DE2422718C3

DE2422718C3 - S-Alkoxycarbonylaminomethyl-Sacylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren, Verfahren zur deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE2422718C3
Application number: DE19742422718
Authority: DE
Inventors: Ernst Prof. Dr.; Pitre Davide Prof. Dr.; Mailand Felder (Italien)
Original assignee: Bracco SpA
Current assignee: Bracco SpA
Priority date: 1973-07-17
Filing date: 1974-05-10
Publication date: 1976-10-21

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino^Ao-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel 1

COOH

R₁-CO-NH I CH₁-NH-CO-O-

R,

worin R₁ entweder einen einwertigen Alkylrest mit I — 4 C-Atomen, einen Hydroxyalkyl-. Dihydroxyalkyl-oder Alkoxyalkylrest mit 2 — 3 C-Atomen oder aber einen zweiwertigen Alkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen [= —(CHj)₂ _„—] oder einen entsprechenden Mono-. Di-, Tri- oder Tetra-oxa-alkylenrest, η die Zahl 1, wenn R₁ einwertig ist, und die Zahl 2, wenn Fl₁ zweiwertig ist, und R₂ Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-, mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, sowie deren physiologisch gut verträgliche Alkali-. Erdalkali- und Alkanolamin-Salze.

Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zu deren Herstellung sowie Röntgenkontrastmittel, die diese Verbindungen enthalten.

Die AlkoxycarbonylaminomethyI-Gruppe:

R₁ [— O — CO — NH — CH, —]

bildet das charakteristische Merkmal der vorliegenden neuen Kontrastverbindungen der allgemeinen FormeI 1. Verbindungen mit Urethan (Carbamat)-Gruppen sind bisher in Röntgenkontrastmittel!! nicht verwendet worden. Es wurde befürchtet, daß Urethane gegenüber hydrolytischen Einflüssen zu wenig stabil seien und etwa in wäßriger Lösung eine Hitzesterilisation nicht vertragen würden. Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überraschend stabil sind. Ihre wäßrigen Lösungen lassen sich sterilisieren, und etwa gleichzeitig im Molekül vorhandene Ester- und sogar leicht spaltbare Ätherfunktionen lassen sich hydrolysieren ohne daß die Urethangruppe dabei in Mitleidenschaft gezogen wird (s. Verfahrensbeschreibung und Ausführungsbeispiele Nr. 4, 8, 11, 12, 13, 14 und Seiten 18/19).

Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer physiologisch gut verträglichen, sehr leicht wasserlöslichen, injizierbaren Alkalimetall- und Aminsalz-Lösungen verwendet, welche etwa 45 50 mg J/ml enthalten.

Als Alkalimetallsalze kommen in Betracht: Das Natriumsalz und in wenigen Spezialfällen auch das Lithiumsalz, die eventuell einen geringen Zusatz an Calcium- und/öder Magnesiumsalz aufweisen können.

Als Aminsalz werden vorzugsweise Salze von Al-

kanolaminen verwendet, beispielsweise von N-Methylglukamin, N-Methylxylamin (= 1-Methylaminodesoxy-[D]-xylit), 1 -Methylamine-2,3-propandio], Diäthanolamin, Monoüthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)-aPiinornethan.

Es können auch Mischungen der genannten Salze verwendet werden.

Die einwertigen 3 - Alkoxycarbonylaminomethyl-5 - acylamino - 2,4,6 - trijod - benzoesäuren gemäß der allgemeinen Formel 11

R₁-CONH

CH₂-NH-CO-O-R₁

worin R₁ ein C₁ C₄-Alkyl, Hydroxyalkyl-. Dihydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl- mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₂ die bei der Formel I definierte Bedeutung hat, bzw. deren physiologisch gut verträgliche Salzlösungen stellen Röntgenkontrastmittel dar, welche besonders für die Gefäßdarstellung (Vasographie) und die Urographie hervorragend geeignet sind.

Sie zeichnen sich insbesondere aus durch ihre außerordentlich gute, den besten gebräuchlichen Uro/ Vasographicmitteln in der Regel überlegene, Verträglichkeit und ihre ausgezeichnete HarngäiTiigkeil, welche zwar eine hohe Konzentrierung und damit eine optimale Schattendichte in den Ausscheidungsorganen erzeugt, aber den Organismus durch die große Ausscheidungsgeschwindigkeit nur minimal belastet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I. welche einen zweiwertigen Alkylenrest R₁ aufweisen, nämlich die Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkane, können anschaulicher wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel 111

COOH

(III)

R₁-CO-NH I CIIrNH (Ό O Alkyleii O CO NH CH₁ j NH-CO-R,

.1 .1

worin R, die bei der allgemeinen Formel I definierte Bedeutung hat und Alkylen einen zweiwertigen

Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
[= -(CH₂I₂.,,-]

oder einen entsprechenden Mono-, Di-. Tri- oder Tetra-oxa-alkylenrest bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Foimel III werden nach intravenöser Applikation stark überwiegend in den Gallenorganen konzentriert und über diese ausgeschieden. Nur ein verhältnismäßig geringer Anteil wird rasch über die Harnorgane eliminiert. Diese Verbindungen vermögen auf Grund dieses ausgeprägten Organotropismus dichte, gut differenzierte und langanhaltende Röntgenschatten der Gallenblase · und gleichzeitig außergewöhnlich gute Abbildungen der Gdllengänge zu liefern.

Trotzdem sind diese Verbindungen weit besser verträglich als alle heute gebräuchlichen intravenös verabreichbaren Gallenkontrasf.mittel. Die besten Verbindungen erreichen ähnlich hohe Verträglichkeiten wie die besten heute gebräuchlichen Uro/Vasographiemittel, welche bereits sehr gut verträglich sind.

Dies ist sehr ungewöhnlich, da eine hohe Gallengängigkeit regelmäßig mit einem Verlust an Wr'.räglichkeit erkauft werden muß.

Aus den dargelegten Gründen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. deren physiologisch gut verträglichen wäßrigen Sal/lösungen als Cholezysto- und Cholangiographiemittel bestens geeignet und den bestehenden Mitteln in der Regel überlegen. Einige Vertreter davon sind auf Grund ihrer optimalen Verträglichkeit auch als Vasographicmittel verwendbar, beispielsweise die Verbindungen E, F und besonders G. welche sich gegenüber den Vasographiemitteln, welche etwa eine Verbinduni; der allgemeinen Formel II enthalten, zusätzlich noch durch einen geringeren osmotischen Druck bei identischer Jod-Konzentration mg Jod/ml auszeichnen.

In den folgenden Tabellen sind die maßgebenden pharmakologischen Eigenschaften der schattengebenden 3 - Alkoxycarbonylaminomethyl - 5 - acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und die der besten heute gebräuchlichen Röntgenkontrastmittel aufgeführt.

Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter gleichen Bedingungen bestimmt. Sie sind daher unmittelbar untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeutet
1 = .l-Methoxycarbonylaminomcthyl-S-acelylamino-

2,4,6-trijodbenzoesäurc (Beispiel 1),
2- .VMelhoxycarbonylaminomethyl-S-propionyl-

amino-2,4,6-trijodbcnzoesäuro (Beispiel 2).
3=3-Methoxycarbonylaminornethyl-5-hydroxy-

acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel4). 4= .VÄthoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxy-

acetylamino-ZAii-trijod-benzocsäurc (Beispiel 8). 5^:- 3-Äthoxycarbonylaminomethyl-5-mcthoxy-

acctylamino-2,4.6-lrijod-bcnzocsäurc (Beispiel 9). 6--^: 3-(_/i'-Hydroxyälhoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acelylamino-2.4.6-lrijod-benzoesüu!e

I Beispiel II).
7·--- 3-(,;-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-

5-h>droxyacet.vlamino-2.4.ft-lrijodid-benzoe-

säure (Beispiel 13).

X ^; 3-(^Mclhoxyälhoxycarboiiyl)-aminomethyl-5-acelylamino-2.4.fi-lrojod-ben/.oesäure
(Beispiel 17).

9 = 3-(/j-Methoxyäthox\carbonyI)-arninorneth\ⁱl-5-methoxyacelylamino-2.4,6-trijod-benzoesäure
(Beispiel IXc).

K) = 3,5-Bis-(aceiylamino)-2,4.6-trijod-benzoesäure
(Freiname [international non-proprietary name INN] = AM1DOTR17OAT) CH-PS 3 32 64^ und 3 37 613).

11 = 3-Acetvlaminomeihyl-5-aceiylarnino-2.4.6-tri-

jod-beiizoesäurc (INN = JODAMiDl (CH-P.¹: 4 14 063).

12 = 5-Acetvlamino-2.4.6-trijod-N-methylisophthal-

amidsä'urellNN = AClDUM lOTÄLAMICUM (CH-PS 4 24 751).

Tabelle 1

Verbindungen der allgemeinen Formel II

Verbindung	1	I	'nvi/INIl	I)L,_;i. intr.!\cnös	Ausscheidung in "u de 1. v. Dose lon KK) mg ki: am Kanin chen nach ί Sld.	Harn
	rniiS kt!\|	iniiiJ kj.'l	Galle	SX
3	3 200	7 SOO	4	X 5
4	1 900	6 900	3	93
5	3 300	7 700	5	80
6	3 450	7 600	7	83
7	2 470	6 900	4
S	2 400	7 000		74
9	2 500	6 9(M)	Il	97
IO	3 200	7 300		73
I!	3 200	7 000	K)	71
2		6 800		83
		7 050		80
	6 300
	Erläutcrunucn

Die Verbindungen gelangten in Form ihrer wäßrigen N-Methylglukamin (MGA)-Salzlösungcn zur Verabreichung.

Toxizität

Dazu wurden weiße männliche Mäuse vcr.vcndet. Dosisangaben sind auf Säure (S) und Jod (J) bezogen.

Harn- und Gallcausscheidungcn

Anästchsierten Kaninchen wurden durch Kathctcrisieren der Ureter bzw. des Gallenganges Harn und Galle laufend abgefangen. In diesen Sekreten wurde der Gehalt der verabreichten jodierten Verbindungen durch Bestimmung des Jod-Gehaltes mit einem Autoamilyzer ermittelt. Aus den Meßdalen wurde die Ausscheidungsgcschwindigkcil und -quote berechnet.

Ergebnisse

Aus der Tabelle I ist klar ersichtlich, daß die einwertigen 3 - Alkowcaibonv kiminomclhyl - 5 -acvlamino-2.4.6-trijod-benzocsäuren Nr. I bis 9 1111 allgemeinen eine ganz hervorragende intravenöse Verträglichkeit und gleichzeitig eine maximale Harnausschciduiiüsücschwmdiükeil und -uuotc aufweisen.

Sie erreichen mühelos das entsprechende Niveau B -der besten in der Praxis bewährten modernen Urographiemittel Nr. H), 11 und 12.

Die Verbindungen Nr. 1, 3, 4 und 8 übertreffen C -— sogar die bereits ganz ausgezeichneten Verträglichkeiten dieser bewährten Mittel. I) =

Auch die Harnausscheidungsgeschwindigkeiten der neuen Urethan-Derivate Nr. 1 bis 9 (Mittelwert E — = 84%) übertreffen in der Regel die der besten vorbekannten Urogiaphiemiltel Nr. 10.11 und 12(MiHeI-wert = 78%). F =

Schließlich überragt bereits die einfachste Verbindung Nr. 1 alle vergleichbaren bekannten Verbindungen sowohl hinsichtlich Verträglichkeit als auch G = Harnausscheidung.

Die nachfolgend aufgeführten Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzyIaminocarbonyloxy)-alkane H =

Verbindungen A bis G werden mit den besten heute in der Praxis verwendeten intravenösen Gallenkontrastmitteln H und I und mit der unmittelbar vor 20 1 = der Einführung in die Praxis stehenden in der Klinik ebenfalls gut bewährten Verbindunu K verglichen: Tabelle 2. " K =

Es bedeutet

A = 1.2-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4.6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-äthan (Beispiel 19).

1.3-Bis-(3-carboxy-5-acelylamino-2.4.6-trijodbcnzylaminocarbonyloxy (-propan (Beispiel 20).

l.4-Bis-(3-carboxy-5-acetylaniino-2,4,6-trijodbcnzylaminocarbonyloxy)-butan (Beispiel 21).

bcnzylaminocarbonyloxy)-hexan (Beispiel 22).

