DE2547789C3 - 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamide), Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel - Google Patents

Description

worin — C₃H₅(OH)₂ den 1,3-Dihydroxyisopropylrest oder den 2,3-Dihydroxypropylrest bedeutet.

2. 5 - α - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid).

3. Verfahren zur Herstellung der 5-Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis-(dihydroxypropyl-amide) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isoph thalsäure der allgemeinen Formel (I I)

CO-X

worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine a-Hydroxypropionylaminogruppe, deren Hydroxy-Funktion durch leicht reversible Acylieiung oder Verätherung maskiert sein kann, oder eine Amino- oder Nitrogruppe und —CO — X reaktive Säureoder Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen durch Veresterung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern trijodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (III)

CH₃-CH-CO-X
OH

(HI)

deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung maskiert sein kann und worin —CO — X ein reaktives Säure- oder Ester-Radikal bedeutet.

4. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung fo der L iquorräume, enthaltend als schattengebende Komponenten 5 - Hydroxypropionylamino - 2,4, 6 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide) gemäß Patentanspruch 1.

Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen in Wasser leicht löslichen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide) der allgemeinen Formel (1)

CONH-C₃H₅(OH)₂

CH₃-CHCONH I CONH-C₃H₅(OH)₂
OH

worin -C₃H₅(OH)₂ den 1,3-Dihydroxyisopropylrest [-CH(CH₂OH)₂] oder den 2,3-Dihydroxypropylrest [-CH₂-CH(OH)-CH₂OH] bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und nichtionische Röntgenkontrastmittel, die insbesondere zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung der Liquorräume geeignet sind, und die vorstehend genannten Verbindungen als schattengebende Komponenten enthalten.

5 - Acylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - diamide und deren Anwendung in Röntgenkontrastmitteln sind aus der CH-PS 5 44 551 bekannt. Sie enthalten ausschließlich einfache, unsubstituierte aliphatische Acetylgruppen oder allenfalls Propionyl- oder Butyrylgruppen. Ihre Carbamid-gruppen

(Ar)-CO-N

leiten sich gewöhnlich ab von sekundären Aminen, welche die freie Drehbarkeit dieser sperrigen Substituenten am 2,4,6-Trijodaromat behindern. Dadurch entstehen zusätzliche Asymmetriezentren, die bei der Synthese zur Bildung von mehreren Racematen führen, welche sich in der Regel kaum trennen lassen. R. B a rk e, »Röntgenkontrastmittel«, S. 277, G. T h i e m e, Leipzig 1970, J. H. Ackermann et al., Tetrahedron Letters 44 (1969), S. 3879 und 4487, siehe auch die CH-PS 5 44 551 Spalten 12/13, insbesondere Spalte 12 c) Syn-Anti-Isomerisierung.

Die vorbekannten einschlägigen 5-Acylamino-2,4, 6-trijod-isophthalsäure-diamide, die sich von primären Aminen ableiten, sind in Wasser nur wenig löslich, was deren Verwendbarkeit in wäßrigen Röntgenkontrastmittellösungen ausschließt.

Die entsprechenden Diamide, die sich von sekundären Aminen ableiten, haben den Nachteil, daß sie bei der Synthese als Isomerengemische erhalten werden, die sich nicht trennen lassen. Die Anwendung von Lösungen nicht absolut reiner und isomerenfreier Verbindungen am Menschen ist jedoch nicht zu vertreten. Beispielsweise haben Verunreinigungen von weniger als 5% bei einem vergleichbaren wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel dem Jodmethansulfonsäure- «,y-dihydroxyisopropylamid (CH-PS 5 50 003) die intracisternale Verträglichkeit gegenüber der reinen Verbindung halbiert.

Von den vorbekannten einschlägigen Verbindungen verdient das unter dem Freinamen METRIZAMIDE bekanntgewordene S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin besondere Be-

ichtung. Vergleiche dazu Verbindung Nr. 11 der US-PS ₁₇OI771,GB-PS 13 21 591, CH-PS 5 44 551, OE-PS 134 bzw. der DT-OS 20 31 724; Publikationen von Γ Almen, S. Salvesen, K. G ο 1 m a ι 'eta fcadiologia Suppl. 335 (1973), 1 — 13, 233 — 75 ,2-38. Es ist in Wasser praktisch unbeschränkt löslich und auch gut verträglich. Nachteilig ist seine schwierige Zugänglichkeit, das Vorliegen in Form eines praktisch untrennbaren Isomerengemisches und namentlich seine geringe Stabilität, welche die Verwendbarkeit wesentlich einschränkt und die Handhabung erschwert.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen die Nachteile der vergleichbaren vorbekannten Verbindungen nicht auf.

Sie zeichnen sich aus durch folgende Eigenschaften:

Sie stellen die ersten in Wasser leicht löslichen nichtionischen 2,4,6-Trijod-benzol-derivate dar, welche nicht Isomerengemische sind.
Entgegen der Erwartung sind dabei im allgemeinen die optisch aktiven Verbindungen der Formel I noch wesentlich besser wasserlöslich als ihre entsprechenden Racemate.

