DE2624153C2 - N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen - Google Patents
N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für RöntgenaufnahmenInfo
- Publication number
- DE2624153C2 DE2624153C2 DE2624153A DE2624153A DE2624153C2 DE 2624153 C2 DE2624153 C2 DE 2624153C2 DE 2624153 A DE2624153 A DE 2624153A DE 2624153 A DE2624153 A DE 2624153A DE 2624153 C2 DE2624153 C2 DE 2624153C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- water
- triiodo
- amino
- acid
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Description
in der
η eine ganze Zahl zwischen O bis 4,
Ri und R2 unabhängig voneinander entweder ein
Radikal mit der Formel -CONHR5 oder
ein Radikal milder Formel
-N-COR7
bedeuten, worin
R5 ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen oder ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und
R6 und R7 Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
sind und
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Waserstoffatom
oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind.
2. N,N'-bis(trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3
N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan.
3. Verfahren zur Herstellung der Ν,Ν'-acylamidotrijod-benzoylierten
Alkylendiamine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel Hal CO(CHOH)5H,
dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der allgemeinen Formel
NH2
NH2
CO-N—(CH2),,-N —CO
R3 R4
(H)
worin n, Ri, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben, reagieren läßt und das Kondensalionsprodukt verseift.
4. Verwendung der Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierten
Alkylendiamine gemäß Anspruch 1 als Kontrastmittel für die Herstellung von Röntgenaufnahmen,
vorzugsweise in einer wäßrigen Lösung, die insbesondere 5 bis 100 g einer Verbindung mit der
Formel I pro 100 ml enthält.
Die Erfindung bezieht sich auf trijodicrtc Derivate des Benzols, die in Wasser löslich und nicht ionisch sind,
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen.
Sie können insbesondere für die Myelographie benutzt werden.
In der US-PS 37 01 771 sind nicht ionische Verbindungen
beschrieben, die als KontraslmiUel für Röntgemuifnahinen
verwendbar sind; es handelt sich dabei insbesondere um trijodierte Derivate von Benzamideii.
3 4
Gegenstand der Erfindung sind Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendia-nine mit guter Löslichkeit,
die erheblich besser verträglich sind als die bekannten Stoffe und die die folgende allgemeine Formel haben:
CO-N—(CH2),,-N —CO
R3 R<
R3 R<
in der men oder ein Hydroxyalkylradikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen ist, und
η eine ganze Zahl zwischen O bis 4, R6 und R7 Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
Ri und Rj unabhängig voneinander entweder ein Radi- sind und
- * kai mit der Formel -CONHR5 oder ein 20 R3 und R.) unabhängig voneinander ein Wasserstoff-Radikal
mit der Formel atom oder ein Alkylradikal mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen sind.
-N-COR7
R6
bedeuten, worin
ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-Die Herstellung der Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzcylierten Alkylendiamine mit der allgemeinen Formel 1 kann in der Weise erfolgen, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel HaI-CO(CHOH)5H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der allgemeinen Formel
ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-Die Herstellung der Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzcylierten Alkylendiamine mit der allgemeinen Formel 1 kann in der Weise erfolgen, daß man ein Säurehalogenid mit der Formel HaI-CO(CHOH)5H, dessen Hydroxygruppen geschützt sind, mit einem Diamin mit der allgemeinen Formel
NH,
NH2
CO —Ν—(CH2),,-Ν —CO
I I
R3 R4
(II)
worin η, Ri, R2, R3 und R4 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, reagieren läßt und das Kondensationsprodukt verseift.
Die Kondensationsreaklion des Säurechlorids mit dem Diamin Il erfolgt vorteilhafterweise in einem
polaren Lösungsmitlei, wie z. B. Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur von etwa 15 bis
35°C. Eine praktisch vollständig ablaufende Reaktion erhält man im allgemeinen durch Umrühren während 1
bis 4 Tagen.
Die Amine der allgemeinen Formel Il können durch Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel
NH
CO —N-(CH2),,-NH
bei der R'i die Bedeutungen von Ri hat oder eine
-COOH-Gruppe ist und n, R3 und R.i die in der
allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat.
mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
NH2
NH2
(IV)
hergestellt werden, bei der R'2 die Bedeutung von R2 hat,
η dessen Hydroxygruppen jedoch gegebenenfalls geschützt
sind, worauf, wenn R'i eine —COOH-Gruppe ist, eine Umwandlung in eine —CONHRs-Gruppe
erfolgt, was nach klassischen Methoden durch Durchleiten durch das Säurechlorid und Reaktion mit einem
fa» Amin mit der allgemeinen Formel NH2R? vorgenommen
wird.
Die Kondensationsreaktion des Amins Hl mit dem Säurechlorid erfolgt vorteilhafterweise in einem polaren
Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, Dimelhyl-M formamid oder Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur
von 20 bis 6O'JC in Anwesenheil eines Säureakzeptors
im Überschuß, wie z. B. Triethylamin oder Natriumkarbonat.
