DE2524059A1 - Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen - Google Patents

Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen

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DE2524059A1
DE2524059A1 DE19752524059 DE2524059A DE2524059A1 DE 2524059 A1 DE2524059 A1 DE 2524059A1 DE 19752524059 DE19752524059 DE 19752524059 DE 2524059 A DE2524059 A DE 2524059A DE 2524059 A1 DE2524059 A1 DE 2524059A1
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DE19752524059
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Michel Jean-Charles Hardouin
Jean Lautrou
Guy Tilly
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Laboratoires Andre Guerbet
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Laboratoires Andre Guerbet
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    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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Description

Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen
Die Erfindung bezieht sich auf ionische, polyjodierte Derivate des Benzols, die als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen verwendbar sind, insbesondere auf Verbindungen, die zwei trijodierte Benzolkerne und eine einzige Carboxylgruppe enthalten. Derartige Verbindungen haben eine geringe Toxizität, ergeben einen guten Kontrast und können mit üblichen Methoden in industriellem Maßstab zu einem verhältnismäßig niedrigen Preis hergestellt werden.
Aus dem US-Patent 2 70S 678 ist eine Verbindung mit zwei trijodierten Benzolkernen und einer einzigen Carboxylgruppe bekannt. Die Verbindung hat die folgende Formel:
COOH
- co -■
Alle Versuche der Anmelderin, diese Verbindung nach dem in dem Patent beschriebenen Verfahren herzustellen, sind, unabhängig von den angewandten Arbeitsbedingungen, fehlgeschlagen.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I
509851/1085
COOH
I
CONH-CH-(CH0) -NHCO
) I
R/ \χ-^4?
bei der
ein Wasserstoffatom oder ein Radikal mit der
Formel -CO-N' 4, wobei R. und Rn- unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkylradikal sind,
ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkanylradikal,
ein Wasserstoffatom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Alkanylradikal und
3 oder 4- ist,
sowie deren niedrige alkoholische Ester und Salze mit
pharmazeutisch vertretbaren Basen.
Unter niedrigen Alkylradikalen sollen im wesentlichen
Radikale mit Λ bis 4- C-Atomen und unter niedrigen Alkanylradikalen Radikale mit 2 bis 6 C-Atomen verstanden werden.
Als Salze der Säuren mit der Formel I kommen insbesondere Salze der Alkalimetalle, wie Natrium und Kalium, Ammoniumsalze, die Salze der Erdalkalimetalle, wie z.B. des
Calziums und die Salze organischer Basen, z.B. des
S098S1/108S
Äthanolamins oder des Methylglucamins, in Betracht.
Die Verbindungen mit der Formel I können durch Reaktion eines Säurechlorids mit der Formel
GOCl
II
bei der
und R-z den für die Formel I gemachten Angaben entsprechen, mit einem Diamin der Formel
GOOR
2 -GH-(GH2)n NH2 III
bei dem R ein niedriges Alkylradikal und η « 3 oder 4-ist, hergestellt werden. An diese Reaktion kann sich gegebenenfalls eine Verseifung anschließen, um eine Säure mit der Formel I zu erhalten.
Die Reaktion des Säurechlorids II mit dem Diamin III wird vorteilhafterweise in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie z.B. Triäthylamin oder Natriumkarbonat, bei einer Temperatur von 40 bis 80° C durchgeführt. Das Säurechlorid wird in einer Menge von etwa 2 Mol pro Mol Diamin eingesetzt. Die Reaktionszeit kann zwischen etwa 3 Stunden und 2 Tagen variieren.
Um eine Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der
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und/oder I, niedrige Alkanylradikale sind, kann man in der gleichen Weise eine Verbindung mit der Formel I, bei der Rp und R-, Wasserstoff atome sind, mit einem Acylierungsmittel nach klassischen Methoden reagieren lassen.
Ferner kann man, um eine Verbindung mit der Formel I zu erhalten, bei der Rp ein niedriges Alkanylradikal und R^ ein niedriges Alkylradikal ist, eine Verbindung mit der Formel I, bei der R2 ein niedriges Alkanylradikal und R, ein Wasserstoff atom ist, mit einem N-Alkylierungsmittel nach klassischen Methoden zur Reaktion bringen.
Eine bestimmte Anzahl von Säurechloriden mit der Formel II sind bekannt. Die anderen können durch Reaktion von Thionylchlorid mit der entsprechenden Säure hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von N,N'-bis (tri4od-2,4,6 F-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) lysin
a) Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 N-acetyl N-methyl amino-5 benzoesäure.
Man suspendiert 50 g Trijod-2,4,6 methylcarbamoyl-3 N-acetyl N-methyl amino-5 benzoesäure (gemäß dem französischen Patent 2 085 636) in 90 ml Thionylchlorid und erwärmt 5 Stunden lang unter ständigem Rühren auf 65° C. Man erhält einen Brei, den man abkühlen läßt. Nach dem Abtrennen und Waschen des Säurechlorids mit Diisopropyläther trocknet man den Stoff im Vakuum.
