DE2031724C3 - N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-am'ide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische Zusammensetzungen - Google Patents
N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-am'ide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische ZusammensetzungenInfo
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Description
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen bedeuten, wobei die
Hydroxyalkylgruppen auch Zuckerreste sein können, und X entweder eine Gruppe der allgemeinen
Formel
10
15
(Ha)
CO-
R4
(Ta)
20
25
ist, in der R3 und R4, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome, Acylamidogruppen der Formel -NR5Ac, Acylamidomethylgruppen der
Formel — CTbNR5Ac oder Carbamoylgruppen der Formel -CONR6R7 darstellen, R5 ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Acylgruppe ist, R6 und R7 Wasserstoffatome oder
Alkyi-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen sind und Ac eine mono- oder bifunktionelle
Acylgruppe bedeutet,
wobei wenigstens eine N-Hydroxyalkylgruppe und
wenigstens zwei Hydroxygruppen im Molekül vorhanden sind, die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und
aliphatischen Acylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und, falls Ac eine bifunktionelle
Acylgruppe ist, die damit verbundenen Trijodphenylkerne identisch sind:
oder X eine Gruppe der Formel JCH2SO2— bedeutet.
2. 3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylg!ucamin.
3. 3J-Bis-[N-(2.3-dihydroxypropyl)-N-Methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid.
4. N-[3-N-(j?-HydroxyäthyI)-acetamido-5-Nmeihylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.
5. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin.
6. N-[N.N'-Di-(j3-hydroxyäthyl)-3.5-diacetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.
7. N-(N Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-glucamin.
8. N-(N-Methyl-3.5-diacetamido-2,4,6-trijodben/oyI)-D-glucamin.
(in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, die für R3 und R4 angegebene Bedeutung besitzen oder Carboxylgruppen darstellen) oder eine
Gruppe der Formel JCH2SO2— bedeutet, oder
jeweils ein amidbildendes Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel HNR1R2 (in der R1 und R2
die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt oder
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CONR1R2
(ΠΙ)
(in der R1, R2, R4 und Ac die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel
umsetzt oder
daß man ein Amid der Formel
daß man ein Amid der Formel
CONR1R2
NHR5
(IV)
mit einem Acylierungsmittel umsetzt und während der Umsetzung gebildete unerwünschte Acyloxygruppen
hydrolysiert, oder
daß man ein Benzoesäureamid, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen
im Molekül enthält, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.
10. Radiologische Zusammensetzungen auf Basis mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 im
Gemisch mit einem radiologischen Trägermaterial.
Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Bei der Röntgensichtbarmachung von relativ ausgedehnten Regionen des menschlichen Körpers, beispiels-
weise des kardiovaskulären Systems oder des Raums, der die Zerebrospinalflüssigkeit enthält, müssen große
Mengen von Röntgenkontrastmittel von hoher Konzentration injiziert werden, um eine ausreichende Kontmstierung
in den betreffenden Regionen zu erhalten. Daher ist die Toxizität der Röntgenkontrastmittel b ίί
hohen Konzentrationen von großer Wichtigkeit. Für die
Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems ist eine große Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel
bekannt; obgleich viele erfolgreich verwendet wurden, ist ihre Toxizität, wenn auch oft gering, doch die
Ursache für unerwünschte Nebenwirkungen. Bei der Sichtbarmachung des Raumes, der zerebrospinale
Flüssigkeit enthält, sind die hochkonzentrierten Verbindungen, die zur Sichtbarmachung des kardiovaskulären
Systems verwendet werden, oft viel zu toxisch, wie weiter unten dargelegt wird.
Das ideale Kontrastmittel für den subarachnoidealen
Raum gibt es bis jetzt noch nicht Man hat Gase und öle eingesetzt, aber diese haben zahlreiche Nachteile. Das
wasserlösliche Jod.-aethansulfonat ist das hauptsächlich
übliche Kontrastmittel für diese Region, es ist von hoher Undurchlässigkeit und wird sehr schnell resorbiert.
Diese Substanz ist jedoch weit davon entfernt, ideal 2U
sein. Zwecks Sichtbarmachung der verschiedenen Zonen des subarachnoidealen Raumes wird es im
allgemeinen bei der Radikulographie verwendet Dabei ist eine gleichzeitige Anwendung eines Anästhetikums
nötig; für die Cisternographie, Ventrikulographie und zervicale Myelographie oder Thoraxmyelographie ist es
viel zu toxisch.
Wie oben angegeben, werden die jodierten Verbindungen, die üblicherweise für das kardiovaskuläre
System verwendet werden, wegen ih.er hohen Löslichkeit in Wasser gewählt Löslichkeiten in der Größenordnung
von 100 g/100 ml sind üblich. D.mit die Verbindungen
wasserlöslich sind, wurden im allgemeinen Verbindungen mit sauren Gruppen gewählt, beispielsweise
mit einer Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe, da deren Alkalimetallsalze und bestimmte Aminsalze
häufig in Wasser extrem löslich sind. Während verschiedene in der Praxis verwendete Kontrastmittel
dieser Art intravenös extrem niedrige Toxizität zeigen, fand man, daß ihre Verwendung bei hohen Konzentrationen
zu unerwünschten Nebenwirkungen führt, wenn sie in der cerebrospinalen Flüssigkeit abgeschieden
werden. Weiterhin ist hinsichtlich der wegen der Ionen auftretenden toxischen Effekte erwiesen, daß diesi:
Nebenwirkungen teilweise durch die osmotischen Unterschiede auftreten, die dadurch entstehen, daß
große Konzentrationen von gelöstem Material in dii; Körperflüssigkeiten injiziert werden.
Die Osmolalität in einer Lösung von chemischen Verbindungen ist im allgemeinen etwa direkt der
Summe der Konzentrationen der verschiedenen mole kularen oder ionischen Spezies, die vorhanden sind,
proportional. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise
das Natriumsalz einer jodierten Säure, wird im allgemeinen vollkommen in ionisierter Form vorlieger,
d. h. die Osmolalität wird der Konzentration sowohl des
Anions als auch des Kations proportional sein. Di<: Gesamtkonzentration der ionischen Spezies wird daher
doppelt so hoch sein wie die des Salzes, Wenn man dieses als einfache nicht ionisierte Spezies betrachtet
im Gegensatz dazu kann man erwarten, daß di« Osmolalität einer Verbindung, die im wesentlichen iti
wäßriger Lösung nicht ionisiert ist, ungefähr einfach de··; Molarität der vorhandenen Verbindung proportional ist,
cL h. ungefähr die Hallte des Wertes beträgt, verglichen
mit einer analogen ionischen Verbindung, die zwei Ionenspezies enthält
In der Tat haben die vorliegenden Untersuchungen der Osmolalität gezeigt, daß die erfindungsgemäßen nicht ionischen Verbindungen wesentlich geringere Osmolalitätswerte zeigen, als man es auf der obigen Grundlage erwarten würde.
In der Tat haben die vorliegenden Untersuchungen der Osmolalität gezeigt, daß die erfindungsgemäßen nicht ionischen Verbindungen wesentlich geringere Osmolalitätswerte zeigen, als man es auf der obigen Grundlage erwarten würde.
Bei den erfindungsgemäßen nicht ionischen jadierten Verbindungen wurde nun festgestellt, insbesondert auf
dem empfindlichen Gebiet der zerebrospinalen Sichtbarmachung, daß die Toxizität konzentrierter wäßriger
Lösungen im allgemeinen niedriger ist als die von Lösungen der besten ionischen Verbindungen, die für
diese Anwendung bekannt sind.
Weiterhin zeigen viele der Verbindungen intravenöse Toxizitäten, die wesentlich geringer sind als die der
besten im Handel erhältlichen vaskulären Kontrastmittel; sie sind daher zusätzlich wertvoll bei der
>o kardiovaskulären Sichtbarmachung.
Die vorliegenden Untersuchungen haben weiterhin erbracht daß die iodierte Verbindung ein Alkanol sein
soll, das mindestens eine sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthält (sekundär bzw. tertiär bezieht sich
auf den Substitutionsgrad des N-Atoms). Weiterhin soll das Molekül mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die im Patentanspruch 10 definierten radiologischen Zusammensetzungen.
Die sekundäre oder tertiäre Amidgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich z. B. von
der Jodmethansulfonsäure ableiten. Eine Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die N-Hydro-
>5 xyalkohol-jodmethan-sulfonamide dar, die mindestens
zwei Hydroxylgruppen enthalten, beispielsweise abgeleitet von Aminoalkanolen wie Diethanolamin oder
Aminozuckern oder Zucker-aminoalkoholen, wie Glucosamin,
Glucamin oder N-Methylglucamin. Die Amino
noalkanole enthalten vorzugsweise 2 b« 6 Kohlenstoffatome
in den Alkanolgruppierungen.
Eine andere Klasse sind die nicht ionischen Trijodbenzamide mit einer sekundären oder tertiären
Amidgruppe, die Carbamoyl-. Acylamino- und/oder
■is Acylaminomethyl-Substituenten enthalten können und
mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe im Molekül enthalten. Die
Jodatome stehen in den 2-, 4- und 6-Stellungen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Carb-
.0 amoylgruppen enthalten, so sind diese vorzugsweise
Mono- oder Di-alkyl- und/oder Hydroxyalkylcarbamoylgruppen
die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten. Acylaminogruppen, die bevorzugt
sind, schließen ein: niedrige aliphatische Acylaminogruppen mit I bis 6 Kohlenstoffatomen, die als weiteren
N-Substituenten eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe
enthalten können, wobei die Substituen· ten jeweils die anspruchsgemäß definierte Anzahl von
C-Atomen aufweist.
(O Die Hydroxyalkylgruppen, die vorhanden sind, können eine einfache Hydroxygruppe tragen, wie in der
/?-Hydroxyäthylgruppe, oder mehr als eine Hydroxy* gruppe, wie in der DihydroxypropyN oder Tris-(hydro*
xymethyl)-methylgruppe oder in dem Polyhydroxyalkylteil von Hexosaminen, wie Glucosamin, Pentosaminen,
oder in Zuckerarnirialkoholen, wie Glucäminen, beispielsweise
N-Mfcthylglucamin, 1 -Glucamin oder2-Glucamin
enthalten. Andere nicht ionische Substituenten
können ebenfalls vorhanden sein, beispielsweise die Aldehydgruppe, wie sie in dem Glucosamin vorliegt,
oder eine oder mehrere Acyloxygruppen.
Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und aliphatischen Acylgruppen,
die vorhanden sind, enthalten jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome, Bevorzugte Alkylgruppen schließen
ein: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und Hexylgruppen; die
Methylgruppe ist bevorzugt und ein N-Methylsubstituent verbessert oft die Wasserlöslichkeit.
Bevorzugte Acylgruppen, die an Sauerstoff oder N gebunden sein können, sind Acetyl-, Propionyl- und
Butyrylgruppen, wobei die Acetylgruppe am meisten bevorzugt ist
Die vorhandenen Acylgruppen können zusätzlich einen weiteren den erfindungsgemäßen Verbindungen
zugrundeliegenden jodierten Kohienwasserstoffrest tragen, der seinerseits zusätzliche Amidgruppen tragen
kann. So kann beispielsweise eine Diacylgruppe, die sich von einer dibasischen Säure ableitet, am Stickstoff (also
als Bis-amid) an beiden Enden an identische Trijodphenylreste gebunden sein, die Amirigruppierungen enthalten.
Eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle I angegeben.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
6.
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10.
11.
12.
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14.
15.
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15.
16.
17,
18.
19
19
N-(3-N-MethyIacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin
N-(3-Diacetylamino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyI)-N-methyIglucamin
N-[3-N-(j3-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-
2,3-dihydroxypropyIamin
N-[N,N'-di-(^-Hydroxyäthyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanoIamin
3-/ icetamido-5-N-methylcarbamoyI-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
N-(3-Acetamido-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoyO-N-methylglucamin
N-(3-N-Methylbutyramido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
fp
amyl]-2,4,6-trijodacetanilid
N-^-N-ijJ-HydroxyäthyO-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin N-(N-Methyl-3,j-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin
amyl]-2,4,6-trijodacetanilid
N-^-N-ijJ-HydroxyäthyO-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin N-(N-Methyl-3,j-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin
N-[N,N'-Di-(/?-hydroxyäthyr)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin
N-(3-N-Butylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoy!)-glucusamin
N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-glucamin
N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin
N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin
N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-gluc-
amin
3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]'N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-trl·
jodacetartilid
N-(3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)*D
glucosamin
20. | |
21. | |
5 | 22. |
23. | |
24. | |
10 | 25. |
26. 27. |
|
15 | |
28. 29. 30. |
|
20 | 31. |
32. | |
25 | 33. |
34. | |
35. | |
30 | 36. |
37. | |
35 | 38. |
39. | |
40 | 40. |
41.
42.
43.
44.
45
55
46.
55
46.
47.
48.
48.
N-(3-Acetamido-5-N-methyIcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin
N-(3-Acetamido-5-N-methyIcarbamuyl-2,4,6-tnjodbenzoyl)-D-1
-glucamin
N-(3-N-/?-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-gIucosamin
N-(3-N-/?-HydroxyäthyIacetamido-5-N-methyI-carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin
N-(3-N-/J-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-1
-glucamin N-^.S-Diacetamido^Ae-trijodbenzoylJ-N-rnethylglucamin
N-(2,4,6-TrijodbenzoyI)-N-methyIgIucamin
(a) 3,3'-(Adipoyl-diimino)-bis-[N-(2,4,6-trijodbenzoyl)-diäthanolamin]
und
(b) die entsprechenden N-Methyl-glucaminderivate
N^Jodmethan-suIfonylJ-N-methylglucamin
N-(Jodmethan-sulfonyl)-diäthanclamin N-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylgl-icamin
N-(3-Methylacetamido-2,4/ jrijodbenzoyl)-N-methylgiucamin
N-(3-N-Methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucosamin
N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucamin
N-(N-MethyI-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N,N-di-(^-hydroxyäthyl)-amin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(^-hydroxyäthyl)-acetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-methyIglucamin
N-[3-N-MethyIacetamido-5-N-(j3-acetoxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylgIucamin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(/3-hydroxyäthy])-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanoIamin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(^-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-irijodbenzoyl]N-methyläthanol-
amin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyI)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanc'amin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoy!]-N-(2,3-di-
hydroxypropyl)-amin
N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(/?-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-[iris-
(hydroxymethyl)-methyl]-amin N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-
N-methylglucamin
N-f3.5-Bis-N-(j?-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylgIucamin
N-[3.5-Bis-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2.4,6-trijodbenzoyl]-N-methyI-N-(23-dihydro-
xypropyl)-amin
N-[3,5-Bis-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanoIamin
3,5-Bis-[N-di-(j3-hydroxyäthyl)-car'oamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid
3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-carbamoyl]-2.4,6-trijodacetanilid
N-(N-Me ihyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-mjnnosamin
Die Tabelle II zeigt die Toxizität&werte, die man für
eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Röntgenkontrastmittel erhält.
Man sieht, dab «die angegebenen neuen Verbindungen beim intrazerebralen Versuch sämtlich wesentlich
besser sind als die bekannten Verbindungen.
Intravenöse und intfäcefebrale Toxizität an Mäusen*)
Verbindung Nr. | Intravenös | Verabreichte | Intracerebfal | Verabreichte | Dosis |
(vgl. Tabelle I) | LD50 | Konzentration | Lt)50 | Konzentration | (ml/20 g) |
an der Maus | |||||
(J, mg/ml) | (J, mg/ml) | ||||
(J, mg/kg) | (J. mg/kg) | ||||
6000 | 300 | > 750 | 300 | 0.05 |
14250 | 300 | > 750 | 300 | 0,05 |
>i 500 | 300 | 0,10 | ||
> 750 | 300 | 0,05 | ||
>2000 | 400 | 0,10 | ||
MOOO | 400 | 0,05 | ||
8 250 | 300 | > 750 | 300 | 0,05 |
>1500 | 300 | 0,10 | ||
7 500 | 300 | >1000 | 400 | 0,05 |
>2000 | 400 | 0,10 | ||
> 750 | 300 | 0,05 | ||
>1500 | 300 | 0,10 | ||
10 000 | 300 | M 500 | 300 | 0,10 |
13 500 | 300 | >1500**) | 300 | 0,10 |
15 000 | 300 | >Ϊ5ΟΟ | 300 | 0,10 |
> 12 000 | 300") | >1500 | 300 | 0,10 |
> 15 000 | 300b) | >1500 | 300 | 0.10 |
195 | 0,05 | |||
6000***) | 280 | 130 | 0,05 |
6000***)
280
210
0,05
11 12 15 Jodmethansulfonsäure
N-Methyl^S-diacetamido-2,4,6-trij'odbenzosäüre
S-Acetamido^^.ö-trijod-N-methylisophthalamid-
a) Dosis: 0,8 ml/20 g Maus.
b) Dosis: 1,0 ml/20 g Maus.
*) Die angegebenen Mengen bzw. Konzentrationen in Kolonne 2 bis 4 sind jeweils auf den Jodgehalt bezogen.
**) Näherungswert
***) N-Methylglucaminsalz.
***) N-Methylglucaminsalz.
Die meisten der Verbindungen waren physiologisch so inert, daß es physikalisch nicht möglich war,
ausreichend Substanz zu injizieren, um 50% der Mäuse zu töten; in solchen Fällen kann nur ein Minimumwert
für die LD50 gegeben werden.
Eine Anzahl der neuen Verbindungen zeichnet sich
durch besonders hohe Werte der Wasserlöslichkeit aus. Diese sind in Tabelle III angegeben.
Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur
(Prozentangaben in Gew./Vol.): Definitionen
Hoch = Löslichkeit von 50 %
Mittel = Löslichkeit von 20-50%
Niedrig = Löslichkeit von 20%
Verbindung Nr.
hoch hoch
Verbindung Nr. | hoch |
4 | hoch |
5 | hoch |
6 | hoch |
7 | hoch |
9 | hoch |
10 | hoch |
11 | hoch |
12 | hoch |
14 | hoch |
15 | niedrig (7,9%) |
25 | hoch |
30 | hoch |
31 | hoch |
32 | hoch |
33 | mittel (21,3%) |
34 | hoch |
35 | mittel |
36 | niedrig (0,40%) |
37 | mittel (25,5%) |
38 | |
Fortsetzung | hoch |
Verbindung Nf. | niedrig (0,26%) |
39 | niedrig (0,86%) |
40 | hoch |
41 | hoch |
43 | mittel (21,4%) |
44 | |
45 | |
10
Es ist weiter ersichtlich, daß jene Verbindungen der Tabelle III, die drei oder mehr Hydroxylgruppen
enthalten, mit der Ausnahme solcher, bei denen eine sekundäre Amid- oder Estergruppe vorhanden ist,
besonders gut wasserlöslich sind; sie werden im allgemeinen bevorzugt. Jedoch ist hervorzuheben, daß,
obgleich eine hohe Wasserlöslichkeit für die meisten Zwecke bei Römgenkonirasimiuein wünschenswert ist,
dies nicht wesentlich ist und daß Verbindungen mit geringe"· ^oxizität auch wertvoll sein können, selbst
wenn sie wasserunlöslich sind.
Wie oben ausgeführt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Osmolalität, verglichen mit
den üblichen ionischen Kontrastmitteln, und viele der Verbindungen zeigen niedrigere Osmolalität, als man
erwartet haben würde. Man würde erwarten, daß die beobachtete Osmolalität in jedem Fall ungefähr 0,8
Mol/kg betragen sollte, aber die Verbindungen 3,33,35,
44 und 11 gemäß Tabelle I zeigen Osmolalitäten von 0,4/; 0,48; 0,61; 0,53 und 0,48 Mol/kg bei 37°C (300 mg
j/ml). Die letzten zwei Verbindungen in Tabelle II, die ionische Verbindungen sind, zeigen im Vergleich dazu
eine Osmolalität von ungefähr 1,6 Mol/kg.
Die Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel bei der Myelographie am meisten bevorzugt sind, sind die
Verbindungen 6,9,10,11,12,15 und 33 der Tabelle I.