Die Reaktionszeit kann zwischen 2 Stunden bis
zu 4 Tagen variieren.
Die Amine mit der allgemeinen Formel II, bei denen Ri und R2 identisch sind, können ebenfalls durch
Kondensation eines Diamins mit de*· allgemeinen
Formel
NH-(CH2),,-NH
(V)
werden, indem man die Kondensation an den nicht jodierten Verbindungen und die Jodierung zum Schluß
vornimmt.
Diese Variante läuft wie folgt ab:
a) Man kondensiert ein Diamin mit der allgemeinen Formel V mit einem Säurechlorid der allgemeinen
Formel
NO2
bei der n, R3 und R4 die in der allgemeinen Formel I
angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Säurechlorid mit der Formel IV hergestellt werden. Die
Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie bei der π Kondensation mit einem Amin mit der Formel III.
Die Amine mit der allgemeinen Formel II, bei denen Ri und R2 identisch sind und die —CONHRs-Gruppe
bedeuten, können auch in anderer Weise hergestellt
NO2
ClOC
COOR
bei der R ein Alkylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ein Methylradikal ist und erhält so
einen Diester mit der allgemeinen Formel
NO2
Ol IO I (VH)
ROOC CO- N—(CH2),,- N — CO COOR
R3 R4
b) Man läßt diesen Diester mit der allgemeinen Formel VlI mit einem Amin der allgemeinen Formel NH3R5
reagieren und erhält so ein Diamid mit der allgemeinen Formel
NO,
NO2
Ol I O I (VIII)
\ R5NHOC CO-N—(CH2),,-N —CO CONlIR,
I I
R3 R4
c) Man reduziert die Nitrogruppen des Diamids der allgemeinen Formel VIII und erhält so ein Dianiin mit der
allgemeinen Formel
NH2
NH2
Ol ΙΟΙ UX)
R5NHOC CO-N-(CH2X1-N-CO CONHR5
R3 R4
d) Es wird eine Jodierung der Verbindung der allgemeinen Formel IX vorgenommen, so daß man ein Dianiin
mit der allgemeinen Formel
NH2
R5NHOC
(IUi)
CO-N—(CH2),,-N —CO I CONHR,
I I '
R, Rj
Die Kondensation eines Diamins mit der allgemeinen Formel V mit einem Säurechlorid mit der allgemeinen
Formel Vl kann in alkalischem Medium oder in Dioxan unter für diese Art der Kondensation üblichen
Temperaturbindungen, beispielsweise bei einer Temperatur von 50° C, durchgeführt werden.
Die Reaktion eines Diesters mit der allgemeinen
Formel VII mit einem Amin der allgemeinen Formel NH2R5 kann in Lösung in dem Diamin unter üblichen
Temperaturbedingungen erfolgen, dem Wasser oder ein Alkohol zugesetzt werden kann.
Die Reduktion der Nitrogruppen des Diamids VIII kann auf katalytischem Wege, beispielsweise in
Anwesenheit von Raney-Nickel oder Palladium erfolgen.
Die Jodierung der Verbindung mit der allgemeinen
Formel IX kann unter üblichen Halogenisierungsbedingungen von Benzolkernen vorgenommen werden,
insbesondere durch Einwirkung von Jodchlorid in
■3 saurem Medium.
Es ist auch möglich, ein Diamin der allgemeinen Formel II, bei der R3 und/oder R4 WasserstoFFatome
sind, zu alkylieren, um so ein Diamin zu erhalten, bei dem R3 und R4 Alkylradikale sind. Man kann dabei die
in üblichen AlkylierungsverFahren benutzen, beispielsweise
unter Verwendung eines geeigneten Alkyljodids oder -sulfates.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen.
Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-melhyl-N-acetyIamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl)
diamino-],2-älhan
NH-CO-(CHOH)5H
CO-NH-Ch2CH2NH-CO
NH-CO— (CHOH)5H
N —CO —CH3
CH3
CH3
a) Herstellung von
N.N'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl-N-acetyiamino-3
amino-5 benzoyl) diamino-1.2 äthan
Einer Lösung von 280 g (0.4b5 Mol) des Chlorids der Trijod-2.4.6 N-methyl aceiamido-3 amino-5 benzoesäure,
die gemäß der GB-PS 13 21 592 hergestellt ist. in 500 ml Dimethylacetainid und 130 ml Triethylamin (0.93
Mol) fügt man unter Rühren, ohne die Temperatur von 25'C zu überschreiten, 18.7 ml {0.29 Mol) Äthylendiamin
zu. Nach dem Rühren während einer Nacht bei Raumtemperatur stellt man durch Chromatographie
fest, daß kein Ausgangs-Säurechlorid mehr vorhanden ist. Man schüttet die Reaktionsflüssigkeit unter ständigem
Rühren in 3 Liter F.iswasser. trennt den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man erhält
nach dem Trocknen in einem Ofen bei 70rC 186 g des
ziemlich verfärbten Stoffes, den man durch Auflösen in 300 ml Dimcthylacciamid auflöst und durch Zugabe von
Wasser Fraktioniert ausfällt.
