DE2547789C3 - 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis (dihydroxypropylamides), process for their preparation and X-ray contrast media containing them - Google Patents
5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodoisophthalic acid bis (dihydroxypropylamides), process for their preparation and X-ray contrast media containing themInfo
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Description
worin — C3H5(OH)2 den 1,3-Dihydroxyisopropylrest oder den 2,3-Dihydroxypropylrest bedeutet.in which - C 3 H 5 (OH) 2 denotes the 1,3-dihydroxyisopropyl radical or the 2,3-dihydroxypropyl radical.
2. 5 - α - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid). 2. 5 - α - hydroxypropionylamino - 2,4,6 - triiodoisophthalic acid - to - (1,3 - dihydroxyisopropylamide).
3. Verfahren zur Herstellung der 5-Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis-(dihydroxypropyl-amide) gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isoph thalsäure der allgemeinen Formel (I I)3. Process for the preparation of the 5-hydroxypropionylamino - 2,4,6 - triiodo - isophthalic acid - bis- (dihydroxypropyl-amide) according to patent claim 1, characterized in that a reactive functional derivative of 5-amino- or 5-nitro-isophthalic acid of the general formula (I I)
CO-XCO-X
worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine a-Hydroxypropionylaminogruppe, deren Hydroxy-Funktion durch leicht reversible Acylieiung oder Verätherung maskiert sein kann, oder eine Amino- oder Nitrogruppe und —CO — X reaktive Säureoder Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen durch Veresterung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern trijodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (III)where Y is hydrogen or iodine atoms, Z is an α-hydroxypropionylamino group, its hydroxyl function can be masked by easily reversible acylation or etherification, or an amino or nitro group and —CO - X mean reactive acid or ester radicals, with a dihydroxypropylamine, the hydroxy functions of which can be masked by esterification, acetalization or ketalization, and, if appropriate, reacted after reduction of the 5-nitro group to the 5-amino group, the aromatic nucleus is triiodinated and the aromatic amino group acylated by reaction with a reactive derivative of a hydroxypropionic acid of the general formula (III)
CH3-CH-CO-X
OHCH 3 -CH-CO-X
OH
(HI)(HI)
deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung maskiert sein kann und worin —CO — X ein reaktives Säure- oder Ester-Radikal bedeutet.whose hydroxyl function is also masked by slightly reversible acylation or etherification can be and wherein —CO — X is a reactive acid or ester radical.
4. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung fo der L iquorräume, enthaltend als schattengebende Komponenten 5 - Hydroxypropionylamino - 2,4, 6 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide) gemäß Patentanspruch 1.4. X-ray contrast media, particularly suitable for vasography, urography and for visualization fo of the aquarium spaces, containing 5 - hydroxypropionylamino - 2,4 as shading components, 6 - triiodo - isophthalic acid - bis - (dihydroxypropylamide) according to claim 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen in Wasser leicht löslichen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamide) der allgemeinen Formel (1)The present invention relates to the new 5-hydroxypropionylamino-2,4,6 which are readily soluble in water - triiodo-isophthalic acid - bis - (dihydroxypropylamide) of the general formula (1)
CONH-C3H5(OH)2 CONH-C 3 H 5 (OH) 2
CH3-CHCONH I CONH-C3H5(OH)2
OHCH 3 -CHCONH I CONH-C 3 H 5 (OH) 2
OH
worin -C3H5(OH)2 den 1,3-Dihydroxyisopropylrest [-CH(CH2OH)2] oder den 2,3-Dihydroxypropylrest [-CH2-CH(OH)-CH2OH] bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und nichtionische Röntgenkontrastmittel, die insbesondere zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung der Liquorräume geeignet sind, und die vorstehend genannten Verbindungen als schattengebende Komponenten enthalten.wherein -C 3 H 5 (OH) 2 is 1,3-dihydroxyisopropyl [-CH (CH 2 OH) 2 ] or 2,3-dihydroxypropyl [-CH 2 -CH (OH) -CH 2 OH], Process for their production and non-ionic X-ray contrast media, which are particularly suitable for vasography, urography and for displaying the liquor spaces, and which contain the above-mentioned compounds as shading components.
5 - Acylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - diamide und deren Anwendung in Röntgenkontrastmitteln sind aus der CH-PS 5 44 551 bekannt. Sie enthalten ausschließlich einfache, unsubstituierte aliphatische Acetylgruppen oder allenfalls Propionyl- oder Butyrylgruppen. Ihre Carbamid-gruppen5 - acylamino - 2,4,6 - triiodo isophthalic acid - diamide and their use in X-ray contrast media are known from CH-PS 5 44 551. They contain exclusively simple, unsubstituted aliphatic acetyl groups or at best propionyl or Butyryl groups. Your carbamide groups
(Ar)-CO-N(Ar) -CO-N
leiten sich gewöhnlich ab von sekundären Aminen, welche die freie Drehbarkeit dieser sperrigen Substituenten am 2,4,6-Trijodaromat behindern. Dadurch entstehen zusätzliche Asymmetriezentren, die bei der Synthese zur Bildung von mehreren Racematen führen, welche sich in der Regel kaum trennen lassen. R. B a rk e, »Röntgenkontrastmittel«, S. 277, G. T h i e m e, Leipzig 1970, J. H. Ackermann et al., Tetrahedron Letters 44 (1969), S. 3879 und 4487, siehe auch die CH-PS 5 44 551 Spalten 12/13, insbesondere Spalte 12 c) Syn-Anti-Isomerisierung.are usually derived from secondary amines, which allow these bulky substituents to rotate freely hinder on the 2,4,6-triiodo aromatic. This creates additional centers of asymmetry, which in the Synthesis lead to the formation of several racemates, which can usually hardly be separated. R. B a rk e, "Röntgenkontrastmittel", p. 277, G. T h i e m e, Leipzig 1970, J. H. Ackermann et al., Tetrahedron Letters 44 (1969), pp. 3879 and 4487, see also CH-PS 5 44 551 columns 12/13, in particular Column 12 c) Syn anti-isomerization.
Die vorbekannten einschlägigen 5-Acylamino-2,4, 6-trijod-isophthalsäure-diamide, die sich von primären Aminen ableiten, sind in Wasser nur wenig löslich, was deren Verwendbarkeit in wäßrigen Röntgenkontrastmittellösungen ausschließt.The previously known relevant 5-acylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid diamides, which differ from primary Derive amines are only sparingly soluble in water, which makes them useful in aqueous X-ray contrast medium solutions excludes.
Die entsprechenden Diamide, die sich von sekundären Aminen ableiten, haben den Nachteil, daß sie bei der Synthese als Isomerengemische erhalten werden, die sich nicht trennen lassen. Die Anwendung von Lösungen nicht absolut reiner und isomerenfreier Verbindungen am Menschen ist jedoch nicht zu vertreten. Beispielsweise haben Verunreinigungen von weniger als 5% bei einem vergleichbaren wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel dem Jodmethansulfonsäure- «,y-dihydroxyisopropylamid (CH-PS 5 50 003) die intracisternale Verträglichkeit gegenüber der reinen Verbindung halbiert.The corresponding diamides, which are derived from secondary amines, have the disadvantage that they obtained in the synthesis as mixtures of isomers which cannot be separated. The application of However, solutions of not absolutely pure and isomer-free compounds in humans are not acceptable. For example, have impurities of less than 5% in a comparable water-soluble one X-ray contrast agent the iodomethanesulfonic acid «, y-dihydroxyisopropylamide (CH-PS 5 50 003) the intracisternal tolerance halved compared to the pure connection.
Von den vorbekannten einschlägigen Verbindungen verdient das unter dem Freinamen METRIZAMIDE bekanntgewordene S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin besondere Be-Of the previously known relevant compounds, this is earned under the non-proprietary name METRIZAMIDE S-acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-triiodo-benzoyl-glucosamine that has become known special
ichtung. Vergleiche dazu Verbindung Nr. 11 der US-PS 17OI771,GB-PS 13 21 591, CH-PS 5 44 551, OE-PS 134 bzw. der DT-OS 20 31 724; Publikationen von Γ Almen, S. Salvesen, K. G ο 1 m a ι 'eta fcadiologia Suppl. 335 (1973), 1 — 13, 233 — 75 ,2-38. Es ist in Wasser praktisch unbeschränkt löslich und auch gut verträglich. Nachteilig ist seine schwierige Zugänglichkeit, das Vorliegen in Form eines praktisch untrennbaren Isomerengemisches und namentlich seine geringe Stabilität, welche die Verwendbarkeit wesentlich einschränkt und die Handhabung erschwert. icht. Compare with connection no. 11 of US-PS 17 OI771, GB-PS 13 21 591, CH-PS 5 44 551, OE-PS 134 and DT-OS 20 31 724; Publications by Γ Almen, S. Salvesen, K. G ο 1 ma ι 'eta fcadiologia Suppl. 335 (1973), 1 - 13, 233 - 75, 2-38. It has practically unlimited solubility in water and is also well tolerated. Disadvantages are its difficult accessibility, the presence in the form of a practically inseparable mixture of isomers and, in particular, its poor stability, which significantly limits the usability and makes handling more difficult.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen die Nachteile der vergleichbaren vorbekannten Verbindungen nicht auf.The compounds of the general formula (I) according to the invention have the disadvantages of the comparable ones already known connections.
