DE1493979C3

DE1493979C3 - Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-alkylisophthalsäureamid) -Derivate von Dicarbonsäuren, deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: DE1493979C3
Application number: DE19641493979
Authority: DE
Inventors: Georg Brooke Ferguson Mo. Hoey (V.St.A.)
Original assignee: Mallinckrodt Chemical Works
Current assignee: Mallinckrodt Chemical Works
Priority date: 1963-03-06
Filing date: 1964-03-05
Publication date: 1976-08-26

Description

NH

CONHR

worin R einen entsprechenden niederen Alkylrest bedeutet, mit einem entsprechenden Dicarbonsäuredihalogenid in an sich bekannter Weise kondensiert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in ein Salz mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen umwandelt.

3. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil eine der im Anspruch 1 genannten Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-alkyl-isophthalsäureamid)-Derivate von Dicarbonsäuren, deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel getnäß den vorstehenden Patentansprüchen.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich als aktiver Bestandteil von Röntgenkontrastmitteln, und zwar insbesondere von Mitteln für die intravenöse Cholangiographie (Röntgendarstellung der Gallengänge), verwenden.

Die Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung mit, in intravenösen Röntgenkontrastmitteln, bekannten pharmazeutisch verwendbaren Kationen, wie z. B. die Natrium-, N-Methylglucamin- und Diäthanolaminsalze, sind in Wasser löslich. Lösungen dieser Salze können intravenös verabreicht werden, wobei Nebenerscheinungen nur in geringem Maße auftreten. Die Salze werden bei einer derartigen Verabreichung rasch aus dem System ausgeschieden. Die höheren Glieder der Reihe werden bevorzugt durch die Leber über das Gallensystem ausgeschieden und dienen auf diese Weise — infolge ihres verhältnis-

Tabelle I

COOH

mäßig hohen Jodgehaltes — zur Sichtbarmachung der Strukturen des Gallensystems, wie z. B. der Gallenblase und der Gallengänge, wenn mit Röntgenstrahlen in für diesen Zweck bekannter Weise bestrahlt wird. Die niederen Glieder der Reihe werden in beträchtlichem Maße durch die Niere ausgeschieden und können zur Sichtbarmachung des Harnsystems verwendet werden. Die geringe Toxizität und hohe Salzlöslichkeit mehrerer dieser Verbindungen macht sie ferner zur Verwendung als vasographische Mittel (d. h. als Mittel zur Röntgendarstellung der Gefäße) geeignet.

40 Zum anwendungstechnischen Fortschritt

Unter Verwendung von wäßrigen Lösungen der Di-N-methylglucaminsalze der in den Beispielen beschriebenen Säureamide wurden an Mäusen Bestimmungen der akuten intravenösen Toxizität durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Bestimmungen sowie die Löslichkeitsdaten für die Dinatriumsalze der erfindungsgemäßen Säureamide sind in Tabelle I angegeben.

COOH

-Jv J—_NH__R2__NH_J L_CONHR³

Beispiel

R¹. R³

LD₅₀-Wert. Maus
(g/kg)

Löslichkeit des
Dinatriumsalzes

(e/lOOccm
Lösung; 25^:C)

CH₃-CH₃-

CO(CH₂J₄CO —
CO(CH₂J₆CO-

14—16,5
!9,5

y/y

Fortsetzung

Beispiel	R¹. R-'	— CO(CH₂)₈CO —	LD₅₀-Werl, Maus	Löslichkeit des Dinatriumsalzes
		— CO(CH₂),₀CO —	(g/kg)	(g/l OO ecm Lösung; 25 C)
3	CH₃-	-CH(CH₂J₆CO-	13,1	47
4	CH₃-	-CO(CH₂J₈CO-	4,8	50
5	CH₃CH₂CH₂-	-CO(CH₂J₈CO-	8,4	>93
6	CH₃CH₂CH₂—	3,5
7	CH₃(CH,),-	2.3