Nach dem Waschen mit Wasser. Abtrennen und Trocknen Fallen 132 g des beigen, sehr klaren StoFfes an.
Der Reinheitsgrad des Stoffes wird bestimmt durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte
unter Verwendung von Benzol/Methyläthylketon/
Ameisensäure (60/25/20) als Fließmittel.
Chlorid der Ausgangssäurc
Kondensationsprodukt
— Jodbestimmung = 98%.
Rf = 0.80 Rf= 0.45
einer Lösung in 200 ml Diniethylacetamid fügt man nach
und nach 172 g (0.404 Mol) des Chlorids der
π pentaacctylierten Glukonsäure hinzu, die gemäß C. E
Braun und C. D. Cook, siehe Organic Syntheses Vol. 41.
Seiten 79 bis 82. hergestellt ist. Nach 4 Tagen ständigen Rührens bei einer Temperatur von 20 bis 25° C schüttet
man die Reaklionsflüssigkeit unter gutem Durchrühren
au in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den kristallisierten Stoff
ab. wäscht mit Eiswasser, trennt erneut ab und gibt den feuchten Stoff in 100 ml Wasser und 200 ml Ammoniak,
um die funktionellen Ester zu verseifen.
Nach 16stündigem Rühren bei 20 bis 25C C verdampft
■π man das Wasser und das überschüssige Ammoniak im
Vakuum und erhält eine ölige Schicht (210 g). die man in 300 ml Wasser auflöst.
Die wäßrige Lösung wird zweimal mit 200g und 100 g Phenol extrahiert. Man wäscht die organische
in Phase mit viermal 60 ml Wasser, gibt 1 Liter Äthyläther
zu und extrahiert mit viermal 100 ml Wasser; die wäßrige Phase wird mit dreimal 150 ml Äthyläther
gewaschen.
Nach dem Verdampfen im Vakuum erhält man 135 g
)ö des halb gummiartigen, halb kristallisierten Stoffes. Der
Reinheitsgrad des Rohproduktes wird überprüFt durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte
unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25) als Fließmittel.
b) Herstellung von
N.N'-bis (lrijod-Z4.6 N-methyl-N-acetyl-amino-3
N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-12 äthan
Zu 121 g (0.101 Mol) N.N'-bis (trijod-2.4.6 N-methyi-N-acetylamino-3
amino-5 benzoyl) diamino-U äthan in M> Ausgangsamin
Kondensationsprodukt
vor der Verseifung
vor der Verseifung
tn Kondensationsprodukt
nach der Verseifung
nach der Verseifung
— Jodbestimmung
RF=0.60 bis 0.65
(zwei Isomere)
(zwei Isomere)
RF = zwischen 0.52 und
037
037
RF= 0.12 -0.18 -0.23
(drei Isomere)
87% Reinheitsgrad
(drei Isomere)
87% Reinheitsgrad
Das Rohprodukt wird in 50 ml Wasser aufgelöst und unter Rühren 500 ml Äthylalkohol zugegeben. Man
trennt den ausgefällten Stoff ab, wäscht mit Äthylalkohol und erhält nach dem Trocknen bei 60°C 64,5 g des
Stoffes, den man zweimal in Äthylalkohol kristallisiert, wobei man einen unlöslichen Rückstand in der Wärme
entfernt.
Der erhaltene Stoff wird 16 Stunden lang bei 600C mit
Kohle in einer 50%igen wäßrigen Lösung behandelt, die Kohle abfiltriert und das Wasser im Vakuum verdampft.
Das erhaltene Pulver wird in einem Ofen bei 80°C getrocknet; man erhält 9 g des Stoffes, dessen
Reinheitsgrad wie folgt bestimmt wird:
10
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Silikagelplatte;
Fließmittel;
Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Es gibt drei Isomere Rf=0,12-0,l8-0,23.
Es gibt drei Isomere Rf=0,12-0,l8-0,23.
— Jodbestimmung 99% Reinheitsgrad.
— Bestimmung mit
Natriummethylat 103% Reinheitsgrad.
c) Auflösung
Der Stoff wird in Wasser mit einer Konzentration von 25 g Jod pro 100 ml gelöst; die Lösung hat eine
Viskosität von 7,4 Zentipoise bei 37°C.
Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconylamino-5 benzoyl) hydrazid
NHCO(CHOH)5H NHCO(CIIOH)5H
1 I I
CH3CON
CONHNHCO
CH3
a) Herstellung von Trijod-2,4,6 N-methyl
N-acetylamino-3 amino-5 benzohydrazid
N-acetylamino-3 amino-5 benzohydrazid
NH,
CH3CON
CONHNH2
CH3
Nach 5stündiger Reaktionszeit bei 20°C trennt man den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und erhält nach
dem Trocknen im Ofen bei 1000C 755 g des weißen Stoffes (Ausbeute 50%). Der Reinheitsgrad des Stoffes
wurde wie folgt geprüft:
Zu einer Lösung von 372 ml (7.45 Mol) 98%igem
Hydrazinhydrat und 500 ml Wasser gibt man unter Kühlen und gutem Rühren 1500 g (2,48 Mol) des
Chlorids der Trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure in einer Lösung in 3 Liter Dioxan.