Dieses Phänomen ist sehr erstaunlich, da jedem Fachmann gut bekannt ist — was übrigens auch bei den hier vorliegenden neuen Verbindungen beobachtet wurde —, daß reine Verbindungen eine wesentlich geringere Löslichkeit aufweisen als deren unreine Rohprodukte.

Mittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff weisen alle Vorteile der wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittel auf, sind aber nicht mit den Nachteilen der bisher dafür vorgeschlagenen Lösungen behaftet. Die Vorteile sind: Die wäßrigen Lösungen haben keine elektrische Leitfähigkeit, der Einfluß auf das nervöse Reizleitungssystem ist reduziert, damit verknüpft ist die geringere Irritation der Nervenwurzeln z. B. bei der Darstellung der Liquorräume.

Der osmotische Druck der wäßrigen Lösungen ist gegenüber entsprechenden Salzlösungen um die Hälfte oder mehr reduziert.
Das verbessert die allgemeine Verträglichkeit besonders bei dehydratisierten Patienten und erlaubt gute Organabbildungen selbst bei Patienten mit geschädigter Niere.

Die Nachteile der bisher vorgeschlagenen Lösungen sind: Die bisherigen wasserlöslichen nichtionischen Röntgenkontrastverbindungen bestehend aus 2,4, 6-trijodierten Aromaten sind Gemische von Isomeren, die sich nicht perfekt reinigen lassen. Außerdem ist ihre Stabilität noch ungenügend. Die hochwasserlöslichen aliphatischen Jodmethansulfonamide — siehe GB-Pa 13 59 908 — sind nochmals weit weniger stabil. Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn ist für die Verwendung als Urographiemittel in der Regel nicht ausreichend. Das beeinträchtigt die Verwendbarkeit als allgemein anwendbare Röntgenkontrastmittel erheblich und erhöht zudem die Belastung des Organismus durch Fremdstoffe.

Ihre Stabilität ist für jede Handhabung ausreichend. Sie übertrifft diejenige des weiter oben erwähnten Jodmethansulfonsäure-a.y-dihydroxyisopropylamides (1) und auch die des METRIZAM1DES (2) bei weitem. Wäßrige Lösungen der neuen Röntgenkontrastmittel können ohne Zersetzung der Hitzesterilisation unterworfen werden, während Lösungen von (1) und (2) nicht über 40 bzw. 60° C erwärmt werden dürfen. Bei der Hitzesterilisation von (1) und (2) werden so große Mengen von Jodid freigesetzt, daß diese Prozedur außer Betracht fallen muß. Lösungen von (1) und (2) müssen daher nach ihrer Herstellung sterilfiltriert und durch Lyophilisieren stabilisiert werden.
Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn

ίο reicht an die der gebräuchlichen Urographiemittel heran. Dies erweitert das Anwendungsspektrum als Röntgenkontrastmittel beträchtlich, da die Urographie die häufigste Röntgendiagnose ist, welche wasserlösliche Röntgenkontrastmittel erfordert.

Durch die rasche Ausscheidung wird zudem die Belastung des Organismus durch körperfremde Stoffe vermindert, obwohl dieser Vorteil bei der Bestimmung der akuten Toxizität nicht in Erscheinung tritt.

ίο Ihre allgemeine Verträglichkeit z. B. nach intraperitonealer oder intravenöser Applikation ist hervorragend und wird heute von keinem praktisch benutzten Röntgenkontrastmittel übertroffen. Ebenso überragend ist auch ihre intrakarotideale Verträgliebkeit sowie ihre maximale Verträglichkeit für das Zentralnervensystem (ZNS). Die intracerebrale und intracisternale Toxizität sind ungewöhnlich niedrig. Die gute Wasserlöslichkeit, die ganz außerordentlichen hohen allgemeinen und lokalen Verträglichkeiten, die rasche Elimination aus dem Organismus durch die Harn wege und die hohe Stabilität bilden die Voraussetzung für die überlegene Eignung der neuen Verbindungen der Formel (I) als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln für die Vasographie, Urographie und die Darstellung der Liquorräume.

Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind in der Einführung des hydrophilen a-Hydroxypropionylrestes

H₃C-CH-CO-

OH

zu verdanken.

In den folgenden Tabellen sind die für den vorgesehenen Verwendungszweck maßgebenden Eigenschaften

der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D,

die der strukturell nächstliegenden teilweise vorbekannten Verbindungen E und F,
von zwei für den praktischen Gebrauch vorgeschlagenen Verbindungen G und H, den optimalen Verbindungen aus der CH-PS 5 44551,
des besten als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamides 1 aus der CH-PS 5 50 003,
sowie des nach klassischen Prinzipien aufgebauten

und als Salzlösung zur Anwendung gelangenden modernen Vasographiemittels K. das auch für die Darstellung der Liquorräume geeignet ist,

aufgeführt.

Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter denselben äußeren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeutet

A = L-5-a-Hydroxypropionyliimino-2,4,6-trijod-

isophthalsäure-bis-(! ,3· dihydroxyisopropy 1-

amid) (Beispiel 1),
B = DX-S-a-Hydroxypropionylamino^Aö-trijod-

isophthalsäure-bis-( i,3-dihydrox j isopropyl-

amid) (Beispiel 2),
C = L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijod-

isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (Beispiel 3),

D = D.L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)

(Beispiel 4),
E = S-Acetylamino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis-

(1,3-dihydroxyisopropylamid), F = S-Acetylamino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)

(CH-PS 5 44551: NYEGAARD-Verbindung

Nr. 47),
G = 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropylamid) (CH-PS 5 44 551: NYEGAARD-Verbindung

Nr. 9),
H = S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin (Freiname [international non-proprietary name I. N. N.] = METRIZAMIDE)

(CH-PS 5 44 551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 11),
= Jodmethansulfonsäure-a.y-dihydroxyisopropylamid

(CH-PS 5 50 003),
K = 5,5'-(Adipoyldümino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure (Freiname [I. N. R] = ACIDUM IOCARMICUM).

Tabelle 1 und 2 Erläuterungen

Intravenöse Toxizität:

Konzentration der Injektionslösungen:

mgJ/ml.

Injektionsgeschwindigkeit: 20 g J/kg/60". Intraperitoneale Toxizität:

Konzentration der Injektionslösungen:

mgJ/ml.
Intracerebrale Toxizität:

Es wurden stets 5 ml/kg verabreicht.

Die Konzentrationen wurden variiert. Intracisternale Toxizität:

Konzentrationen der Lösungen: 400 mgJ/ml.

Intrakarotideale Toxizität:
Injektion in die Karotis der Ratte. Konzentration und Injektionsgeschwindigkeit wie bei der i. v.-Toxizität.

Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen E und F erforderlichen konzentrierten wäßrigen Lösungen ließen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen.

Ver	Löslichkeil	in Wasser	60° C	Dünnschicht-	1, Rf 0,2	0 =	Nebenflecken
bin	in % (g/V)	bei "C	115	chromatogramm	1, Rf 0,28
dung				auf Kieselgel (F 254)	, Rf 0,17
			32	mit 200 μg mit Lauf	, Rf 0,14
			40	mittel A und B	, Rr 0,23
	20GC	40" C		Zahl der Flecken, Rf	, Rf 0,16
A	89	104	34	A:	, RrO,38
				B:	, Rf 0,28
B	30	30	0,5	A':	1, Rf 0,43
C	15,7	21		A:	, Rr 0,16
			1,5	B:	, Rf 0,16
D	14	20		A':	A: 4, Rf 0,19;
				B':	0,27;
E	0,2			A:	0,34;
				B:	0,37
F	0,5	0,8		A:	B: 3, Rf 0,34;
				B:	0,4;
G	55			0,49
				A: 1+4, Rf0,3 +
				(0,11;
				0,36;
				0,49:
				0,64)
				B:2+l, Rf0,19;
H	-80			0,14
				+ (0,24)

Laufmittel:

A = Methylenchlorid/Methanol = 10:3.

A' = Chloroform/Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.

B = Athylacetat/Athanol/Ammoniak (25%ig) = 15:7:6.

B' = Methyläthylketon/Hisessig/H₂O = 15:3:5.

Tabelle 2

Ver bindung	Toxizität DL5 Maus	ο in mgJ/kg	intra- cerebral (48 h)	Kaninchen intracisternal	Ratte intra- karotideal	Harnaus scheidung Kaninchen	Viskosität	in Centipoise wäßrige Lösungen	400 mg J/ml
	intravenös (12 Tage)	intra- peritoneal (12 Tage)	1500	(48 h)		in % der i. v. Dosis von 200 mg J/kg nach 3 h	"C	enthaltend 300 mg J/ml	40,6 16,1
A E	21800	> 20 000	820	250	6500	77	20 37	8,95 4,70
F G	15 700	—	81

Fortsetzung

Vcr- Toxizität DU₀ in mgJ/kg

bindung

Maus

intravenös intra- intra-

peritoneal cerebral

(12 Tage) (12 Tage) (48 h)

Kaninchen Ratle intracisternal inlra-

karotideal

(48 h)

H	10 200	*)	4 800	1400	100
I	4 700			385	89
K	5 500			280	37

4000
-5000

Harnausscheidung
Kaninchen
in % der
i. v. Dosis
von 200 mg
J/kg nach 3 h

Viskosität in Centipoisc

78

50

wäßrige Lösungen
enthüllend

300 mg 4(K) mg

J ml .l/m!

11,7
5,98

77,8
26,9

*) F. L. W ei 11 et al. haben am 170th Am. Chem. Soc. Meeting, Chicago, August 1975, für Verbindung H eine DL₅₀I. v. Maus von 23.8 g/kg, das sind 11,4 g J/kg, genannl.

Ergebnisse
Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich:

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einheitlich, rein und frei von Isomeren. Sie sind leicht wasserlöslich. Ihre allgemeine Verträglichkeit ist optimal. In bezug auf die Verträglichkeit übertreffen sie im allgemeinen die besten vorbekannten Verbindungen G, H, I und K beträchtlich. Die intravenöse Verträglichkeit von Verbindung A ist weit höher als die der besten bis heute praktisch verwendeten Röntgenkontrastmittel.

Konzentrierte Lösungen von Verbindung A sind weniger viskos und daher leichter injizierbar als die der besten vorbekannten Verbindung H.