Sie zeichnen sich aus durch folgende Eigenschaften:They are characterized by the following properties:
Sie stellen die ersten in Wasser leicht löslichen nichtionischen 2,4,6-Trijod-benzol-derivate dar, welche
nicht Isomerengemische sind.
Entgegen der Erwartung sind dabei im allgemeinen die optisch aktiven Verbindungen der Formel I noch
wesentlich besser wasserlöslich als ihre entsprechenden Racemate.They are the first nonionic 2,4,6-triiodo-benzene derivatives which are readily soluble in water and which are not mixtures of isomers.
Contrary to expectations, the optically active compounds of the formula I are generally even more soluble in water than their corresponding racemates.
Dieses Phänomen ist sehr erstaunlich, da jedem Fachmann gut bekannt ist — was übrigens auch bei den hier vorliegenden neuen Verbindungen beobachtet wurde —, daß reine Verbindungen eine wesentlich geringere Löslichkeit aufweisen als deren unreine Rohprodukte.This phenomenon is very astonishing as it is well known to every professional - which, by the way, too it was observed in the case of the new compounds present here - that pure compounds are a have significantly lower solubility than their impure crude products.
Mittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff weisen alle Vorteile der wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittel auf, sind aber nicht mit den Nachteilen der bisher dafür vorgeschlagenen Lösungen behaftet. Die Vorteile sind: Die wäßrigen Lösungen haben keine elektrische Leitfähigkeit, der Einfluß auf das nervöse Reizleitungssystem ist reduziert, damit verknüpft ist die geringere Irritation der Nervenwurzeln z. B. bei der Darstellung der Liquorräume. Means with these compounds as active ingredient have all the advantages of the water-soluble, nonionic X-ray contrast media on, but do not have the disadvantages of the solutions proposed so far afflicted. The advantages are: The aqueous solutions have no electrical conductivity, the Influence on the nervous conduction system is reduced, which is associated with less irritation of the Nerve roots z. B. in the representation of the liquor spaces.
Der osmotische Druck der wäßrigen Lösungen ist gegenüber entsprechenden Salzlösungen um die
Hälfte oder mehr reduziert.
Das verbessert die allgemeine Verträglichkeit besonders bei dehydratisierten Patienten und erlaubt
gute Organabbildungen selbst bei Patienten mit geschädigter Niere.The osmotic pressure of the aqueous solutions is reduced by half or more compared to corresponding salt solutions.
This improves the general tolerance, especially in dehydrated patients, and allows good organ images even in patients with damaged kidneys.
Die Nachteile der bisher vorgeschlagenen Lösungen sind: Die bisherigen wasserlöslichen nichtionischen Röntgenkontrastverbindungen bestehend aus 2,4, 6-trijodierten Aromaten sind Gemische von Isomeren, die sich nicht perfekt reinigen lassen. Außerdem ist ihre Stabilität noch ungenügend. Die hochwasserlöslichen aliphatischen Jodmethansulfonamide — siehe GB-Pa 13 59 908 — sind nochmals weit weniger stabil. Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn ist für die Verwendung als Urographiemittel in der Regel nicht ausreichend. Das beeinträchtigt die Verwendbarkeit als allgemein anwendbare Röntgenkontrastmittel erheblich und erhöht zudem die Belastung des Organismus durch Fremdstoffe.The disadvantages of the solutions proposed so far are: The previous water-soluble nonionic ones X-ray contrast compounds consisting of 2,4,6-triiodinated aromatics are mixtures of isomers, that cannot be cleaned perfectly. In addition, their stability is still insufficient. The highly water soluble aliphatic iodomethanesulfonamides - see GB-Pa 13 59 908 - are again far less stable. Their urinary rate is suitable for use as a Urographic agents are usually not sufficient. This affects the usability as general applicable X-ray contrast media and also increases the burden on the organism Foreign matter.
Ihre Stabilität ist für jede Handhabung ausreichend.
Sie übertrifft diejenige des weiter oben erwähnten Jodmethansulfonsäure-a.y-dihydroxyisopropylamides
(1) und auch die des METRIZAM1DES (2) bei weitem. Wäßrige Lösungen der neuen Röntgenkontrastmittel
können ohne Zersetzung der Hitzesterilisation unterworfen werden, während Lösungen
von (1) und (2) nicht über 40 bzw. 60° C erwärmt werden dürfen. Bei der Hitzesterilisation von (1) und
(2) werden so große Mengen von Jodid freigesetzt, daß diese Prozedur außer Betracht fallen muß.
Lösungen von (1) und (2) müssen daher nach ihrer Herstellung sterilfiltriert und durch Lyophilisieren
stabilisiert werden.
Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den HarnTheir stability is sufficient for any handling. It exceeds that of the iodomethanesulfonic acid ay-dihydroxyisopropylamide (1) mentioned above and that of METRIZAM1DES (2) by far. Aqueous solutions of the new X-ray contrast media can be subjected to heat sterilization without decomposition, while solutions of (1) and (2) must not be heated to above 40 or 60 ° C. During the heat sterilization of (1) and (2) so large amounts of iodide are released that this procedure has to be disregarded. Solutions of (1) and (2) must therefore be sterile-filtered after their preparation and stabilized by lyophilization.
Your urine excretion rate
ίο reicht an die der gebräuchlichen Urographiemittel heran. Dies erweitert das Anwendungsspektrum als Röntgenkontrastmittel beträchtlich, da die Urographie die häufigste Röntgendiagnose ist, welche wasserlösliche Röntgenkontrastmittel erfordert.ίο is enough to that of the common urography agents approach. This extends the range of applications as an X-ray contrast medium considerably, since urography the most common x-ray diagnosis is which requires water-soluble x-ray contrast media.
Durch die rasche Ausscheidung wird zudem die Belastung des Organismus durch körperfremde Stoffe vermindert, obwohl dieser Vorteil bei der Bestimmung der akuten Toxizität nicht in Erscheinung tritt.The rapid excretion also increases the burden on the organism from exogenous substances diminished, although this advantage does not appear in the determination of acute toxicity occurs.
ίο Ihre allgemeine Verträglichkeit z. B. nach intraperitonealer oder intravenöser Applikation ist hervorragend und wird heute von keinem praktisch benutzten Röntgenkontrastmittel übertroffen. Ebenso überragend ist auch ihre intrakarotideale Verträgliebkeit sowie ihre maximale Verträglichkeit für das Zentralnervensystem (ZNS). Die intracerebrale und intracisternale Toxizität sind ungewöhnlich niedrig. Die gute Wasserlöslichkeit, die ganz außerordentlichen hohen allgemeinen und lokalen Verträglichkeiten, die rasche Elimination aus dem Organismus durch die Harn wege und die hohe Stabilität bilden die Voraussetzung für die überlegene Eignung der neuen Verbindungen der Formel (I) als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln für die Vasographie, Urographie und die Darstellung der Liquorräume.ίο your general tolerance e.g. B. after intraperitoneal or intravenous application is excellent and is not used practically by anyone today X-ray contrast medium exceeded. Their intra-carotid tolerance is just as outstanding as well as their maximum tolerance for the central nervous system (CNS). The intracerebral and intracisternal toxicity are unusually low. The good solubility in water, the extraordinary high general and local tolerability, rapid elimination from the organism through the urinary tract and the high stability are the prerequisites for the superior suitability of the new compounds of formula (I) as shading components in X-ray contrast media for vasography, urography and the visualization of the liquor spaces.
Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind in der Einführung des hydrophilen a-Hydroxypropionylrestes These advances over the prior art include the introduction of the hydrophilic α-hydroxypropionyl radical
H3C-CH-CO-H 3 C-CH-CO-
OHOH
zu verdanken.Thanks to.
In den folgenden Tabellen sind die für den vorgesehenen Verwendungszweck maßgebenden Eigenschaften The following tables show the properties that are decisive for the intended use
der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D,the new shading components A, B, C and D,
die der strukturell nächstliegenden teilweise vorbekannten Verbindungen E und F,
von zwei für den praktischen Gebrauch vorgeschlagenen Verbindungen G und H, den optimalen
Verbindungen aus der CH-PS 5 44551,
des besten als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamides 1
aus der CH-PS 5 50 003,
sowie des nach klassischen Prinzipien aufgebautenthose of the structurally closest partially known compounds E and F,
of two compounds G and H proposed for practical use, the optimal compounds from CH-PS 5 44551,
of the best readily water-soluble iodine methanesulfonamide 1 from CH-PS 5 50 003, which is proposed as an X-ray contrast medium,
as well as the one built according to classical principles
und als Salzlösung zur Anwendung gelangenden modernen Vasographiemittels K. das auch für die Darstellung der Liquorräume geeignet ist,and as a saline solution used modern vasography means K. that also for the Representation of the liquor spaces is suitable,
aufgeführt.listed.
Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter denselben äußeren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar.The data were obtained in all cases using identical methods and under the same external conditions definitely. They are therefore quantitatively comparable with one another.