Jodbestimmung
Bestimmung mit
Perchlorsäure
Bestimmung mit
Perchlorsäure
100%
98,5%
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
Chlorid der Ausgangssäure Rf=0,80
Kondensationsprodukt Rf=0,70
b) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid
NH2
CH3CON
CONHNHCO
CH3
Zu einer Lösung von 750 g (1,25 Mol) des gemäß a) erhaltenen Stoffes in 1,250 Liter Dimethylacetamid plus
345 g Natriumkarbonat (2,5 Mol) gibt man unter Rühren 755 g (1,25 Mol) des Chlorids der Trijod 2,4,6 N-methyl
N-acetylamino-3 amino-5 benzoesäure. Nach zweitägiger Erwärmung unter ständigem Rühren bei 500C gibt
man die Reaktionsflüssigkeit in 7,5 Liter Wasser, neutralisiert bis zum pH-Wert 7 mit Chlorwasserstoffsäure,
trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man reinigt das feuchte Produkt durch
vierstündiges Erwärmen bei 70° C in 4 Liter MethanoL Nach dem Abtrennen und Trocknen erhält man 869 g
des Stoffes (Ausbeute 60%). Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt ermittelt:
Jodbestimmung 97%.
Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/5).
(Ausbeute 72%). Der Reinheitsgrad des Rohproduktes wurde wie folgt bestimmt:
— Jodbestimmung
95%
Chlorid der Ausgangssäure
Ausgangsaminoprodukl
Kondensationsprodukt,
zwei Isomere
Ausgangsaminoprodukl
Kondensationsprodukt,
zwei Isomere
Rf = 0,70
Rf = 0,60
Rf = 0,60
Rf = 0,30-0,22.
Dünnschichtchromatographic auf einer Silikagelplatte unter Verwendung von Butanol/Essigsäure/
Wasser (50/11/25) als Fließmittel.
Kl
c) Herstellung von
Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3
N-giuconylamino-5 benzoyl) hydrazid
Zu 400 g (0,342 Mol) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-melhyl
N-acetylamino-3 aniino-5 benzoyl) hydrazid in einer Lösung in 700 ml Dimelhylacetamidgibt man 725 g (1,7 ί
Mol) des Chlorids der penlaacetylierten Glukonsäure.
Nach 48stiindigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Reaktionsflüssigkeit in 5 Liter Wasser. Der
ausgefällte Stoff wird zweimal mit warmem Wasser gewaschen. Man trennt ab und verseift die funktionellcn
Ester, indem man das feuchte Produkt in 192 g Sodapastillen gibt, die in 2 Liter Wasser aufgelöst sind.
Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und säuert mit Essigsäure bis auf einen pH-Wert von 2 bis 3 an.
Man extrahiert die wäßrige Lösung mit 600 g und 400 g Phenol, wäscht die organische Phase mit viermal 500 ml
Wasser, verdünnt mit 3 Liter Äthyläther und extrahiert mit zweimal 500 ml Wasser, worauf man mit viermal
400 ml Äthyläther wäscht. Die wäßrige Lösung wird nach einer Behandlung mit Kohle im Vakuum
verdampft. Man erhält 378 g des amorphen Stoffes Ausgangsamin
Kondensationsprodukt
vorder Verseifung
Kondensationsprodukt
nach der Verseifung
vorder Verseifung
Kondensationsprodukt
nach der Verseifung
Rf = 0,75-0,80
(zwei Isomere)
(zwei Isomere)
Rf = 0,68-0,72
Rf = 0,18-0,22-0,12
(drei Isomere).
(drei Isomere).
20 130 g des Rohproduktes wurden in 100 ml Wasser gelöst und langsam unter ständigem Rühren in 600 ml
Äthanol gegeben. Der kristallisierte Stoff wurde abgetrennt und mit Äthanol gewaschen; man erhält 83 g
des trockenen Stoffes, den man in 70 ml Wasser aullöst. Man gibt die wäfonge Lösung unter Rühren in 400 ml
Äthanol, trennt ab und wäscht mit Äthanol. Man erhält nach dem Trocknen 37 g des fast weißen Stoffes
(Ausbeute 28%). Der Reinheitsgrad des gereinigten Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmiltel:
Silikagelplatte;
Fließmiltel:
Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Je nach der Trocknung der Platte erhielt man zwei oderdrei Isomere Rf=0,12,0,18,0,22.