CH₃-

— COCO—

10.3

Salze der erfindungsgemäßen Säureamide mit Kationen, wie sie normalerweise in Röntgenkontrastmittel!! verwendet werden, sind wesentlich wasserlöslicher als bekannte, vergleichbare Verbindungen ähnlicher Struktur, die wesentliche wirtschaftliche Bedeutung erlangt haben. Zum Beispiel werden Handelspräparate der Verbindung 3,3'-{Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure), auch unter der Bezeichnung »Jodipamid« bekannt, deren Struktur wie folgt wiedergegeben wird:

COOH

W- NHCO(CH₂J₄CONH

als die Medien der Wahl für die intravenöse Sichtbarmachung der Gallenblase und der Gallengänge angesehen. Die Dinatrium- und Di-N-methylglucaminsalze von »Jodipamid« sind in Wasser zu etwa 17% bzw. etwa 45% (Gewicht/Volumen) bei 25° C löslich (Dorn, H., Pharmazie, 12, 321 [1957]).

Aus der letzten Spalte der Tabelle I ist ersichtlich, wieviel höher die Löslichkeit der Dinatriumsalze der

Tabellen

erfindungsgemäßen Säureamide gegenüber der vorstehend angegebenen Löslichkeit der genannten Salze der bekannten Verbindung ist. Die Di-N-dimethylglucaminsalze dieser Säureamide sind sogar noch löslicher als die Natriumsalze. Das Methylglucaminsalz der Säure von Beispiel 3 ist z. B. zu mehr als 100 g/100 ecm löslich. Die größere Wasserlöslichkeit der Salze der erfindungsgemäßen Säureamide macht die Verabreichung angemessener Dosen der radioopaken Substanz in sehr geringen Lösungsvolumina

möglich.

COOH Von noch größerer Bedeutung ist die Tatsache,

daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu den bekannten ähnlichen Verbindungen eine niedrigere Toxizität aufweisen, über die in der Tabelle I angegebenen LD₅₀-Daten hinaus zeigen ergänzende pharmakologische Daten in bezug auf die Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3, 4 und 8 ebenfalls die überlegenen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten vergleichbaren Verbindungen.

Vergleichende Toxizitätsuntersuchungen der Verbindungen der Beispiele 1,2,3 (Di-N-methylglucaminsalz), 4 und 8 und des Di-N-methylglucaminsalzes der 3,3' - (Adipoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijodbenzoesäure) lieferten die in der folgenden Tabellen zusammengestellten Ergebnisse.

Verbindung des Beispiels Nr.

LD₅₀ (mg/kg)	Ratte	Hund
Maus	18 700	25000
16 500	— ' ·	—
19 500	6600	10000
13100	2400	6310
4 790	—	—
10300	(3400)*)	—
4100

Intercerebraler Intracisternaler LDjo-Wert, LDjo-Wert, Maus Ratte

(mg/kg)

2 . ■

3 (Di-N-methylglucaminsalz) (75%)
4

Di-N-methylglucaminsalz der
3.3'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijodbenzoesäure) (52%) (Vergleich)

945

1120

62,1

Pharmazie, 12, 321 (1957). 7

173

0/7 a 66**)

etwa 5

} 2^tn· Pharmazie, 12, 321 (1957).

) Von den 7 getesteten Ratten starb bei der Dosierung von 66 mg/kg keine. Dies bedeutet, daß der intracistemale LD₃₀-VVMt über ⁶⁶ mg/kg liegt.

Es ist berichtet worden, daß die Schädigung der Blutgehirnschranke bei Laboratoriumstieren als zuverlässiger Hinweis auf die lokale Gewebetoxizität anzusehen sei. Bei der Prüfung nach einer Abänderung des Verfahrens von Whiteleather und De Saussure, Radiology, 67, 537—543, 1956, war die Schädigung der Blutgehirnschranke des Hundes bei Verabreichung einer Lösung des Di-N-methylglucaminsalzes der Verbindung von Beispiel 3 merklich geringer als bei Verabreichung einer vergleichbaren Lösung von »Jodipamid«-Di-N-methylglucamin.