Es bedeutetIt means
A = L-5-a-Hydroxypropionyliimino-2,4,6-trijod-A = L-5-a-hydroxypropionyliimino-2,4,6-triiodo-
isophthalsäure-bis-(! ,3· dihydroxyisopropy 1-isophthalic acid bis (!, 3 dihydroxyisopropy 1-
amid) (Beispiel 1),
B = DX-S-a-Hydroxypropionylamino^Aö-trijod-amide) (example 1),
B = DX-Sa-Hydroxypropionylamino ^ Aö-trijod-
isophthalsäure-bis-( i,3-dihydrox j isopropyl-isophthalic acid bis (i, 3-dihydrox j isopropyl-
amid) (Beispiel 2),
C = L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijod-amide) (example 2),
C = LSa-hydroxypropionylamino ^ Ao-triiodo-
isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (Beispiel 3),isophthalic acid bis (2,3-dihydroxypropylamide) (Example 3),
D = D.L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) D = D.L-S-a-Hydroxypropionylamino ^ Ao-triiodisophthalic acid-bis- (2,3-dihydroxypropylamide)
(Beispiel 4),
E = S-Acetylamino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis-(Example 4),
E = S-acetylamino ^ Ao-triiodo-isophthalic acid-bis-
(1,3-dihydroxyisopropylamid), F = S-Acetylamino^Ao-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) (1,3-dihydroxyisopropylamide), F = S-acetylamino ^ Ao-triiodo-isophthalic acid-bis- (2,3-dihydroxypropylamide)
(CH-PS 5 44551: NYEGAARD-Verbindung(CH-PS 5 44551: NYEGAARD connection
Nr. 47),
G = 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropylamid)
(CH-PS 5 44 551: NYEGAARD-VerbindungNo. 47),
G = 5-acetylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid bis (N-methyl-2,3-dihydroxypropylamide) (CH-PS 5 44 551: NYEGAARD compound
Nr. 9),
H = S-Acetylamino-S-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoyl-glucosamin
(Freiname [international non-proprietary name I. N. N.] = METRIZAMIDE)No. 9),
H = S-Acetylamino-SN-methyl-acetylamino-2,4,6-triiodo-benzoyl-glucosamine (non-proprietary name [international non-proprietary name INN] = METRIZAMIDE)
(CH-PS 5 44 551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 11),
= Jodmethansulfonsäure-a.y-dihydroxyisopropylamid
(CH-PS 5 44 551: NYEGAARD connection no.11),
= Iodomethanesulfonic acid ay-dihydroxyisopropylamide
(CH-PS 5 50 003),
K = 5,5'-(Adipoyldümino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure
(Freiname [I. N. R] = ACIDUM IOCARMICUM).(CH-PS 5 50 003),
K = 5,5 '- (Adipoyldümino) -bis- (2,4,6-triiodo-N-methyl-isophthalamic acid (non-proprietary name [IN R] = ACIDUM IOCARMICUM).
Tabelle 1 und 2 ErläuterungenTable 1 and 2 explanations
Intravenöse Toxizität:Intravenous toxicity:
Konzentration der Injektionslösungen:Concentration of the injection solutions:
mgJ/ml.mgJ / ml.
Injektionsgeschwindigkeit: 20 g J/kg/60". Intraperitoneale Toxizität:Injection rate: 20 g J / kg / 60 ". Intraperitoneal toxicity:
Konzentration der Injektionslösungen:Concentration of the injection solutions:
mgJ/ml.
Intracerebrale Toxizität:mgJ / ml.
Intracerebral toxicity:
Es wurden stets 5 ml/kg verabreicht.5 ml / kg were always administered.
Die Konzentrationen wurden variiert. Intracisternale Toxizität:The concentrations were varied. Intracisternal toxicity:
Konzentrationen der Lösungen: 400 mgJ/ml.Concentrations of the solutions: 400 mgJ / ml.
Intrakarotideale Toxizität:
Injektion in die Karotis der Ratte. Konzentration und Injektionsgeschwindigkeit wie bei der i. v.-Toxizität.
Intracarotid toxicity:
Injection into the carotid of the rat. Concentration and injection rate as for iv toxicity.
Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen E und F erforderlichen konzentrierten wäßrigen Lösungen ließen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen.The concentrated required for a comparative study of the compounds E and F aqueous solutions could not be prepared because of insufficient solubility.
Laufmittel:Eluent:
A = Methylenchlorid/Methanol = 10:3.A = methylene chloride / methanol = 10: 3.
A' = Chloroform/Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3:1.A '= chloroform / methanol / ammonia (25%) = 6: 3: 1.
B = Athylacetat/Athanol/Ammoniak (25%ig) = 15:7:6.B = ethyl acetate / ethanol / ammonia (25%) = 15: 7: 6.
B' = Methyläthylketon/Hisessig/H2O = 15:3:5.B '= methyl ethyl ketone / acetic acid / H 2 O = 15: 3: 5.
bindungVer
binding
MausToxicity DL 5
mouse
cerebral
(48 h)intra-
cerebral
(48 h)
intracisternalRabbits
intracisternal
intra-
karotidealrat
intra-
carotid ideal
scheidung
KaninchenUrinary discharge
divorce
Rabbits
wäßrige Lösungenin centipoise
aqueous solutions
J/ml400 mg
J / ml
(12 Tage)intravenous
(12 days)
peritoneal
(12 Tage)intra-
peritoneal
(12 days)
i. v. Dosis
von 200 mg
J/kg nach 3 hin the
iv dose
of 200 mg
J / kg after 3 h
300 mg
J/mlcontaining
300 mg
J / ml
16,140.6
16.1
EA.
E.
3720th
37
4,708.95
4.70
GF.
G
Fortsetzungcontinuation
Vcr- Toxizität DU0 in mgJ/kgVcr- toxicity DU 0 in mgJ / kg
bindungbinding
Mausmouse
intravenös intra- intra-intravenous intra- intra-
peritoneal cerebralperitoneal cerebral
(12 Tage) (12 Tage) (48 h)(12 days) (12 days) (48 h)
Kaninchen Ratle intracisternal inlra-Rabbit Ratle intracisternal inlra-
karotidealcarotid ideal
(48 h)(48 h)
4000
-50004000
-5000
Harnausscheidung
Kaninchen
in % der
i. v. Dosis
von 200 mg
J/kg nach 3 hUrinary excretion
Rabbits
in the
iv dose
of 200 mg
J / kg after 3 h
Viskosität in CentipoiscViscosity in centipoisc
7878
5050
wäßrige Lösungen
enthüllendaqueous solutions
revealing
300 mg 4(K) mg300 mg 4 (K) mg
J ml .l/m!J ml .l / m!
11,7
5,9811.7
5.98
77,8
26,977.8
26.9
*) F. L. W ei 11 et al. haben am 170th Am. Chem. Soc. Meeting, Chicago, August 1975, für Verbindung H eine DL50I. v. Maus von 23.8 g/kg, das sind 11,4 g J/kg, genannl.*) FL W ei 11 et al. have on 170th Am. Chem. Soc. Meeting, Chicago, August 1975, for Compound H a DL 50 I. v. Mouse of 23.8 g / kg, that is 11.4 g J / kg, genannl.
Ergebnisse
Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich:results
Tables 1 and 2 show:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einheitlich, rein und frei von Isomeren. Sie sind leicht wasserlöslich. Ihre allgemeine Verträglichkeit ist optimal. In bezug auf die Verträglichkeit übertreffen sie im allgemeinen die besten vorbekannten Verbindungen G, H, I und K beträchtlich. Die intravenöse Verträglichkeit von Verbindung A ist weit höher als die der besten bis heute praktisch verwendeten Röntgenkontrastmittel. The compounds according to the invention are uniform, pure and free from isomers. They are easily soluble in water. Your general tolerance is optimal. In terms of compatibility, they generally outperform the best previously known compounds G, H, I and K considerable. Compound A intravenous tolerance is far higher than that of the best X-ray contrast media used practically until today.
Konzentrierte Lösungen von Verbindung A sind weniger viskos und daher leichter injizierbar als die der besten vorbekannten Verbindung H.Concentrated solutions of Compound A are less viscous and therefore more easily injectable than that the best known compound H.
Die strukturell nächstliegenden vorbekannten isomerenfreien Verbindungen E und F sind bei weitem weniger wasserlöslich als die entsprechenden neuen Hydroxyacylamide. Sie sind selbst Für die Bestimmung ihrer intravenösen, intracerebralen und intracisternalen Toxizität viel zu unlöslich.The structurally closest prior known isomer-free Compounds E and F are by far less water soluble than the corresponding new ones Hydroxyacylamides. You are yourself for determining their intravenous, intracerebral and intracisternal Toxicity far too insoluble.
Die vorbekannten nichtionischen, wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen Verbindungen G und H stellen nicht trennbare Isomerengemische dar.The previously known non-ionic, water-soluble components used as shading components in X-ray contrast media The proposed compounds G and H represent inseparable mixtures of isomers.
Das ebenfalls vorbekannte nichtionische, wasserlösliche Jodmethansulfonsäureamid-Derivat I weist vergleichsweise bedeutend tiefere Verträglichkeiten auf.The also previously known nonionic, water-soluble iodomethanesulfonic acid amide derivative I has comparatively significantly lower tolerances.
Die Verbindung K zeigt die pharmakologischen Parameter eines gut bewährten Röntgenkontrastmittels mit ähnlichem Anwendungsbereich und dient als Vergleich.Compound K shows the pharmacological parameters of a well-established X-ray contrast medium with a similar scope and serves as a comparison.
Stabilitätstability
Wäßrige Lösungen der neuen einschlägigen Verbindung A, der vergleichbaren vorbekannten Verbindung H und von Jodmethan-sulfonsäure-a^'-dihydroxyisopropylamid (Verbindung 1) wurden untersucht. Aqueous solutions of the new relevant compound A, the comparable previously known compound H and from iodomethane sulfonic acid a ^ '- dihydroxyisopropylamide (Compound 1) were examined.