— Jodbestimmuiig
— Natriummethylatbestimmung
98%
99,5%
99,5%
Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 N-gluconyl amino-5 benzoyl)-
dimethyl hydrazid
NHCO(CHOH)5H
NHCO(CHOH)5H
CO-N —N —CO
H3C CH3
N-CO-CH3
CH3
CH3
a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-methyl N-acetylamino-3 -amino-5 benzoyl)
dimethyl hydrazid
NH2
NH2
CH3CON
CH3
CO- N—N — CO
H3C CH3
H3C CH3
Man rührt 117 g (0,1 MoI) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6
N-methyl N-acetylamino-3 amino-5 benzoyl) hydrazid in 200 ml 2-normaler Soda und 150 ml Aceton ein, gibt
N-CO-CH3
dann unter gutem Rühren 38 ml (0,4 Mol) Dimethylsulfat
zu. Man trennt den Niederschlag nach 24 Stunden ab und wäscht dreimal mit warmem Wasser. Man erhält
HOg des trockenen Stoffes (Ausbeule 91%). Nach 24slündigem Waschen in 250 ml Methanol im Reflux
erhält man 97 gdes trockenen Stoffes.
Der Reinheitsgrad wurde wie folgt bestimmt:
■)
— Dünnschichtchromaiographie auf einer
Silikagelplattc;
Fließmittel:
Silikagelplattc;
Fließmittel:
Benzol/Meihyläthylketon/Ameisensäurc
(60/25/5). Ki
(60/25/5). Ki
Nicht methyliertes Produkt Rf = 0.22-0,30
(zwei Isomere)
methyliertes Produkt Rf = 0,45-0,50.
methyliertes Produkt Rf = 0,45-0,50.
b) Herstellung von
N,N'-bis(trijod-2,4,6N-inethyl N-acetylamino-3
N-gluconyl amino-5 benzoyl) dimethyl hydrazid
Zu 95 g (0.08 Mol) des obenerwähnten Stoffes in einer
Lösung in 160 ml Dimethylacetamid^ibt man 170 g(0,40
Mol) des Chlorids der pcniaacclyliertcn Glukonsäure.
Nach 48slündigem Rühren bei 200C schüttet man die
Reaktionsflüssigkeil in 1,6 Liter Wasser, wäscht zweimal mit Wasser und trennt ab. Man verseift die funktionellen
Ester, indem man den flüssigen Stoff in 200 ml Wasser plus 128 ml 10-normaler Soda gibt. Nach vierstündigem
Rühren bei 20°C neutralisiert man bis auf einen pH-Wert von 5 bis 6 mit Chlorwasserstoffsäure und
trennt einen leichten Niederschlag ab. Man extrahiert den Stoff mit Phenol in der schon beschriebenen Weise
und erhält 83 g des Stoffes nach dem Eindampfen bis zur Trockne.
Jodbeslimmung
95%.
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagclplatte;
Fließmittel:
Silikagclplatte;
Fließmittel:
Butanol/Essigsäurc/Wasscr (50/11/25).
Rf = 0.15-0,20-0,25;drei Isomere.
Rf = 0.15-0,20-0,25;drei Isomere.
Man reinigt den Stoff durch zweimalige Behandlung mit Wasser/Äthanol und erhält 15 g des Stoffes.
Beispiel IV Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3 gluconyl amino-5 benzoy!) hydrazid
NHOCtCHOHKH NHCO(CHOH),H
HOCH2CH2NHCO
CONHNHCO
CONHCH2CH2OH
a) Herstellung von Ν,Ν'-bis (mcthoxycarbonyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid
NO, NO2
CH3OOC
CONHNHCO
COOC1H,
Zu 1000 g (4,1 Mol) des Chlorids der Mcihoxycarbonyl-3
nitro-5 benzoesäure in Suspension in 4 Liter Wasser gibt man 105 ml HydraznihydraH und 120 gSoda
in 400 ml Wasser. Nach einer Stunde gibt man 100 g Soda in 400 ml Wnsser zu, rührt 25 Stunden, säuert an,
filtriert und wäscht mit Wasser. Man erhält 900 g des
..—»i,nnnn c««rr 1 λ..,-i .,, non/..\
-Ii wti\viitii otuiiu^nuaovuiL yii ntj
— Dünnschichtchromaiographie auf einer
Silikagclplatte:
IFlicßmittel:
Silikagclplatte:
IFlicßmittel:
Benzol/M ethyläthylkcton Ameisensäure
(60/25/20).
(60/25/20).
Ausgangsstoff Rf = 0,90
Konde!if,a:ifs3iiprodi;k! Rf-GiSG
b) Herstellung von N.N'-bis (N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 nilro-5 bcn?oyl) hydrazid
NO2 NO2
HOCH2CH2NHCO
CONHNHCO
CONHCHXH^OH
Man gibt 3/bg (1.29 Mol) des N.N'-bis (methoxv
carbonyl-3 nitro-5 benzoyl) hydrazid in 1.5 Liter Äthanolamin und 1 Liter Methanol. Nach 20stündi2cm
Rühren verdünm man mit 1 Liter Wasser und schultet die Lösung auf 10 Liter Wasser und 2 Lner
Chlorwassersioifsäurc. !rennt ab. trocknet im Ofen und
erhält 694 g des Stoffes, den man durch Waschen mit Äthanol im Reflux reinigt Man erhält nach dem
Trocknen 538 g bei einer Ausbeute von 83%.