1.5-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4.6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan (Beispiel 23),

l,8-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2.4,6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-3.6-dioxa-octan (Beispiel 24).

1.2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijodbenzylamino-carbonyloxyH'ithan (Beispiel 25).

Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijod-anilid)

(INN ^aDIPIODON[E]. lodipamide) (US-PS 27 76 241).

Diglycoloyl-bis-(3-earboxy-2,4,6-trijod-anilid) (INN = ACIDUM IOGLACAMICUM) (US-PS 27 76 241),

4.7.10.1 S-Tclraoxahexadecan-l.l 6-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4.6-trijod-anilid) (INN = AClDUM IODOXAMICUM) (US-PS 36 54 272).

Tabelle 2

Verbindungen der allgemeinen Formel III

Ver bin dung	Tn\i- zitiit π u„ niu'ktt Maus, i ν	Ausscheidung in % der i. v. Hingabe von HKl mg; kg an Kaninchen (3 Std.l	19	O	2.9	CholczYslographic 11 Hund 2) Katze Dosis: HK) mg Saure kg als Mt Hoppe-Indizes nach Stunden	1 2	1	:	iA-Sal/	b	S	Choliingioeraphie Bewertung nach Stund (s. Erläuterungen!	1	T	en	4
		Galle Harn	21	2.6		1 0	1 0.5	1 0.5	4	1 2.5	1.5	1 :	1 1 1	0 1.5	0 1
Λ	8100	5(1	12	5.5	1) 2)	1	1.5	3.3 2.5	1.5 Ί	3 2.8	2.5 2.8	I 0.5	3 3.3	4 2.5
B	7400	54	7	11	1) 2)	1.8 1.3	2 2.3	2.3 2,3	3 2.8	2,5 2.5	2.5 2.5	3 3.3	3.3 2.5	1	1
C	3950	66	13	4.6	1) 2)	0.8 1	1.5 2,3	2 2.5	3 3	1,8 2.5	1.8 2.5	3 2.8	1 2.5	0,5 2,3	0 0
D	3700	78	19	3.2	1) 2)	i.5 1	2.3 1.8	2.5 2.3	2 2.5	2,5 2.5	2.5 2.5	2.3 2.5	2.8 3	3	T
E	10500	60	13	5.8	D 2)	0.5	1.5	2.3	2.5 2.8	2.8	2.5	3 3	2.8	4	4
F	10200	60	38	1	2)	0.25	1	2	2.5	2.8	2.8	1	1	1.5	1.5
G	12270	76	41	0.7	2)	0.9	1.4	1.8	2.5				1.8	0.5	0.9
H	2400	38	17	4.6	D	0.8	1.3 0.5	1.7 0.7	2.3	1.9	2.5	2.3	0.75	0.5	0.3
1	3750	30	1) 2)	1.8	2.6	2.8	1.8 1.2	2.7		1.5		O.S	O.S
K	4850	77	1)	2.8		2.4

20

Erläuterungen

Toxizität und Gallen Harn-Ausscheidung wurden nach den zur Tabelle 1 erläuterten Methoden bestimmt. Galle/Harn = Q.

Cholezystographische Wirkung

Bewertung von Schattendichte und Qualität der Kontrastabbildung:

0 = negativ.

1 = schwach,

2 = genügend.

3 = gut.

4 = ausgezeichnet.

15

(J. O. Hoppe: J. Amer. Pharm. Assoc.. Sei. Ed. 48.. S. 368 bis 379 [1959].)

Cholangiographische Wirkung Bewertung nach folgendem Maßstab:

kein Schatten.

Gallenblasengang (duetus cysticus) sichtbar.

Ausführungsgang der Leber (duetus cholcdochus) sichtbar.

Lebergang (duetus hepaticus) sichtbar.

intrahepatische Gallengänge (duetus biliferi) sichtbar

Ergebnisse

Die Verträglichkeit der Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4.6 -trijod-benzylaminocarbonyloxy)- alkane A. B. C, D. E. F und G ist 2- bis 5mal größer als die von Verbindung H. dem bisher am weitaus häufigsten benutzten intravenösen Gallenkontrastmittel.

Verbindungen A. B. E. F und G sind I¹,- bis 2¹Z₂ITIaI besser verträglich als die verträglichsten vorbekannten Gallenkontrastmittel I und K. Der BiIitropismus ausgedrückt im Gallen, Harn-Quotient Q — ist bei den Verbindungen A. B. C. D, E. F und G im allgemeinen ebenfalls stärker ausgeprägt, als bei den bewährten Verbindungen H. I und K: Durchschnittswerte für Q 5.1 bzw. 2.1. Die neue Verbindung (B) mit dem schwächsten Quotienten übertrifft sogar noch den Durchschnittswert der bewährten Verbindungen. Die Gallenblase und die Gallengänge der Versuchstiere werden mit den neuen Verbindungen ebenfalls besser abgebildet als mit den bewährten Mitteln.

Die Verwendung jodierter organischer Verbindungen als Röntgenkontrastmittel ist seit langem üblich: vgl. R. B a r k e. Röntgenkontrastmittel, Georg Thieme Leipzig 1970; P. K. Knoefel, Radiocontrast »gents. International Encyclopedia of Pharmacology »nd Therapeutics, Pergamon Press Oxford 1971. Trotzdem lassen selbst die neueren Kontrastmittel noch viele Wünsche offen. Insbesondere ist eine weitere Steigerung der Verträglichkeit sowohl bei den Uro/Vasographiemitteln als besonders auch bei den intravenösen Cholezystographiemitteln sehr erwünscht. Bei den Uro'Vasographiemitteln ist außerdem eine maximale Harnausscheidung notwendig. Die Summe der Harn- und Gallenausscheidung sollte nach 3 Stunden etwa 90% erreichen, womit Spätschäden durch das Kontrastmittel a priori ausgeschlossen werden könnten.

Bei den intravenösen Gallenkontrastmitteln ist es notwendig, gleichzeitig hohe Verträglichkeit und GaI-lengängigkeit zu erreichen. Eigenschaften also, die sich in der Regel gegenseitig ausschließen.

Mit der vorliegenden Erfindung werden, wie gezeigt, diese Wünsche weitgehend befriedigt.

Das Verfahren zur Herstellung der als schatlcngebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel!! und als Zwischenprodukte Tür Röntgenkontrastmittel verwendbaren 3-Alkoxycarbonylaminomethylö-acylamino - 2.4.6 - trijod - benzoesäuren und deren Sal/.e ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge ein 3-Aininomethyl - 5 - amino - oder 5 - nitrobenzoesäurederivat der alicemeinen Formel IV

X„

COOH
1 X,

(IV

CH,-N H,

worin A eine Amino- oder Nilrogruppe und X_:. X₄ und Xf, .Iod-. Chlor- oder Wasserstoffatome bedeuten. mit einem reaktiven Kohlensäureester der allgemeinen Formel V

R₁" — [O — CO — Y],,

worin Y ein Chlor. Brom. Jodatom oder einen Aryloxyrest, R₁" einen Alkylrest mit 1—4 C-Atomen, einen Hydroxyalkyl- oder Dihydroxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen, deren Hydroxygruppen gewöhnlich durch Veresterung, eine leicht spaltbare Ätherfunktion

■5 oder durch Acetal- oder Ketalfunktionen maskiert sind, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen oder einen zweiwertigen Aikylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen oder einen entsprechenden Mono-, Di- oder Poly-oxaalkylenrest und η die Zahl 1. wenn Ri" einwertig ist.

und die Zahl 2. wenn R₁" zweiwertig ist. bedeutet, oder mit Phosgen und einem Alkohol R₁" — OH /u einem N-(3-Carboxybenzyll-urcthan der allgemeinen Formel VI

COOH

CH,-NH--CO—O -R₁'

umsetzt, nötigenfalls A und X₂. X₄ und/oder X„ durch Reduktion in eine Aminogruppe bzw. in Wasserstof überführt und den aromatischen Kern trijodiert. unc die aromatische Aminogruppe acyliert durch Um setzung mit einer Säure der allgemeinen Formel VI.

R," — COOH

(VIII

worin R₂" einen Alkyl- oder einen Hydroxyalkylres mit 1 bis 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe durcl Veresterung oder eine leicht spaltbare Ätherfunktioi maskiert ist oder einen Alkoxyalkylrest mit 1 bi 3 C-Atomen darstellt, und mit wasserentziehendci Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Chlorid diese Säure.

Der reaktive Kohlensäureester der Formel V kam also ein entsprechendes Kohlensäure-halbester-halo

gen id oder ein gemischter Kohlensäureester mit einer aliphatischen Alkoxylgruppe R₁" — O — und einer aromatischen Aryloxygruppe. beispielsweise eine Phenoxy-, Tolyloxy- oder Nitrophenoxygruppe sein.

Die bevorzugte Verfahrensdurchführung besteht darin, daß man als Ausgangsmatcrial 3-Aininomethvl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure und als Kohlensäureester der Formel V ein Kohlensäure-halbesterchlorid ( = Chlorameisensäureester) verwendet, das damit erhaltene N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-bcnzyl)-urethan anschließend am aromatischen Stickstoff acyliert und schließlich das gewünschte N-(3-Carboxy-5-acy!amino-2,4,6-trijod-benzyl)-urethan isoliert, wobei gleichzeitig allfällige Schutzgruppen, welche Hydroxyfunktionen maskieren, hydrolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Milieu.

Die Reihenfolge der Umsätze gemäß dem Verfahren der Erfindung kann auch in der Weise umgestellt werden, daß man die Urethangruppe schon in einem früheren Stadium der Synthese einfuhrt, indem man bereits ein Zwischenprodukt der Synthese von 3 - Aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure, welches allerdings bereits eine vorgebildete 3-/.minomethylgruppe aufweisen muß. mit einem reaktiven Kohlensäureester, vorzugsweise mit einem Kohlensäure-halbester-chlorid. umsetzt und das erhaltene Produkt nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure überführt.

Als geeignete Zwischenprodukte der Synthese von 3 - Aminomethyl - 5 - amino - 2,4,6 - trijod - benzoesäure kommen in Betracht 3-Aminomethyl-5-amino-benzoesäure, 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure oder ein 2,4- oder 6-Mono- oder Dihalogen-Derivat davon: E. F e 1 d e r et al., Helvetica chimica Acta 48. 259 bis 274 (1964). Siehe Beispiel 10a.

In diesem Fall muß man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt mit dem Kohlensäure-halbester-chlorid reduzieren, wobei die 5-Nitrogruppe in die 5-Aminogruppe übergeführt und eventuell vorhandene Haloaenatome durch Wasserstoff ersetzt werden, und anschließend das erhaltene Reaktionsprodukt trijodieren. Beispielsweise durch Umsatz mit Jodchlorid oder einem Alkalijoddichlorid: Beispiel 10b.

Die Umsetzung mit dem Chloramcisensäureester wird in gewöhnlich wäßriger Lösung oder einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel und bei einem Temperaturbereich von etwa 0 bis etwa 40 C durchgeführt.

Wie auf Seilen 13 und 15 erwähnt, werden Hydroxy-Funktionen in den Resten R₁" - und R,' gewöhnlich durch Veresterung, eine leicht spaltbare Äther-Funktion oder bei Dihydroxy-Verbindungcn auch durch eine Acetal- oder Ketal-Funktion reversibel maskiert. Dies ist manchmal notwendig, um unerwünschte Nebenreaktionen der Hydroxy-Funktion auszuschließen.

Dazu kommen in Betracht: als Estergruppen vorzugsweise niedrige Acyloxygruppen. Halogen-Funktionen Chlor, Brom oder Jod ( = Halogenwasserstoffsäureester); als leicht spaltbare Äthergruppe: Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- (= Trityl-) oder Trimethylsilyl-äthergruppen: als Acetal- bzw. Ketalgruppen: Acetale mit Formaldehyd, Acetaldch\ ti oder Benzaldehyd oder Ketale etwa des Acetons.

Diese Schutzgruppen lassen sich in der Regel durch das nach Acylierungen mit Anhydriden bei der Aufarbeitung ohnehin notwendige leichte Erwärmen in alkalischer Lösung, durch saure Hydrolyse oder durch Umesterung (Beispiel 11 c) leicht wieder spalten. Gewöhnlich ist dazu keine besondere Reaklionsstufe erfordci lieh.