Unter Stickstoff abgefüllte Lösungen der Verbindüngen A und H mit einem Gehalt entsprechend 400 mg J/ml wurden während 30' und 15 Stunden (h) auf 120 C erhitzt. pH, Jodidgehalt und Aspekt wurden untersucht (Tabelle 3).Solutions of the compounds filled in under nitrogen A and H with a content corresponding to 400 mg J / ml were during 30 'and 15 hours (h) heated to 120 C. pH, iodide content and aspect were examined (Table 3).
Wäßrige Lösungen von Jodmethansulfonsäure- <*,>-dihydroxyisopropylamid — Verbindung I — mit einem Gehalt von 300 mg J/ml wurden bei 37 und 60 C gehalten. pH und Jodidgehalt wurden gemessen. Es wurden folgende Resultate erhalten (Tabelle 4).Aqueous solutions of iodomethanesulfonic acid <*,> - dihydroxyisopropylamide - compound I - with a content of 300 mg J / ml were kept at 37 and 60 ° C. pH and iodide content were measured. The following results were obtained (Table 4).
PH
I pH
mg J 7 mlPH
I pH
mg J 7 ml
zeichnet, daß man ein an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isophthalsäure der allgemeinen Formel (II)draws that a reactive functional derivative can be obtained in any order in a manner known per se of 5-amino- or 5-nitro-isophthalic acid of the general formula (II)
CO-XCO-X
AusgangswerteBaseline values
7,357.35
0,00.0
6,86.8
-0,55-0.55
0,150.15
63 h/60 C63 h / 60 ° C
4,714.71
-2,64-2.64
1,051.05
co—xco-x
Aus den Daten der Tabellen 3 und 4 ergibt sich: Wäßrige Lösungen der Verbindung A können hitzesterilisiert werden (30' 12O0C oder 60' 1000C). Lösungen der vorbekannten Verbindung H zersetzen sich in der Hitze so erheblich, daß eine Hitzesterilisation ausgeschlossen werden muß. Dieses Produkt (METRIZ-AMID) wird daher in Form des Lyophilisates als Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Herstellerin empfiehlt zudem das Erwärmen von wäßrigen Lösungen über 600C hinaus zu vermeiden. Die relative Instabilität beeinträchtigt die Handhabung und Sicherheit von METRIZAMID erheblich.From the data of Tables 3 and 4 gives: Aqueous solutions of the compound A can be heat-sterilized (30 '12O 0 C or 60' 100 0 C). Solutions of the previously known compound H decompose so considerably in the heat that heat sterilization must be ruled out. This product (METRIZ-AMID) is therefore used in the form of the lyophilisate as an X-ray contrast medium. The manufacturer also recommends avoiding the heating of aqueous solutions above 60 ° C. The relative instability significantly affects the handling and safety of METRIZAMID.
Lösungen von Verbindung I sind bis 37° C stabil, beginnen aber bereits bei 600C sehr langsam Jodid freizusetzen. Diese gravierenden Nachteile weisen die Verbindungen der Formel (I) nicht auf.Solutions of compound I are up to 37 ° C stable, but begin already at 60 0 C very slowly release iodide. The compounds of the formula (I) do not have these serious disadvantages.
Dank ihren hervorragenden Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Fcrmel (I) auf den meisten Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmitteln hervorragend geeignet, beispielsweise zur Vasographie, Urographie, Arthrographie und zur Darstellung der Liquorräume sowie zur Sichtbarmachung von Körperhöhlen wie beispielsweise — nach Zusatz von Viskositätserhöhenden Agentien — zur Bronchographie und (Hystero)salpingographie. Ein bedeutender Vorteil gegenüber den bekannten Vaso- und Uro-graphiemitteln ist ihr weit geringerer, vergleichsweise auf etwa die Hälfte reduzierter, osmotischer Druck. Dadurch werden die Mittel etwa von dehydratisierten Patienten weit besser vertragen. Die Kontrastdarstellung von funktionsgeschädigten Nieren, welche im allgemeinen ein schwieriges diagnostisches Problem bildet, wird durch Kontrastmittel mit niedrigem osmotischen Druck wesentlich verbessert.Thanks to their excellent properties, the compounds of general formula (I) are on the most areas of application of water-soluble X-ray contrast media are excellently suited, for example for vasography, urography, arthrography and for the representation of the liquor spaces as well to make body cavities visible, for example - after the addition of viscosity-increasing agents Agents - for bronchography and (hystero) salpingography. A significant advantage over the known vasographics and urography agents is their far lower, comparatively reduced to about half, osmotic pressure. This makes the remedies much better for dehydrated patients, for example tolerate. The contrast of functionally impaired kidneys, which in general is a Difficult diagnostic problem is caused by contrast media with low osmotic pressure much improved.
Besonders geeignete Anwendungsgebiete sind die Darstellung des cardiovaskulären Systems und die cercbrale Angiographie. Aufgrund ihrer nichtionogenen Struktur sind diese Verbindungen aber auch zur Darstellung der Liquorräume, beispielsweise zur Radiculographie, Ventriculographie und Myclographic ganz spezitisch geeignet.Particularly suitable areas of application are Representation of the cardiovascular system and cercbral angiography. Because of their non-ionic These connections are also structured to represent the liquor spaces, for example for Radiculography, ventriculography and myclographic are very specific.
Für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel kommen in der Regel wäßrige Lösungen von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einzelnen Fällen auch Mischungen, hergestellt aus 2 oder mehr hochgereinigten Endverbindungen der Formel (I) in wäßriger Lösung, in Betracht.For use as an X-ray contrast medium, aqueous solutions are usually used Compound of the general formula (I) in individual cases also mixtures, prepared from 2 or more highly purified end compounds of the formula (I) in aqueous solution, into consideration.
Dus Verfahren zur Herstellung der als sehaUengebcnclc Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 5-Hydroxypropionylamino-2,4, 6 - Irijod - isophthalsäure - bis - (dihydroxypropylamidcn) der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gckcnnworin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine a-Hydroxypropionylaminogruppe, deren Hydroxy-Funktion durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung, maskiert sein kann, oder eine Amino- oder Nitrogruppe, und —CO — X reaktive Säure- oderThe process for the production of the asehaUengebcnclc Components in X-ray contrast media usable new 5-hydroxypropionylamino-2,4, 6 - iriiodo - isophthalic acid - bis - (dihydroxypropylamide) of the general formula (I) is thus in which Y is hydrogen or iodine atoms, Z is an α-hydroxypropionylamino group, whose hydroxyl function can be masked by easily reversible acylation or etherification, or an amino or Nitro group, and —CO - X reactive acid or
xo Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen durch Veresterung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe den aromatischen Kern xo denote ester radicals with a dihydroxypropylamine, the hydroxyl functions of which can be masked by esterification, acetalization or ketalization, and, optionally after reduction of the 5-nitro group to the 5-amino group, the aromatic nucleus
trijodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (IU)triiodinated and the aromatic amino group acylated by reaction with a reactive derivative of a Hydroxypropionic acid of the general formula (IU)
CH3- CH- CO— X
OHCH 3 - CH - CO - X
OH
(III)(III)
deren Hydroxy-Funktion ebenfalls durch leicht reversible Acylierung oder Verätherung, maskiert sein kann und worin —CO — X ein reaktives Säure-oder Ester-Radikal bedeutet.whose hydroxyl function can also be masked by easily reversible acylation or etherification and wherein —CO — X is a reactive acid or ester radical means.
Für die Umsetzungen kommen als geeignete reaktive Säurederivate vorzugsweise in Betracht: deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasserstoffsäuren (Säure-halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide) mit Phosphorsäurederivaten, mit Carbonsäuren odei Kohlensäurehalbestern, oder deren reaktive Ester, z. B. deren leicht zugängliche Alkyl-, Aryl- oder Cyanmethyl-ester. Suitable reactive acid derivatives for the reactions are preferably: their Anhydrides with inorganic and organic acids such as with hydrohalic acids (acid halides), with hydrazoic acid (azides) with phosphoric acid derivatives, with carboxylic acids odei Carbonic acid half-esters, or their reactive esters, e.g. B. their easily accessible alkyl, aryl or cyanomethyl esters.
Der reaktive Säurerest X in den Formeln (II) unc (III) bedeutet demnach den Säurerest einer anorganischen oder organischen Säure, wie -Cl, -Br, — J einen Phosphitrest, den Azidrest, einen Acyloxyrcsi oder einen Alkoxy-carbonyloxyrest oder den Res' einer reaktiven Estergruppe, wie z. B. — O-Alkyl-— O-Aryl oder — O -- CH2 -C = N.The reactive acid radical X in the formulas (II) unc (III) accordingly means the acid radical of an inorganic or organic acid, such as -Cl, -Br, - J a phosphite radical, the azide radical, an acyloxyrcsi or an alkoxy-carbonyloxy radical or the res' a reactive ester group, such as. B. - O-alkyl- - O-aryl or - O - CH 2 -C = N.
Als Dihydroxypropyiaminc oder deren Derivate werden vorzugsweise folgende Verbindungen zui Umsetzung benutzt: 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Se linol), 2,3-Dihydroxypropylamin und Ketale, Acetale oder leicht spaltbare Äther davon, beispielsweise 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan, 4-Aminomclhyl 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan, 1 -Benzyloxy-3-hydroxyisopropylamin (O-Benzylserinol).As Dihydroxypropyiaminc or their derivatives the following compounds are preferably used for the reaction: 1,3-dihydroxyisopropylamine (Se linol), 2,3-dihydroxypropylamine and ketals, acetals or easily cleavable ethers thereof, for example 5-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxane, 4-aminomethyl 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane, 1-benzyloxy-3-hydroxyisopropylamine (O-benzylserinol).