Diese Verbindungen, die stark wasserlöslich sind und annehmbare Viskositäten besitzen, sind als kardiovaskuläre
Kontrastmittel ebenfalls wertvoll. Die Verbindung 9 der obigen Tabelle ϊ ist in dieser Beziehung besonders
nützlich, da sie eine Viskosität von 7,1 cP bei 200C und
einer Konzentration von 300 mg J/ml besitzt. Jedoch sind die Verbindungen, die oben für das myelographisehe
Gebiet als besonders bevorzugt angegeben sind, ebenfalls bei der kardiovaskulären Kontrastierung sehr
wertvoll, weil sie extrem gut toleriert werden.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen radiologischen
Zusammensetzungen in Form wäßriger Lösungen variiert mit dem Anwendungszweck. Im allgemeinen
sind für die Ventrikulographie niedrigere Konzentrationen erforderlich als für die Myelographie, während bei
der Radikulographie noch geringere Konzentrationen erforderlich sind. Die bevorzugten Konzentrationen
und Dosierungen der Verbindungen sind folgende:
Konzentration
Dosierung
Radikulcgraphie
Ventrikulographie
Myelographie
150-250 mg J/ml
250-350 mg J/ml
350 -450 mg J/ml
250-350 mg J/ml
350 -450 mg J/ml
6-12ml 3-7 ml
4-9 ml
4-9 ml
verabreicht wird, wird vorzugsweise so gewählt, daß sie in dem System nur ungefähr 2 bis 3 Stunden verbleibt,
obgleich sowohl kürzere als auch längere Verweilzeiten im allgemeinen annehmbar sind. Das aktive Material
kann für die zerebrospinale Anwendung in Fläschchen oder Ampullen formuliert werden, die 5 bis 15 mi einer
wäßrigen Lösung davon enthalten, aber für die vaskuläre Sichtbarmachung werden größere Mengen,
beispielsweise 10 bis 500 ml, verabreicht.
Die folgenden Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind von besonderem Interesse und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden
Erfindung.
1) Umsetzung einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure oder deren Amid-bildender Derivate mit
einem Amin oder Ammoniak.
Zur Herstellung der Benzoylderivate wird dabei eine Carbonsäure der Formel II
60
Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die kardiovaskuläre Sichtbarmachung beträgt 150 bis
450 mg J/ml. Die Menge an Kontrastmittel, die
65
(in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, die oben für R3 und R4 angegebenen Bedeutungen besitzen oder eine Carboxylgruppe bedeuten) oder
ein Amid-bildendes Derivat mit einer Verbindung der Formel HNR1R2 (worin R1 und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen) umgesetzt. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, ein Säurehalogenid, z. B.
Bromid oder vorteilhafterweise Chlorid, mit HNR1 R2 zu
kondensieren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen
Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Amid wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid,
durchgeführt. Ein geringer Überschuß des Amins ist vorteilhaft; ein säurebindendes Reagens kan"
zugegen sein, z.B. Alkalicarbonat oder -bicarbonat, oder ein tertiäres Amin wie Triäthanolamin. Ein
Überschuß an Amin kann als säurebindendes Mittel dienen oder, wenn es flüssig ist, als Lösungsmittel.
Für die Isolierung der entstandenen Amide kann der Rückstand des eingedampften Reaktionsgemisches in
Wasser dispergiert und die Säure der Formel II, die durch Hydrolyse des Säurehalogenids regeneriert wird,
durch Zugabe von Alkali gelöst werden. Wird es gewünscht, Acylgruppen, die zum Schutz von Hydroxy-
oder NH-Gruppen während der Herstellung des Säurehalogenids dienten, abzuspalten, kann die Behandlung
mit Alkali bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 50 bis 60° C, durchgeführt werden. Die weniger löslichen
Amide werden aus der wäßrigen Lösung abgetrennt.
Sind die Amide jedoch wasserlöslich, so ist die Abtrennung von etwa entstandenen anorganischen
Salzen schwieriger. Unter solchen Bedingungen kann das Amid beispielsweise durch Phenolextraktion isoliert
werden.
So kann der Rückstand des Reaktionsgemisches in Wasser gelöst, nötigenfalls wie oben angegeben mit
Alkali behandelt und sodann angesäuert werden, z. B. mit einer Mineralsäure wie HCl, etwa bis zu einem
pH-Wert von 1, worauf mit Phenol extrahiert wird. Diese Extraktion wird vorzugsweise in mehreren
Schritten durchgeführt; die Extrakte werden vereinigt
jeder Phenolextrakt beträgt vorteilhaft 1Ao bis '/5 des
Volumens der wäßrigen Phase. Das Phenol ist vorzugsweise 90%ig, Rest Wasser. Die vereinigten
Extrakte werden dann mehrere Male, z. B. drei- bis fünfmal, mit Wasser gewaschen, um restliches anorganisches
Salz zu extrahieren; sodann werden ungefähr 2 bis 3 Volumteile Äther Zugefügt. Die organische Phase wird
dann vorzugsweise mehrmals mit Wasser extrahiert, z.B. drei- bis ninfmal, wobei man jedesmal '/ιο
Volumteile Wasser verwendet. Die wäßrige Lösung wird danach mit Äther gewaschen, um restliches Phenol
zu entfernen, und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Es ist ebenfalls
möglich, die wasserlöslichen Amide zu reinigen, indem man die Reaktionslösung mit Ionenaustauscherharzen
kontaktiert, beispielsweise Kationenaustauschharzen, um die Kationen des säurebindenden Mittels zu
beseitigen, und/oder mit Anionenaustauschharzen, um die Säureanteile zu entfernen, die durch Hydrolyse des
σ» u_i :j, *„* ,a :„j
Die Produkte können aber auch durch Extraktion des Reaktionsgemisches beispielsweise mit cyclischen
Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, isoliert werden.
Die Säurehalogenide der Säuren der Formel II, die selbst neu sind, können hergestellt werden, indem man
die Säure z. B. mit Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid oder Phosphoroxychlorid
oder -bromid, umsetzt. Ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol,
kann eingesetzt werden oder auch ein Überschuß des Reagens als Reaktionsmedium dienen. Sind freie NH-
und/oder OH-Gruppen in der Ausgangssäure vorhanden, könnten diese mitreagieren; in solchen Fällen
werden sie vorteilhafterweise geschützt. Eine Acylierung ist hierfür am gebräuchlichsten, da sowohl N-Acylals
auch O-Acylreste durch Umsetzung z. B. mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid eingeführt werden
können. Die Acylgruppen sind vorzugsweise aliphatisch, insbesondere Acetylgruppen. Die Hydroxylgruppen
eines Zucker- oder Zuckeralkoholrestes können ebenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Ketalbildung.
Eine besonders geeignete Klasse von Schutzgruppen1
sind Trialkylsilylgruppen, beispielsweise die Trimethylsilylgruppe. Alle freien Hydroxylgruppen des Hydroxyaminreaktionsteilnehmers
können zweckdienlich gleichzeitig auf diese Weise geschützt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylchlorid, vorzugsweise
bei niederen Temperaturen wie 0 bis 200C, um die Bildung von N-Derivaten zu vermeiden. Tertiäre
Amine wie Pyridin sind besonders geeignete Lösungsmittel und dienen gleichzeitig als säurebindendes Mittel.
Ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Äther, kann zusätzlich vorhanden sein.
Wie zuvor angegeben, können die Schutzgruppen während der Amidbildung im Molekül verbleiben, aber
sie können danach auch durch Hydrolyse abgespalten werden.
Die Trialkylsilylschutzgruppen können nachfolgend durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, z. B. mit einer
wäßrig-alkoholischen Lösung von HCl bei einem pH-Wert von 2 bis 3 abgespalten werden. Andererseits
ist es möglich, die Säurehalogenide aus Säuren der Formel IL die keine Hydroxyalkylgruppen enthalten, zu
bilden und diese Gruppen nachfolgend beispielsweise durch die unten beschriebenen Verfahren einzuführen.
Die erfindungsgemäßen Jodmethansulfonsäurederivate können durch Umsetzung eines entsprechenden
Sutfonylhalogenids. beispielsweise des Chlorids, mit einem Hydroxyaiuin hergestellt werden. Da die
Sulfonylhalogenide in einigen Fällen mit der NH-Gruppe und den Hydroxygruppen, wenn vorhanden,
reagieren, sollten letztere in einem solchen Fall selektiv geschützt sein, bevor die beschriebene Umsetzung
abläuft. Dies ist besonders dann erforderlich, Wenn man Derivate von Aminozuckern oder Zuckeralkoholen,
ίο z. B. vom N-Methylglucamin, herstellt.
Die Sulfonylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyäthan, vorzugsweise in'Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder
Triäthylamin, durchgeführt werden. Niedrige Temperaturen,
z. B. 0 bis 20° C, sind zweckmäßig.
2) Umsetzung einer Amidvorstufe der Formel II!
2) Umsetzung einer Amidvorstufe der Formel II!
CONR1R2
ι 1 t
ι 1 t
NHAc
(III)
(in der R1, R2, R4 und Ac die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen) mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs-
oder Hydroxyalkylierungsmittel. Als Alkylierungsmittel dienen z. B. gegebenenfalls OH-Gruppen
enthaltende Alkylhalogenide oder -sulfate oder -kohlenwasserstoffsulfonate. Für die Einführung
einer Hydroxyäthylgruppe ist 2-Chloräthanol, für die
Einführung einer Methylgruppe Dimethylsulfat geeignet. Dabei werden vorzugsweise basische Bedingungen
eingehalten, z. B. in wäßriger Natron- oder Kalilauge oder aber z. B. in Methanol oder Äthanol mit
Natriummethylat als Base umgesetzt. Man kann III aber auch z. B. mit Äthylen- oder Propylenoxid oder mit
Glycid, vorteilhafterweise in neutraler alkoholischer Lösung, umsetzen.
3) Umsetzung einer Verbindung der Forme' III z. B. mit Allylchlorid oder -bromid, worauf die eingeführte
N-Allylgruppe z. B. mit Permanganat zum Glykol oxidiert wird. Dabei entsteht ein Benzoylderivat gemäß
Formel I, in dem z. B. R1 eine Dihydroxypropylgruppe bedeutet.
4) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
CONR1R2
J I J
J I J
NHR5
die mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens
eine NH-Gruppierung enthält, mit einem Acylierungsmittel, gefolgt von einer Hydrolyse unerwünschter,
während der Umsetzung gebildeter Acyloxygruppen.
Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Säureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) in
Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure 3,'le Schwefel- oder Perchlorsäure, oder ein Säurehalogenid
sein, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie DMF oder Dimethylacetamid, wobei die
Säurehalogenide bevorzugt sind, da weniger Nebenprodukte entstehen. Die basische Hydrolyse der O-Acylf
rupDe kann beispielsweise erreicht werden, indem man τ. Β. wäßrige Natronlauge bei Zimmertemperatur
einwirken läßt. Weiterhin können je nach verwendetem Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden, die
dann abgetrennt werden müssen. Wird ein Acylanhydrid,
wie Essigsäureanhydrid, mit konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator eingesetzt, so wird die primäre
Aminogruppe oft teilweise bisacyliert; die bis-Acylaminogruppe
wird jedoch unter milden basischen Bedingungen sehr leicht in die Acylamidogruppe überführt.
5) Jodierung eines Benzoesäureamids, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei
Hydroxylgruppen im Molekül enthält. Die Jodierung wird mit Jodmonochlorid oder einem Komplex davon,
wie Natriumjoddichlorid, durchgeführt, vorteilhaft in wäßrigem Medium und bevorzugt bei einem sauren
pH-Wert.
Das ais Ausgangsmateriai verwendete Benzoesäureamid
kann andere Gruppen enthalten, aber mindestens eine und vorzugsweise alle drei der 2-, 4- und
6-Stellungen sollten unsubstituiert sein. Die 3- und/oder 5-Stellungen können beispielsweise die oben im
Zusammenhang mit der Formel Ia definierten Gruppen R3 und R4 tragen, aber mindestens eine freie NH2-Gruppe
sollte vorhanden sein. Der Einsatz eines 3,5-Diaminobenzamids ist bevorzugt.
So kann z. B. ein 3,5-Diamino-benzoesäureamid, das eine N-Hydroxyalkylgruj.*pe und mindestens zwei
Hydroxylgruppen trägt, jodiert werden, wobei Jodatome in die 2-, 4- und 6-Stellungen eintreten. Danach
werden die freien NH2-Gruppen wie oben acyliert.
Das 3,5-Diamino-benzoesäureamid kann wie üblich durch Reduktion des entsprechenden 3,5-Dinitro- oder
3-Amino-5-nitro-benzoesäureamids hergestellt werden.
Die Jodierungsreaktion kann auch mit freien Benzoesäuren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie
Halogeniden oder Estern, durchgeführt werden, wobei man die Ausgangsmaterialien für die Umsetzung gemäß
1) erhält.
Die der Formel Ia entsprechenden Amide, insbesondere jene, bei denen R3 die Gruppierung NR5Ac
bedeutet, unterliegen verschiedenen Isomerisierungsreaktionen, wie nachstehend erläutert wird. Die vorliegende
Erfindung betrifft auch alle diese isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel:
und die Bindungen, die dort mit 1 bis 4 numeriert sind,
kann man folgende Isomerisierungsreaktionen unterscheiden:
a) Exo-endo-Isomerisierung wegen der eingescnränkten
Drehbarkeit der N — COBindung (3), verursacht durch sterische Hinderung durch die benachbarten
Jodatome. Diese Isomere neigen dazu, sich in Lösung ins Gleichgewicht zu setzen, sie sind aber ausreichend
stabil, um durch Dünnschichtchromatc graphie getrennt zu werden; beispielsweise enthält das Glucosamid von
N-Methyl-S.S-bis-acetamido^Ae-triJGdbenzoesäure
ungefähr 20% der endo- und 80% der exo-Form. Damit diese Isomerisierung auftritt, darf R5 kein Wasserstoff sein.
ungefähr 20% der endo- und 80% der exo-Form. Damit diese Isomerisierung auftritt, darf R5 kein Wasserstoff sein.
b) Cis-trans-Isomerisierung wegen des begrenzten Drehvermögens der Bindungen (1) und (2), ebenfalls
durch sterische Hinderung der benachbarten Jodatome verursacht. Damit diese Art von Isomerisierung auftritt,
ist es nötig, daß keiner der Substituenten R1, R2 und R5
Wasserstoff bedeutet. Während an der Bindung (2) offensichtlich keine Drehung eintritt, scheint sich das
Gleichgewicht an der Bindung (1) leichter einzustellen; bis jetzt wurden cis-trans-isomere noch nicht getrennt.
c) Syn-anti-Isomerisierung wegen der eingeschränkten
Drehbarkeit der C-N-Bindung (4). Natürlich müssen R1 und R2 verschieden sein und etwas anderes
als Wasserstoff bedeuten. Die Resistenz der Bindung (4)
gegen Drehung ist ähnlich der der Bindung (3), aber bis jetzt war eine chromatographische Trennung nicht
möglich.
Wenn die Gruppe -NR'R2 den Rest eines Zuckerämins
bedeutet, so treten zwei weitere Isomerisierungsarten auf, nämlich:
d) die isomerisierung (bzw. Tautomerisierung und Anomerenbildung) an der Hemiacetalbindung im
cyclischen Zuckerrest. Mutorotation ist möglich. Obgleich eine Form im Überschuß vorliegen kann, wenn
das Amid unter neutralen oder basischen Bedingungen kristallisiert wird, führt Säurezusa'z zum Gleichgewicht.
Wenn daher die optische Drehung bestimmt wird, um ein Zuckeramid zu charakterisieren, sollte man erst mit
Säure das Gleichgewicht einstellen, um einen charakteristischen Wert zu erhalten, der nicht von der
Gegenwart eines Überschusses an einem der Hemiacetal-Isomeren
abhängt.
e) Optische Isomeriemöglichkeit aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer C-Atome in r cn Zuckerresten.
Im allgemeinen wurden die D-Formen der Zuckerarnine verwendet.
Leitet sich die NR'R^Gruppe von einem Glycosamin
ab, so ist noch eine weitere Isomerisierungsart möglich, nämlich
f) Epimerisierung. Glycosamide können an dr^>
Kohlenstoffatom Epimerisierung erleiden, das dei Aldehydgruppe, die in der offenkettigen Form, die
immer im Gleichgewicht mit der cyclischen Form vorliegt, benachbart ist Diese Epimerisierung wird
durch Hydroxylionen katalysiert. Bei der Synthese z. B. von Glucosamid unter alkalischen Bedingungen wird
daher im allgemeinen ein Teil des Mannosamids in der Anfangsreaktionsmischung vorliegen; es kann durch
Dünnschichtchromatographie abgetrennt werden. Für die praktische Verwendung zur Herstellung der
Röntgenkontrastmittel ist jedoch eine solche Trennung nicht nötig.
Die Säuren der Formel II sind in vielen Fällen bekannt Andere werden in der belgischen Patentschrift
7 34 257 beschrieben. Die Verbindungen der Formel III können aus den entsprechenden Säuren durch das
Verfahren gemäß 1) erhalten werden.
Die folffenden BeisDiele erläutern die Erfindung.
(a) Ausgangsmaterialien
(lJB-Amino-S-N-methylacetamido^.ö-trijodhenzoylchlorid
a-Amino-S-N-methylacetamido^^.ö-trijodbenzoesäure
(586 g; 1,0 Mol) wurde in Thionylchlorid (596 ml) suspendiert und unter Rühren 16 Stunden bei 700C
umgesetzt Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform
(2500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit eiskaltem Wasser (3 χ 100 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung
(3 χ 100 ml), 2 η NajCOrLösung (2 χ 100 ml) und
schließlich mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über CaCb wurde das Chloroform
abdestilliert unJ der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 522 g (91%), Fp. 145 bis 1600C. Eine Probe
wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Fp. 181 bis 2050C.
Analyse: CiBHsC!!jN2O;
Berechnet: CI 5,88%
gefunden: Cl 537%
Berechnet: CI 5,88%
gefunden: Cl 537%
(2) 3-Amino-5-N methylacetamido-Z^ö-trijod-
benzoylchlorid
hergestellt unter Verwendung von PCI5
hergestellt unter Verwendung von PCI5
3-Amino-5-N-methy!acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure (58,6 g; 0,1 MoI) wurde in Toluol (50 ml) und
Benzol (25 ml) suspendiert. Das Benzol wurde abdestilliert, um Spuren von Wasser zu entfernen.
Phosphorpentachlorid (20,8 g; 0,1 Mol) wurde unter Rühren bei 400C zugefügt, dann auf 70'C erv/ärmt und
16 Stunden gerührt. Die kristalline Verbindung schied sich aus. bevor das gesamte Ausgangsmaterial gelöst
war. Das Reaktionsgemisch wurde bei -200C vor der Filtra'ion aufbewahrt. Ausbeute: 52.9 g (87%).
Analyse: CoH8CII3N2O2
Berechnet: Cl 5.88%
gefunden: Cl 5.78%
Berechnet: Cl 5.88%
gefunden: Cl 5.78%
(3) a) Diacetylamino-i-N-methylacetamido^Aö-trijodbenzoylchlorid
Das gemäß (2) erhaltene Säurechlorid (80 g) wurde in Essigsäureanhydrid (200 ml) suspendiert und auf 60° C
erwärmt. Konzentrierte H2SO4 (0.16 ml) wurde unter
Rühren zugefügt und bei 1000C 2 Stunden und bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das abfiltrierle
Produkt wurde in Eisessig suspendiert, erneut filtriert und getrocknet. Ausbeute 77 g (85%), Fp. 255 bis 2600C.
Nach der Kristallisation aus Dioxan Fp. 261 bis 265"C.