Verbindungen der allgemeinen Formel I. die eine Alkoxyalkoxycarbonylaminomethyl- oder eine AIkoxyacylaminogruppe aufweisen, können auch aus entsprechenden Halogenalkoxycarbonylaminomethyl- bzw. Halogenacylamino-Verbindimgcn durch Umsetzung mit einem Alkoholal erhalten werden.

Röntgenkontrastmittel gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten beispielsweise mindestens eine dei folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bzw. deren physiologisch gut verträgliche Salze:

1. Allgemeine Formel 1. wenn 11 =

I	-CH,	-CH,	CH, — OH	-CH,	-CH,
2	-CH,	-CH₄	-CH,	-CH,	-OH
3	-CH,	-CH,	CH,	-CH,	— O — CH,
3a	-CH,	-CH,	CH,	-CH,
3b	-CH,	-CH₁-	-CH,	-CH,
3 c	-CH,	-CH₂-	-CH,	-OH
4	-CH,	-CH,-	-CH,	- O - CH,
5	-CH,		-CH,
6	-CH,		-CH,	OH
7	-CH,		CH,	-CH,
7a	-CH,		CH,
7b	-CH,		CH*
7c	-CH,		- CH,
8	-CH,		-CH₃	OH
8a	-CH,		-CH,	— O — CH,
9	-CH,	-OH	-CH₂
	-OH
	- OH
	= (CH₂OH),
	-CH(OH) -
-CH,-
-CH₂-
-CH₂-
-0-
-O-
-O-

13

2. Allgemeine Formel 1. wenn η = 14

A — CH₂ — CH₂ —

G — CH₂ — CH₂ —

B — CH₂ — CH₂ — CH₂ —

C — CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₂ -

D - (CH₂V, —

E -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂

E₁ — CH₂CH₂ — O — CH₂ — CH₂

E₂ — CH₂CH₂ — O — CH₂ — CH₂

E, — CH₂CH₂ — O — CH₂ — CH₂

F/L -(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂-

M/N — (CH₂CH₂O)₃CH₂CH₂ —

O/P — (CH₂CH₂Ol₄CH₂CH₂ —

Q/R/S — (CH₂CH₂O)₂ ^₄CH₂CH₂ -

CH,

CH, — OH

CH,

C₂H₅

CH₂ — OH

CH₂ O — CH,

CH, oder — CH₂OH

(H, oder CH₂OH

CH₂ — O — CH,

Stabilität

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erwiesen sich als überraschend stabil.

Ihre wäßrigen Salzlösungen, die als Röntgcnkontrastmittel verwendet werden, lassen sich ohne Schwierigkeiten hitzesterilisieren.

Quantitative Untersuchungen ergaben, daß beim Erhitzen von wäßrigen Lösungen von Verbindungen der Formel 1 während 150 Minuten auf 120 C in der Regel keine oder nur eine minimale Hydrolyse der Urcthangruppe R₁O-CO-NH-CH₂- eintritt, während unter gleichen Bedingungen bei entsprechenden Harnstoffderivaten die Ureidogruppe

R —NH-CO —NH CH₂-zu K) bis 15% hydrolysiert wird.

Die H ydroxyalkoxycarbonylaminomclhy !verbindungen Tabelle 3 Nr. 3 und 4 sind unter denselben Bedingungen sogar wesentlich stabiler als verglcichbarc /i-Hydroxyäthyl - amide mit klassischer Struktur Tabelle 3, Nr. 5.

Tabelle 3

COOH

A--NHCH, I NHCO-B
.1

Kr.	Verbindung
	A
1	CH₃-CH₂-O-CO-
2	(CHO₂CH-O-CO-
3	HO — CH₂CH₂ — O — CO —
4	H OCH₂CH₂CH₂ — O — CO -
	OH
5	CH₃CO —
6	H₂N-CO-
7	CH₃NH- CO -

-CH,	stabil
-CH,	stabil
-CH,	0.5%
-CH,	0.7%
-CH₂CH₂-OH	10%*)
-CH,	3 5%
-CH,	2%

Hydrolyse der Λ — NH-Hunklion nach Erhitzen von Salzlösungen

30 Min./120 C 150 Min/120 C

stabil stabil 1%

- 30%*) 12 -15% 10%

•1 llMlmlw lld NH CO B-liinMion /u \H,

Verfahrens- und Substanzbeispiele
A. Trijod-Verbindungen: Allgemeine Formel I. ;i = 1

B e i s ρ i e i 1

3 - Melhoxyearbonylaminomethyl - 5 - acetvlamino-2,4,6-lrijodbenzoesäure = N-O-Acetylaminoo-carboxy - 2,4,6 - trijodbenzyl) - carbaminsäuremethv tester

Allgemeine Formell: R₁ = R₂ = Methyl-, /i = i

a) 3-MethoxycarbonyIaminomethyl-5-amino-2,4.6-trijod-benzoesäure

K)Og 3-Aminomethyl-amino-2.4,6-trijod-benzoesäure (0.184 Mol) — E. F e 1 d e r et al., Helvetica chimica Acta 48.259 (1965), schweizerisches Patent

4 15 668 — werden in 750 m) Wasser suspendiert und durch Zusatz von 184 ml 1-N wäßriger Natronlauge in Lösung gebracht.

In diese Lösung werden nun gleichzeitig eine Lösung von 18,5 ml Chlorameisensäuremethylester (0,24 Mol) in 50 ml Aceton und 1 N-Natronlauge (184 ml) unter Rühren innert 1 2 Stunden eingetropft, wobei das pH der Lösung zwischen 10.5 und 11 gehalten wird.

Die Reaktionslösung wird klarfiltriert und in verdünnte Salzsäure eingerührt. Das ausgefallene rohe Produkt wird abgcnutscht. mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von wenig Natriumhydrogcncarbonat in Lösung gebracht. Durch Zusatz von gesättigter Kochsalz-Lösung wird das Natrium-Salz von 3-Methoxy-carbonylaminomethyl-5-amino-2,4,4-trijodbenzoesäure auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser gelöst, und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird die freie Säure aus-

40

45

Ausbeutc: 89.5 g (81.3% der Theorie).
Schmelzpunkt: 121 122 C.

C₁₀H₉J₃N₂O₄:
3crechnet ..
gefunden ..

C 19.95. J 63.25"
C 19.74. J 63.80"

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 601,9:
gefunden ... 601.

Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel mit Butanol/Eisessig/Wasser = 3:1:2. R₁ = 0.50. "

b) 3-Methoxycarbonylaininomet!ivl-5-acetylamino-2,4.6-trijodbenzoesäure

18 g 3 - Melhoxyearbonylaminomethyl - 5 - amino-2,4.6-trijodbenzoesäure (0,03 Mol) in 40 ml Eisessig und 10 ml Essigsäureanhydrid werden nach Zusatz von 0,1 ml Schwefelsäure 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt.

Nach Stellen über Nach! wird der entstandene Niederschlag abgenutscht. mit Wasser gewaschen und durch Umfallen mil Natronlauge Salzsäure gereinigt.

Ausbeute: 16,9 g (87% der Theorie).

Schmelzpunkt: 175 IHO C.

C₁₂H₁ ,.1,N₂ O₅:

Berechnet . . . C 22.3S. .1 59.12",,:
L'efunden ... C 22.06. .1 54.57",,.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 643.94.
gefunden .. . 642.

D.C. auf Kieseluel mit Butanol Eisessig; Wasser = 3: 1 : 2. Rf = 0,48.
Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser, Methanol und Chlorform, leicht löslich in heißem Äthanol.
Na- und N-Melhyl-glucaminsalz: spielend leicht löslich in Wasser.

Die freie Säure niml an feuchter Luft 1 Kristailwasser auf und bildet ein Hydrat.

Beispiel 2

3-Methoxycarbonyl:irninomethyl-5-propionyIamino-2,4.6-trijodbenzoesäure

R, = -- CH₃. R₂ = C₂H₅. /1 = 1

22.5 g 3-MethoxycarbüπylaminoInethyl-5-amino-2.4,6-trijodbenzoe«äure (0.0374 Mol) werden 45 in! Propionsäurei-.ihydnd mit 3-4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 6 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt.

Man dampft das überschüssige Propionsäureanhvdrid im Vakuum ab und behandelt den Rückstand mit Wasser. Das rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst und die lösung bei pH 10 10.5 während 20 40 Minuten auf 50 C erwärmt. Durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird das Produkt ausgefällt und über das Ammoniumsalz gereinigt.

Ausbeute: 22 g (90% der Theorie) "d.C: R₁ - 0.5.

Schmelzpunkt: 166 167 C.

C₁₃H₁₃J₃N₂O₅:
Berechnet
gefunden

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser. Benzol. Chloroform und Äthylacetat, leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Natrium(Na)-Salz: 50 g/KK) ml Wasser bei 20 C.

N-Methylglukamin<MGA)-Salz: > 100 g 100 ml Wasser bei 20^r C.

Beispiel 3

3 - Melhoxyearbonylaminomethyl - 5 - butyryiamino-

2.4,6-trijod benzoesäure
R, = — CH₃. R₂ = C₃H₇. /i - I

Herstellung analog Beispiel 2 unter Verwcrdung von Bultersäureanhydrid.

Schmelzpunkt: 165 166 C. D.C: R₁ = 0.53.

C₁₄H₁₅J₃N₂O₅:

Berechnet ... C 25.02. J 56.65%:
gefunden ... C 25.27. .1 56.75%.

Löslichkeilen:

Unlöslich in Wasser. Benzol und Chloroform, leicht löslich in Methanol.

H c 1 s ρ 1 e 1 4

3 - MethoxN"carbonv lamiriomelhv I - 5 · incirowaceU I-amino-2.4.f)-trijodbenzoesäure

C 23.73. .1 57.86"!«:
C 23.73. .1 5".9S⁰O.

R,

C^-H₁. R,

cn, on.

/u 22.5 μ 3-Meilio\vairbon\ lammomeilu 1-5-amino-2.4.6-iriiodben/oesäure (0.037 Moll in ^l)0 nil Di-

/IO

methylacetamid werden bei 0 C innert - 20 Minuten 10,9 g Acetoxyessigsäurechlorid (0,08 Mol) getropft. Man rührt noch während 15 Stunden bei R.i. und rührt danach die Reaktionsmischung in 250 ml Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird in 150 ml Wasser suspendiert, auf 5OC erwärmt und mit 1 N-Natronlauge auf pH 9,5 gebracht und durch weiteren Natronlaugezusalz auf diesem pH-Niveau gehalten, wobei die 5-Acetoxyacetylaminogruppe in die 5-Hydroxyacetylaminogruppe hydrolysiert wird. Die Reaktionslösung wird mit Aktivkohle entfärbt und in verdünnte Salzsäure eingetropft, wobei das gewünschte Endprodukt ausfällt.

Ausbeute: 21,7 g (88,3% der Theorie).

Schmelzpunkt: "Ϊ96 — 199 C. D.C.: R₁ = 0,405.

C₁₂H_nJ₃N₂O₁₁:
Berechne! ..
gefunden .

C 2!,84, J 57,68%:
C 21,67, .! 57,65%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 659,94,
gefunden ... 661.

Löslichkeiten

	25 C	Siedetemperatur
Wasser	0,7%	8%
Methanol	5%	45%
Äthanol	4%	10%
Na-SaIz	> 100%
MGA-SaIz	60%

30

35

Diese Säure läßt sich aus Wasser Umkristallisieren.

Beispiel 5

3 - Methoxycarbonylaminomethyl - 5 - methoxyacctylamino-2,4,6-tr;jod benzoesäure

40

R₁ =

CH₃, R₂ = — CH₂ — O — CH₁. /ι =

24 g 3 - Methoxycarbonylaminomelhyl - 5 - amino-2,4,6-lrijod-benzoesäure (0,04 Mol) werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Aus der Lösung destilliert man etwa 20 ml Lösungsmittel ab, um die Feuchtigkeit vollständig zu eliminieren: Lösung 1. In einem zweiten Reaktionsgefäß weiden zu 9 g Methoxyessigsäurc (0,1 Mol) in 50 ml Dimethylformamid bei 2 3 C in 25 Minuten 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) getropft. Nach weiteren 30 Minuten wird diese Lösung zur vorbereiteten Lösung I gefügt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausgangsmaterial verschwindet allmählich: Nachweis mittels Dünnschichtchromatographie. Nun gießt man die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser.