Andere pharmakologische Wirkungen der Verbindung von Beispiel 3 sind im Vergleich zu denjenigen von »Jodipamid« ebenfalls günstig.

Unter Verwendung wäßriger Lösungen der Di-N-methylglucaminsalze der in den obigen Beispielen beschriebenen Säuren wurden an Katzen intravenöse cholangiographische Untersuchungen durchgeführt. Die Sichtbarmachung der Gallenblase wurde in sämtlichen Fällen erzielt, und in den meisten Fällen wurden im Vergleich zu »Jodipamid« günstige Ergebnisse erzielt.

Eine 75%ige Lösung des Di-N-methylglucamin-N-alkylisophthalsäureamid zu bilden. Die Nitrogruppe wird durch katalytische Hydrierung zum entsprechenden 5-Amino-N-isophthalsäureamid reduziert, das sodann durch Jodierung unter Verwendung von Jodmonochlorid oder Kaliumjoddichlorid als Jodierungsmittel in die entsprechende Trijodverbindung umgewandelt wird. Das erhaltene 5-Amino-N-aIkyl-2,4,6-trijodisophthaIsäureamid ist — vorzugsweise nach einer Reinigung — als Ausgangsstoff zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

5,5'-(AdipoyIdiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)

228 g (0,4 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid wurden unter Rühren und Erhitzen zu 400 ecm Dimethylacetamid gegeben. Als die Temperatur 95°C erreicht hatte, wurden 27,5 g (0,15 MoI) Adipoylchlorid auf einmal zugegeben, gefolgt von einer gleichen Menge, die langsam innerhalb von 15 Minuten zugegeben wurde. Insgesamt wurden also 55 g

salzes der Verbindung von Beispiel 3 wurde in klini- 25 Adipoylchlorid zugesetzt. Nach der Zugabe des Adi-

schen Untersuchungen zur intravenösen Sichtbarmachung der Gallenblase verwendet. Es wurde eine gute Sichtbarmachung der Gallenblase sowie der Gallengänge erzielt. In vielen Fällen wird mit fortschreitender Strahlenundurchlässigkeit zunächst die Wandung der Gallenblase sichtbar, gefolgt von dem Rest des Organs. Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

Auch die übrigen Verbindungen der Erfindung stellen brauchbare Röntgenkontrastmittel dar. Im Tierversuch machen diese Verbindungen eine oder mehrere Strukturen der exkretorischen Organe sichtbar. - . · . ■

In der Arbeit von Hayes u.a., »Experimental Evaluation of Concentrated Solutions of Iothalamic Acid Derivatives as Angiographic Contrast Media« in American Journal of Roentgenology, Radium Therapy and Nuclear Medicine, 97, S. 755 bis 761 (1966), wird die Eignung von 5,5'-(Adipoyldümino)-bis-[2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid] als angiographisches Kontrastmittel erläutert. Auch der Arbeit von S. K. H i 1 a 1, »Hemodynamic Responses in the Cerebral Vessels to Angiographic Contrast Media« Acta Radiologica, 5, (S. 211 bis 230, insbesondere S. 226 [1966]), ist zu entnehmen, daß die vorstehend genannte Verbindung ein geeignetes angiographisches Kontrastmittel ist.

poylchlorids wurde weitere 15 Minuten bei etwa 95° C gerührt und sodann in 21 heißes Wasser eingegossen.