Ana!yse:C,4Hi2CII|N2O4
Berechnet:
Berechnet:
C 24,43% H 1,760/0 N 4,07% Cl 5,15%
gefunden:
gefunden:
C 24,84% H 2,12% N 4,10% Cl 5,2%
b) Wurde die Acetylieriing mit rohem Säurechlorid
bei Zimmertemperatur durchgeführt, so wurde nur eine Acetylgruppe eingeführt. Ausbeute: 66%; Fp. 238 bis
2400C (Tetrahydrofuran),
Analyse: C13H10ClI3N2O3
Berechnet: CI 5,49%
gefunden: Cl 5,41%
Berechnet: CI 5,49%
gefunden: Cl 5,41%
(4) 3- N-(/?- AcetoxyäthyI)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
S-N-ÜJ-HydroxyäthylJ-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
(268 g; 0,4 MoI) wurde in Anteilen unter Rühren in trockenes Pyridin (500 ml)
gegeben. Die Lösung wurde auf 500C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten Essigsäureanhydrid (80 ml; 0,8
MoI) tropfenweise zugefügt Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und danach das Pyridin im
Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde in Wasser (1000 ml) gelöst, bei Zimmertemperatur mit
Tierkohle behandelt, filtriert und dann das O-acetylierte
Produkt mit 6 η HCl bis zu einem pH von 1,5 ausgefällt. Die Säure wurde filtriert nachdem man bei Zimmertemperatur
16 Stunden gerührt hatte, und der Niederschlag im Vakuum bei 70°C getrocknet Ausbeute 235,4 g
(82,5%); Fp. 194 bis 1990C. Aus Dioxan umkristallisiert
Fp. 1Ü9 bis 20 Γ C.
Analyse: Ci6Hn I3N2O6
Berechnet: C 26,91% H 2,40% N 3,92% gefunden: C26,84C,U ,H Z54% N 4,01%
Tabelfe IV
Ausgangsmaterialien (Säurechloride), die bei der
Herstellung der Verbindungen der Tabelle I verwendet wurden:
3N-Methyiacetamido-2A6-trijodbenzoylchlorid
3· N-n-Butylacetamido^A.ö-lrijodbenzoylchlorid
3· Amino-S-N-methylacet.amido^Ae-lrijodbenzoylchlorid
3-Diacetylamino-5-N-methyIacetamido-2.4,6-trijodbenzoylchlorid
S-Acetamido-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylchlorid
3-U-(ß Acetoxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2.4,6-trijodbenzoyIchlorid
N.N'-Di-fjS-acetoxyäthyOO.S-diacetamido-2.4.6-trijodbenzoylchlorid
S-Acetamido-S-N-methylcarbamyl^Aö-trijodbenzoylchlorid
3-Acetamido-5-aceiamidomethyI-2,4.6-trijodbenzoylchlorid
N-MethylO-butyramido^Ae-trijodbenzoylchlorid
S-Acetamido^Äe-trijodisophthaloylchlorid
5-Diäceiyläminöi2,4,64fijodisophthaloyl'
chiorid
iyj^.joyl
33'i(AdipoyldÜmino)<bis-(2)4,6-trijoclbcnzoylchiorid)
S'Diacetylammo^Ae-trijodbenzoylchlorid
3'N'Methylacetamido-5iN-(2,3-diacetoxypropyl)-acetamidoj2,4,6-lrijodbenzoylchlorid.
909 626/76
Tabelle V | 162-167 78 | 724 | Cl | I | I | 1 1 |
'i ί- folgenden HerstellungsVorschriften, die bestimmte | Beispiele der angewendeten Verfahren beschreiben- | Das wirklich angewendete Verfahren kann bei jedem j Beispiel in unwesentlichen Merkmalen gering Variieren- | |
|
2031 17 |
Herstellung der Ausgangsmaterialien von Tabelle IV | 91-118 25,13 1,98 24,73 2,08 |
6,04 6,02 |
|||||
Ausgangs- Fp. Ausbeute gefunden | 181-205 91 | 5,51 5,62 |
59,9 60,3 |
i
ι |
||||
material Analyse. berechnet Nr. (0Q (%) C H |
87 | 5,37 5,88 |
Hergestellt I | |||||
1 | 261-265 85 24,84 2,12 24,43 1,76 |
I/o) N |
5,78 5,88 |
nach einem s Verfahren | analog zum | Herstellungs- | verfahren Nr. I |
||||
2 | 238-240 66 | 5,20 5,15 |
S | |||||
3 | 183-186 82 26,26 2,38 26,23 2,20 |
2,71 2,22 |
5,41 5,49 |
1 ι | ||||
3 | 153-160 82 | 4,80 4,84 |
1* ^ | |||||
4 | ungefähr 265 66 (Zers.) |
4,40 4,43 |
2* P* | |||||
5 | 225 52 (Zers.) |
4,10 4,07 |
5,05 5,61 |
59,9 60,20 |
y* S | |||
6 | 135-137 72 23,33 1,73 23,34 1,80 |
5,46 5,49 |
3b* I | |||||
7 | 219-230 65 18,84 0,67 (Zers.) , 18,84 0,63 |
4,03 3,82 |
5,76 5,74 |
58,79 61,66 |
1/4* I | |||
8 | 170-180 60 21,04 1,10 21,20 0,89 |
58,90 59,70 |
1/4 I | |||||
9 | 220-235 86 | 4,82 4,43 |
10,20 10,43 |
55,00 56,01 |
ι I | |||
10 | 308-318 89 (Zers.) |
4,93 4,95 |
ι 1 | |||||
11 | 159-165 89 | 2,36 2,27 |
5,64 6,03 |
1" I ι |
||||
12 | 125-127 | 2,60 2,20 |
||||||
13 | Fußnoten zur Tabelle V: | 2,48 2,06 |
4,45 4,41 |
46,30 47,32 |
y | |||
14 | a _ I b = C _ |
3,67 3,91 |
1 I j |· |
|||||
15 | ι Ι i. I |
|||||||
16 | ib I | |||||||
V ί
\ |
||||||||
Eigenschaften der Verbindung, bei der Herstellung beschrieben. | Ar.fangsausgangsmaterial, hergestellt durch N-Methylierung von 3-Butyramido-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäß der britischen 1 Patentschrift 9 87 796. |i Die entsprechende S-Diacetylamino^Ao-trijodbenzoesäure wurde aus 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Be- S handlung mit feuchtem Essigsäureanhydrid bei 80°C hergestellt f Die entsprechende O-acetylierte Säure wurde durch Acetylierung von 3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxyporpyl)- jj acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure nach einem Verfahren analog zum Herstellungsverfahren 4 dargestellt. I |
||||||||
Die in Tabelle V angegebenen Ausgangsmateria' lien wurden zur Herstellung der Verbindungen, die in 65 Tabelle ί angegeben sindf verwendet. Tabelle Vl gibt das Verfahren an, was angewendet wurde und die exDerimenlellen Einzelheiten unter Bezugnahme auf die |
||||||||
Herstellungsverfahren
(b) Verbindungen der Tabelle I (die folgende Bezifferung der Herstellungsverfahren weicht von der der
Verbindungen der Tabelle I ab)
(aJN-^-N-Methylaceiarnido^.o-trijodbenzoylglucamin
Das Säurechlorid gemäß Herstellungsverfahren 1 (12 g; 0,02 Mol) wurde in Dioxan (120 ml) gelöst. Zu der
Lösung fügte man Wasser (25 ml) und NaHCO3 (1,9 g; 0,022 Mol) hinzu. Glucamin (4,0 g; 0,022 Mol) wurde
portionsweise zugegeben und bei Zimmertemperatur I!4 Stunden gerührt Die Lösung wurde im Vakuum zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (500 ml) gelöst, klar filtriert und durch einen stark sauren
Ionenaustauscher geschickt. Die durchgelaufene Lösung
wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen farblosen kristallinen Rückstand erhielt. Ausbeute:
11,7 g (80%), Fp. 100 bis 1200C. Das Produkt wurde
aus Isopropanol umkristallisiert (in Lösung mit Tierkohle
behandelt), in Wasser gelöst und bei 1000C 20 Minuten mit Tierkohle behandelt Das Wasser wurde im
H) Vakuum abdestilliert und der farblose Rückstand
Vakuum bei 70° C getrocknet Fp. 120 bis 130° C.
Vakuum bei 70° C getrocknet Fp. 120 bis 130° C.
Analyse: Cj6H2I I3N2O7
Berechnet:
Berechnet:
H C 26,17% H 2,86% N 3,82% 151,87%
geftmden:
geftmden:
C 2634% H 3,05% N 3,95% 151,4%.
(öJN-p-Diacetylamino-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylJ-N-methylglucamin
Das Säurechloriif gemäß Herstellungsverfahren -la
(41,4 g; 0,06 Mol) wurde in Dioxan (750ml) gelöst Zu der Lösung fügte man Wasser (150 ml) und KHCO3
(6,6 g; 0,066 Mol) unter Rühren bei Zimmertemperatur. 2!i
N-Methylglucamin (12,9 g; 0,066 Mol) wurde in Portionen
zugegeben. Nach 20stündigem Rühren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der
Rückstand in Wasser (400 ml) bei 50° C gelöst und klar filtriert Der pH-Wert der Lösung wurde auf 1
eingestellt, dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur 16 Stunden mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das
Filtrat wurde mit Phenol (4 χ 50 ml) extrahiert. Das Phenol wurde mit Wasser (4 χ 40 π..) gewaschen und
mit Äther (600 ml) verdünnt Du Phenol-Äther-Extralc- j5
tionsgemisch wurde mit Wasser (4 χ 50 ml) extrahiert, die vereinigte wäßrige Schicht mit Äther (3 χ 30 ml)
gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft
Ausbeute: 38,3 g (75%), Fp. 115 bis 126°C. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert (in Lösung
mit Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst mit Tierkohle bei 6O0C behandelt, das Filtrat zur Trockne
eingedampft und das gereinigte Produkt im Vakuum bei 70° C getrocknet Fp. 155 bis 165° C.
Analyse:
Berechnet: 144,93%
gefunden: 144,2%
Berechnet: 144,93%
gefunden: 144,2%
(7)N-(N-Methyl-j,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
Das gemäß 6 erhaltene Triacetylderivat (29 g) wurde durch Lösen in Wasser bei 6O0C und tropfenweise
Zugabe von Natriumhydroxidlösung bei pH 10 bis 11. bis sich der pH-Wert bei 10,8 stabilisierte, hydrolysiert.