— Dünnschichtchromatographie auf einer Silikagelplatte;
Fließmittel:
Butano!/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Diester
amidierter Stoff
amidierter Stoff
Rf= 0,90 Rf=0,0S
c) Herstellung von Ν,Ν'-bis (N-hydroxyäthyl carbamoyI-3 amino-5 benzoyl) hydrazid
NH2 NH2
HOCH2CH2NHCO
CONHNHCO
CONHCH2CH2OH
Man gibt 326 g (0,65 MoI) des nitrierten Derivates, das in der unter b) beschriebenen Weise erhalten wurde, in
365 ml Hydrazinhydrat, 3,5 Liter Wasser und Raney-Nickel. Nach 20stündigem Rühren säuert man bis zu
einem pH-Wert von 3 an, filtriert und fällt durch Zugabe von 10-nonnaier Soda bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6
aus. Man filtriert, wäscht mit Wasser und erhält 300 g des trockenen Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt
überprüft wurde:
— Chromatographie auf einer Silikagelplatte; Fließmittel:
Bu tanol/Essigsäure/Wasser (50/11 /25).
Nitriertes Produkt Rf=0,05
reduziertes Produkt Rf=0,45
d) Herstellung von Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) hydrazid
NH2
HOCH2CHjNHCO
CONHNHCO NH2
CONHCHjCH2OH
Zu 300 g (0,67 Mol) des N.N'-bis (N-hydroxyäthyl-carbamoyl-3
amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 4.1 Liter Wasser und 170 ml Chlorwasserstoffsäure gibt
man eine Lösung von 250 ml Jodchlorid in 375 g Kaliumchlorid, das in 1.6 Liter Wasser aufgelöst ist.
Nach Rühren während einer Nacht bei 60' C bisulfiert
man, trennt ab und wäscht mit Wasser. Man erhält 570 g des Rohproduktes. Dieses wird durch Auflösen in
1100 ml 0.2-normalcr Soda gereinigt und mit 17-normaler Soda wieder aufgenommen. Der kristallisierte
Stoff wird in Wasser aufgelöst und mit Chlorwasscrstoffsäurc
angesäuert und dann mil Wasser gewaschen.
Man erhält 150 g des trockenen Stoffes, Reinheitsgrad wie folgt überprüft wird:
— Dünnschichichromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Fließmittel:
Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
dessen
Rf des Ausgangsstoffes
Rf des jodierten Stoffes
Rf des jodierten Stoffes
— Jodreinheitsgrad:
0.15 0.25
S7%.
c) Herstellung von N.N'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyä'-:hylcarbamoyl-3 gluconylaniino-5 benzoyl) hydrazid
NHCO(CHOH)5H NHCO(CHOH)5H
ill 1
HOCH2CH2NHCO
CONHNHCO
CONHCH2CH2OH
Zu 60 g (0,05 Mol) N.N'-bis (trijod-2,4.6 N-hydroxyälhylcarbamoyl-3-amino-5
amino-5 benzoyl) hydrazid in Lösung in 200 ml Dimethylaceiamid gibt man 210 g (0,5
Mol) des Chlorids der pcntaacctylierlen Glukonsäure. Nach 24stündigem Rühren bei einer Temperatur von 20
bis 25°C gibt man das Reaktionsgemisch in 1 Liter Wasser, trennt ab und wäscht mit Wasser. Man verseift
die funktioneilen Ester durch Behandeln des feuchten Stoffes mit 1,2 Liter 2- normaler Soda während 2
Stunden. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 6 angesäuert und dreimal mit
Kohle 3 SA behandelt. Die Lösung wird mit Phenol in der schon beschriebenen Weise extrahiert. Man erhält
nach dem Verdampfen bis zur Trockne 58 g des Rohproduktes.
130 242/277
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Silikagelplatte;
Fließmittel:
Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Amhiiertes Produkt
Glukonester
verseiftes Produkt
Glukonester
verseiftes Produkt
Rf=OJO
Rf=0,75
Rf=0,15
Rf=0,75
Rf=0,15
Man reinigt das Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation in einem Gemisch von Wasser und
Äthanol und erhält 14 g des gereinigten Stoffes, dessen Reinheitsgrad wie folgt bestimmt wurde:
— Jodbestimmung, Reinheitsgrad 97%.
— Chromatographie au:f einer Silikagelplatte;
Fließmittel:
Fließmittel:
Butanol/Essigsäure/Wasser (50/11/25).
Rf: 0,15.
Rf: 0,15.