Die strukturell nächstliegenden vorbekannten isomerenfreien Verbindungen E und F sind bei weitem weniger wasserlöslich als die entsprechenden neuen Hydroxyacylamide. Sie sind selbst Für die Bestimmung ihrer intravenösen, intracerebralen und intracisternalen Toxizität viel zu unlöslich.

Die vorbekannten nichtionischen, wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen Verbindungen G und H stellen nicht trennbare Isomerengemische dar.

Das ebenfalls vorbekannte nichtionische, wasserlösliche Jodmethansulfonsäureamid-Derivat I weist vergleichsweise bedeutend tiefere Verträglichkeiten auf.

Die Verbindung K zeigt die pharmakologischen Parameter eines gut bewährten Röntgenkontrastmittels mit ähnlichem Anwendungsbereich und dient als Vergleich.

Stabilität

Wäßrige Lösungen der neuen einschlägigen Verbindung A, der vergleichbaren vorbekannten Verbindung H und von Jodmethan-sulfonsäure-a^'-dihydroxyisopropylamid (Verbindung 1) wurden untersucht.

Unter Stickstoff abgefüllte Lösungen der Verbindüngen A und H mit einem Gehalt entsprechend 400 mg J/ml wurden während 30' und 15 Stunden (h) auf 120 C erhitzt. pH, Jodidgehalt und Aspekt wurden untersucht (Tabelle 3).

Tabelle 3

Ver	Parameter	Alisgangswerte	.W/120 C	15 h 120 C
bindung
A	PH	7,43	7,29	5,15
	IpH		-0,14	-2,28
	mg J '/ml	0,15	0.3	1.8
	IJ'		+ 0,15	■1 1,65
	Aspekt	klare farblose Lösung	klare farblose Lösung	klare leicht gefärbte
				Lösung
H	pH	6,54	6,45	2.65
	IpH		-0,09	-3,89
	mg J '/ml	0,66	1.71	40.60
	IJ'		+ 1,05	λ 39,94
	Aspekt	klare Lösung	leicht gefärbte Lösung	braune Suspension
				I- schwarzer Bodensatz

Wäßrige Lösungen von Jodmethansulfonsäure- <*,>-dihydroxyisopropylamid — Verbindung I — mit einem Gehalt von 300 mg J/ml wurden bei 37 und 60 C gehalten. pH und Jodidgehalt wurden gemessen. Es wurden folgende Resultate erhalten (Tabelle 4).

Tabelle 4

PH
I pH
mg J 7 ml

zeichnet, daß man ein an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isophthalsäure der allgemeinen Formel (II)

CO-X

Ausgangswerte

7,35

0,0

6,8

-0,55

0,15

63 h/60 C

4,71

-2,64

1,05

co—x

Aus den Daten der Tabellen 3 und 4 ergibt sich: Wäßrige Lösungen der Verbindung A können hitzesterilisiert werden (30' 12O⁰C oder 60' 100⁰C). Lösungen der vorbekannten Verbindung H zersetzen sich in der Hitze so erheblich, daß eine Hitzesterilisation ausgeschlossen werden muß. Dieses Produkt (METRIZ-AMID) wird daher in Form des Lyophilisates als Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Herstellerin empfiehlt zudem das Erwärmen von wäßrigen Lösungen über 60⁰C hinaus zu vermeiden. Die relative Instabilität beeinträchtigt die Handhabung und Sicherheit von METRIZAMID erheblich.

Lösungen von Verbindung I sind bis 37° C stabil, beginnen aber bereits bei 60⁰C sehr langsam Jodid freizusetzen. Diese gravierenden Nachteile weisen die Verbindungen der Formel (I) nicht auf.

Dank ihren hervorragenden Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Fcrmel (I) auf den meisten Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln hervorragend geeignet, beispielsweise zur Vasographie, Urographie, Arthrographie und zur Darstellung der Liquorräume sowie zur Sichtbarmachung von Körperhöhlen wie beispielsweise — nach Zusatz von Viskositätserhöhenden Agentien — zur Bronchographie und (Hystero)salpingographie. Ein bedeutender Vorteil gegenüber den bekannten Vaso- und Uro-graphiemitteln ist ihr weit geringerer, vergleichsweise auf etwa die Hälfte reduzierter, osmotischer Druck. Dadurch werden die Mittel etwa von dehydratisierten Patienten weit besser vertragen. Die Kontrastdarstellung von funktionsgeschädigten Nieren, welche im allgemeinen ein schwieriges diagnostisches Problem bildet, wird durch Kontrastmittel mit niedrigem osmotischen Druck wesentlich verbessert.

Besonders geeignete Anwendungsgebiete sind die Darstellung des cardiovaskulären Systems und die cercbrale Angiographie. Aufgrund ihrer nichtionogenen Struktur sind diese Verbindungen aber auch zur Darstellung der Liquorräume, beispielsweise zur Radiculographie, Ventriculographie und Myclographic ganz spezitisch geeignet.

Für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel kommen in der Regel wäßrige Lösungen von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einzelnen Fällen auch Mischungen, hergestellt aus 2 oder mehr hochgereinigten Endverbindungen der Formel (I) in wäßriger Lösung, in Betracht.