Beim Abkühlen dieses Gemisches auf Raumtemperatur schied sich eine gummiartige Masse ab. Die Mutterlauge wurde verworfen und die gummiartige Masse in 21 Wasser unter Zugabe einer ausreichenden Menge Natriumhydroxyd, um eine vollständige Auflösung zu erzielen, gelöst. Die Lösung wurde mit Salzsäure und Essigsäure angesäuert, mit entfärbender Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde dann mit Salzsäure stark angesäuert, wobei sich eine amorphe, körnige Festsubstanz abschied. Diese wurde abfiltriert, ¹J₂ Stunde mit 500 ecm heißem Äthanol digeriert, auf einem Filter gesammelt, mit Äthanol gewaschen und bei 110⁰C getrocknet. Die Ausbeute an rohem 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N - methylisophthalsäureamid) betrug 183 gi··" Das Neutralisationsäquivalentgewicht wurde zu 618 bestimmt; berechnet = 627. ·

Das wie oben erhaltene Säureamid wurde ein zweites und drittes Mal aus der Lösung seines Natriumsalzes gefällt. Das bei der dritten Fällung erhaltene Produkt wurde dann in 400 ecm heißem Dimethylformamid gelöst, und es wurden langsam 1,51 Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde digeriert und im heißen Zustand filtriert, wobei ein kristallines Produkt erhalten wurde, das nach dem Trocknen bei 110° C 126 g wog. Das Neutralisations-

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsstoffe 55 äquivalentgewicht dieses Produktes betrug 724. Dieses

bei dem Verfahren der Erfindung dienenden 5-Amino- Produkt wurde in 11 verdünnter Natronlauge gelöst N-alkyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamide werden in der . und die Lösung auf pH 5 angesäuert, worauf unter

USA.-Patentschrift 3105 197 beschrieben. Im folgen- Rühren in eine heiße Lösung von 25 ecm konzentrier-

den wird ein solches Verfahren kurz angegeben. ter Salzsäure in 75 ecm Wasser filtriert wurde. Das

5-Nitroisophthalsäure wird nach bekannten Verfahren 60 Gemisch wurde gekühlt und die Festsubstanz ab-

in ihren Dimethylester umgewandelt, und eine der filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 110⁰C ge-

Estergruppen wird sodann durch sorgfältige Behänd- trocknet. Ausbeute 114 g (45%). Schmelzpunkt 302⁰C

lung einer Lösung des Diesters mit einem Äquivalent (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C₂₄H₂₀N₄O₈J₆:

Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem Reaktions- Neutralisationsäquivalentgewicht 627, Jodgehalt

medium, das aus einem Gemisch von Methanol und 65 60,7%. Gefunden (nach Korrektur für einen Wasser-

Aceton besteht, selektiv hydrolysiert. Der erhaltene gehalt von 1,18%): Neutralisationsäquivalentgewicht

Monoester wird mit einem niederen primären Alkyl- 619, Jodgehalt 60,2%. Das Infrarotspektrum befand

_am;„ behandelt, um das entsprechende 5-Nitro- sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung

Beispiel 2

5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)

Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 300 ecm Dimethylacetamid, 180 g (0,314MoI) 5 - Amino - 2,4,6 - trijod-N - methylisophthalsäureamid und 0,23 Mol rohem Suberoylchlorid durchgeführt. Es wurde bei einer Reaktionstemperatur von 90 bis 105° C gearbeitet.

Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an 5,5' - (Suberoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod - N - methylisophthalsäureamid) betrug 69,5 g (34%). Schmelzpunkt 278 bis 280,5° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C₂₆H₂₄N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 641; Jodgehalt 59,4%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 638; Jodgehalt 57,9%. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 3

5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)

580 g (1 Mol) S-Amino^Ao-trijod-N-methylisophthalsäureamid wurden bei 70 bis 90° C unter Rühren in Anteilen zu 750 ecm Dimethylformamid gegeben. Als die Temperatur 90° C erreicht hatte, wurden 120 g (0,5 Mol) Sebacoylchlorid zugegeben, und das Erhitzen wurde fortgesetzt, bis die Temperatur 120° C erreicht hatte. Es war dann praktisch vollständige Auflösung eingetreten. Die Temperatur wurde V₂ Stunde bei 120° C gehalten. Sodann wurden 750ccm Wasser hinzugegeben. Die klare Lösung wurde 2 Stunden bei 70 bis 90°C digeriert; während dieser Zeit kristallisierte das Produkt aus. Das Produkt wurde abfiltriert und mit 200 ecm 50%igem Dimethylformamid und sodann mit 200 ecm Wasser gewaschen.