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Man erhält 37 6» was einer Ausbeute von 73 °/° entspricht. Kontrolle des Reinheitsgrades:
Dünnschichtchromatographie (DSC) auf einer Silikagelplatte (Qualität Merck F 254) nach der Reaktion mit dem Eropylamin im Überschuß in Dirnethylacetamid. Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf der Ausgangssäure 0,5
Rf des Kondensationsproduktes mit
dem Ecopylamin 0,85·
Td) Herstellung des Ä'thylesters des N,N1-bis (trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 N-acetyl-N-methyl amino-5 benzoyl) lysin.
Zu einer Suspension des Dichlorhydrats des Äthylesters des Lysin (17>3 gj entsprechend 0,07 Mol) in einem Gemisch von DMAÖ (120 ml) und Triäthylamin (60 g entsprechend 0,595 Mol) gibt man in etwa 15 Minuten das in 230 ml DMAG gelöste Säurechlorid (100 g entsprechend 0,155 Mol).
Die Temperatur erhöht sich auf 25° G. Anschließend rührt man eine Stunde lang bei 50° 0 und dann 1 Nacht lang bei Räumt emp eratur.
Die chromatographische Überprüfung auf einer Silikagelplatte in dem Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20) ergibt, daß 5 °/° cLes Ausgangssäurechlorids (Rf β 0,42) übrigbleiben und sich etwa 2 bis 3 °/o Verunreinigungen (Rf =* 0,1) gebildet haben. Ferner wurde ein Stoff mit Rf 0,35, 0,40 festgestellt.
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Man trennt das Chlorhydrat des Triäthylamin, das sich · gebildet hat, ab, wäscht mit der minimalen Menge an DMAG und gibt die Reaktionsflüssigkeiten auf 800 ml Eiswasser. Nach einigen Stunden unter ständigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 4-8,5 g.
Ein Zweitprodukt wird durch Zugabe von 200 ml Wasser zu dem Filtrat erhalten: 6g.
Die chromatographische Kontrolle zeigt, daß die beiden erhaltenen Ecodukte identisch sind. Gesamtausbeute 70 %.
c) Verseifung
54- g des Esters werden in 155 ml 2 η-Soda suspendiert. Es erfolgt keine Auflösung, aber nach 2 Stunden bildet sich eine gummiartige Masse. Man nimmt diese in 120 ml Wasser auf; die Masse löst sich auf. Durch Dünnschichtchromatographie wird festgestellt, daß kein Ester vorhanden ist. Man neutralisiert durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure bis zu einem pH-Wert von 7· Anschließend wird eine Stunde lang bei 60° 0 mit Aktivkohle behandelt. Man filtert und stellt einen pH-Wert von 3 durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure ein. Nach dem Abtrennen, Waschen mit Wasser und trocknen bei 60° C während einer Uae&t erhält man 42 g eines cremigen weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 79 % entspricht.
d) Reinigung
4-5 g der Säure werden in 33 ml 1 η-Soda aufgelöst. Man gibt 90 ml Wasser zu; der pH-Wert liegt bei 8. Man stellt einen pH-Wert von 7 durch Zugabe von Essigsäure ein und behandelt eine Stunde lang bei 60° C mit Aktivkohle 35 A. Man wiederholt dies zweimal, jedoch bei einem pH-Wert von
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6. Durch. Zugabe von auf 1/10 verdünnte Chlorwasserstoffsäure wird bei Raumtemperatur ausgefällt. Nach dem Abr trennen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 33,5 eines weißen Stoffes, was einer Ausbeute von 74 % entspricht .
Die Eontrolle des Reinheitsgrades ergab folgendes:
Jodbestimmung 100,5 %
Acidität mit Natriummethylat 98,5 %
DSO auf einer.Silikagelplatte,
Fließmitt e1 Benzοl/Methyläthylketon/ Ameisensäure (60/25/20) Rf » 0,3
Fließmittel Äthylacetat/Isopropanol/ Ammoniak (55/35/20), Trennung von 2 Isomeren; Rf » 0,3 und 0,33.
Beispiel 2
Herstellung des IT,H1-bis (trijod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) lysin.
a) Herstellung des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure.
Es wird die gleiche Arbeitsweise angewandt wie im Beispiel 1a beschrieben, wobei man von der Trijod-2,4,6 H-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure ausgeht (Ausbeute 85 %).