Der pH-Wert der Lösung wurde bei Zimmertemperatur auf 1 eingestellt die Lösung mit Tierkohle 1 Stunde
behandelt, filtriert und mit Phenol usw., wie beim Herstellungsverfahren 6 beschrieben, extrahiert
(4 χ 40 ml Phenol, 3 χ 30 ml Wasser. 350 ml Äther, 4 χ 50 ml Wasser und 2 χ 25 ml Äther). Man isolierte
25,8 g (91%), Fp. 110 bis 130° C. Das Produkt wurde wie
bei dem Herstellungsverfahren 6 beschrieben gereinigt. Fp. 165 bis 170°C.[a] 1S-4,5° (c 10% in 0.1 η HCl).
Analyse: Ci9H26IjN3O8
Berechnet:
Berechnet:
C 28.340/0 H 3.26% N 5,22% I 47,29%
4'i gefunden:
4'i gefunden:
' C 28.38% H 3,53% N 5,49% I 47,1%.
(8)N-[3-N-(j3-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4.6-trijodbenzoyl]-N-methyl-
2,3-dihydroxypropylamin
3-N-(j9-Acetoxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoy!chlorid
(28,3 g; 0,04 Mol) wurde in Dioxan (280 ml) gelöst Wasser (60 ml) und K HCC'i
(4,4 g; 0,044 Mol) wurden unter Rühren zugegeben. Zu
dieser Lösung fügte man tropfenweise bei Zimmerten· peratur im Verlaufe von 15 Minuten N-Methyl-2.3-dihydroxy-propylamin
(4,63 g; 0,044 Mol), gelöst in Dioxan (5 ml), hinzu. Das Rühren wurde 16 Stunden fortgeset/l.
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst und klar filtrier;;
die Lösung wurde auf 60°C erwärmt und dann 2 η Natriumhydroxid tropfenweise (pH IO bis 11)
zugefügt, bis sich der pH-Wert bei 10,5 stabilisierte. Bei
60
einem pH-Wert von 1 wurde die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt. Das Filtrat
wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Die letzte wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur
16 Stunden mit Tierkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 25.5 g (84%), Fp. 140 bis 145°C.
Analyse: Ci8H24IjN3O6
Berechnet:
Berechnet:
C 28.51% H 3.19% N 5,54% 150.2%
gefunden:
gefunden:
C 28,70% H 3,75% N 5,45% I 50,3%
(9)3,5-Bis-[N-(2',3'-dίhydroxypropyl)-N-methylcarbamoyll·N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-frijodacetanίlid
3,5-Bis'[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid
(3,9 g, 5 mMol) wurde in Wasser (8 ml) gelöst, dann wurden 5 η Natriumhydroxid
(3 ml) und 2-ChIöräthanol (0,67 ml, 10 mMol) zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann wurde die Lösung mit
I | 21 | 20 31 | mit Phenol | (4x5 ml) | (15 ml) | (60 ml) | verdünnt. | mit Äther gewaschen | gewa- | Ausbeute | gefunden | /vriaiybtr | ' berechnet | 724 | 22 | N | H28I3N3O8 | 46,47% N 5,130/0 | Ausgangs | 8 |
I | extrahiert, die | Phenol-Äther-Mischung wurde mit Wasser (4 χ | Dann wurde die wäßrige Lösung | Diese s | 3,95 | material | ||||||||||||||
1 | 6 η Salzsäure angesäuert und im Vakuum zur Trockne | Phenolextrakte wurden mit Wasser | extrahiert, die zum Schluß | Tabelle VI | 10 ml) | 3,82 | H 3,45% I | 46,2% N 5,08% | Nr. | 8 | ||||||||||
I | eingedampft Der Rückstand wurde in Wasser | mit Äther | Herstellung | wurde. | Trockne eingedampft. Ausbeute; 1,6 g (40%). Schmelz | |||||||||||||||
I | gelöst und | Ver | m Vakuum zur | C | H | punkt; 146 bis 159" C. | H 3,67% I | |||||||||||||
1 | vereinigten | bindung | (%) | 26,34 | 3,05 | 5,49 | Hergestellt | |||||||||||||
ι | sehen und | Nr. | der Verbindungen der Tabelle I | 80 | 26,17 | 2,83 | Analyse: C20 | 5,22 | analog | 1 | ||||||||||
I | Fp. | Berechnet: | 5,45 | zum Her | ||||||||||||||||
;; | 75 | C 29,32% | 5,54 | stellungs | 4 | |||||||||||||||
S | 28,3g | 3,53 | gefunden: | 5,44 | verfahren | |||||||||||||||
Ei I |
1 | 91 | 28,34 | 3,26 | C 29,26% | 5,33 | N. | _ | ||||||||||||
I | 28,70 | 3,75 | 5,12 | 5* | ||||||||||||||||
2 | CC) | 84 | 28,51 | 3,19 | 5,31 | I | 6 | |||||||||||||
i! | 120-130 | 28,55 | 3,48 | fO/ \ | 5,06 | 51,4 | 6* | |||||||||||||
V. | 3 | 95 | 28,92 | 3,32 | (A) | 5,22 | 51,87 | 7 | ||||||||||||
155-165 | 27,56 | 3,26 | 3,56 | 44,20 | 7*ab | |||||||||||||||
4 | 80 | 27,33 | 3,06 | 3,61 | 44,93 | 8 | ||||||||||||||
165-170 | 28,22 | 3,44 | 5,60 | 47,10 | 8* | |||||||||||||||
5 | 51 | 28,34 | 3,25 | 5,42 | 47,29 | 9 | ||||||||||||||
140-145 | 28,80 | 3,87 | 4,95 | 50,30 | 6 | |||||||||||||||
6 | 70 | 29,38 | 3,48 | 5,05 | 50,20 | 10 | ||||||||||||||
113-123 | 28,29 | 3,52 | 5,35 | 47,70 | 6C | |||||||||||||||
7 | 39 | 27,89 | 3,12 | 5,33 | 48,30 | 11 | ||||||||||||||
176-188 | 28,81 | 3,44 | 4,82 | 47,20 | 6Λ | |||||||||||||||
8 | 88 | 28,83 | 3.15 | 4,79 | 48,11 | 6 | ||||||||||||||
149-152 | 27,37 | 3,09 | 3,72 | 47,70 | 6 | |||||||||||||||
9 | 78 | 27,39 | 2,81 | 3,54 | 47,29 | 4 | ||||||||||||||
58-84 | 5,47 | 47,60 | 6 | |||||||||||||||||
10 | (Zers.) | 83 | 5,42 | 49,10 | 7 | |||||||||||||||
135-159 | 31,04 | 3,73 | 5,39 | 48,50 | 8C | |||||||||||||||
11 | 69 | 30,38 | 3,67 | 5,31 | 49,11 | 2 | ||||||||||||||
218-225 | 26,30 | 2,77 | 5,10 | 45,40 | 6 | |||||||||||||||
12 | (Zers.) | 41 | 26,33 | 2,6' | 5,41 | 45,69 | 13 | |||||||||||||
230 | 26,90 | 3,19 | 5,20 | 47,85 | 8f.g | |||||||||||||||
13 | (Zers.) | 77 | 27,33 | 3,06 | 5,41 | 48,25 | 4 | |||||||||||||
195-205 | 26,18 | 2,86 | 5,08 | 43,80 | 5 | |||||||||||||||
14 | 84 | 26,29 | 2,85 | 5,13 | 43,44 | 13 | ||||||||||||||
78-89 | 25,87 | 3,17 | 5,37 | 48.80 | 7 | |||||||||||||||
15 | 46 | 26,29 | 2,85 | 5,42 | 48,23 | 13 | ||||||||||||||
260-270 | 29,26 | 3,67 | 5,66 | 48.7 | 7h | |||||||||||||||
16 | (Zers.) | 40 | 29,32 | 3,45 | 5.41 | 49,12 | ·.. | |||||||||||||
iyo-195 | 26,32 | 2,60 | 47,9 | 7 | ||||||||||||||||
17 | 18 | 26,34 | 2,60 | 48,12 | ||||||||||||||||
279-285 | 25,66 | 2,91 | 48,70 | 7 | ||||||||||||||||
18 | 40 | 26.27 | 2.85 | 48,98 | ||||||||||||||||
275-305 | 48,70 | 9*i | ||||||||||||||||||
19 | 48,98 | |||||||||||||||||||
146-159 | 46,20 | 5* | ||||||||||||||||||
20 | 46,47 | |||||||||||||||||||
258-300 | 49,10 | 5k | ||||||||||||||||||
(Zers.) | 49,11 | |||||||||||||||||||
■a | 228-251 | 48,20 | ||||||||||||||||||
I | 48.99 | |||||||||||||||||||
ι | ||||||||||||||||||||
I | ||||||||||||||||||||
I | ||||||||||||||||||||
I | ||||||||||||||||||||
1 | ||||||||||||||||||||
I | I | 3 | Fp. | 23 | 93 | 87 | Analyse | 2031 | 724 | N | I | 24 | Hergestellt | iris |
S |
I
1 |
1 47 | 6,32 | 46,70 | analog | I Si |
||||||||
I | ι | 1 | Ausbeule | 92 | 79 | 5,41 | 48,99 | zurri HeN | if· | |||||
'!j I |
SI i |
gefunden | IM \ | 4,96 | 45,50 | stellungs | S | |||||||
I | siehe Herstellungsverfahren | 16 | C | ' berechnet | I/o) | 5,13 | 46,47 | verfahren | Ausgangs- | | |||||
i | (X) | ioo-iio | 5,26 | 46,70 | Nr. | material g | ||||||||
I] | 264-270 | 85 | 5,12 | 46,36 | 61 | Nf. I | ||||||||
i | r/o) | 109-116 | 28,36 | 5,18 | 47,00 | Il | ||||||||
1 | I Fortsetzung I |
182-240 | 84 | 35 | 27,86 | H | C 1 1 -J, IZ. |
46,36 | pm | \ | ||||
1 | 1 Ver- | (Zefs.) | 180-188 | 27,49 | ||||||||||
I | 9 bindung | 145-181 | 77 | 76 | 27,79 | 4,24 | 57,90 | pn | s : | |||||
I | Nr. | 165-175 | 3,18 | 4,27 | 57,94 | I | ||||||||
1' | 149-173 | 55 | 61 | 2,95 | 4 08 | 51,05 | 9° | - I | ||||||
151-160 | 10 und | 3,28 | 3,75 | 50,97 | I | |||||||||
73 | 60 | 25,16 | 3,19 | - 4. | ||||||||||
1- | I 21 | 130-135 | 25,60 | 3,95 | 51,50 | 5 | If)1 | |||||||
I' | siehe Hersteilungsverfahren | 50 | 26,96 | 3,82 | 51,87 | |||||||||