Das feuchte Produkt wurde in 31 verdünnter Natronlauge gelöst und die Lösung mit einigen wenigen ecm Ammoniumhydroxyd versetzt und auf 70° C erhitzt. Die Lösung wurde schwach sauer gemacht (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle versetzt und das Gemisch in heiße (70 bis 90° C) verdünnte Salzsäure (80 ecm konzentrierte Säure in 21 Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 70 bis 90° C digeriert und das Produkt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet. Ausbeute 453 g (Neutralisationsäquivalentgewicht 640, berechnet 655).

Dieses Produkt wurde in 500 ecm heißem Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit 500 ecm heißem Wasser versetzt und das Gemisch 1 Stunde bei 70 bis 80° C digeriert. Während dieser Zeit trat Kristallisation ein. Das Produkt wurde abfiltriert und gewaschen, und zwar zunächst mit 200 ecm 50%igem Dimethylformamid und sodann mit 500 ecm Wasser. Das Produkt wurde sodann in 31 verdünnter Natronlauge gelöst, und die Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 angesäuert. Die Lösung wurde zweimal mit entfärbender Aktivkohle behandelt und sodann unter Rühren in eine 70 bis 90° C heiße Mischung aus 80 ecm konzentrierter Salzsäure und 11 Wasser gegeben. Das Fällungsgemisch wurde V₂ Stunde digeriert, wonach das Produkt abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet wurde. Die Ausbeute an 5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid betrug 353 g (54%). Schmelzpunkt 279 bis 279,5° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C₂₈H₂₈N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 655; Jodgehalt 58,2%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 652, Jodgehalt 57,9%.

Beispiel 4

y
N-methylisophthalsäureamid)

ίο Dodecandicarbonsäuredichlorid wurde durch Zugabe von 62 g (0,3 Mol) Phosphorpentachlorid in 3 Anteilen zu einer Lösung von 25 g (0,11MoI) 1,10-bodecandicarbonsäure in 50 ecm Toluol hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht stehengelassen, wonach das überschüssige Phosphorpentachlorid unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert wurde, wobei 8,7 g (30%) Dodecandicarbonsäuredichlorid vom Siedepunkt 169 bis 172°C/3 mm Hg erhalten wurden.

9,7 g (0,033 Mol) des auf diese Weise erhaltenen Dodecandicarbonsäuredichlorids wurden bei 121° C zu einer Lösung von 37,3 g (0,065 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid in 60 ecm Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur stieg rasch auf 135° C an. Das Gemisch wurde gerührt und V₂ Stunde bei 120 bis 123° C gehalten, wonach mit 60 ecm Wasser verdünnt wurde. Das Gemisch wurde 2V₂ Stunden bei 70 bis 80° C digeriert, wonach die Festsubstanz abfiltriert, in Natronlauge gelöst und durch Zugabe von Salzsäure erneut gefällt wurde, wobei 31,6g Produkt vom Neutralisationsäquivalentgewicht 616,5 (berechnet 669) erhalten wurden. Dieses Produkt wurde durch viermaliges Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser = 50:50 gereinigt, wobei auf jede Umkristallisation eine Fällung der Säure aus einer Lösung ihres Natriumsalzes folgte. Die Ausbeute an 5,5' - (Dodecandioyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod-N-methylisophthalsäureamid) betrug 14,3 g (33%). Berechnet für C₃₀H₃₂J₆N₄O₈: Neutralisationsäquivalentgewicht 669; Jodgehalt 56,95%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 666; Jodgehalt 55,8%. Schmelzpunkt 288°C (unter Zersetzung). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 5

5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid)

Die erforderlichen Ausgangsstoffe wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in der USA.-Patentschrift 31 05 197 beschrieben worden sind.