DSC nach der Kondensation mit Äthanolamin in dem Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf der Ausgangssäure 0,8
Rf des Kondensationsproduktes mit
Äthano1amin 0,4
S 0 9 8 5 1 / 1 0 8 S
b) Kondensation des JLthylesters des Lysin mit dem Chlorid der Trigod-2,4,6 N-methylcarbamoyl-3 amino-5 "benzoesäure.
Es wird die gleiche Arbeitsweise angewandt wie im Beispiel 1b.
Ausbeute an Rohprodukt 66 °/o.
DSC in dem Fließmittel Chloroform/Aceton/Essigsäure (40/50/10).
Ef der Ausgangssäure 0,3
Ef des Säurechlorids 0,95
Ef des Eondensationsproduktes 0,85
Jodbestimmung 98,5 %·
c) Verseifung
Man arbeitet wie in Zusammenhang mit dem Beispiel 1c beschrieben.
Ausbeute an Eohprodukt 80 %.
DSG in dem Fließmittel Chloroform/Aceton/Essigsäure (40/50/10).
Ef des Ausgangsesters 0,85 Ef der erhaltenen Säure 0,45 Bestimmung axt Methyiat 123 %*
d) Acetylierungi Reinigung
Sie erfolgt nach klassischen Methoden in einer Lösung in Dimethylformamid mittels Acetylchlorid unter 16-stündigem Eühren bei Eaumtemperatur.
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Nach dem Ausfällen mit Äther und anschließender Kristallisation in Wasser wird der Stoff abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
Man erzielt eine Ausbeute von 68 %.
DSG in dem Fließmittel Aceton/Chloroform/Essigsäure (50/40/10).
Rf des nicht acetylierten Produktes 0,4-5 Bf des acetylierten Produktes 0,4
Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (20/25/60).
Rf des nicht acetylierten Produktes 0,4 Rf des acetylierten Produktes 0,2
Bestimmung mit Methylat 99 %
Jodbestimmung 98,5 %·
Beispiel 3
Herstellung des N,N1-bis (trijod-2,4,6 N-methyl acetamido-3 benzoyl) lysin.
a) Herstellung des Chlorids der Trio'od-2,4,6 IT-methylacetamido-3 benzoesäure.
Man arbeitet wie in Zusammenhang mit dem Beispiel 1a beschrieben, wobei man von der Irijod-2,4,6 H-methylacetamido-3 benzoesäure ausgeht (Ausbeute 85 %)·
b) Kondensation des Äthylesters des Lysin mit dem Chlorid der Trijod-2,4,6 N-methylacetamido-3 benzoesäure.
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- ίο -
Man arbeitet wie in dem Beispiel 1b beschrieben; Ausbeute an Rohprodukt 81 %.
DSC: Fließmittel Benzo1/Dioxan/Essigsäure (45/50/20).
Rf der Ausgangssäure 0,05
Rf des Kondensationsproduktes 0,3·
c) Verseifung
Man arbeitet wie in dem Beispiel 1c beschrieben; Ausbeute an Rohprodukt 90 %.
DSG: Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (40/10/5).
Rf des Esters 0 ,15-
Rf des sauren
Produktes		 0
d) Reinigung
Die Reinigung erfolgt durch Ausfällen in saurem Medium mit einer alkalischen Lösung und Reinigung mit Aktivkohle bei einem neutralen pH-Wert. Ausbeute 27 %·
DSC: Fließmittel Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (40/10/5).
Rf : 0,4
Fließmittel Benzol/Dioxan/Essigsäure (45/50/20).
Rf : Q)Q
Bestimmung:
Natriummethylat 102 %
Tetrabutylammoniumhydroxyd 98 »5 °/°
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252A059
- ΛΛ -
Jod 99 %-
Herstellung von pharmazeutischen Lösungen
Man konnte pharmazeutische Lösungen mit 28 und 36 % Jod, die 28 g und 36 g Jod pro 100 ml enthalten, in Form des Methylglucaminsalzes herstellen.
pH vor der Sterilisation 7j2 pH nach der Sterilisation 751-
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Messung der Osmolalität zusammengestellt:
Messung der Osmolalität
Die Messung der Osmolalität erfolgte durch Extrapolieren von Werten, die mit aufeinanderfolgenden Verdünnungen von Lösungen von Methylglucaminsalzen mit 28 % Jod erhalten wurden.
Die Osmolalität wurde mit einem Osmometer der Bauart FISKE, Modell 23O/D/33CD gemessen.
Die Apparatur ergibt Messungen in Milliosmol pro kg Lösung.
Die Funktion "beruht auf dem Ecinzip der Kryoskopie.
Verbindung Osmolalität (mosm/kg)
Beispiel Λ 475
a 1 410
"b 1 390
c 950
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a: Trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 ac et amido-5 "benzoesäure (Xothalamsäure).
b: Triöod-2,4-,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 acetamido-5 "benzoesäure (Ioxithalamsäure).
c: Adipoyldiimido-5,5' Ms (Jtrijod-2,4,6 N-methylisophthalminj -säure (Iocarmsäure).