Dus Verfahren zur Herstellung der als sehaUengebcnclc Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 5-Hydroxypropionylamino-2,4, 6 - Irijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamidcn) der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gckcnnworin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine a-Hydroxypropionylaminogruppe, deren Hydroxy-Funktion durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung, maskiert sein kann, oder eine Amino- oder Nitrogruppe, und —CO — X reaktive Säure- oder

xo Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen durch Veresterung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern

trijodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (IU)

CH₃- CH- CO— X
OH

(III)

deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung, maskiert sein kann und worin —CO — X ein reaktives Säure-oder Ester-Radikal bedeutet.

Für die Umsetzungen kommen als geeignete reaktive Säurederivate vorzugsweise in Betracht: deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Säure-halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide) mit Phosphorsäurederivaten, mit Carbonsäuren odei Kohlensäurehalbestern, oder deren reaktive Ester, z. B. deren leicht zugängliche Alkyl-, Aryl- oder Cyanmethyl-ester.

Der reaktive Säurerest X in den Formeln (II) unc (III) bedeutet demnach den Säurerest einer anorganischen oder organischen Säure, wie -Cl, -Br, — J einen Phosphitrest, den Azidrest, einen Acyloxyrcsi oder einen Alkoxy-carbonyloxyrest oder den Res' einer reaktiven Estergruppe, wie z. B. — O-Alkyl-— O-Aryl oder — O -- CH₂ -C = N.

Als Dihydroxypropyiaminc oder deren Derivate werden vorzugsweise folgende Verbindungen zui Umsetzung benutzt: 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Se linol), 2,3-Dihydroxypropylamin und Ketale, Acetale oder leicht spaltbare Äther davon, beispielsweise 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan, 4-Aminomclhyl 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan, 1 -Benzyloxy-3-hydroxyisopropylamin (O-Benzylserinol).

Bevorzugte Reagcnticn Tür die Umsetzung mi einem Dihydroxypropylamin oder deren Derivate mi maskierten Hydroxy-Funktionen sind die Säurehalo gcnide der allgemeinen Formel (II), worin —CO —> demnach Säure-halogcnidreste, Y Jodatome und 2 einen «-Hydroxypropionylaminorcst, dessen Hydroxy-Funktion vorzugsweise durch Acylgruppen maskicri ist, bedeuten.

Anstelle von Acylschutzgruppen können zur Maskierung auch leicht spaltbare Äthergruppen wie z. B. Benzyl-, Di- und Tri-phenyl-methyl-äthergruppen verwendet werden.

Bei dieser Verfahrensvariante wird demnach zuerst der Hydroxypropionylrest mit der aromatischen Aminogruppe verknüpft und erst danach die Umsetzung mit einem Dihydroxypropylamin oder einem Derivat davon vorgenommen.

Dies kann beispielsweise so erfolgen, daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijo(l-isophthalsäure-dihalogenid zunächst mit einem acylierenden Reagens der allgemeinen Formel (III) und danach mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt.

Man kann aber beispielsweise auch 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid zunächst mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und das erhaltene Produkt anschließend an der aromatischen Aminogruppe mit einem Reagens der Formel (III) acylieren.

Anstelle von Derivaten der 5-Amino-isophthalsäure kann man aber analog auch entsprechende Derivate der 5-Nitro-isophthalsäure mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und anschließend auf an sich bekannte Weise die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren, den aromatischen Kern trijodieren und die aromatische Aminogruppe acylieren.

Die Abspaltung der die Hydroxy-Funktionen maskierenden Acyl-, Äther-, Acetal- oder Ketalgruppen erfordert in der Regel keine besondere Reaktionsstufe. Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt etwa bei der Aufarbeitung und Isolierung der Umsatzprodukte durch Hydrolyse in alkalischem, die der Acetal-, Ketal- oder Ätherschutzgruppen in saurem Milieu.

In den Verbindungen der Formel (I) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z. B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.

Beispiel 1

L-5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid)

A. Zu 28,4 g (0,04 Mol) L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-lrijocl-isophthalsäure-dichlorid gelöst in 150 ml Dimethylaeetamid werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefügt. Die Lösung wird auf 50 C erwärmt und unter Rühren tropfenweise mit 9.1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (2-Amino-l,3-propandiol) gelöst in 80 ml Dimethylacetamid versetzt. Nach einigen Stunden ist die Umsetzung vollständig. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter kräftigem Turbinieren in 350 ml Methylenchlorid eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und wiederholt in warmem Methylenchlorid suspendiert.

Ausbeute: 30 g L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4, 6 - trijodisophthalsäurc - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid) entsprechend 92% der Theorie.

Schmelzpunkt: 185—I87"C.

Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, auf 40° C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, bis der pH konstant bleibt, d. h. die Acetoxygruppe vollständig verseift ist. Die Lösung wird nun durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz entsalzt und anschließend zur Trockene verdampft und gegebenenfalls durch eine Filtration an Aluminiumoxyd oder Kieselgel weiter gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.

ίο Ausbeute: 20 g L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4, 6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylumid) (65% der Theorie).

Schmelzpunkt: ca. 300⁰C Zersetzung ohne zu schmelzen. [«]? = -2,01° (c = 10, in Wasser).

is Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 10 : 3. R_f = 0,2.

C₁₇H₂₂J₃N₃O₈: ber. C 26,27% J 48,99%; gef. C 26,37% J 48,79%.