Ausbeute: 25,8g^(92%).

Schmelzpunkt :*245 C. D.C.: R₁ =■ 0.46.

Mikroanalyse nach Reinigung über das Cyclohexylammoniumsalz:

C₁₃H₁₃J₃N₂O,,:

Berechnet ... C 23,16. .156.48%:

gefunden ... C 23,29. .1 58.49"·,,.

Na- und MGA-SaI/ sehr leicht löslich in Wasser

Beispiel 6

3-^thoxycarbonylamimimethy!-5-acet\lamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

R₁ = C₂H₅. R₂ = - CH.,. η - 1

a) 3-Äthoxycarbonylaminomethyl-5-amino-2.4.6-iri-

jod-benzoesäure

218 « 3-Aminomethyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoes-iure(0 4 Mol) in 1500 ml Wasser und 400 ml 1 N-Natronlau«e werden bei Raumtemperatur und pH 10 bis 1 «leichzeitig tropfenweise mit einer Lösung 43.2 » Chlorameisensäureäthylester (0,4 Mol) in IM) ml Aceton und 400 ml 1 N-Natronlauge versetzt. Man rührt noch ' ■'-,-- 1 Stunde, stellt auf pH 7, extrahiert danach die Reaktionslösung mit Äthylacetat und Chloroform Die wäßrige Schicht wird durch Evakuieren von anhaftendem Lösungsmittel befreit und in 1100ml verdünnte Salzsäure eingerührt. Das rohe Produkt wird in 200 ml Wasser und 40 ml 10 N-Natronlauge uelöst. Durch Zusatz von Kochsalz wird das Natnumsalz ausgesalzt und ähnlich wie im Beispiel lai beschrieben aufgearbeitet.

Ausbeute: 201 g (83% der Theorie).

Schmelzpunkt: 225 C zersetzen. D.C.: R, = 0.60.

C₁₁H₁₁J₃N₂O₄:

Berechnet ... C 21.45. J 61,81%: gefunden ... C 21.32. .161.70%.

b) 3 - Äthoxycarbonylaminomethyl - 5 - acetylamino-

2.4.6-trijod-benzoesäurc

Hcrsteüung analog Beispiel I b).

Ausbeute:*73% der Theorie.

Schmelzpunkt: 150 155 C. D.C.: R₁ = 0.54.

C_nH_nJ₃N₂O₅:

Berechne . . C 23.73. J 57.86%: gefunden . C 23.52. .1 57.65%. Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht

löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: > 100 g 100 ml Wasser bei 20 C.

Beispiel 7 Allgemeine Formel 1

a) R₁ = - C₂H₅. R₂ = — C₂H₅. η - I

Herstellung: analog Beispiel 2.

Ausbeute: 90% der Theorie.

Schmelzpunkt: 233 235 C. D.C.: R₁ = 0.57.

C_UH_1S.I₃N₂ O₅:

Berechnet ... C 25.02, J 56.65%: gefunden ... C 24,90: .1 56,62%.

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Methanol.

b) R₁ -- - CAU. R, = ■ ■ C₁H-. 11 -- I

Herstellung: analog Beispiel 2 3.

Ausbeute: 73"0.

Schmelzpunkt: 146 147 C. D.C.: R₁ 0.66.

Berechnet ... C 26.86. J 55.5O¹O: iiefunden . .. C 26.36. J 55.3S",,.

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Methanol. Nimmt an feuchter Luft 1 Mol Kristallwasser auf.

Beispiel 8

3 - Äthoxycarbonylarninomethyl - 5 - hydroxyacelylamino-2,4,6-trijodbenzoesüurc

R₁ = — C₂H₅, R₂ = — CH₂ — OH, „ = 1

24,8 g 3-Äthoxycarbonylaminomethyl- 5-amino- ίο 2.4,6-trijod-benzoesäure, gelöst in 50 ml Dimethylacetamid, werden mit 13,6 g Acetoxyacetylchlorid (0.1 Mol) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung in 400 ml Eiswasser eingerührt. Die gebildete 5-AcetoxyacetylaminO'Verbindung Rillt aus. Sie wird abg'enutscht, mit wenig Wasser gewaschen und in verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wird auf 60 C erwärmt und durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf pH 10 gehalten, wobei die Acetoxygruppe verseift wird. Nachdem der Natronlauge-Verbrauch beendet ist, wird mit 18%iger Salzsäure angesäuert. Die 5-Hydroxyacetyl-Verbindung fällt aus.

Ausbeute: 25 g (93% der Theorie).

Schmelzpunkt: 140 - 145"C. D.C.: R, = 0.48.

C₁₃H₁₃JjN₂O₁₁:

Berechnet ... C 23.17, J 56,49%;

gefunden ... C 22.99, J 56,00%.

.Nimmt an feuchter Luft 1 Mol Kristallwasser auf. Löslichkeiten:

Löslich in siedendem Wasser, in Methanol und Äthanol, wenig löslich in kaltem Wasser und Chloroform.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 9

3 - Äthoxycarbonylaminomethyl - 5 - mcthoxyaeetylamino-2.4,6-trijod-ben/ocsäurc

R₁ = — C₂H₅, R₂ = — CH₂ — O — CH₃, η =

Zu 9 g Methoxyessigsäure (0,1 Mol), gelöst in 50 ml Dimethylformamid, werden in 15 Minuten 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) unter Eiswasserkühlung getropft. Die Lösung wird noch '/2 ' Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 24,8 g 3 - Äthoxycarbonylaminomethyl - 5 - amino - 2.4,6 - trijod-benzoesäure (0,04 Mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird nun etwa 12 Stunden lurbiniert und danach in 300 ml Wasser eingerührt. Nach einigen Stunden wird der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und aus verdünnter Natronlauge mit Salzsäure umgefüllt.

Ausbeute: 21,2 g (76% der Theorie).

Schmelzpunkt:^ 228 C. D.C.: R₁ =- 0.4.

CuH₁₅J₃N₂O,,:
Berechnet
Befunden

Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, löslich in siedendem Methanol und Äthanol.
Na- und MGA-SaIz: spielend leicht wasserlöslich.

Beispiel K)

3 - Isopropoxycarbonylaminomelhyl - 5 - acetylamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

R₁=- CH(CH.,),. R₂ = — CH,, Ji = 1

a j 3 - Isopropoxycarbonylaminomethyl - 5 - nitrobenzoesäure

17.1 g 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure (0.08 Moll in 100 ml Wasser, 50 ml Äthanol und 40 ml 2 N - Natronlauge werden unter Eiswasserkühlung gleichzeitig tropfenweise bei pH 10 11 mit einer Lösung von 10 g Chlorameisensäure-isopropylesier (0.08 Mol) in 40"ml Aceton und 40 ml 2 N-Natronlaugc versetzt.

Die Reaktionslösung wird im Vakuum aal 150 ml eingedampft und mit Salzsäure angesäuert. Das rohe Produkt füllt aus. Es kann aus Äthanol umkiistallisicit werden.

Ausbeute: 19.2 g(85% der Theorie).

Schmelzpunkt :Ί62 163 C.

C₁₂H₁₄N₂O₁,:
Berechnet .
Befunden .

C 51.06, N 9,93%;
C 51,31. N 9.96%.

hl 3 - Isopropoxycarbonylaminomethyl - 5 - amino-2.4.6-trijod-ben7oesäurc

0.02 Mol der obigen Substanz 3 a) in 150 ml Wasser und 20 ml 1 N-Natronlauge werden in Gegenwart von 0,5 g 10%igem Palladium-Aktivkohlc-Kaialysator bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff (1350 ml) zur Reduktion der Nilrogruppe aufgenommen ist. wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mil '0(XImI Wasser und so viel verdünnter Salzsäure versetzt, bis ein pH von 2 erreicht ist.

Nun tropft man unter gutem Rünren hei Raumlempetatur 70 ml 1 N-Kaliumjoddichlorid (KJCl₂) zu und rührt weitere 12 Stunden.

Das ausgeschiedene rohe Produkt wird abgenutscht in 30 ml Wasser und möglichst wenig 20%iycr Natronlauge gelöst. Durch Zusatz von gesättigter Kochsalzlösung wird das Natrium-Salz ausgefällt. Dieses wird bei OC abfiltriert, mit wenig gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und danach in 200 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in verdünnte Salzsäure eingetropft, wobei das Produkt ausgefällt wird.

Ausbeute: 8.7 g (69% der Theorie)

Schmelzpunkt: 209 210 C.

C 24.44. J 55,34%:
C 24.26. .1 55,54%.

Berechnet
gefunden

C 22.88. .1 60.44%:
C 23,03. .1 59.65%.

Ät|uivalcntgewichl:

Berechnet ... 688.0.
gefunden . . . 685.

Äquivalenlgcwichl:

Berechnet .. 629,99.
Befunden . . . 632.

c) 3 - lsopropoxycarbonylaminomethvl - 5 - acL-niamino-2,4.6-t ri jod-benzoesä u re

Herstellung analog Beispiel 1 b).

Ausbeute: 62% der Theorie. ,

Schmelzpunkt: 238 - 240 C.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol wird die Knstallform geändert. Sie schmilzt nun bei 195 C.

D.C. auf Kieselgel mit Butylacetat-Eisessiü Wasser = 5:l:l.R_f = 0,18.

C₁₄H₁₅J₃N₂OS:

Berechnet ... C 25.02. .1 56,66%:
gefunden ... C 24.66, J 56.72%.

Äquivalentgcwichl: , ^

Berechnet ... 672.
gefunden ... 671.
Löslichkeilen:

Unlöslich in Wasser, löslich in siedendem Äthanol. Na- und MGA-SaIz: K)Og KK) ml Wa-ser von 20 C.

Beispiel 11

3-(/;-Hydroxyätho\ycarbonyI)-aminometüvl-5-acct;, iamino-2.4.6-lri jod-benzoesä ure

R, = CH₂CH, OH. R₂- C\\_}. η ■--- I

a) 3-(/)-Benzyloxyäthoxycarbonyl)-aminometh\ 1-5-amino-2,4.6-trijod-bcnzoesäure

In eine Lösung von 54.3 g 3-Aminomethvl-5-amino-2.4,6-trijod-benzoesäure (0.1 Mol) in K)OmI Wasser und KK) ml 1 N-Natronlauge werden unter Rühren bei 10 15 C und unter Einhaltung eines pH-Bereiches von 10 bis 11 gleichzeitig 21.5 g Benz.yloxyäthoxycarbonylchlorid (= Chlorameisensäurebenzyloxyälhylester) (0.1 Mol) und K)OmI ! N-Natronlauge eingetropft. Die Natronlauge dient zur Neutralisation bei der Umsetzung freiwerdender Chlorwasserstoffsäure.

Die Reaktionslösung wird auf pH 7 gestellt und mit Chloroform und Äthylacetat extrahiert. Das Extrakt wird verworfen. Die wäßrige Schicht wird durch Evakuieren vom restlichen organischen Lösungsmittel befreit und in verdünnte Salzsäure eingerührt. Das ausgefallene rohe Produkt wird durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Dabei wird beim Lösen in verdünnter Natronlauge ein pH von 7 nie überschritten. Vor dem Fällen wird der ungelöst gebliebene Anteil abiiltricrt.

Ausbeute: 54,75 g (76% der Theorie).

Schmelzpunkt: 141 C unter Zersetzung.

D.C. mit Butanol/Eisessig Wasser = 3:1:2. R₁ = 0.85.

C₁₈H₁₇J₃N₂O₅:
Berechnet
gefunden

C 29.94. .! 52.73%:
C 29.44. .1 5115%.

Äquivalcntgewichi:

Berechnet . . . 722.06.
gefunden . . . 720.