A. 5-Nitro-N-propylisophthalsäureamid

100 g (1,70 Mol) n-Propylamin wurden zu einer Lösung von 153 g (0,68MoI) 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester in 700 ecm Methanol gegeben. Der Behälter wurde dicht verschlossen und das Reaktionsgemisch 4 Tage stehengelassen.

Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückgebliebene öl in 1,51 verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung würde schwachsauer gemacht (pH 5 bis 6) und die erhaltene Lösung langsam unter Rühren zu einem Überschuß an verdünnter Salzsäure (80 ecm konzentrierte Säure in 400 ecm Wasser) gegeben. Das Produkt wurde abfiltriert und zweimal durch Ansäuern einer Lösung des Natriumsalzes umgefällt. Das Produkt wurde

509582/427

1 "* C

dann aus 500 ecm 50%igem Äthanol umkristallisiert, gewaschen und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Nitro-N-propylisophthalsäureamid betrug 98 g (57,5%). Neutralisationsäquivalentgewicht 247 (berechnet 252). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

B. 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid

Eine alkoholische Lösung von 80 g (0,32 Mol) 5-Nitro-N-propylisophthalsäureamid wurde in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Natronlauge gelöst und das Produkt durch Zugabe eines Überschusses an Säure gefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70°C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid betrug 42 g (59%). Schmelzpunkt 194,7 bis 195,7° C (korn). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

C. 5-Amino-2,4,6-trijod-N-propyIisophthalsäureamid

160,5 g 95%iges JCl in 160 ecm konzentrierter Salzsäure wurden unter Rühren langsam zu einem Gemisch aus 42 g (0,19MoI) 5-Amino-N-propylisophthalsäureamid und verdünnter Salzsäure (45 ecm konzentrierte Salzsäure in 400 ecm Wasser) gegeben. Genügend Wasser wurde zugesetzt, um das Volumen auf etwa 1350 ecm zu bringen, und das Gemisch wurde 20 Stunden auf einem Wasserdampfbad gerührt und erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und das Produkt abfiltriert und in Natronlauge (40 g 50%ige NaOH in 500 ecm Wasser) gelöst. Die Lösung wurde mit Essigsäure schwach angesäuert (pH 5), mit entfärbender Aktivkohle behandelt und unter Rühren in heiße Salzsäure (50 ecm konzentrierte Säure in 150 ecm Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde gekühlt, und die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 70° C getrocknet. Die Ausbeute an 5-Amino-2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid betrug 109 g (96%). Schmelzpunkt 242 bis 243° C (korr.) unter Zersetzung. Neutralisationsäquivalentgewicht 594 (berechnet 600). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

D. 5,5'-(Suberoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod- ' N-propylisophthalsäureamid)

18,8 g (0,09MoI) Suberoylchlorid wurden bei 122° C zu einer Lösung von 107,5 g (0,18 Mol) 5-Amino - 2,4,6 - trijod - N - propylisophthalsäureamid in 160 ecm Dimethylformamid gegeben. Die Temperatur stieg sofort auf 136,5° C an, während eine heftige HCl-Entwicklung vonstatten ging. Das Gemisch wurde 2 Stunden auf 128° C erhitzt, wonach 160 ecm Wasser zugegeben wurden. Es schied sich ein gummiartiges Material ab, das sich beim Kühlen des Produktes und Kratzen der Kolbenwandung unter Umständen in eine halbfeste Masse verwandelt. Die Flüssigkeit wurde abdekantiert und der Rückstand in Natronlauge gelöst und durch Zugabe eines Überschusses an Salzsäure erneut gefällt. Dieses Produkt wurde gereinigt, indem es dreimal aus Dimethylformamid/ Wasser =1:1 umkristallisiert wurde, gefolgt von einer Fällung durch Ansäuern einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes. Die Ausbeute an 5,5'-(Suberoyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod - N - propylisophthalsäure-

amid) betrug 71 g (60%). Schmelzpunkt 286,5° C unter Zersetzung. Berechnet für C₃₀H₃₂N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 669, Jodgehalt 56,9%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 671, Jodgehalt 55,7%. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 6