Die Verbindung ist spielend leicht wasserlöslich. Aus einer Lösung, die auf 10 ml 10 g Produkt enthält, kristallisieren nach tagelangem Stehen im Kühlschrank (4° C) 2,3 g Produkt aus. In Methanol ist die Löslichkeit ebenfalls praktisch unbegrenzt. In Äthanol

as beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 10%, in der Siedehitze besteht Mischbarkeit.

B. L - 5 - α - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid) wird auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das

τ,ο 1,3-Dihydroxyisopropylamin durch die äquivalente Menge von dessen Ketal mit Aceton dem 5-Amino-2.2-dimethyl-l,3-dioxan (CH-PS 5 50 003, Spalte 10) ersetzt. Das als unmittelbares Umsetzungsprodukt erhaltene L-5-(a-Acetoxypropionyl:imino)-2,4,6-trijodisophthalsäure - bis - (2,2 - dimethyl -1,3 - dioxan - 5 - ylamid) läßt sich durch Umkristallisation etwa aus Isopropanol perfekt reinigen. Durch Behandeln mit wenig 0,1 N-Salzsäure werden die Ketalgruppen sofort gespalten, und es tritt Lösung ein. Die Lösung wird nun wie bei A) mit konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gestellt, wobei die Acetoxygruppe in 5-a-Stellung verseift wird.

Das als Ausgangsmaterial für A und B erforderliche L - 5 - (α - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-dichlorid wird wie folgt hergestellt:

a) 400 g (0,72 Mol) S-Amino^Ao-trijod-isophthalsäure werden in 200 ml Thionylchlorid eingetragen und während 6 Stunden bei Siedehitze gerührt. Die entstandene Lösung wird eingedampft. Der Rück-

so stand wird in trockenem Athylacetat aufgenommen und erneut zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 40(X) ml Äthylacetat gelöst und ir eine eiskalte Lösung aus 500 g Natriumchlorid um 200 g Natriumbicarbonat in 2,5 1 Wasser eingerührt

ss Die organische Schicht wird von der wäßrigen Schich abgetrennt, mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung ge waschen, durch Behandeln mit wasserfreiem CaI ciumchlorid getrocknet und anschließend vollstätulij eingedampft.

do Ausbeute: 420 g 5-Amino-2,4,6-tnjod-isophthalsüu rcdichlorid (97,5% der Theorie).

Dieses Säurechlorid läßt sich aus Toluol uinkii stallisieren.
Schmelzpunkt: >300"C.

i.s b) 300 g (0.503 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal säurc-dichlorid in 1200 ml Dimclhylacetamid werdei unter Rühren bei 3 bis 5"C tropfenweise mit 187 (1,26MoI) (L)-2-Acctoxypropionylchlorid versetz

Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 400 ml ein. Der ölige Eindampfrückstand wird in Eiswasser eingerührt. Es entsteht eine kristalline Fällung.

Ausbeute: 353 g L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid (98% der Theorie).

Dieses rohe Produkt wird durch Suspendieren in warmem alkoholfreiem Chloroform gereinigt.

Schmelzpunkt: 219 — 22O°C; [α]? = -13,0" (c = 5, in CHCl₃).

C₁₃H₈Cl₂J₃NO₅: Cl ber.9,98%; gef. 10,2%.

D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Benzol/Methanol = 10:2. Flecken sichtbar gemacht durch Behandeln mit Cl₂-Dämpfen und Besprühen mit 4,4'-Diamino-2,2'-dimethyldiphenyl und wenig KJ gelöst in wäßriger Essigsäure. R_f = 0,46.

Beispiel 2

D,L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid)

70,9 g (0,1 Mol) D,L-5-(«-Aeetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid werden analog Beispiel 1 mit 56,5 g (0,62 Mol) 2-Amino-l,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 56,5 g (73,5% der Theorie) D^-S-a-Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid), welches nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei über 300⁰C unter Zersetzung schmilzt.

D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Chloroform/ Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3 : 1. R_f = 0,17.

C₁₇H₂₂J₃N₃O₈: ber. J 48,99%; gef. J 48,97%.

Die racemische Verbindung ist in Wasser weniger löslich als die entsprechende optisch aktive Verbindung.

Die Wasserlöslichkeit beträgt bei 2O⁰C 30 g/100 ml Lösung.

Das Zwischenprodukt D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - dichlorid wird analog Beispiel 1 aus D,L-2-Acetoxypropionyl-chlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 21O⁰C.

Beispiel 3

L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid)

A. Zu 34,6 g (0,049 Mol) 5-L-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid und 18 g (0,098 Mol) Tributylamin in 200 ml Dimethylacetamid werden 13,2 g (0,145 Mol) racemisches 2,3-Dihydroxypropylamin 1 - Amino - 2,3 - propandiol) getropft und, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach Behandlung mit Natronlauge und Entsalzen mit Ionenaustauscher erhaltene rohe Produkt, 28,5 g (73,5% der Theorie), kann durch Umkristallisation aus ganz wenig Wasser oder besser aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden.

Schmelzpunkt: 281 --283⁰C Zersetzung.

[«]*- = -0,78" (c = 10, in Wasser).

D. C. mit Laufmittel Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak (25%) =15:7:6. R_f = 0,23.

C_nH₂₂I₃N₃O₈: ber. C 26,27% J 48,99%; gef. C 26,14% J 48,96%.

Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und etwas weniger löslich in Äthanol.

B. Das Produkt wird analog Beispiel 1 B) auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das 2,3-Dihydroxypropylamin durch die äquivalente Menge von 4-Ämino-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan ersetzt. Durch diese Maßnahme läßt sich das unmittelbare Reaktionsprodukt, in diesem Fall das 5-(a-Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (2,2 - dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-amid), in einer leicht zu reinigenden in Wasser praktisch unlöslichen Form ίο erhalten.

Beispiel 4

5-D,L-»-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid)

85 g (0,12 Mol) D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthaloyl-dichlorid werden analog Beispiel 3 mit 32,8 g (0,36 Mol) racemischem 1-Amino-2,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 62,7 g (68% der Theorie) 5-D,L-*-Hydroxy propionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthaloyl-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid), welches nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 285 —286°C unter Zersetzung schmilzt.

D. C: Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak J₅ (25%ig) = 6:3:1. R_r = 0,16.

C_nH₂₂J₃N₃O₈: ber. J 48,99%; gef. J 48,86%. Diese Verbindung, bei der alle drei asymmetrischen C-Atome als Racemat vorliegen, ist etwas weniger löslich als die Verbindung von Beispiel 3 zu deren Herstellung optisch aktives (L)-Milchsäurederivat verwendet wurde.

Die Wasserlöslichkeit bei 20° C ist 14%, bei 40'C 20% und bei 60⁰C 34% (g/v).

Wesentlich besser wasserlöslich sind die enantiomorphen Formen, bei denen alle 3 asymmetrischen C-Atome in der optisch aktiven Form vorliegen.

Beispiel 5

5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-

isophth.'säure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)

mit drei optischen aktiven C-Atomen

L - 5 - (λ - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijodisophthalsäure-dichlorid wird analog Beispiel 3 einmal mit L- und das andere Mal mit D-I-Amino 2,3-propandiol umgesetzt. Dabei werden die zwei erwarteten isomeren Verbindungen

1. 5-L-α-HydΓOxypΓopionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(L-2,3-dihydroxypropylamid)

^so und

2. 5-L-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(D-2,3-dihydroxypropylamid) er halten.

Beide Verbindungen sind in Wasser praktisch unbe schränkt löslich.

Beispiel 6

L-5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophtha!säurc"bis-(l,3-dihydroxyisopropylarnid)

A. 47.9 g (0,2 Mol) 5-Nitro-isophthalsäure-dimc thylester werden mit 22,8 g (0,25 Mol) 1,3-Dihydrox) isopropylamin (Serinol) versetzt und unter Rühre (-5 während 5 Stunden auf 140— 150°C erhitzt. Das fn werdende Methanol wird abdestilliert. Nach dei Abkühlen wird der Rückstand in wenig Wasser aufgi nommen und einige Stunden bei 0⁰C stehcngelasse:

15 16

Das ausgeschiedene5-Nitroisophthalsäure-bis-(l,3-di- droxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-

hydroxyisopropylamid) wird abfiltriert und getrocknet. bis-(l,3-dihydroxy-isopropylamid) (14,1 g) erhalten.

Menge: 57,2 g; Schmelzpunkt 194°C. Schmelzpunkt: ca. 300⁰C Zers.

D. C: Rf 0,26; Laufmittel Chloroform/Methanol/ Unter den in den vorstehenden Beispielen beAmmoniak = 6:3 : 1, R_f 0,67; mit Methyläthylketon/ 5 schriebenen Verbindungen werden im allgemeinen die Eisessig/Wasser = 15:3:5. Derivate der L-Milchsäure vorgezogen, da sie sowohl

57,1 g davon werden in 250 ml Äthanol unter leich- besser löslich als auch leichter zugänglich sind als die tem Erwärmen gelöst und nach Zusatz von 5 glO%iger Derivate der D,L-Müchsäure oder Glycerinsäure. Palladium-Kohle hydriert. Das Katalyt wird abfil- Derivate der schwieriger zugänglichen D-Milchsäure triert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der _l0 würden gegenüber denen der L-Milchsäure keine erRückstand wird in ein Gemisch von 1 1 Wasser und sichtlichen Vorteile bieten.

20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen und unter Die besonders bevorzugte Verbindung ist das

kräftigem Rühren bei 30 — 50° C tropfenweise mit 5 - » - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - iso -

305 ml 1 N-Kalium-joddichlorid (KJCl₂)-Lösung ver- phthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid).

setzt. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Die neuen 3-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-

14 — 20 Stunden bei 50 — 60° C. Nach dem Abkühlen isophthalsäure-bis-(dihydroxy-propylamide) der allge-

wird das gebildete 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- meinen Formel (I) werden vorwiegend in Form ihrer

säure-bis-( 1,3-dihydroxyisopropylamid) abfiltriert, wäßrigen Lösungen verwendet,

mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung und Wasser Es kommen je nach Verwendungszweck ca. 15- bis

gewaschen und getrocknet. Man erhält 84,6 g der Ver- 20 lOOVoige lösungen — g/v, d.h. 100%ig = 100 g/

bindung d. s. 75% der Theorie bezogen auf 5-Nitro- 100 ml Lösung — mit einem Gehalt von etwa 60 bis

isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid). ca. 500 mg J/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lö-