Herstellung von
Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3
N-gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan
a)Trijod-2,4,6 N-acetoxy älhyl carbamoyl-3
amino-5 benzoesäure
COOH
10
H2N
CONHCh2CH2OCOCH3
Man löst 133 g (0,22 Mol) Trijod-2,4,6 N-hydroxyäthyl-carbamoyl-3
amino-5 benzoesäure in 500 ml Pyridin, gibt 13,8 ml (0,23 Mol) Essigsäure und 50 g
(0,243 Mol) N.N'-dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt
16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach dem Abtrennen des Niederschlages gibt man in das Filtrat
6,9 ml (0,115 Mol) Essigsäure und 25 g (0,12 Mol) N.N'-dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 24 Stunden
lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab und verdampft das Filtrat bis zur Trockne. Man nimmt
das Konzentrat in 500 ml Wasser auf, rührt 24 Stunden
lang bei Raumtemperatur, trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 103 g
(Ausbeute 73%) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthyl-carbamoyl-3
amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
— Dünnschichtchromatographie auf einer
Silikagelplatle;
Silikagelplatle;
Fließmittel:
Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
(60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes 0,55
Rf des acetylierten Stoffes 0,65
— Bestimmung mit 0,1 normalem
Tetrabutylhydroxyammonium 94%.
Tetrabutylhydroxyammonium 94%.
— Jodbestimmung 94%.
b) Chlorid der Trijod-2,4,6 N-acetoxy
äthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure
äthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoesäure
COCl
Η,Ν
CONHCH2Ch2OCOCH3
Man löst 103 g(0,160 Mol) der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäthylcarbamoyl-3
amino-5 benzoesäure in 250 ml Thionylchlorid, erwärmt 2 Stunden lang bei einer
Temperatur von 600C, verdampft bis zur Trockne, nimmt das Konzentrat in 200 ml Benzol auf und
verdampft erneut bis zur Trockne. Man erhält 106 g (Ausbeute 100%) des Säurechlorids, das man ohne
weitere Reinigung verwendet. Der Reinheitsgrad wird durch Dünnsehicluchromatographie auf einer Silikagelplatte
bestimmt; Fließmitlcl: Benzol/Melhylälhylketon/ Ameisensäure (60/25/20).
V)
Rf der Ausgangssäure | 0,65 |
Rf des Säurechlorids | 0,9 |
Rf nach der Kondensation mit | |
Äthanolamin | 0,35 |
Rf nach der Kondensation mit | |
Äthanolamin und Verseifung | 0,25 |
c) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-acetoxy iithylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) diamino-1,2 älhan
NH2
ClIjCOO(CH2)2HNCO | CONHCIi2CII2NHCO | CONH(CH2)2OCOCH3
I I
Man löst 106 g (0,160 Mol) des Chlorids der Trijod-2,4,6 N-acetoxyäilhylcarbamoyl-S-amino-S benzoesäure
in 200 ml Dimethylacetamid und gibt tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 200C
10,6 ml (0,160 Mol) Äthylendiamin zu. Nach 4stündigem
Rühren bei einer Temperatur von 20 bis 25°C gibt man
wurde. Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
5,3 ml (0,080 Mol) Äthylendiamin zu, rührt 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in 1 Liter Eiswasser. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit
Wasser und trocknet. Man erhält 37 g (Ausbeute 29%) Rf des Säurechlorids
des Stoffes, dessen Reinheitsgrad durch Dünnschicht- ί Rf des kondensierten Stoffes
Chromatographie auf einer Silikagelplatte ermittelt
0,9 0,4
d) Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxy-äthylcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1,2 äthan
NHCO(CHOH)5H
I
I
HOCH2CH2NHCO
CONHCH2Ch2NHCO
CONHCH2CH2OH
A Kondensation
Man löst 37 g (0,028 Mol) des vorstehenden Stoffes in 80 ml Dimethylacetamid und gibt fraktionsweise 47,5 g
(0,112 Mol) des Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure
zu. Nach 3tägigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Lösung in 500 ml Eiswasser. Es bildet sich
eine gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Anschließend
erfolgt direkt die Verseifung.
B Verseifung
Man löst den erhaltenen Stoff durch Kondensation in 150 ml 2- normaler Soda. Nach 24stündigem Rühren bei
Raumtemperatur neutralisiert man mit Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit dreimal 50 g Phenol und
wäscht die organische Phase mit dreimal 50 ml Wasser. Der Phenolphase fügt man 600 ml Äthyläther zu und
extrahiert mit dreimal 150 ml Wasser. Man wäscht die wäßrige Lösung mit dreimal 150 ml Äthyläther und
behandelt sie anschließend 24 Stunden lang mit Kohle bei Raumtemperatur. Nach dem Filtrieren verdampft
man bis zurTrockne und erhält 15 g (Ausbeute 30%) des Ν,Ν'-bis (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
gluconylamino-5 benzoyl)-diamino-1,2 äthan,
dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie auf einer Silikageiplattc in folgenden Flicßmitteln
ermittelt wurde:
— Benzol/Mcthyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
(60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes 0,4
Rf des Kondensationsproduktes 0,2
Rf des verseiften Stoffes 0,0
- Butanol/Essigsäure/Wasser(50/11/25).