Bevorzugte Reagcnticn Tür die Umsetzung mi einem Dihydroxypropylamin oder deren Derivate mi maskierten Hydroxy-Funktionen sind die Säurehalo gcnide der allgemeinen Formel (II), worin —CO —> demnach Säure-halogcnidreste, Y Jodatome und 2 einen «-Hydroxypropionylaminorcst, dessen Hydroxy-Funktion vorzugsweise durch Acylgruppen maskicri ist, bedeuten.Preferred Reagcnticn door the implementation mi a dihydroxypropylamine or its derivatives with masked hydroxy functions are the acid halo gcnide of the general formula (II), in which --CO -> accordingly acid halide radicals, Y iodine atoms and 2 a -hydroxypropionylamino radical, its hydroxyl function is preferably maskicri by acyl groups.
Anstelle von Acylschutzgruppen können zur Maskierung auch leicht spaltbare Äthergruppen wie z. B. Benzyl-, Di- und Tri-phenyl-methyl-äthergruppen verwendet werden.Instead of acyl protecting groups, easily cleavable ether groups such as. B. Benzyl, di and triphenyl methyl ether groups are used will.
Bei dieser Verfahrensvariante wird demnach zuerst der Hydroxypropionylrest mit der aromatischen Aminogruppe verknüpft und erst danach die Umsetzung mit einem Dihydroxypropylamin oder einem Derivat davon vorgenommen.In this variant of the process, the hydroxypropionyl radical with the aromatic amino group is therefore first used linked and only then the reaction with a dihydroxypropylamine or a derivative made of it.
Dies kann beispielsweise so erfolgen, daß man ein 5-Amino-2,4,6-trijo(l-isophthalsäure-dihalogenid zunächst mit einem acylierenden Reagens der allgemeinen Formel (III) und danach mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt.This can be done, for example, by first adding a 5-amino-2,4,6-trijo (l-isophthalic acid dihalide with an acylating reagent of the general formula (III) and then with a dihydroxypropylamine implements.
Man kann aber beispielsweise auch 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid zunächst mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und das erhaltene Produkt anschließend an der aromatischen Aminogruppe mit einem Reagens der Formel (III) acylieren.But you can also, for example, 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride first react with a dihydroxypropylamine and then add the product obtained to the aromatic Acylate amino group with a reagent of formula (III).
Anstelle von Derivaten der 5-Amino-isophthalsäure kann man aber analog auch entsprechende Derivate der 5-Nitro-isophthalsäure mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und anschließend auf an sich bekannte Weise die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren, den aromatischen Kern trijodieren und die aromatische Aminogruppe acylieren.Instead of derivatives of 5-amino-isophthalic acid, however, corresponding derivatives can also be used analogously React the 5-nitro-isophthalic acid with a dihydroxypropylamine and then to known per se Way, reduce the nitro group to the amino group, triiodine the aromatic nucleus and the acylate aromatic amino group.
Die Abspaltung der die Hydroxy-Funktionen maskierenden Acyl-, Äther-, Acetal- oder Ketalgruppen erfordert in der Regel keine besondere Reaktionsstufe. Die Abspaltung der Acylgruppe erfolgt etwa bei der Aufarbeitung und Isolierung der Umsatzprodukte durch Hydrolyse in alkalischem, die der Acetal-, Ketal- oder Ätherschutzgruppen in saurem Milieu.The cleavage of the acyl, ether, acetal or ketal groups masking the hydroxyl functions usually does not require any particular reaction stage. The cleavage of the acyl group takes place approximately at Work-up and isolation of the conversion products by hydrolysis in alkaline, the acetal, ketal or ether protection groups in an acidic environment.
In den Verbindungen der Formel (I) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z. B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.In the compounds of the formula (I), normal iodine atoms can be counteracted by known methods exchange radioactive iodine. The synthesis of the compounds can also be carried out using radioactively labeled Perform iodine compounds, whereby end products I containing radioactive iodine are formed. the radioactive compounds can be used for special diagnostic purposes, such as. B. for scintigraphy or for specific functional diagnoses.
L-5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) L-5 - «- Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamide)
A. Zu 28,4 g (0,04 Mol) L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-lrijocl-isophthalsäure-dichlorid gelöst in 150 ml Dimethylaeetamid werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefügt. Die Lösung wird auf 50 C erwärmt und unter Rühren tropfenweise mit 9.1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (2-Amino-l,3-propandiol) gelöst in 80 ml Dimethylacetamid versetzt. Nach einigen Stunden ist die Umsetzung vollständig. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter kräftigem Turbinieren in 350 ml Methylenchlorid eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und wiederholt in warmem Methylenchlorid suspendiert.A. To 28.4 g (0.04 moles) of L-5- (α-acetoxypropionylamino) -2,4,6-irijocl-isophthalic acid dichloride 15 g (0.08 mol) of tributylamine are dissolved in 150 ml of dimethyl acetamide joined. The solution is warmed to 50 C and, while stirring, 9.1 g (0.1 mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamine (2-amino-1,3-propanediol) dissolved in 80 ml of dimethylacetamide was added. To The implementation is complete in a few hours. The reaction solution is completely evaporated in vacuo. The oily residue is stirred into 350 ml of methylene chloride with vigorous turbines. The resulting precipitate is filtered off and repeatedly suspended in warm methylene chloride.
Ausbeute: 30 g L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4, 6 - trijodisophthalsäurc - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid) entsprechend 92% der Theorie.Yield: 30 g of L-5 - («- acetoxypropionylamino) -2,4,6 - triiodoisophthalic acid - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamide) corresponding to 92% of theory.
Schmelzpunkt: 185—I87"C.Melting point: 185-187 "C.
Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, auf 40° C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, bis der pH konstant bleibt, d. h. die Acetoxygruppe vollständig verseift ist. Die Lösung wird nun durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz entsalzt und anschließend zur Trockene verdampft und gegebenenfalls durch eine Filtration an Aluminiumoxyd oder Kieselgel weiter gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.This compound is dissolved in water with activated charcoal decolorized, brought to pH 11 by adding concentrated sodium hydroxide solution, heated to 40 ° C and NaOH is added until the pH remains constant, d. H. the acetoxy group is completely saponified. The solution is now desalted by means of a cation exchange resin and an anion exchange resin and then evaporated to dryness and optionally by filtration on aluminum oxide or silica gel further purified and recrystallized from ethanol.
ίο Ausbeute: 20 g L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4, 6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylumid) (65% der Theorie).ίο Yield: 20 g of L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4, 6 - triiodoisophthalic acid - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylumid) (65% of theory).
Schmelzpunkt: ca. 3000C Zersetzung ohne zu schmelzen. [«]? = -2,01° (c = 10, in Wasser).Melting point: approx. 300 0 C decomposition without melting. [«]? = -2.01 ° (c = 10, in water).
is Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel Methylenchlorid/Methanol = 10 : 3. Rf = 0,2.is thin layer chromatogram (TLC) on silica gel: with eluent methylene chloride / methanol = 10: 3. R f = 0.2.
C17H22J3N3O8: ber. C 26,27% J 48,99%; gef. C 26,37% J 48,79%.C 17 H 22 J 3 N 3 O 8 : calcd. C 26.27% J 48.99%; found C 26.37% J 48.79%.
Die Verbindung ist spielend leicht wasserlöslich. Aus einer Lösung, die auf 10 ml 10 g Produkt enthält, kristallisieren nach tagelangem Stehen im Kühlschrank (4° C) 2,3 g Produkt aus. In Methanol ist die Löslichkeit ebenfalls praktisch unbegrenzt. In ÄthanolThe compound is easily soluble in water. From a solution containing 10 g of product per 10 ml, After standing for days in the refrigerator (4 ° C.), 2.3 g of product crystallize out. In methanol is the Solubility also practically unlimited. In ethanol
as beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca. 10%, in der Siedehitze besteht Mischbarkeit.The solubility at room temperature is approx. 10%, at the boiling point there is miscibility.
B. L - 5 - α - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijodisophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid) wird auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung dasB. L - 5 - α - hydroxypropionylamino - 2,4,6 - triiodoisophthalic acid - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamide) is also obtained if the
τ,ο 1,3-Dihydroxyisopropylamin durch die äquivalente Menge von dessen Ketal mit Aceton dem 5-Amino-2.2-dimethyl-l,3-dioxan (CH-PS 5 50 003, Spalte 10) ersetzt. Das als unmittelbares Umsetzungsprodukt erhaltene L-5-(a-Acetoxypropionyl:imino)-2,4,6-trijodisophthalsäure - bis - (2,2 - dimethyl -1,3 - dioxan - 5 - ylamid) läßt sich durch Umkristallisation etwa aus Isopropanol perfekt reinigen. Durch Behandeln mit wenig 0,1 N-Salzsäure werden die Ketalgruppen sofort gespalten, und es tritt Lösung ein. Die Lösung wird nun wie bei A) mit konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gestellt, wobei die Acetoxygruppe in 5-a-Stellung verseift wird. τ, ο 1,3-dihydroxyisopropylamine replaced by the equivalent amount of its ketal with acetone, the 5-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxane (CH-PS 5 50 003, column 10). The L-5- (a-acetoxypropionyl: imino) -2,4,6-triiodoisophthalic acid - bis - (2,2 - dimethyl -1,3 - dioxan - 5 - ylamide) obtained as a direct reaction product can be eliminated by recrystallization Clean isopropanol perfectly. Treatment with a little 0.1N hydrochloric acid immediately cleaves the ketal groups and solution occurs. The solution is then adjusted to pH 11 using concentrated sodium hydroxide solution as in A), the acetoxy group being saponified in the 5-α position.