1 | 22 | 183-186 | 95-110 | 27,33 | Il unten. | 3,72 | 50,10 | 5q | ||||||
87 | 15 und | 2,69 | 3,50 | 51,0 | I | |||||||||
! 23 | 162-167 | 252-260 | 26.25 | 2,46 | 51,90 | 14 I | ||||||||
I | 76 | 26,17 | 3,15 | 52,10 | 7 | 11 | ||||||||
I | 24 | 135-145 | 27,70 | 2,97 | 5,33 | 47,3 | 14 I | |||||||
ί | 5 | 27,29 | 16 unten. | 5,31 | 48,12 | 5 | I | |||||||
1 | 25 und 26: | 126-138 | 3,17 | 5,55 | 53,00 | I | ||||||||
I | 27 (a) | 31 | 2,83 | 5,86 | 53,23 | 5 | 15 I | |||||||
I | 282-291 | 27,20 | 3,15 | 4,98 | 44,10 | I | ||||||||
|: | 27 (b) | 93 | 27,33 | 3,10 | 4,95 | 44,83 | 7 | ι I | ||||||
P' | 274-276 | 26,99 | 4,87 | 41,60 | I | |||||||||
I' | 28 und 29. | 99 | 26,87 | 4,72 | 42,72 | 7 | ι I | |||||||
ι. | 30 | 119-121 | 29,88 | 3,19 | 5,46 | 52,90 | I | |||||||
i | 95 | 29,70 | 3,06 | 5,87 | 53,23 | 8 | 4 i | |||||||
I | 31 | 125-135 | 31,27 | 2,89 | 5,69 | 51,70 | I | |||||||
I. | 61 | 30,99 | 2,82 | 5,76 | 52,26 | 6 | 4 1 | |||||||
§ | 32 | 119-130 | 26,67 | 3,70 | 5,39 | 49,40 | f | |||||||
I | 72 | 26,87 | 3,56 | 5,54 | 50,20 | 8 | 6 )y | |||||||
33 | 163-165 | 28,22 | 4,17 | 5,51 | 50,70 | i | ||||||||
% ' | 27,98 | 3,62 | ;5,64 | 51,10 | 8 | 6 I | ||||||||
I | 34 | 222-252 | 28,81 | 3,02 | 5,67 | 48,60 | ί | |||||||
I | 28,51 | 2,81 | 5,42 | 49,10 | 8 | 6 If | ||||||||
I | 35 | 313-321 | 27,48 | 3,20 | 5,03 | 38,30 | ft | |||||||
1 | 27,40 | 3,02 | 4,78 | 43,34 | 8 | 6 ■ fi | ||||||||
I | 36 | 27,98 | 3,52 | 4,80 | 43,20 | if | ||||||||
I | 27,89 | 3,19 | 4,78 | 43,34 | 8 | 6 ' ■ % | ||||||||
37 | 29,58 | 3,28 | 5,28 | 47,80 | 8 | |||||||||
i | 30,05 | 2,98 | 5,33 | 48,23 | 8 | 6 ' M | ||||||||
i | 38 | 30,18 | 3,30 | 5,60 | 50,60 | p | ||||||||
30,05 | 3,12 | 5,64 | 51,10 | 8 | C - 9^ O £ |
|||||||||
39 | 29,21 | 3,85 | 5,10 | 48,90 | i | |||||||||
28,92 | 3,67 | 5,42 | 49,11 | 8 | 16 I | |||||||||
40 | 27,92 | 3,95 | 538 | 50,30 | \ | |||||||||
27,40 | 3,67 | 5,62 | 50,95 | 8 | 7 ί | |||||||||
41 | 27,66 | 3,79 |
If
P |
|||||||||||
27,89 | 3,32 | 6 | 7 I | |||||||||||
42 | 25,82 | 3,11 | K | |||||||||||
25,72 | 2,98 | 6 | 7 I | |||||||||||
43 | 3,22 | f | ||||||||||||
3 12 | 11 { | |||||||||||||
44 | 2,50 | |||||||||||||
2,70 | Ii I | |||||||||||||
- | 45 | t | ||||||||||||
46 |
Fortsetzung
Ver- Fp.
bindung
(0O
Hergestellt Ausgangs-
158-166
/\naiyse | - berechnet u°' | I | N | i | analog | material |
47,30 | zum Her | Nr. | ||||
48,25 | stellungs | |||||
5,41 | 47,80 | verfahren | ||||
C | Il | 5,31 | 48,11 | Nr. | ||
6P | 4 | |||||
27,05 | 3,04 | 6/7 | 13 | |||
27,32 | 3,07 |
Bemerkungen für die Tabelle VI: ..
* = Merkmale der Verbindungen bei der Herstellung beschrieben.
ä = Das Atisgangsmaterial war Verbindung Nr. 2.
b " i=)2D —!.5° (c !0% in Q1! η HCl).
c = la]j)0 -2,8° (c 10% in 0,1 η HCl).
d = [a\f -5,8° (c 10% in 0,1 η HCI).
e = Wd" +14,0° (c 10% in 0,1 η HCl, in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).
r = Ia]2D +13,4° (c 10% in 0,1 η HCI, in Bezug auf die Mutäfötatiön war das Gleichgewicht eingestellt).
8 = Triäthanolamin wurde als Base verwendet.
h = WYd +9,8° (c 10% in 0,1 η HCI).
' = Verbindung Nr 9 wurde als Ausgangsmaterial eingesetzt.
' = Löslichkeil in Wasser bei 28°C 1,4% (Gew./Vol.).
k = Ia]2D0 +7,0° (0,1 η HCI).
1 = [a]D° -2,5° (0,1 η HCl).
m *· Verbindung Nr. 19 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]o° +15,2° (0,1 η HCl).
n = Verbindung Nr. 20 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]D° +7,8° (0,1 η HCl).
0 = Verbindung Nr. 21 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]D° -2,8° (0,1 η HCI).
" = Ia]2D0 "10,9° (0,1 η HCl).
q = [a}D 0 -0,9° (c 5% in Methanol).
Weitere Herstellungsverfahren 4Q
(10)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
(a)N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-N-methylglucamin
N-Methylglucamin (21,4 g, 0,11 Mol) wurde in DMF
(200 ml) suspendiert. Triäthylamin (11,5 g; 0,11 Mol) wurde zugegeben. Zu dieser Suspension fügte man bei
4°C unter Rühren 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid (23,0 g; 0,1
Mol), gelöst in Dioxan (100 ml). Die Temperatur stieg auf 100C. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2
Stunden fortgesetzt, danach wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid
wurde abfiltriert und das DMF aus dem Fiitrat abdestilliert. Der Rückstand, ein schwach braunes Öl,
wurde in Wasser (200 ml) gelöst, der pH-Wert auf 1
eingestellt und die Lösung gemäß dem Standardverfahren mit Phenol extrahiert Die wäßrige Endlösung
wurde mit Tierkohle 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt und das Fiitrat im Vakuum zur Trockne
eingedampft Der Rückstand — ein schwach braunes Öl — wurde im Vakuum bei 65° C weiter getrocknet
Ausbeute: 25,5 g (65%). Das IR-Spektrum zeigte eine charakteristische Carbonylabsorptionsbande bei 1670
bis 1620 cm-'.
(b)N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglücamin
Das Produkt von Stufe (a) (7,78 g; 0,02 Mol) wurde in
Methanol (150 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur und einem Druck von 3 kg/cm2 im Verlaufe von 16
Stunden hydriert. Der Katalysator (1 g, 5% Pd/C) wurde abfiltriert, das Fiitrat mit Tierkohle bei einem pH-Wert
von 2 behandelt und das Methanol im Vakuum destilliert Der Rückstand — ein schwach gelbes Öl —
wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert geringer als 1 angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur
behandelt Ein Papierchromatogramm (n-Butanol: Äthanol: NH3 : H2O = 4:1:2:1) zeigte das gewünschte
Produkt an, mit einem Rf-Wert von 0,14. Das Fiitrat wurde im Laufe von 15 Minuten zu einer
3,75 η NaICl2-Lösung (17,6 ml; 3,3 Äquivalente) zugefügt
Das jodierte Produkt schied sich als dunkelbraunes Öl ab. Die Reaktionsmischung wurde bei 3° C aufbewahrt
die obere Schicht abdekantiert und das Öl im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Während
dieses Vorgehens kristallisierte das Öl. Ausbeute:
Rf-Wert: 035 bis 0,6
(Papier; n-Butanol: Äthanol :'νΗ3 : H2O
4:1 :2: M
4:1 :2: M
65 (c)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylghicamin
Das Produkt der Stufe (b) (3 g; 4,2 mMol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) suspendiert Nach einstündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wurde konzentrierte H2SO4 (03 ml) zugefügt Das gesamte Material löste
sich, Das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt,
bevor das Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert Wurde. Der ölige Rückstand wurde in 1 η Natronlauge
(100 ml) gelöst, mit 6 ή Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, mit Tierkohle bei Zimmertemperatur
behandelt und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand, ein grünliches kristallines Produkt, im Vukuum bei 70°C getrocknet. Ausbeute:
0,9 g (27%), Fp. 145 bis 165°C. Umkristallisiert aus
Methanol, Fp. 155 bis 167°C.
Diese Verbindung zeigte ein IR-Spektrum und
chromatographische Daten, die identisch waren mit denen der Verbindung 49 der Tabelle Vl, die hergestellt
worden war durch Umsetzung des Ausgangsmaterials 13 mit N-Methylglucamin.