CH₇NHCOOCH₁Ch₁ -O -CH, Ph ; AcO

b) V(.;-BenzyloxyüthoxycarbonyD-aminoinL-ih\!-
5-acetvlamino-2.4.6-trijod-benzoesäui--j

Herstellung analog Beispiel I b.t. Schmelzpunkt: ! 15 bis 117 C.

ei 3-(.-;-Hydroxyäthoxycarbon\l)-aminometh\ I-5-ace'tylam'ino-2.4.6-tnjod-benzoes;!üiv

S0.6 ii 3 - ((' - Benzyloxyäthoxycarbon_\!i - aminomethyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäure in. i : Nj₁,h in 17(i ml Eisessig und 25 ml Essigsäureaiiindiid werden auf 95 C erwärmt und unter Rühren w.n 1.7 m! konzentrierter Schwefelsaure \ersctzi. Es entsteh! eine klare Lösung, die noch 2 4 Stunden duf 95 C gehalten und anschließend im Vakuum zur Trockene verdampft wird. Beim Verreiben mit Ath\!- äther kristallisiert de Rückstand. Er wird κ, veruiinnter Natronlauge gelöst und mit Chloroform und -\\h\ ■■ acetal extrahiert. Die wäßrige Schicht wird wills;,.nd;g von organischen Lösungsmitteln befreit iduivis l:\akuieren") und anschließend in verdünnte wännge Salzsäure eingerührt. Die entstehende Fällung (5K^ μ j h_L-steht aus einer Mischung von 3-(/<'-H\drn.\} aiii·.^,. carbonyl )-aminometh>l-5-acetylamino-2.4.(«-ii-imdbenzoesäure (R, = 0.36) und der entsprechenden 3-1 , -Aceioxyäthoxycarbonyl)-aminomeihv i ■ \ erhindungiR, = 0,43!

!>,ese Mischung wird in 3(X) ml Wasser und 9ii ni! 1 N-Natronlauge gelöst, auf 50 C erwärmt und so lange mit verdünnter Na'ronlauge versetzt, bis das pH konstant bleibt.

Die Losung wird iüwicri und sehr vorsichtig an- »esäuert. Die ersten amorphen ,Anteile der 1 ::ϊΚϋΐμ werden verworfen. Schließlich wird die Lösung Mark angesäueii. wobei das gewünschte Produkt ausküvi.iilisicrt.

Ausbeute: 56 65% der Theorie.

Schmelzpunkt: 155 C sintern. 174 C/li sei/i;·!-.

D.C: R₁ --= 0.36.

C₁₃H₁₁J₁N₂O,,:

Berechnet . .
gefunden . .

C 23.17. J 56.49%:
C 23.00. J 56.11%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 673.97.
gefunden . . . 679.

Löslichkeiten:

Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich ;n Methanol und Äthanol, wenig löslich in Chloroform.

Na- und MC)A-SaIz: Spielend leicht löslich in Wasser von 20 C.

Bemerkung:

L'ntei der Einwirkung von überschüssigem hssigsäuieanhydrid erfolgte eine l.'macylierung an der ^ -1,; - Bcnzyloxyäiho\ycarbonyl) - amino:neih\ I-gruppe gemäß:

OH

CH-NHCOOCH, CH, O Ac

Ac CH,CO

O CU. Ph

Beispiel 12

3 -(//- Hydroxyäthoxycarbonyl) -aminomelhy I - 5 - propionylamino-2.4.6-lrijod-bcnzoesäure

R₁ = — CH₂ - CH₂ — OH. R₂ - C₂H₅. η - I

a) 3-(//-Chlorälhoxycarbonyl)-aminometh\l-5-amino--2,4,6-lrijod-bcnzocsäurc

R₁ = — CH, — CH, - Cl

IO

Zu einer Lösung von 128 g 3-Aminomelhyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäurc(0.25 Mol)in KX)O ml Wasser und 250 ml 1 N-Nalronlaugc tropft man unter Einhaltung eines pH-Bereiches von IO 11 gleichzeitig eine Lösung von 35.8 g Chlorameiscnsäurc-_/;-chloräthylester [= 1 -Chlorforniyloxy-allylchlorid] (0.25 Mol) in 200 ml Aceton und 250 ml 1 N-Nalronlaugc. Nach 30 Minuten fügt man Salzsäure bis zum pH 7 zu. Das organische Lösungsmittel (Aceton) wird im Vakuum abgedampft. Die wäßrige Lösung wird filtriert und in stark verdünnte Salzsäure eingetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht. mit Wasser gewaschen und in wäßriger Natriumhydrogcncarbonat-Lösung aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtral mit 100 g Kochsalz versetzt, wodurch das Na-SaIz des Produktes ausgcsalzen wird. Dieses Salz wird abgenutscht. mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, in Wasser gelöst und durch Zusatz von Salzsäure zerlegt.

Ausbeute: 137 g (84.5'Ό der Theorie).

Schmelzpunkt: 139 C sintern. 175 C zersetzen.

C_nH₁₁₁CIJ₁N₂O₄ Äquivalentgewicht:
Berechnet . .. 650.37;
gefunden . . . 654.

D.C. mit Laufmittel Chloroform Mcthyläthylkcton Eisessiu - 10:5:2. R, = 0.61.

b) 3-(/)'-Hydroxyä'thoxycarbonyl)-aminomi:thyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäure

R, - -- CH, - CH, - OH

40 moniiimsalz wird abgenutscht. mit Methanol ge waschen, in Wasser suspendiert und durch Zusatz vor 2 N-Nalronlaugc in Lösung gebracht. Das freigesetzte Cyclohexylamin wird mit Äthylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wird angesäuert, wobei das Produk ausfallt.

Ausbeute: 14.3 g (68"» der Theorie).

Schmelzpunkt: 125 C sintern. 174 C zersetzen.

C₁₁ H_nJ₁N₂O₅ Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 631.93:
gefunden . .. 625.

D.C. mit Laufmittel Chloroform Mclhylälhvikcton Eisessig = 10:5:2. R₁ = 0.40.

c)- 3-|,.'-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminornelhyl-5-propionylamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

12.6 g 12b) (0.02 Mol), suspendiert in 25 ml Pro pionsäurcanl ydrid. werden mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden au dem Dampfbad erhitzt. Nach Stehen über Nacht wire das kristalline Produkt abgenutscht. in verdünnt α Natronlauge gelöst, auf 50 C erwärmt, durch Zu tropfen von Natronlauge auf pH 11 gehalten, danacl abgekühlt und in wenig verdünnter Salzsäure ge tropft. Das Produkt fällt aus.

Ausbeute: 6.7 g (49% der Theorie).

Schmelzpunkt: 172 C sintern. 193 C zersetzen.

D.C. mit Laufmiltel ChlorofornvMcthyläthylkcton Eisessig = 10:5:2. R₁ = 0.09.

C₁₄H₁₅JjN₂O,, Äquivalcntgcwicht:
Berechnet . . . 688:
gefunden . . . 693.

1 öslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, sehi leicht löslich in Methanol und heißem Äthanol Na- und MGA-SaIz: > H)O ti 100 ml Wasser be 20 C.

21.5 g 3 - ,<' - Chloräthoxycarbonylaminoniethyl-5-amino-2.4.6-trijod-bcnzoesäure (0.033 Mol) werden in 45 ml Wasser, enthaltend 8.5 g 85"niges Kaliumhydroxid (0.1 Mol), gelöst und über Nacht bei 0 C stehengelassen und danach durch Eintropfen in überschüssige verdünnte Salzsäure gefallt. Durch Einwirkung von KOH wird die Ch1oriitho\y\erbindung verseift:

Cl -CHXH,-

KOH
* HO - CH,CH,-

KCI

55

Das rohe Produkt wird m verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 6 gestellt, von ungelöstem Nebenprodukt (3-Ammomethyl-5-amino-2A6-lrijod-ben- zoesäure) durch Filtration befreit und mit Salzsäure gefällt.

E:ne weitere Reinigung erfolgt durch Ausfällen des Cyclohexylammoniumsalzes:

18 g vorgereinigtes Produkt werden in 20 ml Methanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit 3 ml Cyciohexylanvn in 20 ml Methanol versetzt, wobei eine Fällung entsteht. Das Cyclohcxylam-Beispie! 13

3-{.--Hydroxy ä lh oxycarbonyl)-am i'iornet hy 1-5-hydroxyacetvlamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

R₁ - (H CH. OH. R. = -CH, OH.

25.3 g 12bl (0.04 Mo!) in 50 ml Dimcthylacetamic werden bei Raumtemperatur mit 21.8 g (0.16 Mol Acetoxyacetylchlorid umgesetzt und wie im Beispiel! beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält ein klebriges Produkt. Vor dem Ab trennen der wäßrigen Phase wird die Masse auf etw; 80 95 C erwärmt. Dabei tritt Kristallisation ein.

Das rohe Produkt (25 g) wird in 75 ml trockenen Äthanol gelöst und mit 4 ml Morpholin versetzt wobei sofort das Morpholin-Salz des gewünschter Produktes ausfällt. Dieses wird nach 2 Stunden ge nutscht. in Wasser gelöst und durch Eintropfen ir 50 C warme verdünnte Salzsäure zerlegt. Nach Erhitzen der erhaltenen Suspension auf 80 C wird du neue Säure abgenutscht

Ausbeute: 23 g (83.5° <. der Theorie) Schmelzpunkt: 186 C Zersetzung

D.C. auf Kiescltiel mit Methylethylketon. Eisessig. Wasser. Äthanol = 20 : 3 : 3 : 3. R₁ = 0.48.

Äquivalentgewiclit:

Berechnet ... 690:

gefunden . . . 685.
C₁₃H₁₃J₃N₂ O-:

Berechnet ... C 22.63. J 55.18%:

uefunden ... C 22.35. J 54.69"«,.

IO

Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Äthanol, sehr leicht löslich in Methanol. Na-und MGA-SaIz: Sehr leicht löslich in Wasser von 20 C. is

Beispiel 14

3-(l'-Hydroxy-2'-buiox\ carbonyl l-aminomethyl-5-acetylaminü-2.4,6-trijod-benzoes;iure

Allgemeine Formel

R₁ =—CH(CH₅I-CH,-OH. R; = -CH₁. η = 1

a) 3-(l'-Benzoyloxy-2'-butox\carbonyl|-aminomethvl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäure

25

54,3 g 3-Aminomeihyl-5-amino-2.4.6-trijod-ben7oesäure(0.l Mol) in 100 ml Wasser und 100 ml 1 N-Natronlauge werden bei 10—15 C unter Rühren tropfenweise gleichzeitig versetzt mit 150 ml einer 16°, oigen Lösung von 1 - Benzyloxy-2 -chlorformyloxvbutan (= Chlorameisensäure - 1 - benzyloxy - 2 - butylestcrl in Aceton und 100 ml 1 N-Natronlauge unter Einhaltung eines pH-Bereiches von 10 11.

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 11 al beschriebenen Methode. -,5

Ausbeute: 65.5% der Theorie.

Schmelzpunkt: 81 C (sintern bei etwa 60 C). D.C R_f = 0.70.

C₁₁H₂₁J₃N₂O₅:

Berechnet ... C 32.02. .1 50.67%: cefunden ... C 32.16. J 50.52%.

C₁₅H₁-J₃N₂O,
Berechnet
gefunden

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 702.03:
gefunden ... 704.

C 25.66. J 54.23%: C 25.55. J 54.45%.

Löslichkeiteii:

Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MClA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

Beispiel 15

3-( I'.3'-Dihydroxyisopropo\\carbonyll-aminomeih\l-5-acetylamino-2.4,6-trijod-bcnzoesäurc

R, = -CH(CH₂OH)₂. R₂ = -CH.,. η - I
a) 5-Chloroformvloxv-l .3-dioxan

(1.3-Formal-gl\cerin-chlorformiat = Chlorameisensäurc-3.5-dio\acyclohex> tester I

Zu 99 g Phosgen il Moll in KKX) ml Ath\läther werden bei -H) bis +10 C unter Rühren S3.2 g 1.3 - Forma !glycerin ( = 5 - Hydroxy - 1.3 - dioxan) (0.8 Mol) getropft.

Man läßt die Temperatur langsam auf 20 C ansteigen und erhitzt danach noch 2 Stunden unter Rückflußbedingungen.

Das Lösungsmittel wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand anschließend im Vakuum destilliert.

Siedepunkt: 106 108 C 14 mm Hg.

