 (h) 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-7-fluor-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 197-199°C.

(i) 10-(4-carbo ethoxv--l~piperazinyl)-6/7-dichlor-4H-thleno[3,4-b][1/5]-benzodiazepin smeltepunkt 213-214°C.

(j) 10-(4-carbo ethoxy -1-plperazinyl)-7-chlor-4H-thleno[3» 4—b3[1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 195-196°C.

Eksempel 21 (a) 2-ethyl-7-f luor-10- (1-piperazinyl)-4H-thie'no [2,3-b] [1,5]benzo-diazepin 10-(4-carboethoxy-l-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b]- [1,5]-benzodiazepin (1,0 g) og kaliumhydroxidtabletter (6,0 g) i 96% ethanol (50 ml) tilbagesvaledes i 16 timer. Den resulterende suspension inddampedes til tørhed og skiltes mellem vand og chloroform. Chloroform-laget vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til dannelse af titelforbindelsen som et gult fast stof, smeltepunkt 138-140°C (CCl4/hexan).

Følgende benzodiazepiner fremstilledes analogt: (b) 2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 170-171°C (EtOAc/hexan).

(c) 7-chlor-2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin

smeltepunkt 167-169°C

(d) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 203-206°C (EtOAc).

(e) 7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 165-167°C (CCl^) (f) 10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 233-235°C.

146887 40 (g) 7-fluor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 192-193°C.

(h) 6,7-dichlor-10-(1-plperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 213-214°C.

(i) 7-chlor-10-(l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 178-179°C.

Eksempel 22 (a) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2-ethyl-4H-thleno[2,3-b]- _[1,5]benzodiazepin_______ 2-ethyl-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,0 g) benzylbromid (0,40 g) og triethylamin (0,73 g) i 90% ethanol (25 ml) tilbagesvaledes i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed og skiltes mellem vand og methylenchlorid. De organiske ekstrakter vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes i vakuum til dannelse af titelforbindelsen som et fast stof, smp. 79-80°C ved omkrystallisation fra CH^C^/hexan.

Følgende forbindelser fremstilledes analogt: (b) 10-(4 -benzyl-1 -piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 198-200°C (EtOAc).

(o) 7-fluor-10-(4 -benzyl-1 -piperazinyl)-4H-thieno[3,2-b][l,5]benzo- diazepin smeltepunkt 180-182°C (CHCl-j)· (d) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl)-4H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin smeltepunkt 221-222,5°C.

(e) 10-(4-benzyl-l-piperazinyl)-2-ethyl-7-fluor-4H-thieno[2,3-b]-[1,5.]-benzodiazepin

Smeltepunkt (di HCl-salt) 265-270°C (Et0H/Et20).

41 146887

Eksempel 2.3 (a) 2-ethyl-7-fluor-10-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno-[2,3-b][1,5]benzodiazepin 2-ethyl-7-fluor-10-(1-piperazinyl)-4H-thieno[2,3-b][1,5]benzo-diazepin (1,65 g, 0,005 mol) og ethylenbromhydrin (1,25 g, 0,01 mol) i 90% ethanol (150 ml) og triethylamin (2,02 g, 0,02 mol) tilbagesvaledes under en nitrogenatmosfære i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed, deltes mellem vand og methylenchlorid, methylenchlorid-ekstrakten vaskedes med vand, tørredes (MgSO^) og inddampedes til tørhed, hvilket gav titelforbindelsen som et fast stof, smeltepunkt 173-175°C (CH2Cl2/hexan).

Tilsvarende fremstilledes: (b) 7-fluor-10-14- (2-hydrOxyethyl) -l-piperazinyl]-4H-thieno [3,2-b] [1,5] — benzodiazepin smeltepunkt 205-210°C (CHCl^)· (c) 2-ethyl-7-fluor-10-[4-(3-hydroxypropyi)-l-piperazinyl]-4H-thieno-[2,3-b][1,53benzodiazepin smeltepunkt 145-148°C (CH2Cl2/hexan).

(d) 2-ethyl-10-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 175-176°C (EtOAc/hexan).

(e) 10-[4-(3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 172-173°C (EtOAc/hexan).

(f) 7-fluor-10-[41 -(3-hydroxypropyl)-1'-piperazinyl]-4H-thieno[3,2-b] - [1,5]benzodiazepin smeltepunkt 138-140°C (CHCl^)· (g) 10-[4-(3-hydroxypropyl)-l-piperazinyl]-4H-thieno[3,4-b][1,5]-benzodiazepin smeltepunkt 184°C.

Claims (2)

42 145887

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af thieno[1,5]benzo-diazepinforbindelser med den almene formel: R6 6 R^ H eller syreadditionssalte deraf, hvori R1 og R2 hver for sig betegner hydrogen, halogen, C1-4 alkyl eller C^_4 alkylthio, R6 betegner hydrogen, C^_4 alkyl, C^_4 carb-alkoxy eller —(CH,) OH, hvori n betegner 2 eller 3, eller benzyl, og hvori gruppen . . 3 betegner en til diazepinkemen kondenseret thiophenrmg, R betegner 0-^_4 alkyl, og p er 0, 1 eller

2, KENDETEGNET ved, at man (a) omsætter en piperazinforbindelse med formlen: R6 /N \ H 146887 43 med en forbindelse med formel (V): R\ ? ΟΓ'ϊ'Υ' R2/ H 1 Λ ς £ hvori R , R , R , R , p og gruppen δ har de ovenfor anførte betydninger, og hvori Q betegner en gruppe, der er i stand til at kunne fraspaltes med hydrogenatomet i piper- £ azinforbindelsen, og om ønsket, i det tilfælde, hvor R° betegner cl_4 carbalkoxy, efterfulgt af hydrolyse til fremstilling af forbindelsen (I), hvori R^ betegner hydrogen, eller (b) omsætter en forbindelse med formel (VI): /“Λ N NH < W ,VI) forø R H hvori R1, R2, R3, p og har de ovenfor anførte betydninger, 6 6 med en forbindelse med formlen R* X, hvori R* har samme betydning £ som R , med undtagelse af hydrogen, og hvori X betegner et reaktionsdygtigt atom eller en reaktionsdygtig gruppe, og at man om