(1 l)N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
(a) 2,4.6-TrijodbenzoyI-chlorid
(a) 2,4.6-TrijodbenzoyI-chlorid
2,4,6-Trijodbenzoesäure (15 g) wurde in Thionylchlorid
(75 ml) suspendiert und unter Rückfluß erwärmt. 30 Minuten nachdem sich das Ausgangsmaterial gelöst
hatte, wurde die Reaktionslösung abgekühlt und irn Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heißem
Benzol (40 ml) gelöst, auf Zimmertemperatur gekühli, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 13,6 g. IR(KBr): 1785 cm-" (-COCl).
(b)N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
2,4,6-Trijodbenzoylchlorid (13,6 g; 26,2 mMol) wurde
in DMF (30 ml) gelöst und in Eis/Wasser gekühlt Kaliumcarbonat (4,0 g; 29 mMol) wurde unter Rühren
zugefügt und dann N-Methylglucamin (5,65 g, 29 mMol) während 90 Minuten eingebracht. Nach 4 Stunden ließ
man auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 2 Tagen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (75 ml) gelöst und der pH-Wert auf ungefähr 0,5 bis 1,0
mit Salzsäure eingestellt. Beim Ansäuern schied sich ein Gummi ab, der beim Behandeln mit Methanol
kristallisierte. Schließlich wurde das Produkt in Wasser (25 ml) 2 Stunden suspendhst Ausbeute: 11,7 g (66%).
Schmelzpunkt: 178 bis 190°C. IR (KBr): 1620cm-' (CON), breite Bande bei 3300 cm - <
(OH).
Analyse: Ci4Hi8I3NO6
Berechnet:
Berechnet:
C 24,84% H 2,68% 156,28% N 2,07%
gefunden:
gefunden:
C 24,17% H 2,75% 157,0% N 2,26%
(12) 3,5- Bis-[N-(23-Dihydroxypropyl)-N-methylcarbamyI]-2,4,6-trijodacetaniIid
(Verbindung 9)
Das Säurechlorid Nr. 11 aus der Tabelle IV (3,2 g; 0,005 Mol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und in
Eiswasser gekühlt. Kaliumcarbonat (1,52 g; 0,011 Mol)
wurde unter Rühren zugefügt. Eine Lösung von 3-Methylamino-propandiol-(23) (1,16 g; 0,011 Mol) in
DMF (85 ml) wurde während 15 Minuten zugegeben. Nach 4 Stunden ließ man auf Zimmertemperatur
erwärmen; das Rühren wurde weitere 20 Stunden fortgesetzt Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat im
Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Phenol auf übliche Weise extrahiert Die wäßrige
Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 1,5 g (39%) des gewünschten Produktes
erhielt Fp. 60 bis 65° C (Zersetzung). Dieses Produkt
Wurde in Methanol ('Ö°/bige Lösung) gelöst und die
Lösung mit Isopropanol (das Zweifache des Volumens) verdünnt, dann \yjrde von den ausgeschiedenen
gefärbten Verunreinigungen abdekantiert und im Vakuum zur Trodkne eingedampft Der Rückstand
wurde in Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt, im Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut in Wasser
gelöst, erneut mit Tierkohle behandelt und zuletzt das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Fp. 135 bis
,ο 159° C.
Analyse: C18H24I3N3O7
Berechnet:
Berechnet:
C 27,89% H 3,12% N 5,42% 149,11%
, gefunden:
C 28,29% H 3,52% N 5,60% I 48,5%
, gefunden:
C 28,29% H 3,52% N 5,60% I 48,5%
(13)N-(N-Methyl-3,5-diacetamido)-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamid
on Das Säurechlorid aus dem Herstellungsverfahren 3
(41,3 g; 0,06 Mol) wurde mit Glucosamin umgesetzt und, wie bei Verbindung 10 beschrieben, hydrolysiert.
Ausbeute: 36,0 g (76%).
(14) N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin
(2. Verfahren)
N-MethyI-3.5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (32,3 g; 0,05 Mol) wurde bei 0°C in DMF(300 ml) gelöst.
Spuren blieben ungelöst. Kaliumcarbonat (13,8 g; 0,1 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (10,8 g; 0,05 Mol)
wurden zugefügt. Die Suspension wurde bei 0°C 2 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur
weitere 20 Stunden. Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (2,15 g; 0,01 MoI) wurden
zugegeben, dann wurde das Rühren bei Zimmertemperatur 46 Stunden fortgesetzt Die Gesamtreaktionszeit
betrug 68 Stunden.
Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei 50 bis 55° C zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) erneut gelöst, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1
angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur 16 Stunden behandelt Die wäßrige Lösung wurde mit
Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Der wäßrige
4ä Endextrakt (pH ungefähr 4) wurde mit Tierkohle 20
Minuten bei 8O0C behandelt. Das schwach gefärbte Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und
der Rückstand bei Zimmertemperatur 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 31,0 g (78%), Fp. 165 bis 23O0C
(Zersetzung). Das rohe Produkt wurde mit 20% (GewVGew.) Filterhilfe vermischt und in einem Soxhlet
mit Tetrahydrofuran 20 Stunden extrahiert
Ausbeute: 65%. Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, in Wasser
gelöst und mit Tierkohle erst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei 80 bis 90° C und schließlich
16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt Die farblose wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der farblose kristalline Rückstand im Vakuum erst bei Zimmertemperatur und
dann bei 7O0C getrocknet Fp. = 230° C (Zersetzung),
[Pi]1S = 18,0° (C = 10% in 0,1 η HCl; in bezug auf die
Mutarotation war die Lösung im Gleichgewicht).
Analyse: Ci8H22IsN3O8
Analyse: Ci8H22IsN3O8
Berechnet:
C 27^9% H 2,81% N 533% 148,25%
gefunden:
gefunden:
C 2737% H 3,09% N 535% 147.85%
10
Diinnschichtchromatographie (Siiictumdioxid F, n-Butanol : H2O : Essigsäure & 100 :50 : 22) zeigte 15
bis 2Q°ib des Endoisomeren, (Rr = 0,44) und 80 bis 85%
des Exoisomeren (Rf = 0,68). Dies wurde durch das
NMR-Spektfum bestätigt.
(lSJN-dodmethansulfonylJ-N-methyljglucamin
(a)Trimethylsilyl(TSM)-Derivat von N'-Methylglucamin
N-Methylglucamin (10 g; 0,05 Mol) wurde in frisch
destilliertem Pyridin suspendiert (teilv/eise gelöst) und in einem Eisbad gekühlt.Trimethylsilylchicirid (30 g; 0,28
Mol) wurden portionsweise so zugefügt, daß die Tempera'ur nicht über 20 bis 250C stieg. Nach 1 Stunde
wurde die Reaktionsaufschlämmung in Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und geschüttelt; die
Ätherschicht wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 50 bis 60°C eingedampft,
wobei der ölige Pertrimethylsilyläther zuirückblieb, der
eine Spvr von Pyridin enthielt. Ausbeute: ca. 20 g (50%). Äquivalentgewicht:
Berechnet: 555
gefunden: 600
gefunden: 600
(b)N-(Jodmethansulfonyl)-methyl-per-(trimethylsilyl)-glucamin
Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan (20 ml) gelöst und bei 00C gerührt.
Eine Lösung von Per-TMS-methylglucamin (6 g; 0,011
Mol) und Triäthylamin (1,5 ml) in Dimethoxyäthan (20 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde über
Nacht weitergeführt und dann die Reaktionsmischung in Äther (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die
Ätherschicht wurde abgetrennt, verschiedene Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 bis 60° C
eingedampft, wobei man 1 g eines sirupartigen Produktes erhielt.
25
Analyse: C23H58INO7SSi5
Berechnet: I 16,7%
gefunden: I 16,2%
Berechnet: I 16,7%
gefunden: I 16,2%
(^N-QodmethansulfonylJ-N-methylglucamin
Der Trimethylsilyläther der Stufe (b) wurde in Methanol-Wasser (50 :50, ca. 100 ml) gelöst und dann
ausreichend 2 η Salzsäure zugefügt, um einen pH-Wert
40
45 von 2 bis 3 einzustellen. Die Mischung wurde 2 Stunden heftigst gerührt, dann dreimal mit Äther extrahiert und
das Produkt gemäß der beim Herstellungsverfahren (6) beschriebenen Phenolmethode isoliert.
Ausbeute: 1 g, Fp. 105 bis 106°C,[ä]2 o° -10,6° (C 10%
in 0,1 η HCI; Mutarotationsgleichgew'chl war eingestellt).
Analyse: C8Hi8INO7S
Berechnet:
Berechnet:
C 24,07% H 4,55% N 3,51% 131,8%
gefunden:
gefunden:
C 23,93% H 4,68% N 3,44% 132,5%
Diinnschichtchromatographie:
Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =
100:22:50), Rf = 0,57.
Siliciumdioxid (Butanol : Ammoniak : Wasser =
Siliciumdioxid (Butanol : Ammoniak : Wasser =
100:7 :30), Rr = 0,10.
Löslichkeit: Sehr gut löslich in heißem Wasser, ungefähr zu 10% in kaltem.
Löslichkeit: Sehr gut löslich in heißem Wasser, ungefähr zu 10% in kaltem.
(16) N-(Jodmethartsulfonyl)-diäthanolamin
Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan gelöst und bei O0C gerührt. Eine
Lösung von Diethanolamin (2,4 g; 0,023 Mol) in DMF/Wasser wurde hinzugegeben und 1 Stunde
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegeben und die wäßrige Lösung zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das Produkt durch die obige Phenolextraktion
erhalten. Eindampfen der wäßrigen Lösung, die man schließlich erhielt, lieferte 1 g des Produktes als
klebrigen Feststoff. Dieser wurde aus einer geringen Menge Wasser umkristallisiert. Fp. 99° C.
Analyse: C5H12INO4S
Berechnet:
Berechnet:
C 19,42% H 3,88% N 4,53% 141,10%
gefunden:
gefunden:
C 19,42% H 4,01% N 4,64% 141,04%
Dünnschichtchromatographie:
Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =
100:22: 5O)1Rf = 0,72.
Siliciumdioxid (Butanol: Ammoniak : Wasser =
Siliciumdioxid (Butanol: Ammoniak : Wasser =
100 : 7:30), Rf = 0,65.
Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).
Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).
Claims (1)
- Patentansprüche:1, N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfonamide der allgemeinen FormelXNR1R2(I)9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel XOH, in der X eine Gruppe der allgemeinen Formel
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