Das als Ausgangsmaterial für A und B erforderliche L - 5 - (α - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-dichlorid wird wie folgt hergestellt:The L - 5 - (α - acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - triiodine - isophthalic acid dichloride required as the starting material for A and B is made as follows:
a) 400 g (0,72 Mol) S-Amino^Ao-trijod-isophthalsäure werden in 200 ml Thionylchlorid eingetragen und während 6 Stunden bei Siedehitze gerührt. Die entstandene Lösung wird eingedampft. Der Rück-a) 400 g (0.72 mol) of S-amino ^ ao-triiodo-isophthalic acid are introduced into 200 ml of thionyl chloride and stirred for 6 hours at boiling heat. the resulting solution is evaporated. The return
so stand wird in trockenem Athylacetat aufgenommen und erneut zur Trockene eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 40(X) ml Äthylacetat gelöst und ir eine eiskalte Lösung aus 500 g Natriumchlorid um 200 g Natriumbicarbonat in 2,5 1 Wasser eingerührtso it was taken up in dry ethyl acetate and again evaporated to dryness. The evaporation residue is dissolved in 40 (X) ml of ethyl acetate and an ice-cold solution of 500 g of sodium chloride Stir 200 g of sodium bicarbonate into 2.5 l of water
ss Die organische Schicht wird von der wäßrigen Schich abgetrennt, mit wäßriger Natriumchlorid-Lösung ge waschen, durch Behandeln mit wasserfreiem CaI ciumchlorid getrocknet und anschließend vollstätulij eingedampft.ss The organic layer is replaced by the aqueous layer separated, wash ge with aqueous sodium chloride solution by treating with anhydrous CaI cium chloride dried and then fully evaporated.
do Ausbeute: 420 g 5-Amino-2,4,6-tnjod-isophthalsüu rcdichlorid (97,5% der Theorie).do Yield: 420 g of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid rcdichlorid (97.5% of theory).
Dieses Säurechlorid läßt sich aus Toluol uinkii
stallisieren.
Schmelzpunkt: >300"C.This acid chloride can be installed from toluene uinkii.
Melting point:> 300 "C.
i.s b) 300 g (0.503 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal säurc-dichlorid in 1200 ml Dimclhylacetamid werdei unter Rühren bei 3 bis 5"C tropfenweise mit 187 (1,26MoI) (L)-2-Acctoxypropionylchlorid versetzi.s b) 300 g (0.503 mol) 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthal acid dichloride in 1200 ml dimethyl acetamide 187 (1.26MoI) (L) -2-acctoxypropionyl chloride are added dropwise with stirring at 3 to 5 ° C
Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 400 ml ein. Der ölige Eindampfrückstand wird in Eiswasser eingerührt. Es entsteht eine kristalline Fällung. After standing overnight at room temperature, the solution is evaporated in vacuo to a volume of about 400 ml. The oily evaporation residue is stirred into ice water. A crystalline precipitate is formed.
Ausbeute: 353 g L-5-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid (98% der Theorie). Yield: 353 g of L-5 - («- acetoxypropionylamino) -2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride (98% of theory).
Dieses rohe Produkt wird durch Suspendieren in warmem alkoholfreiem Chloroform gereinigt.This crude product is purified by suspending it in warm non-alcoholic chloroform.
Schmelzpunkt: 219 — 22O°C; [α]? = -13,0" (c = 5, in CHCl3).Melting point: 219-220 ° C; [α]? = -13.0 "(c = 5, in CHCl 3 ).
C13H8Cl2J3NO5: Cl ber.9,98%; gef. 10,2%.C 13 H 8 Cl 2 J 3 NO 5 : Cl calcd.9.98%; found 10.2%.
D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Benzol/Methanol = 10:2. Flecken sichtbar gemacht durch Behandeln mit Cl2-Dämpfen und Besprühen mit 4,4'-Diamino-2,2'-dimethyldiphenyl und wenig KJ gelöst in wäßriger Essigsäure. Rf = 0,46.TLC on silica gel: with solvent benzene / methanol = 10: 2. Stains made visible by treatment with Cl 2 vapors and spraying with 4,4'-diamino-2,2'-dimethyldiphenyl and a little KI dissolved in aqueous acetic acid. R f = 0.46.
D,L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) D, L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamide)
70,9 g (0,1 Mol) D,L-5-(«-Aeetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid werden analog Beispiel 1 mit 56,5 g (0,62 Mol) 2-Amino-l,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 56,5 g (73,5% der Theorie) D^-S-a-Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid), welches nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol bei über 3000C unter Zersetzung schmilzt.70.9 g (0.1 mol) D, L-5 - («- Aeetoxypropionylamino) -2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride are analogous to Example 1 with 56.5 g (0.62 mol) 2- Amino-1,3-propanediol implemented and worked up. 56.5 g (73.5% of theory) D ^ -Sa-hydroxypropionylamino - 2,4,6 - triiodo - isophthalic acid - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamide), which after recrystallization from aqueous ethanol are obtained, are obtained 300 0 C melts with decomposition.
D. C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Chloroform/ Methanol/Ammoniak (25%ig) = 6:3 : 1. Rf = 0,17.TLC on silica gel: with mobile phase chloroform / methanol / ammonia (25%) = 6: 3: 1. R f = 0.17.
C17H22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,97%.C 17 H 22 J 3 N 3 O 8 : calc. J 48.99%; found J 48.97%.
Die racemische Verbindung ist in Wasser weniger löslich als die entsprechende optisch aktive Verbindung. The racemic compound is less soluble in water than the corresponding optically active compound.
Die Wasserlöslichkeit beträgt bei 2O0C 30 g/100 ml Lösung.The solubility in water is 30 g / 100 ml solution at 2O 0 C.
Das Zwischenprodukt D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - dichlorid wird analog Beispiel 1 aus D,L-2-Acetoxypropionyl-chlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 21O0C.The intermediate D, L-5- (a-acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - triiodo - isophthalic acid - dichloride is prepared analogously to Example 1 from D, L-2-acetoxypropionyl chloride. Melting point: 21O 0 C.
L-S-a-Hydroxypropionylamino^Ao-trijodisophthalsäure-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid) L-S-a-Hydroxypropionylamino ^ Ao-triiodisophthalic acid-bis- (D, L-2,3-dihydroxypropylamide)
A. Zu 34,6 g (0,049 Mol) 5-L-(«-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid und 18 g (0,098 Mol) Tributylamin in 200 ml Dimethylacetamid werden 13,2 g (0,145 Mol) racemisches 2,3-Dihydroxypropylamin 1 - Amino - 2,3 - propandiol) getropft und, wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach Behandlung mit Natronlauge und Entsalzen mit Ionenaustauscher erhaltene rohe Produkt, 28,5 g (73,5% der Theorie), kann durch Umkristallisation aus ganz wenig Wasser oder besser aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden.A. To 34.6 g (0.049 mol) of 5-L - («- acetoxypropionylamino) -2,4,6-triiodo-isophthalic acid dichloride and 18 g (0.098 mol) of tributylamine in 200 ml of dimethylacetamide are 13.2 g (0.145 mol) of racemic 2,3-dihydroxypropylamine 1 - amino - 2,3 - propanediol) added dropwise and, as described in Example 1, reacted and worked up. That obtained after treatment with sodium hydroxide solution and desalting with an ion exchanger Raw product, 28.5 g (73.5% of theory), can be obtained by recrystallization from very little water or better can be purified from aqueous ethanol.
Schmelzpunkt: 281 --2830C Zersetzung.Melting point: 281 --283 0 C decomposition.
[«]*- = -0,78" (c = 10, in Wasser).[«] * - = -0.78" (c = 10, in water).
D. C. mit Laufmittel Äthylacetat/Äthanol/Ammoniak (25%) =15:7:6. Rf = 0,23.TLC with eluent ethyl acetate / ethanol / ammonia (25%) = 15: 7: 6. R f = 0.23.
CnH22I3N3O8: ber. C 26,27% J 48,99%; gef. C 26,14% J 48,96%.C n H 22 I 3 N 3 O 8 : calcd. C 26.27% J 48.99%; found C 26.14% J 48.96%.
Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und etwas weniger löslich in Äthanol.The compound is very easily soluble in water and somewhat less soluble in ethanol.
B. Das Produkt wird analog Beispiel 1 B) auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das 2,3-Dihydroxypropylamin durch die äquivalente Menge von 4-Ämino-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan ersetzt. Durch diese Maßnahme läßt sich das unmittelbare Reaktionsprodukt, in diesem Fall das 5-(a-Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure - bis - (2,2 - dimethyl-l,3-dioxolan-4-yl-amid), in einer leicht zu reinigenden in Wasser praktisch unlöslichen Form ίο erhalten.B. The product is obtained analogously to Example 1 B) if the 2,3-dihydroxypropylamine is used in the reaction replaced by the equivalent amount of 4-amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane. Through this measure can be the immediate reaction product, in this case the 5- (a-acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - triiodo - isophthalic acid - bis - (2,2 - dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl-amide), in an easy-to-clean form practically insoluble in water ίο.