Ausbeute: 95 g (71.5"·« der Theorie).

b) 3-(3 ^■-Dioxacyclohexyloxycarbonyll-aminometh\l-5-amino-2.4.6-trijod-ben7oesaure

CH, -O

40

Äquivalentgewicht:

Berechnet . .. 750.11:

gefunden .. . 750.

b) 3-U '-HydroxyO'-buloxycarbomll-aminomethylö-aceiylaminoOAö-tri.jod-benzoesäurc

30 g 3-(l -Benzyloxy-2'-butoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino^Ao-trijod-benzoesäure in 200 ml Eisessig und 16 ml Essigsäureanhydrid werden auf 95 C erhitzt, mit 2 ml konzentrierter Schwefel sä ure versetzt und anschließend nach der im Beispiel 11 c) beschriebenen Methode behandelt. Ausbeute: 15 g (53.5% der Theorie). D.C: R_f = 0,39.

Schmelzpunkt: 147 C sintern. 176 C Zersetzung. (Nach Suspendieren in siedendem Äthylacetat sintert das Produkt bei 162 C und zersetzt sich bei 186 C) R, = -CH

CH,

55 CH₂ O

Eine Lösung \on ]()s.6g 3-Aminometh\!-5-ami"'¹-2.4.6-trijod-bcnzoesäure {0.2 Mol) in HXKl ml Wasser und 200 ml 1 N-Natronlauge wird bei Raumtemperatur und pH 10 11 _un,e_r Rühren gleichzeitig mii einer Lösung von 33.3 g 5-Chlorformyfox\-1.3-dio\ar (0.2 Mol) in KK) ml Aceton und mit"20(1'ml 1 N-Natronlauge versetzt.

Man rührt noch einige Zeit und extrahiert d.inaci die Reaktionslösung mit Äthylacetat. Die wäßriuc Schicht wird abgetrennt und "in überschüssige verdünnte Salzsäure eingetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht. in stark verdünnter Natronlauge gelöst, wobei darauf geachtet wird, daß cir pH von 7 nie überschritten wird. Die Lösune wird mii Aktivkohle behandelt, filtriert und in stark verdünnte oabsaure eingetropft, wobei das Produkt ausfällt

Ausbeute: 117 g (87% der Theorie).

Schmelzpunkt: (nach Umkristallisieren aus abso lutem Äthanol) Π4 183 C zersetzen.

C₁₃H₁₅J₃N₂O.:

Berechnet .. C 23.1 7. J 56.49%-gefunden ... C 23.46%. J 54,68%.

c) 3-1! .3 -DihvdroxyisopropoxycarbonyD-aminometh\l-5-acetylamino-2.4.6-trijod-benzoesäure

23.7 g 15h| (0.035 Mol) werden in 70 ml Eiscssij m.t 70 ml Essigsäurear.hydnd und 0.1 ml H,SO_a 11 üblicher Weise acetyliert.

Die Reaktionslösung u ird im Vakuum eingedampft Der Ruckstand wird in Wasser suspendiert, mi - N-Natronlauge auf pH 11 gestellt und durch Zu

Hopfen von Natronlauge während 15 Minuten auf diesem pH gehalten. Nun erhitzt man 20 30 Minuten auf 70 80 C. wobei praktisch vollständige Losung eintritt.

Die Lösung wird filtriert und auf pH 2 angesäuert. Ein geringer Niederschlag wird abiillriert. Das 1-iltrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft.

Der Eindampfrückstand wird wiederholt mit Methanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle entfärbt und vollständig eingedampft. Der Rückstand (24 g; Schmelzpunkt 94 KK) C) wird in absolutem Äthanol gelöst, mit 2.4 ml Cyclohcxylamin versetzt, worauf das Cyclohexylammoniumsalz des gewünschten Produktes ausfällt.

Dieses Salz wird abgenulscht, mit wenig Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst und durch eine mit 200 ml saurem Kationenauslauscherharz IR-210 beschickte Säule laufen gelassen. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene verdampft.

Der Rückstand besteht aus der gewünschten 3 - (Γ.3' - Dihydroxyisopropoxycarbonyl) - aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-bcnzoesäure.

Ausbeute: 14,5 g (59% der Theorie).

Schmelzpunkt 106 C.

D.C. mit Laufmittel Äthylacetat / Äthanol Ammoniak (25%ig) = 11:7:6. R_f = 0.40.
C₁₄H₁^N₂O-:

Berechnet ... C 23.89, .1 54,08%:

aefundcn ... C 23,64. J 53,81%.

• Äquivalentgewicht:

Berechnet ... 704.00;
gefunden ... 714,00.

Löslichkeiten:

Löslich in Wasser, Methanol und Äthanol

Beispiel 16

3-(2'.3-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomelhyl-5-acetylamino-2.4.6-trijod-benzocsäure R₁ = - CH, — CH(OH) - CH₇OH. R, = — CH,.

H=I

a) 3-(2'.3'-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4.6-trijod-benzoesäiire

45

54.3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2.4.6-trijod-benzoesäure (0.1 Mol) in 500 ml Wasser und 100 ml 1 N-Nalronlauge werden bei 10 — 15 C und pH 10 bis 11 gleichzeitig tropfenweise mit 19.5 g Chlorameisensäure - 1,2 - isopropyliden - glycerinester (= 4 - Chlorformyloxymethyl - 2,2 - dimethyl -1.3 - dioxolan) in 100 ml Aceton und mit 100 ml 1 N-Natronlauge versetzt. Das entstandene rohe Produkt wird wie im Beispiel 6a) beschrieben isoliert, in verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 11 gebracht und nach einer Stunde durch Eintropfen in verdünnte Salzsäure wider gefällt. Dabei wird ohne weitere besondere Maßnahme die Ketal-Schutzgruppe der lsopropylidenrest — abgespalten, und die Hydroxyfunktionen werden freigesetzt. Das abgespaltene Aceton wird beim ohnehin notwendigen Trocknen automatisch entfernt.

Ausbeute: 47,25 g (71,5% der Theorie).

Schmelzpunkt: 125 C sintern, 187 C zersetzen.

C₁₂H₁₃J₃N₂O,,:

Berechnet ... C 21.77, J 57,51%;
gefunden ... C 22.21. .1 56.36%.

b) 3-(2'..^'-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure

36.4 g 3-(2',3'-Dhydroxypropoxycarbonyl)-aminoinethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäurc (0,055 Mol) in 260 ml Eisessig und 28 g Essigsäureanhydrid (0,075 Mol) werden unter Rühren auf 95 C erhitzt, mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsaure versetzt, 1 bis 3 Stunden weiter erhitzt und danach im Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand kristallisiertbeim Verreiben mit Wasser. Er wird abgenutscht, in verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 11 gebracht und auf 50 C erwärmt. Durch Zusatz von Natronlauge wird ein pH von 11 aufrechterhalten bis die Acetoxygruppen vollständig verseift sind. Danach wird die Lösung angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert allmählich. Es wird aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 23.5 g (61% der Theorie).

Schmelzpunkt: 172' C sintern. 185' C Zersetzung.

C₁₄H₁₅J₃N₂O-:	C 23,89. j	I 54,08%;
Berechnet ...	C 23.28. J	I 53.44%.
gefunden ...	chi:
Äquivalentgewi	. 704.00;
Berechnet ..	. 700.
Befunden ..

D.C: Laufmiltel wie bei Beispiel 1 b). R, = 0.29.

Löslichkeiten:

Wenig löslich in kaltem, leicht löslich in siedendem Wasser, löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in Methanol und siedendem Äthanol, wenig löslich in Chloroform.
Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

Beispiel 17

3-(_/;-Methoxyäihoxycarbonyl)-aminomeihyl

5-acelylamino-2.4.6-trijodbenzoesäure
R₁ = — CH₁ — CH, — O — CH₃. R, = — CH,.

/i=l

a) 163.2 g 3-Aminomethyl-5-amino-2.4.6-trijodbenzoesäure (0.3 Mol) in 1000 ml Wasser und 300 ml 1 N-Natronlauge werden bei pH 10 11 mit 41 g Chloraincisensaure-fi-methoxyathyl-ester (0.3 Mol) in 100 ml Aceton und 300 ml 1 N-Natronlaugc versetzt.

Das erhaltene Produkt wird nach einer ähnlichen Methode wie im Beispiel 11 a) beschrieben isoliert und gereinigt.

Ausbeute: 181 e (94% der Theorie).
Schmelzpunkt: 182"C. R_f = 0.63.

C₁₂H₁₁J₃N₂O,:
Berechnet
gefunden

C 22.31. J 58.94%:
C 22.29. J 58.69%.

b) 3-(,.-Methoxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2.4,6-trijod-benzoesäure

39 g .VMethoxyäthoxycarbonylaminomethylo-amino-2.4,6-trijod-benzoesäure in 180 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid werden mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3 5 Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode. Die

29

/OP

Reinigung erfolgt über das Ammoniumsalz, welches in konzentrierter wäßriger Lösung mit Ammoniumchlorid ausgesalzen wird.

Ausbeute: 29,2 g (70% der Theorie).

Schmelzpunkt: 130 — 135"C. D.C.: R₁ = 0.46.

C₁₄H₁₅J₃N₂O,,:

Berechnet ... C 24,44, J 55.34%; gefunden ... C 24,13. J 55,82%.

Äquivalentgewichl:

Berechnet ... 687,99; gefunden . .. 690.

Löslichkeiten:

Löslich in siedendem Wasser, in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

Beispiel 18

Analog wurden erhalten die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I:

a) R₁ = — CH₂ — CH₂ — O — CH₃. R₂ = — C₂H₅. 11 = 1

Ausbeute: 73%. R_f = 0,56.

Schmelzpunkt: (nach Suspendieren in siedendem Allylacetat) 205 -- 210 C.

C₁₅H₁₇J₃N₂O,,:

Berechnet ... C 25.66. J 54.23%: gefunden ... C 25.88. J 54.03%. Äquivalentgewicht:

Berechnet . . . 702.03:

gefunden . . . 704.

Wenig löslich in Wasser, löslich in Äthanol, leicht löslich in Methanol.

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kallem Wasser.

B) Hexajod-Vcrbindungen: Allgemeine Formel 111.

Beispiel 19

1.2-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2.4.6-trijodbenzylaminocarbonyloxyl-athan

R, = — CH₁ — CH,, R₁ = — CH₃. /1 =-- 2

al 1.2-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4.6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-älhan

54.5 g 3-Aminomelhyl-5-amino-2,4.6-trijod-benzoesäup. suspendiert in 80 ml Dimethylacctamid werden unter Rühren tropfenweise mit 10.25 g 1.2-Bis-(chloroformyloxy)-äthan (Äthylenglykol - bis- chlorformiert) (0.055 Mol) versetzt. Es entsteht sofort eine klare Lösung. Diese wird während 3 5 Stunden auf 70 C erwärmt, danach im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft und in 400 ml Wasser eingerührt. Das ausfallende Produkt kristallisiert allmählich. Es wird in wäßriger Ammoniumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Durch Suspendieren in heißem Isopropanol und verdünnter Salzsäure wird das Produkt gereinigt.

Schmelzpunkt: i45 C.

D.C.: Laufmittel wie bei Beispiel la b usw. R₁ =■- 0.43.

b)R, -- -CH, CH, — O R, = -CH, — OH. n ^

CH;.

Ausbeute: 91%.
Schmelzpunkt: 206

208 CR. ·=■-0.49.

Berechnet ... C 23.89. J 54.08%: gefunden ... C 23.78, J 53.81%.

Aquivalentgcwicht:
Berechnet ... 703,99: gefunden ... 707.

Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

c) R₁ = — CH₂ — CH₂ — O — CH,. R₂ = - CH₂ — O — CH₃. π =

Ausbeute: 85% der Theorie. Schmelzpunkt: 193 - 195 C. R_f = 0.57.

C₁₅H₁J₃N₂O,:

Berechnet ... C 25.09. .1 53.02%; gefunden ... C 24.84. J 52,37%.

Äquivalcntgewicht:

Berechnet ... 718.02; ucfunden ... 718.

Berechnet
gefunden

C 19.99. J 63.36%
20.85. .1 62.72%.