Es ergibt sich, daß die Verbindungen mit der Formel I in Form ihrer Methylglucaminsalze eine Osmolalität haben, die unterhalb der der Vergleichsstoffe liegt.
Im folgenden sind die Ergebnisse einer toxikologischen und pharmakologischen Untersuchung mit Verbindungen der Formel I zusammengestellt:
(1) DLnQ (Dosis letalis 50) bei intravenöser Verabreichung bei Mäusen.
Mäusen mit einem Gewicht von 20 + 2 g wurden intravenös Lösungen mit 28 % Jod mit einer Geschwindigkeit von 2 ml/ min* verabreicht. Zum Vergleich ist die DL^0 aufgeführt? die unter den gleichen Bedingungen mit üblichen Lösungen erhalten wurde.
Verbindung (in Form des Methylglucaminsalzes) DL,-0
Beispiel 1 9,5 g Jod/kg
Ioxithalamat 5»6 g Jod/kg
locarmat 6,2 g Jod/kg
Iothalamat 5 »4- 6 Jod/kg
(2) Untersuchung der Elimination bei Ratten - Verbindung gemäß Beispiel 1 -.
Man verabreicht intravenös 0,10 g Jod/kg. Nach der Ver-
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2 B 2 A Π 5 9
abreichung wurde keine Reaktion festgestellt.
Die Vesica stellte sich von der ersten Viertelstunde an dar.
Die Vasikula war 1 1/2 Stunde später schwach sichtbar. Die Sichtbarkeit vergrößerte sich fortschreitend und hatte ihr Maximum 4- Stunden nach der Injektion.
Die Elimination erfolgte durch die Leber und durch die Niere.
Aus Vorstehendem ergibt sich, daß Verbindungen mit der Formel I als Kontrastmittel für hochwertige Röntgenuntersuchungen brauchbar sind. Hauptanwendungsgebiet dieser Verbindungen sind die Urographie und die Oholangiographie.
Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel liegt in Form wässriger Lösungen von Salzen der Verbindungen mit der Formel I vor.
Die wässrigen Lösungen enthalten vorteilhafterweise 5 bis 100 g Salz pro 100 ml; die Menge derartiger Lösungen, die verabreicht werden kann, variiert zwischen 5 und 500 ml.
Pat ent anspräche
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    (ϊ/\ Verbindungen mit der Formel
    COOH
    !
    CONH-CH-(CH2)n-NHC0
    bei der
    IL ein Wasserstoffatom oder ein Radikal mit der
    Al
    Formel -CO-N^ , wobei R,. und Rn- unabhängig E5 5
    voneinander ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkylradikal sind,
    ein Wasserstoffatom oder ein niedriges Alkanylradikal,
    ein Wasserstoff atom, ein niedriges Alkylradikal oder ein niedriges Alkanylradikal und
    η -5 oder 4 ist,
    sowie die niedrigen alkoholischen Ester dieser Verbindungen und deren Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.
    j 2. Ν,Ν'-bis (trijod-2,4-,6 N-methyl carbamoyl-3 N-methyl acetamido-5 benzoyl) lysin, sowie dessen Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.
    509851 /1085
    3· IT,Ή'-bis (trijod-2,4-,6 ΪΤ-methyl carbamoyl-3 acetamido-5 benzoyl) lysin, sowie dessen Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Basen.
    4. N,N1-bis (trijod-2,4-,6 W-methyl acetamido-3 benzoyl) lysin und dessen Salze mit pharmazeutisch vertretbaren Ba
    5· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurechlorid mit der Formel
    COCl
    II
    bei der E., Ep und E^ den in Zusammenhang mit der Formel I gemachten Angaben entsprechen, mit einem Diamin mit der Formel
    COOE
    )n HH2 III
    reagieren läßt, bei der R ein niedriges Alkylradikal und η « 3 oder 4- ist und daß man den erhaltenen Ester gegebenenfalls einer Verseifung unterwirft.
    6. Verfahren nach Anspruch 5> dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel I, bei der Ep und E^ Wasserstoffatome sind, mit einem Acylierungsmittel reagieren läßt.
    5 1/10 8 5
    ? 5 2 ^ O 5 9
    7· Verfahren nach den Ansprüchen 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung mit der Formel I, bei der R~ ein niedriges Alkanylradikal und R-, Wasserstoff ist, mit einem H-Alkylierungemittel reagieren läßt.
    δ. Verfahren nach Ansprucn 5} dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion des Säurechlorids II mit dem Diamin III in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid in Anwesenheit eines Säureakzeptors bei einer Temperatur von 4-0 bis 80° C durchführt.
    9. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung entsprechend den Ansprüchen 1 bis 4- enthält.
    1/10
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