5-D,L-»-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid) 5-D, L - »- hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalic acid bis (D, L-2,3-dihydroxypropylamide)
85 g (0,12 Mol) D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthaloyl-dichlorid werden analog Beispiel 3 mit 32,8 g (0,36 Mol) racemischem 1-Amino-2,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet.85 grams (0.12 moles) of D, L-5- (α-acetoxypropionylamino) -2,4,6-triiodo-isophthaloyl dichloride are analogous to Example 3 with 32.8 g (0.36 mol) of racemic 1-amino-2,3-propanediol implemented and processed.
Man erhält 62,7 g (68% der Theorie) 5-D,L-*-Hydroxy propionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthaloyl-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid), welches nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 285 —286°C unter Zersetzung schmilzt.62.7 g (68% of theory) 5-D, L - * - Hydroxy propionylamino - 2,4,6 - triiodine - isophthaloyl-bis (D, L-2,3-dihydroxypropylamide) are obtained, which after recrystallization from a little water at 285-286 ° C melts with decomposition.
D. C: Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak J5 (25%ig) = 6:3:1. Rr = 0,16.D. C: mobile phase chloroform / methanol / ammonia J 5 (25%) = 6: 3: 1. R r = 0.16.
CnH22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,86%. Diese Verbindung, bei der alle drei asymmetrischen C-Atome als Racemat vorliegen, ist etwas weniger löslich als die Verbindung von Beispiel 3 zu deren Herstellung optisch aktives (L)-Milchsäurederivat verwendet wurde.C n H 22 J 3 N 3 O 8 : calc. J 48.99%; found J 48.86%. This compound, in which all three asymmetric carbon atoms are present as a racemate, is somewhat less soluble than the compound of Example 3 for the preparation of which the optically active (L) -lactic acid derivative was used.
Die Wasserlöslichkeit bei 20° C ist 14%, bei 40'C 20% und bei 600C 34% (g/v).The solubility in water at 20 ° C is 14%, at 40'C and 20% at 60 0 C 34% (w / v).
Wesentlich besser wasserlöslich sind die enantiomorphen Formen, bei denen alle 3 asymmetrischen C-Atome in der optisch aktiven Form vorliegen.The enantiomorphic forms, all 3 of which are asymmetric, are much more soluble in water C atoms are present in the optically active form.
5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-5 - «- hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodo-
isophth.'säure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid)isophthous acid bis (2,3-dihydroxypropylamide)
mit drei optischen aktiven C-Atomenwith three optically active carbon atoms
L - 5 - (λ - Acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - trijodisophthalsäure-dichlorid wird analog Beispiel 3 einmal mit L- und das andere Mal mit D-I-Amino 2,3-propandiol umgesetzt. Dabei werden die zwei erwarteten isomeren VerbindungenL - 5 - (λ - acetoxypropionylamino) - 2,4,6 - triiodoisophthalic acid dichloride is analogous to example 3 once with L- and the other time with D-I-amino 2,3-propanediol implemented. This produces the two expected isomeric compounds
1. 5-L-α-HydΓOxypΓopionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(L-2,3-dihydroxypropylamid) 1. 5-L-α-HydΓOxypΓopionylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis- (L-2,3-dihydroxypropylamide)
so und so and
2. 5-L-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(D-2,3-dihydroxypropylamid) er halten.2.5-L-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis- (D-2,3-dihydroxypropylamide) receive.
Beide Verbindungen sind in Wasser praktisch unbe schränkt löslich.Both compounds have practically unlimited solubility in water.
L-5-«-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophtha!säurc"bis-(l,3-dihydroxyisopropylarnid) L-5 - «- hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophtha! Acid c" bis- (1,3-dihydroxyisopropyl amide)
A. 47.9 g (0,2 Mol) 5-Nitro-isophthalsäure-dimc thylester werden mit 22,8 g (0,25 Mol) 1,3-Dihydrox) isopropylamin (Serinol) versetzt und unter Rühre (-5 während 5 Stunden auf 140— 150°C erhitzt. Das fn werdende Methanol wird abdestilliert. Nach dei Abkühlen wird der Rückstand in wenig Wasser aufgi nommen und einige Stunden bei 00C stehcngelasse:A. 47.9 g (0.2 mol) of 5-nitro-isophthalic acid dimethyl ester are mixed with 22.8 g (0.25 mol) of 1,3-dihydrox) isopropylamine (Serinol) and stir (-5 for 5 hours) heated to 140- 150 ° C the fn expectant methanol is distilled off dei After cooling, the residue is taken up in a little water and aufgi stehcngelasse several hours at 0 0 C..:
15 1615 16
Das ausgeschiedene5-Nitroisophthalsäure-bis-(l,3-di- droxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - isophthalsäure-The excreted 5-nitroisophthalic acid-bis- (l, 3-di- droxypropionylamino - 2,4,6 - triiodo - isophthalic acid-
hydroxyisopropylamid) wird abfiltriert und getrocknet. bis-(l,3-dihydroxy-isopropylamid) (14,1 g) erhalten.hydroxyisopropylamide) is filtered off and dried. bis- (1,3-dihydroxy-isopropylamide) (14.1 g).
Menge: 57,2 g; Schmelzpunkt 194°C. Schmelzpunkt: ca. 3000C Zers.Quantity: 57.2 g; Mp 194 ° C. Melting point: approx. 300 0 C decomp.
D. C: Rf 0,26; Laufmittel Chloroform/Methanol/ Unter den in den vorstehenden Beispielen beAmmoniak = 6:3 : 1, Rf 0,67; mit Methyläthylketon/ 5 schriebenen Verbindungen werden im allgemeinen die Eisessig/Wasser = 15:3:5. Derivate der L-Milchsäure vorgezogen, da sie sowohlD. C: Rf 0.26; Mobile phase chloroform / methanol / Among those in the previous examples, ammonia = 6: 3: 1, R f 0.67; Compounds written with methyl ethyl ketone / 5 are generally glacial acetic acid / water = 15: 3: 5. Derivatives of L-lactic acid are preferred as they have both
57,1 g davon werden in 250 ml Äthanol unter leich- besser löslich als auch leichter zugänglich sind als die tem Erwärmen gelöst und nach Zusatz von 5 glO%iger Derivate der D,L-Müchsäure oder Glycerinsäure. Palladium-Kohle hydriert. Das Katalyt wird abfil- Derivate der schwieriger zugänglichen D-Milchsäure triert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der l0 würden gegenüber denen der L-Milchsäure keine erRückstand wird in ein Gemisch von 1 1 Wasser und sichtlichen Vorteile bieten.57.1 g of it are dissolved in 250 ml of ethanol under slightly better solubility and also more easily accessible than the system warming and after the addition of 5 glO% derivatives of D, L-lactic acid or glyceric acid. Palladium-carbon hydrogenated. The catalyst is filtered off derivatives of the more difficult to access D-lactic acid and the filtrate is evaporated to dryness. Compared to those of L-lactic acid, the 10 would not have any residue in a mixture of 1 liter of water and would offer obvious advantages.
20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen und unter Die besonders bevorzugte Verbindung ist dasEntered 20 ml of concentrated hydrochloric acid and under The particularly preferred compound is that
kräftigem Rühren bei 30 — 50° C tropfenweise mit 5 - » - Hydroxypropionylamino - 2,4,6 - trijod - iso -vigorous stirring at 30 - 50 ° C with 5 - » - hydroxypropionylamino - 2,4,6 - triiodine - iso -
305 ml 1 N-Kalium-joddichlorid (KJCl2)-Lösung ver- phthalsäure - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamid).305 ml 1 N potassium iodine dichloride (KJCl 2 ) solution, phthalic acid - bis - (1,3 - dihydroxyisopropylamide).
setzt. Man rührt die Reaktionsmischung während 15 Die neuen 3-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-puts. The reaction mixture is stirred for 15 The new 3-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodo
14 — 20 Stunden bei 50 — 60° C. Nach dem Abkühlen isophthalsäure-bis-(dihydroxy-propylamide) der allge-14 - 20 hours at 50 - 60 ° C. After cooling, isophthalic acid bis (dihydroxypropylamide) of the general
wird das gebildete 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- meinen Formel (I) werden vorwiegend in Form ihrerthe formed 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic formula (I) are predominantly in the form of their
säure-bis-( 1,3-dihydroxyisopropylamid) abfiltriert, wäßrigen Lösungen verwendet,acid-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamide) filtered off, aqueous solutions used,
mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung und Wasser Es kommen je nach Verwendungszweck ca. 15- biswith dilute sodium bisulfite solution and water. Depending on the intended use, approx. 15 to
gewaschen und getrocknet. Man erhält 84,6 g der Ver- 20 lOOVoige lösungen — g/v, d.h. 100%ig = 100 g/washed and dried. 84.6 g of the solutions are obtained - g / v, i.e. 100% ig = 100 g /
bindung d. s. 75% der Theorie bezogen auf 5-Nitro- 100 ml Lösung — mit einem Gehalt von etwa 60 bisbinding d. see 75% of theory based on 5-nitro 100 ml solution - with a content of about 60 to
isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid). ca. 500 mg J/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lö-isophthalic acid bis (1,3-dihydroxyisopropylamide). approx. 500 mg J / ml for use. Concentrated Lo-
Schmelzpunkt: 275° C unter Zersetzung. sungen werden bevorzugt. Die Art ihrer ApplikationMelting point: 275 ° C with decomposition. sings are preferred. The type of application
D. C: Rf 0,22; Laufmittel Chloroform/Methanol/ richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäß.D. C: R f 0.22; Mobile phase chloroform / methanol / depends on the vessel to be made visible.