5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid)

Die Herstellung wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung von 100 ecm Dimethylacetamid, 65 g (0,108MoI) 5 - Amino - 2,4,6 - trijod-N-propylisophthalsäureamid, 13 g (0,054 MoI) Sebacoylchlorid und einer Reaktionstemperatur von 90 bis 105° C durchgeführt.

Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt, jedoch wurde außerdem noch eine Fällung des Ammoniumsalzes durchgeführt. Die Ausbeute an 5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-propylisophthalsäureamid) betrug 26,2 g (35%). Schmelzpunkt 286 bis 286,5° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C₃₂H₃₆N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 683, Jodgehalt 55,7%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 682, Jodgehalt 54,6%. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

B e i s ρ i e 1 7

5,5'-(Sebacoyldiimino)-bis-(N-butyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid)

A. N-Butyl-5-nitroisophthalsäureamid

Eine Lösung von 225 g (1 Mol) 5-Nitroisophthalsäuremonomethylester und 250 ecm n-Butylamin in 11 absolutem Methanol wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das zurückbleibende öl in verdünnter wäßriger Natronlauge gelöst. Das Produkt wurde durch Zugäbe eines Überschusses an Salzsäure gefällt und diese Behandlung noch zweimal wiederholt, wobei eine geringe Verbesserung der Reinheit eintrat. Neutralisationsäquivalentgewicht 187 (berechnet 266). Schließlich wurde das Produkt in 11 heißem Aceton gelöst. Die Lösung wurde filtriert und mit einem gleichen Volumen Wasser versetzt. Die Lösungsmittel wurden langsam abgedampft, und beim Abkühlen der konzentrierten Lösung schied sich das Produkt ab. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 110° C getrocknet. Die Ausbeute an N-(n-Butyl)-5-nitroisophthalsäureamid betrug 103 g (39%). Berechnet für C₁₂H₁₄N₂O₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 266. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 268.

Ein zweiter, in ähnlicher Weise durchgeführter Ansatz ,ergab ein Produkt vom Neutralisationsäquivalentgewicht 263 und vom Schmelzpunkt 174,2 bis 175,2° C (korr.).

B. 5-Amino-N-butyIisophthalsäureamid

Eine Lösung von 103 g (0,39MoI) N-(n-Butyl)-5-nitroisophthalsäureamid in 400 ecm Äthanol wurde in Gegenwart eines Pd/C-Katalysators hydriert. Der

14 υ y /y

Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Die Ausbeute an 5-Amino-N-butylisophthalsaureamid betrug 86 g (94%). Schmelzpunkt 199,2 bis 199,7°C(korr.). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

C. 5-Amino-N-butyI-2,4,6-trijodisophthalsäureamid Eine Lösung von Jodmonochlorid (205 g 95%iges JCl in 205 ecm konzentrierter Salzsäure) wurde langsam unter Rühren zu einer Aufschlämmung aus 86 g (0,36 Mol) 5 - Amino -N- butylisophthalsäureamid, 800 ecm Wasser und 89 ecm konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wurde auf ein Volumen von etwa 2650 ecm verdünnt und auf einem Wasserdampfbad etwa 20 Stunden erhitzt und gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sie wurde dann in 1300 ecm verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde dann mit Hilfe von Essigsäure schwach angesäuert (pH 5). Die Lösung wurde mit Natriumbisulfit sodann mit entfärbender Aktivkohle behandelt und unter Rühren in heiße Salzsäure (40 ecm konzentrierte Säure in 200 ecm Wasser) filtriert. Das Gemisch wurde gekühlt und die abgeschiedene Festsubstanz abfiltriert. Diese Behandlung wurde wiederholt, wobei 192 g (86%) 5 -Amino - N - butyl - 2,4,6 - trijodisophthalsä ureamid erhalten wurden. Schmelzpunkt 247 bis 249° C (korn) unter Zersetzung. Berechnet für C₁₂H₁₃N₂O₃J₃: Neutralisationsäquivalentgewicht 614. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 606. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