Schmelzpunkt: 275° C unter Zersetzung. sungen werden bevorzugt. Die Art ihrer Applikation

D. C: R_f 0,22; Laufmittel Chloroform/Methanol/ richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäß.

Ammoniak = 6: 3 :1. R_f 0,58; mit Methyläthylketon/ 25 Für die Vasographie werden die Lösungen in die

Eisessig/Wasser = 15:3:5. entsprechenden Gefäße, insbesondere die Blutgefäße

B. 70,5 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- injiziert oder infundiert.

säure-bis-( 1,3-dihydroxyisopropylamid) in 250 ml Di- Für die Urographie werden die Lösungen intra-

methylacetamid werden unter Rühren bei ca. 0 — 5° C venös injiziert oder infundiert,

tropfenweise mit 60 g (ca. 0,4 Mol) L-2-Acetoxypro- 30 Für die Myelographie und Radiculographie werden

pionylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler

Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum Punktion mstilliert. Bei der Ventriculographie werden

vollständig ein. Der Eindampfrückstand wird in direkt die Ventrikel punktiert.
Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz

von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, 35 Dosierung

auf 40⁰C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, Mveloeraohie ca 5 — 15 ml

bis der pH konstant bleibt, d.h. bis die Acetoxy- Radiruloeraphie' ca 3— 5ml

schutzgruppe und die als Nebenprodukte des L-2-Acet- Ventriculographie '.'.'.'.'.'.'.'.'.'.eil- 2 ml

oxypropionylchlond-Umsatzes in geringem Maß ge- ° ^

bildeten Estergruppen an den 1,3-Dihydroxyisopropyl- 40 Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen

amid-Funktionen des Moleküls vollständig verseift ist einfach, weil keine Salzlösungen bereitet werden

sind. Die Lösung wird nun mit Hilfe von Ionenaus- müssen.

tauscherharzen entsalzt, anschließend zur Trockene Beispielsweise werden die nach den vorstehenden

verdampft und durch Filtration an Aluminiumoxyd Beispielen 1 bis 7 erhaltenen reinen 2,4,6-Trijod-iso-

weiter gereinigt und schließlich aus sehr wenig Äthanol 45 phthalsäureamide unter sterilen Bedingungen in der

umkristallisiert. gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, in

Schmelzpunkt: ca. 300⁰C Zersetzung ohne zu Serumflaschen oder Ampullen abgefüllt und anschmelzen, schließend sterilisiert. Die vorliegenden Trijod-iso-

[Vp₀ ⁰ = —2,03° (c = 10, in Wasser). phthalsäureamide werden beim Hitzesterilisieren nicht

C₁₇H₂₂J₃N₃O₈: ber. J 48,99%; gef. J 48,82%. 50 zersetzt.

Beispiel? Beispiels

,,, . , . „ . , .. , 5-a-Hydroxypropionylamino-

L-5-«-Hydroxypropionylamino_:2,4,6-tnjod- 2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-

isophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylarnid) _J5 (1,3-dihydroxyisopropylamid) .... 82,5 g

Zu 23,83 g (0,04 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-iso- Natriumbicarbonat 0,24 g

phthalsäure-dichlorid in 170 ml Dimethylacetamid Bidestilliertes Wasser bis zum Gc-

werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefugt. Bei 50⁰C samtvolumen von 100 ml

werden unter Rühren 9.1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxy-

isopropylamin (Serinol) zugesetzt. Nach einigen Stun- 60 Ausführung
den wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid eingerührt. Das ausge- Das 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird schiedene 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- bei 37"C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst, (1,3-dihydroxyisopropylamid) (19 g; Schmelzpunkt: Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lö-274° C Zersetzung) wird abfiltriert und wie im Bei- 65 sung auf pH 7 gebracht und danach durch einen spiel 6B) beschrieben mit 15 g L-2-Acetoxypropionyl- Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 ΐημ chlorid umgesetzt. Nach Solvolysierung des Konden- filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht sationsproduktes mit Natronlauge wird L-5-a-Hy- ^ und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen

17 18

und unter Stickstoff in Stechflaschen von 10 und Natriumcarbonat 0,4 g

ml Inhalt abgefüllt und anschließend sterilisiert. Dinatriumphosphat von Äthylendi-

Jodgehait: 400 mg/ml. amin-tetraessigsäure 0,02 g

_o . , _n Bidestilliertes Wasser bis zum Vo-

Be.sp.el 9 _. ,_{umcn von} 100ml

5-a-Hydroxypropionylamino-

2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- Ausführung

(1,3-dihydroxyisopropylamid) 82 g Die Komponenten werden vereinigt mit bidestii-

5-a-Hydroxypropionyiamino- liertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff

2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- ι ο in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.

(2,3-dihydroxypropylamid) 20,5 g Jodgehalt: 500 mg/ml.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. 5 - Hydroxypropionylamino - 2,4,6- trijod - isophthalsäure -bis-(dihydroxypropylamide) der allgemeinen Formel (I)

CONH-C₃H₅(OH)₂

CH₃-CHCONH
OH

(D
CONH-C₃H₅(OH)₂