45

55 hl 1.2-Bis-(3-carbo\y-5-acetyhimino-2.4.<>·\riiodbcnzylaminocarbonyloxy)-älhan

20 g der 'oben beschriebenen Verbindung gemiil.' Beispiel 19al werden in SOmI Hisessig und 2m Essigsäureauhysrid suspendiert, unter Rühren au 95 C erwärmt und mit 0,1 ml konzentrierter Schwefel säure versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei 95 C Das Edukt löst sich dabei rasch auf und später kristal lisiert die acetylierte Verbindung aus. Diese wird au wäßriger Ammoniumhydrogencarbonal-Lösung mi Salzsäure umgefälH, danach in heißem Isopropano suspendiert, abgenutscht und mit Wasser gewaschen Ausbeute: 144 g (67.5% der Theorie).

Schmelzpunkt: 246 C (Zersetzung). D.C.: R_f =0.3i

60 Berechne!
gefunden

C 22.42. J 58.29%:
21.73. J 57.57%.

Loslichkcilcn:

Unlöslich in Wasser. Methanol. Äthanol um Chloroform.

Na- und MCiA-SaI?: > 1001> 100 ml Wassc \on 20 C

Beispiel 20

1,3-Bis-(3-carbuxy-5-acetylamino-2,4,6-ti ijodbenzylaminocarbonyloxy (-propan

R₁ = — CH,CH,CH,-, R₂ = — CH₃. η = 2

a) 1,3-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4.6-trijodbenzylaminocarbonyloxy !-propan

IO

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden mit 11,05 g l,3-Bis-(chlorformy!oxy)-propan (1,3- Propylenglykol-bis-chlorformiat) analog Beispiel 19a) umgesetzt. Reinigung: Rohprodukt in wäßriger Natronlauge lösen, dabei pH von 7 nicht überschreiten, Unlösliches abfiltrieren, Lösung 4mal mit Chloroform und 3mal mit Äthylacetat extrahieren, wäßrige Schicht von organischem Lösungsmittel befreien und Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure ausfällen, danach in siedendem Isopropanol suspendieren und aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure umfallen.

Ausbeute: 48,2 g (79,5% der Theorie).

Schmelzpunkt: 145 C sintern, 194 C Zersetzung. R_f = 0,67.

C₂₁H₁₈J₁₁N₄O₈:
Berechnet ..
gefunden ..

C 20,75, J 62,63%: C 20,80. J 62,36%.

C 23,10. J 58,57%: C 22,85. J 58.65%.

Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, sehr leicht löslich in Methanol und Äthanol. Na- und MGA-SaIz: > K)Og/100 ml Wasser von 20 C.

Beispiel 21

l,4-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4-trijodbenzylaminocarbonyloxy (-butan

R₁ = — (CH₂)₄ —, R₂ = — CH₁. /1 ---- 2

a) Umsetzen von 3-Aminomethvl-5-amino-

2,4.6-trijod-benzoesäure (54,5 g) mit 1.4-Bis-(chlorformyloxy)-butan (11.8 g) analog

Beispiel 19a) und 20a)

Ausbeute: 28,1 g (45,6% der Theorie). Schmelzpunkt: 235 C Zersetzung. D.C.: R, = 0.39.

b) Umsetzen von 24,6 g 21a) mit Essigsäureanhydrid (8 ml) in 96 ml Eisessig in Gegenwart von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure analog Beispiel 19b|

Reinigung: Lösen in 15%iger Ammoniumhydroxyd-Lösung. Fällen durch Eintropfen in verdünnte Salzsäure. Lösen in wenig Ammoniumhydroxyd, Aussalzen, des Ammoniumsalzes durch Zusatz von Ammoniumchlorid, Abfiltrieren des Salzes. Lösen in Wasser. Zersetzen mit verdünnter Salzsäure. Lösen in wenig Natronlauge (bis pH 7). filtrieren. Filtrat mit Kohle entfärben und mit Salzsäure ansäuern.

Ausbeute: 15,3 g (53% der Theorie).

Schmelzpunkt: 178 C sintern. 212 C zersetzen. R_f = 0,46.

C₂₁₁H₂₄J₁₁N₄O₁₀:
Berechnet
gefunden

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 607.91:
gefunden ... 610.

b) Bis-5-acetylamino-Verbindung

Herstellung analog Beispiel 19 b). Das Suspendieren in heißem Isopropanol wird hier unterlassen.

Ausbeute: 82,5%.

Schmelzpunkt: 190 C sintern. 210 C Zersetzung. R, = 0.49.

C₂₅H₂₂J₁₁N₄O₁₀:
Berechnet .
gefunden .

35

40

45 C 23.76. J 57.94%:
C 23.43, .1 58.06%.

Äquivalentgew-chl:

Berechnet .. 656,96:
gefunden .. 648.

Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Methanol und Äthanol.
Na-SaIz: > HK) g 100 ml Wasser von 20 C.
MGA-SaIz: - 50 g KK) ml Wasser von 20 C.

Beispiel 22

1.6-Bis-(3-carboxy-5-acctylamino-2.4.6-trijodbcnzylaminocarbonyloxyi-hexan

R₁ = — (CH₂),, —. R₂ = — CH,, 11 = 2

a) 54,5 g 3-Aminomethyl-5-amino-2.4.6-irijodbenzoesäure werden mit 13.9 g l,6-Bis-(chlorofonnyl)-hexan analog Beispiel 20a) umgesetzt.

Ausbeute: 32 g (51%).

Schmelzpunkt: 234 C zersetzen, R₁ =0.43.

C₂₄H₂₄J₁₁N₄O₈:
Berechnet
gefunden

Äquivalentgewicht:
Berechnet . .. 628.96:
gefunden . .. 633.

b) 28.8 g 22a) werden in 112 ml Eisessig mit 9,2 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0.5 ml Schwefelsäure umgesetzt.

Ausbeule: 21 t; (68% der Theorie).
D.C.: Rf = 0,47.

Schmelzpunkt: 170 C sintern. 220 225 C zcrsetzen.

C 22.92. .1 60.54%;
C 22.61. .1 60.42%.

C₂₂H₂₀J₁₁N₄O_x:	. C	21.48.	.1 61	,93%:
Berechnet . .	. C	21.95.	.1 61	.30%.
uefunden . .

65 C_2nH₂₈J₁₁N₄O₁₁₁:

Berechnet ... C 25.06. .156.74%:
gefunden . .. C 25.23. J 56.71%.

Äquivalentgevviehl:

Berechnet . . 670.99:
gefunden . . 672.

Löslichkeiten:

Unlöslich in Wasser und Chloroform, sehr leicht löslich in Methanol und Äthanol.
Na- und ΝΗίΛ-Sal/: > K)Og K)OmI Wasser \1111 20 C.

•J «3

Beispiel 2i

LS-Bis-O-carboxy-S-acetylamino-IAo-trijodbenzyIaminocaiJonyloxy)-3-oxa-pentan

K₂ - um.,, η -= _

a) 0,1 Mol S-Aminomethyio-amino^Ao-trijodbenzoesäure in 500 ml Wasser und 100 ml 1 N-Natronlauge werden bei 10—15 C unter Rühren gleichzeitig mit 0,05 Mol frisch destilliertem 1,5-BiS-^hIOrformyloxy)-3-oxa-pentan (= Diäthylensilykol-bischiorformiat) in 50 ml Aceton und 100 ml 1 N-Natronlauge versetzt, wobei das pH der Lösunu zwischen und 11 gehalten wird. Man rührt noch¹ /Γ— 1 Stunde bei Raumtemperatur, stellt das pH auf 7 ein und extrahiert mit Chloroform und Äthylacetat. Die wiißrige Schicht wird von anhaftendem organischem Lösungsmittel durch Evakuieren befreit und danach angesäuert, wobei das Produkt ausfallt.

Ausbeute: 62,6 g (99% der Theorie).

Schmelzpunkt: 135 C sintern, !91 C zersetzen.

Berechnet ... C 21.21, J 61.12%: gefunden ... C 20.76. J 60.39%.

Aquivalentgcwicht:

Gefunden 635;

berechnet mit 1,5 MoI Kristallwasscr ... 636.24.

Wassergehalt:

Gefunden 1,9%;

berechnet für 1,5 H₂O 2,2%.

b) 56 g 23a) werden acetyliert.

Ausbeute: 47 g (78,5% der Theorie). R, = 0.48.

Schmelzpunkt: 183 C sintern. 210 C zersetzen

₂₅

30

35

40

C 23,48. J 57.25%: C 23,20, . I 57,10%.

Berechnet
gefunden

Aquivalentgewicht:

Berechnet ... 664,96:

gefunden ... 660.

Löslichkeiten:

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, spielend leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: > K)Og/ 100 ml Wasser von 20 C.

Beispiel 24

l.8-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4.6-ttijodbenzylaminocarbonyloxy)-3,6-dioxa-octan

R₁ =—CH₂CHj-O-CH₂CHi-O-CHiCH, ^K C'H

60 Anschließend hüll man die Temperatur noch während jeeivva 3ü Minuten bei 0. 10. 20 C und 2 Stunden _bej U C. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und _der Rückstand im Vakuum zweimal fraktioniert destilliert.

Siedepunkt: 160 iol L 2 mm hu.

Ausbeute: 104 g (47.5% der Theorie!.

_b) j 8.ßi_s-(3-carbox\-5-amiiio-2.4,6-tnjodhenzv!amino-carbon\loxYl-3.6-dioxa-octan

54,3 g 3-Aminomcthyi-5-amino-2,4.()-irijod-benbenzoesäure (0,1 Mol) werden analog Beispiel 23io mit 1175 g (0.05 Mol) 1.8-Bis-(chlorformyloxy)-3.6-dioxa-octan (24a) umgesetzt.

Ausbeute: 52,25 g (81% der Theorie).

Das; erhaltene Rohprodukt wird beim Verreiben mit Wasser kristallin. Es wird aus verdünnter Natron-/auge durch Eintropfen in verdünnte Siü/siiurc imigefallt: 47 g gereinigtes Produkt.

Schmelzpunkt: 112 C sintern. 133 C /ersetzen.

D.C.: R, = 0,63.
q _h j jsj ο

"Berechnet ... C 22.35. .1 59.03%: gefunden ... C 22.38. J 59,30%.

_c) 44 _g 24b) (0,034 Mol) werden in 190 ml Eisessig mit 116 ml Essigsäureanhydrid und 0.7 ml kon/entrierter Schwefelsäure acetyliert.

Das rohe Produkt wird aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure umgefällt und über das Cyclohexylammoniumsalz gereinigt, indem man eine alkoholische Lösung der Säure mit 5.5 ml Cyclohexylamin versetzt, das gebildete Salz 14 24 Stunden kristallisieren läßt, abnulschl. in Wasser lost und mit Salzsäure fällt.

Ausbeute: 31 g (65% der Theorie).

Schmelzpunkt: 203 C zersetzen.

D.C. R₁ = 0,46.

Berechnet
eefunden

C 24.48. J 55,42%: C 24.58. . I 54.55%.

a) l.8-Bis-(chlorformylo.xy)-3.6-dio\a-octaii (= Triäthylenglykol-bis-chlorformiat)

Zu 199,5 g Phosgen (2 Mol) ,η KXX) ml Äthyliithcr tmp t man unter Rühren be. -IO bis 0 C 120 g T, ialhylenglykol (0,8 Mol).

Äquivalcntsiewicht:
Berechnet... 686.99:
_uefunden ... 697.

Loshchkeiten:

Seihr wenig löslich in Wasser und Chloroform, sehr leichtlöslich in Methanol und Äthanol. Na- und MGA-SaIz: > 100 u 100 ml Wasser von 20 C.

Beispiel 25

1.2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacctylamino-2.4,6-trijod-benzyI-aminocarbonylüxy-äthan

^Ri ⁼ "-CH, -CH₂ —. R₂ = CH₂OH. /1 -- 2

10 g K2-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4.6-tri.|od-benzylaminocarbonyloxyMithan(Beispiel l9a)(O.OO8 Mol) in 60 ml Dimcthylacetamid werden durch partielles Abdestiiiieren des Lösungsmittels entwässert und danach bei 2 3 C tropfenweise mit 4,35 ü Aceloxyacetylchlorid 10.032 Mol) versetzt. Die Reaktionslösung mrd 10 Stunden gerührt, hierauf in 150 ml Wasser gegossen, durch Zusatz von 35 ml 1 N-Ni tronlaujiu auf pll Il .-ebracht. 1 Stunden bei 40 C

gehalten, anschließend filtriert und in 50 ml verdünnte Salzsäure eingerührt.

Das Produkt fallt aus.