D. 5,5 '-(Sebacoyldiimino)-bis-(N-butyl-2,4,6-trijodisophthalsäureamid)

19,5 g (0,0815MoI) Sebacoylchlorid wurden bei 90° C tropfenweise zu einer Lösung von 100 g (0,163 Mol) 5-Amino-N-butyl-2,4,6-trijodisophthaI-säureamid in 200 ecm Dimethylformamid gegeben. Als die Temperatur der Lösung 100° C erreicht hatte, wurde das Erhitzen abgebrochen und das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Es wurden 550 ecm Wasser hinzugegeben, und das Produkt schied sich als gummiartige Masse ab. Das Produkt wurde in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 isoliert und gereinigt. Die Ausbeute an 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis -(N - butyl - 2,4,6 - trijodisophthalsäureamid betrug 29,7 g (26%). Schmelzpunkt 269,5 bis 271 "C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet ίο für C₃₄H₄₀N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 697, Jodgehalt 54,7%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 708, Jodgehalt 53,7%. Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Beispiel 8

5,5'-(TerephthaloyIdiirnino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid)

10,15 g (0,05 MoI) Terephthaloylchlorid wurden bei einer Temperatur von 102⁰C zu einer Lösung von 57,2 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-N-methylisophthalsäureamid in 150 ecm Dimethylacetamid gegeben. Die Temperatur erhöhte sich sofort auf 106° C.

Die Lösung wurde dann 2 Stunden auf 115 bis 118⁰C erhitzt, wonach 150 ecm Wasser hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert. Das Produkt wurde mit Aceton gewaschen und durch Umkristallisation aus 50%igem wäßrigem Dimethylacetamid gereinigt. Das Produkt wurde in verdünnter Natronlauge gelöst und durch Zugabe von überschüssiger Salzsäure erneut gefällt. Die Ausbeute an 5,5' - (Terephthaloyldiimino) - bis - (2,4,6 - trijod-N-methylisophthalsäureamid) betrug 10,9 g (17,1%). Schmelzpunkt 316 bis 320° C (korr.) unter Zersetzung. Berechnet für C₂₆H₁₆N₄O₈J₆: Neutralisationsäquivalentgewicht 637, Jodgehalt 59,8%. Gefunden: Neutralisationsäquivalentgewicht 649 (nach Korrektur für einen Wassergehalt von 3,54%), Jodgehalt 58,6% (korr.). Das Infrarotspektrum befand sich mit der postulierten Struktur in Übereinstimmung.

Claims

Patentansprüche:

1. Bis-(5-amino-2,4,6-trijod-N-aIkyl-isophthalsäureamid)-Derivate von Dicarbonsäuren, umfassend die Verbindungen

a) 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis[2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],

b) 5,5' - (Suberoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],

c) 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid],

d) S.S'-iDodecändioyldiiminoi-bis^AOTtrijod-N-methyl-isophthalsäureamid],

e) 5,5' - (Suberoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-propyl-isophthalsäureamid],

0 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-propyl - isophthalsäureamid],

g) 5,5' - (Sebacoyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-butyl-isophthalsäureamid] oder

h) 5,5' - (Terephthaloyldiimino) - bis[2,4,6 - trijod-N-methyl-isophthalsäureamid]
und deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Kationen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein fJ-Amino-N-alkyl^Ao-trijodisophthalsäuremonoamid der Formel