Ammoniak = 6: 3 :1. Rf 0,58; mit Methyläthylketon/ 25 Für die Vasographie werden die Lösungen in dieAmmonia = 6: 3: 1. R f 0.58; with methyl ethyl ketone / 25 For the vasography the solutions are in the
Eisessig/Wasser = 15:3:5. entsprechenden Gefäße, insbesondere die BlutgefäßeGlacial acetic acid / water = 15: 3: 5. corresponding vessels, especially the blood vessels
B. 70,5 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthal- injiziert oder infundiert.B. 70.5 g (0.1 mol) of 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic injected or infused.
säure-bis-( 1,3-dihydroxyisopropylamid) in 250 ml Di- Für die Urographie werden die Lösungen intra-acid-bis- (1,3-dihydroxyisopropylamide) in 250 ml di- For urography, the solutions are intra-
methylacetamid werden unter Rühren bei ca. 0 — 5° C venös injiziert oder infundiert,methylacetamide are injected or infused with veins at approx. 0 - 5 ° C while stirring,
tropfenweise mit 60 g (ca. 0,4 Mol) L-2-Acetoxypro- 30 Für die Myelographie und Radiculographie werdendropwise with 60 g (approx. 0.4 mol) of L-2-acetoxypro- 30 for myelography and radiculography
pionylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitalerpionyl chloride added. After standing overnight at the solutions after lumbar or suboccipital
Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum Punktion mstilliert. Bei der Ventriculographie werdenRoom temperature, the solution is evaporated in a vacuum puncture mstilliert. When ventriculography be
vollständig ein. Der Eindampfrückstand wird in direkt die Ventrikel punktiert.
Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatzcompletely one. The evaporation residue is punctured directly into the ventricle.
Dissolved water, decolorized with activated charcoal, by adding
von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, 35 Dosierungbrought to pH 11 by concentrated sodium hydroxide solution, 35 dosage
auf 400C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, Mveloeraohie ca 5 — 15 mlwarmed to 40 0 C and mixed with NaOH for so long, Mveloeraohie about 5-15 ml
bis der pH konstant bleibt, d.h. bis die Acetoxy- Radiruloeraphie' ca 3— 5mluntil the pH remains constant, i.e. until the acetoxy-radiruloeraphy 'about 3 to 5 ml
schutzgruppe und die als Nebenprodukte des L-2-Acet- Ventriculographie '.'.'.'.'.'.'.'.'.'.eil- 2 mlprotecting group and the by-products of L-2-acet-ventriculography '.'. '.'. '.'. '.'. '.'. eil- 2 ml
oxypropionylchlond-Umsatzes in geringem Maß ge- ° ^ oxypropionylchlond conversion to a small extent ge ° ^
bildeten Estergruppen an den 1,3-Dihydroxyisopropyl- 40 Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungenformed ester groups on the 1,3-dihydroxyisopropyl 40 The preparation of the X-ray contrast medium solutions
amid-Funktionen des Moleküls vollständig verseift ist einfach, weil keine Salzlösungen bereitet werdenCompletely saponified amide functions of the molecule is simple because no salt solutions are prepared
sind. Die Lösung wird nun mit Hilfe von Ionenaus- müssen.are. The solution will now have to be exhausted with the help of ions.
tauscherharzen entsalzt, anschließend zur Trockene Beispielsweise werden die nach den vorstehendenExchange resins are desalinated, then to dryness. For example, those according to the above
verdampft und durch Filtration an Aluminiumoxyd Beispielen 1 bis 7 erhaltenen reinen 2,4,6-Trijod-iso-evaporated and pure 2,4,6-triiodo-iso-
weiter gereinigt und schließlich aus sehr wenig Äthanol 45 phthalsäureamide unter sterilen Bedingungen in derfurther purified and finally phthalic acid amide from very little ethanol 45 under sterile conditions in the
umkristallisiert. gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, inrecrystallized. desired amount of double-distilled water dissolved in
Schmelzpunkt: ca. 3000C Zersetzung ohne zu Serumflaschen oder Ampullen abgefüllt und anschmelzen, schließend sterilisiert. Die vorliegenden Trijod-iso-Melting point: approx. 300 0 C decomposition without any serum bottles or ampoules being filled and melting, then sterilized. The present triiodine iso-
[Vp0 0 = —2,03° (c = 10, in Wasser). phthalsäureamide werden beim Hitzesterilisieren nicht[Vp 0 0 = -2.03 ° (c = 10, in water). phthalic acid amides are not sterilized by heat
C17H22J3N3O8: ber. J 48,99%; gef. J 48,82%. 50 zersetzt.C 17 H 22 J 3 N 3 O 8 : calc. J 48.99%; found J 48.82%. 50 decomposes.
Beispiel? BeispielsExample? Example
,,, . , . „ . , .. , 5-a-Hydroxypropionylamino-,,,. ,. ". , .., 5-a-hydroxypropionylamino-
L-5-«-Hydroxypropionylamino:2,4,6-tnjod- 2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-L-5 - «- Hydroxypropionylamino : 2,4,6-triiodo-2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis-
isophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylarnid) J5 (1,3-dihydroxyisopropylamid) .... 82,5 gisophthalic acid bis (1,3-dihydroxyisopropyl amide) J5 (1,3-dihydroxyisopropyl amide) .... 82.5 g
Zu 23,83 g (0,04 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-iso- Natriumbicarbonat 0,24 gTo 23.83 g (0.04 mole) 5-amino-2,4,6-triiodo-iso-sodium bicarbonate 0.24 g
phthalsäure-dichlorid in 170 ml Dimethylacetamid Bidestilliertes Wasser bis zum Gc-phthalic acid dichloride in 170 ml dimethylacetamide bidistilled water up to Gc-
werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefugt. Bei 500C samtvolumen von 100 ml15 g (0.08 mol) of tributylamine are added. At 50 0 C total volume of 100 ml
werden unter Rühren 9.1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxy-9.1 g (0.1 mol) of 1,3-dihydroxy-
isopropylamin (Serinol) zugesetzt. Nach einigen Stun- 60 Ausführung
den wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid eingerührt. Das ausge- Das 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird
schiedene 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- bei 37"C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst,
(1,3-dihydroxyisopropylamid) (19 g; Schmelzpunkt: Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lö-274°
C Zersetzung) wird abfiltriert und wie im Bei- 65 sung auf pH 7 gebracht und danach durch einen
spiel 6B) beschrieben mit 15 g L-2-Acetoxypropionyl- Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 ΐημ
chlorid umgesetzt. Nach Solvolysierung des Konden- filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht
sationsproduktes mit Natronlauge wird L-5-a-Hy- ^ und unter hygienisch einwandfreien Bedingungenisopropylamine (Serinol) added. After a few hours of execution
the reaction solution is evaporated. The residue is stirred into methylene chloride. The 2,4,6-triiodo-isophthalic acid amide derivative is dissolved various 5-amino-2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis- at 37 "C under nitrogen in a little water, (1,3-dihydroxyisopropylamide ) (19 g; melting point: the addition of sodium bicarbonate causes the decomposition of 274 ° C) is filtered off and, as in the example, brought to pH 7 and then described by a game 6B) with 15 g of L-2-acetoxypropionyl Filter with a pore diameter of 0.22 ΐημ chloride implemented.After solvolyzing the condenser, filtered, brought to a volume of exactly 100 ml, the product with sodium hydroxide solution becomes L-5-a-Hy- ^ and under hygienically perfect conditions
17 1817 18
und unter Stickstoff in Stechflaschen von 10 und Natriumcarbonat 0,4 gand under nitrogen in vials of 10 and sodium carbonate 0.4 g
ml Inhalt abgefüllt und anschließend sterilisiert. Dinatriumphosphat von Äthylendi-ml contents filled and then sterilized. Disodium phosphate of ethylenedi-
Jodgehait: 400 mg/ml. amin-tetraessigsäure 0,02 gIodine content: 400 mg / ml. amine tetraacetic acid 0.02 g
o . , n Bidestilliertes Wasser bis zum Vo- o . , n Bi-distilled water up to the
Be.sp.el 9 _. ,umcn von 100mlE.g.el 9 _. to order by 100ml
5-a-Hydroxypropionylamino-5-a-hydroxypropionylamino-
2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- Ausführung2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis-execution
(1,3-dihydroxyisopropylamid) 82 g Die Komponenten werden vereinigt mit bidestii-(1,3-dihydroxyisopropylamide) 82 g The components are combined with double-distilled
5-a-Hydroxypropionyiamino- liertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff5-a-Hydroxypropionyiamino- lated water made up to 100 ml, under nitrogen
2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis- ι ο in Ampullen abgefüllt und anschließend sterilisiert.2,4,6-triiodo-isophthalic acid-bis- ι ο filled into ampoules and then sterilized.
(2,3-dihydroxypropylamid) 20,5 g Jodgehalt: 500 mg/ml.(2,3-dihydroxypropylamide) 20.5 g iodine content: 500 mg / ml.
Claims (1)
OHCH 3 -CHCONH
OH
CONH-C3H5(OH)2 (D
CONH-C 3 H 5 (OH) 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (3)
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Family
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