Ausbeute: 9 g (85% der Theorie).

Schmelzpunkt: 20 C Zersetzung. D.C.: R₁ ■-- 0,33.

C₂₄H₂₀J₀N₄O₁₂-,H₂O:

Berechnet ... C 21,29, J 56,23, H, O 2,66%:
gefunden ... C 21,18, J 55,75, H₂O 2,72%.

Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 26

l,2-Bis-(3-carboxy-5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-benj:ylaminocarbony!oxyHithan

R, = — CH₂ — CH₁ —,
R, = — CH₂ — O — CH₃, ti = 2

12 g l,2-Bis-(-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-äthan in 60 ml Dimethylacetamid werden analog Beispiel 25 mit 2.7 Methoxyacetylchlorid umgesetzt.

Ausbeute: 13,1 g (97% der Theorie).

Schmelzpunkt: 190 C Zersetzung. D.C.: R_f = 0,42.

C_2nH₂₄J₁₁N₄O₁₂:

Berechnet ... C 23,20, J 56,57%;
gefunden ... C 22,94_V J 56,85%.

Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 27

l.S-Bis-P-carboxy-S-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan

R. = — CH₁CH₂ — O — CH₁CH, —.
R₂ = — CH₂OH, n = 2

12,45 g 1,5-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijodbenzxlaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan (Beispiel23a) werden analog Beispiel 25 mit 6,8 g Acetoxyacetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 11,6 g (85,3% der Theorie).

Schmelzpunkt: 213 - 214°C. D.C.: R_f = 0,27.

C₂₆H₂₄J_nN₄O_n:

Berechnet ... C 22,93, J 55,90%:
gefunden ... C 22,54, J 55,22%.

Äquivalentgewicht:
Berechnet ... 681;
gefunden ... 675.

Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

Formungsbeispiele

Die 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Uro / Vasographie- oder intravenöse Cholezystographiemiltel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.

Dazu eignen sich besonders gut Lösungen von Natrium- oder Alkanolamin-Salzen, im besonderen Mono-, Di- und Poly-hydroxyalkylamin-Salzc, wie beispielsweise die N-Mcthylglukamin-, N-Melhylxylamin-, 1 -Methylamino^^-propandiol- und Diäthanolamin-, Monoathanolamin-Salze.

öfters werden auch Mischungen von Natrium- und Alkanolamin-Salzen angewendet, beispielsweise N-Methylglukamin-Salze mit einem Zusatz von Natrium-Salz oder Mischungen eines N-Methylglukamin- und Monoäthanolamin-Salzes mit dem Ziel, möglichst gut verträgliche und gleichzeitig möglichst niedrigviskose Injektionslösungen zu schaffen.

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan wird gelegentlich in kleiner Menge zur Pufferung zugesetzt, jo Durch Wahl des Kations und der Salzkonzentration kann jeweils auch eine optimale Anpassung an die verschiedenen spezifischen Verwendungszwecke erreich» werden

B e i s ρ i e 1 1

Urographiemittel

Für die ürographie verwendet man wäßrige Salzlösungen einwertiger 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-ϊο S-acylamino^Ao-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel I mit einem Jodgehait von etwa 150 -— 400 mg ml.

Rezept 1 a)

1. .!-(,/-Methoxyüthoxycarbonyll-aminomethyl-S-acetylamino^Aö-lrijodbenzoesäure 542,5 g

2. N-Methyl-glukamin 134.4 g

3. Natriumhydroxid 4.0 g

4. Äthylcndianiintetraessigsäure-dinatrium-salz (EDTA-Na₂) 0,1 g

5. Wasser (bidestilliert), ad" KHX) ml

Die Salzlösung wird gemäß obigem Rezept bcreilet. indem man Substanz 4 in wenig Wasser auflöst, nacheinander mit dem Substanzen 1,2 und 3 versetzt, die nach Umrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 i 0.2 einstellt, auf 1000 ml auffüllt, filtriert.

in Ampullen von 10, 20 und 30 ml abfüllt, unter Stickstoff zuschmilzt und anschließend in der Hitze sterilisiert: 10 20 Minuten 1 IOC. Jodgehait: 3(X) mg/ml.

Rezept 1 b)

S-Äthoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^Ao-trijod-benzoe-

säure 602 g

Methylglukamin 97,6 g

Monoäthanolamin 23,7 u

EDTA-Na, 0,1 g

Wasser (bidestilliert), ad KXX) ml

Herstellung der Lösung analog la). Jodgehait: 340 mg/ml.

Beispiel 2

Vasographiemittel

Diese bestehen in der Regel ebenfalls aus Salzlösungen von Verbindungen mit /1 = 1, in einigen Fällen aber auch aus Salzlösungen von Verbindungen mit 11 = 2. Die letzteren haben den Vorteil eines etwas geringeren osinolischen Druckes, bezogen auf denselben Jodgehait. Die Konzentration und die Zusammensetzung der Kationen in diesen Vasographicmitleln variiert sehr stark, zweck optimaler Anpassung an die verschiedenen Zielsetzungen der Vaso-

24

graphie: Anginocardiographie, cerebrale Anginographie.Aortographie, Plebographie(Venographie), L\mphographie, Hystero-Salpingiographie, Splenoporiographic u. a. m.

Jodgehalt etwa !50 — 5(X) mg/ml.

Bei Infusionslösungen kommen gewöhnlich verdünnte Salzlösungen zur Anwendung: 45 150 ma J/ml.

Rezept 2a)

3-Methoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^Ao-trijod-

benzoesäure 693.5 g

Methylglukamin 78.i g

Natriumhydroxid 24 g

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan ... 6.3 ü

EDTA-Na₂ ". 0.1 g

Wasser (bidestiiliert), ad 1000 ml

Jodgehalt: 400 mg/ml.

Rezept 2 b)

3-(//-Methoxyäthoxyearbonyl)-aminomethyl-5-hydroxyacetylamino-

2,4.6-trijod-benzoesäure 555 g

Methylxylamin 47.7 g

l-Methxlamino-2.3-propandio! 26.3 g

Natriumhydroxid IO s>

EDTA-Na'₂ 0.1 g

Wasser (bidestiiliert), ad 1000 ml

Jodgchalt: 4(X) mg/ml.

Rezept 2c)

1.2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-ZAö-trijod-benzylamino-

carbonyloxy)-äthan.dihydrat 890 g

N-Methylglukamin 85.5 g

l-Methyiamino-2.3-propandiol 46.1 g

Natriumhydroxyd 17 54

EDTA-Na₂ 0.2 >>

Wasser (bidestiiliert), ad 1 250 ml

Jodgehalt: 4(K) mg/ml.

Beispiel 3 Cholczystographie-ZCholangiographicmiUel

Diese bestehen aus wäßrigen Salzlösungen von Bis-ft-carboxy-S-acylamino-^Aö-trijod-benzylamino-

718

carbonyloxyl-alkanen, worin η -2 ist, mit einem Jodgehall "von* gewöhnlich etwa 150 -400 mg ml. Infusionslösungen sind verdünnter: 45 ■ - 150 mg j ml.

Rezept 3a)

1.5-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2.4.6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-

3-oxa-pentan r>24.3 g

N-i\1ethylglukamin 115 g

Natriumhydroxid Xy

EDTA-Na₂ <M g

Wasser (bidestiiliert). ad K)OO nil

Jodgehalt: 3(X) mg/ml.

Rezept 3 b)

l.4-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2.4.6-trijod-benzylaminocarbonyl-

ox\ (-butan 259 g

N-Methylglukamin 57.4 μ

Natriumhydroxid 4.0 ü

EDTA-Na₂ O.l g

Wasser (bidestiiliert). ad KKK) mi

Jodgehalt: 150 mg;ml.

Rezept 3c)

l.8-Bis-(3-carboxy-5-acelylamino-2.4.6-trijod-bcnzylamiiiocarbonyl-

oxy)-3.6-dioxa-oclan 27Ig

N-Methylxylamin 32.Ig

Natriumhydroxid 0.S u

EDTA-Na₂ O.l μ

Wasser (bidestiiliert). ad HK)OmI

Jodgehalt: 150 mg,ml.

Rezept 3d)

l.3-Bis-(3-carboxy-5-acetykimino-2.4.6-trijod-benzylaminocarbonyl-

oxy)-propan 85.4 g

N-Melhylglukamin 25.7 u

EDTA-Na, 0.05"

Wasser (bidestiiliert), ad K)OO ml

Jodgehalt: 50 mg'ml.

Claims

Patentansprüche:
1. 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel 1

R₁-CO-NH I CH,-NH-CO-O—

worin R₁ entweder einen einwertigen Alkylrest mit 1 — 4 C-Atomen, einen Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest mit 2—3C-Atomen oder aber einen zweiwertigen Alkylenresl mit 2 bis 6 C-Atomen [= — (CH₂),_₆—] oder einen entsprechenden Mono-, Di-, Tri- oder Tetraoxa-alkylenrest, /1 die Zahl 1, wenn R₁ einwertig ist, und die Zahl 2, wenn R₁ zweiwertig ist, und R, Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-, mit jeweils 1 bis 3 C-Atomen bedeutet, sowie deren physiologisch gut verträgliche Alkali-, Erdalkali- und Alkanolamin-Salze.
2. 3 - Methoxycarbonylaminomethy 1 - 5 - acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure sowie deren physiologisch gut verträgliche Salze.
3. 1,2 - Bis -(3 - carboxy - 5 - hydroxyacetylamino-2,4,6 - trijodbenzylamino -carbonyloxy) - äthan sowie dessen physiologisch gut verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Rontgenkor.trastm.itteln verwendbaren 3 - Alkoxycarbonylaminomethyl - 5 -acylamino - 2,4,(5 - trijod - benzoesäuren und deren Salze nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Welse in beliebiger Reihenfolge ein 3-Aminomethyl-5-amino- oder -5-nitrobenzoesäure-derivat der allgemeinen Formel IV

45

COOH

(IV)

CH,-NH,

55

worin A eine Amino- oder Nilrogruppc und X^. X₄ und X₍, Jod-, Chlor- oder Wasserstoffatome bedeuten, mit einem reaktiven Kohlensäureester der allgemeinen Formel V

[Y-CO —Q-I₁₁-R₁"

(V)

worin Y ein Chlor-, Brom-, .lodatom oder einen Aryloxyrcst, R₁" entweder einen einwertigen Alkvlrest mit 1 —· 4 C-Atomen, einen Hydroxyalkyl-Dihydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest mit 2 bis 3 C-Atomen, deren Hydroxygruppen gewöhnlich durch Veresterung, eine leicht spaltbare Ätherfunktion oder durch Acetal- oder Ketalfunktionen maskiert sind, oder schließlich einen zweiwertigen Alkylenrest mit 2 — 6 C-Atomen oder einem entsprechenden Mono-, Di-, Tri- oder Tetra-oxaalkyienrest und η die Zahl 1, wenn R₁" einwertig ist, und die Zahl 2, wenn R₁" zweiwertig ist, bedeutet, oder mit Phosgen und einem Alkohol R₁" — OH zu einem N-(3-Carboxybenzyl)-urethan der allgemeinen Formel Vl

COOH

X„ I X₂

CH₁-NH-CO-O-

(Vl)

umsetzt, nötigenfalls A und X₂, X₄ und/oder X,, durch Reduktion in eine Aminogruppe bzw. in Wasserstoff überführt und den aromatischen Kern trijodiert, und die aromatische Aminogruppe acelicrt durch Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel VIl

R," — COOH

(VIl)

worin R₂" einen Alkylrest mit I ■— 3 C-Atomen oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 -~- 3 C-Atomen, dessen Hydroxygruppe durch Veresterung ode; eine leicht spaltbare Ätherfunktion maskiert isi oder einen Alkoxyalkylrest mit 1 — 3 C-Atomer darstellt, und mit wasserentziehenden Milielr oder mit einem Anhydrid oder Chlorid diesel Säure.
5. Röntgenkontrastmittel, insbesondere zur intravenöse:¹. Applikation, enthaltend 3-Alkoxycarbonylaminomethyl - 5 -acylamino - 2.4.6 - trijod benzoesäure bzw. eieren physiologisch gut vertrag liehe Alkali-, Erdalkali- und Alkanolamin-Sal/.i gemäß Patentanspruch 1 als schaltcngebendi Komponenten.