Rf des Kondensationsproduktes 0,85
Rf des verseiften Stoffes 0,15.
— Isobutanol/Isopropanol/Animoniak (50/20/30).
Rf des Kondensationsproduktes 0,85
Rf des Kondensationsproduktes 0,85
Herstellung von N (trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-
3 gluconylamino-5 benzoyl) N'(trijod-
2,4,6 N-inethylcarbamoyl-3 gluconylamico-
5 benzoyl) diamino-1,2 äthan
a) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure
COOH
O2N
CONHCH2CH2NH2
Man gibt l'raktionsweise 450 g (2 Mol) des Mononiethylesters
der Isophthalsäure zu einer Lösung von 480 g (8 Mol) Äihylendiamin in 400 ml Wasser. Nach
48stündigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man 41) den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Man erhält 320 g (Ausbeute 63%) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad
des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
V) 1) Bestimmung mit
0,1-normaler Soda 103%
Bestimmung mit
Perchlorsäure in Essigsäure 103%
2) Dünnschichtchromatographie in dem Fließmittel Ti Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes 0,8
Rf des kondensierten Produktes 0,15
b) Amino-2 äthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure COOH
b1)
Rf des verseiften Stoffes
0,05.
H2N
CONHCH2CH2NH
Man lösl 200 g (0,79 Mol) der Amino-2 äthyl
carbamoyl-3 nitro-5 benzoesäure in 1000 ml Wasser und
75 ml konzentrierter Salzsäure, gibt 20 g palladiierter Kohle zu und hydriert im Autoclaves 2 Stunden lang
unter 3 bis 4 kg Wasserstoff. Nach dem Filtern verdampft man im Vakuum bis zur Trockne. Man erhält
einen festen Stoff, den man in 500 ml Älhanol aufnimmt, trennt den Niederschlag ab und wäscht mit Äthanol.
Nach dem Trocknen erhält man 130 g (Ausbeute 74%) der Amino-2 äthyl carbamoyl-3 aminc-5 benzoesäure.
Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
1) Bestimmung/mit 0,1-normalem Natriummetnylat 96%
Bestimmung mit Perchlorsäure
in Essigsäure 98%
2) Dünnschichtchromatographie mit dem Fließmittel: Athylacetat/Isopropanol/Ammoniak
(35/35/40).
Rf des Ausgangsstoff es
Rf des reduzierten Stoffes
Rf des reduzierten Stoffes
0,55 0,3
c)Trijod-2,4,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure
COOH
CONHCH2CH2NH2
Zu einer Lösung von 98 g (0,38 Mol) der Amino-2 älhyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure in 3 Litern
Wasser und 38 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäule gibt man eine Lösung von 220 g des wasserfreien
Jodchlorids in 500 ml Wasser und 102 g Kaliumchlorid. Man rührt 24 Stunden lang bei 50"C und 24 Stunden bei
Raumtemperatur. Nach der Bisulfiticrung. dem Abtrennen und Waschen mit Wasser löst man den erhaltenen
Stoff in normaler Soda auf und fällt die Säure wieder mit dem Anhydrid der schwefeligen Säure aus. Man trennt
den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 90 g (Ausbeute 40%) der Trijod-2.4,6
(amino-2 äthyl-carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure. Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
1) Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummelhylat 100% Jodbestimmung 98%
2) Dünnschiehtchromalographic in folgenden Fließmitteln:
— Isobuianol/Isopropanol/Ammoniak (50/20/30).
Rf des Ausgangssloffcs 0.25
Rf des jodiertcn Stoffes 0.35
- Butanol/Essigsäurc/Wasser(50/11/25).
Rf des Ausgangsstoffe 0,3
Rf des jodiertcn Stoffes 0,35.
d) Trijod-2,4,6 ainino-3 [(trijod-2,4,6 N-niclhylcarbanioyl-3 amino-5 bcnzoyl) amino-2 äthyl]
carbamoyl-5 benzoesäure
COOH
CONHCH,
H2N
CONHCH2Ch2NHCO
Der Suspension von 85 g (0.142 Mol) Trijod-2,4,6 (amino-2 äthyl carbamoyl)-3 amino-5 benzoesäure in
200 ml Dimeihylacctamid in Anwesenheit von 3b g (0,353 Mol) Triethylamin gibt man 88 g (0,148 Mol) des
Chlorids der Trijod-2,4,b N-mcthyl carbamoyl-3 amino-5 benzoesäure zu. Man erwärmt 16 Stunden lang auf
500C. Die Lösung wird in 1000 ml Wasser geschüttet und nach Abfiltriercn eines unlöslichen Niederschlages
auf einen pH-Wert von 1 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man trennt den Niederschlag
ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 140 g des Stoffes, den man in 120 ml normaler Soda auflöst.
Nach 5tägigem Rühren bei Raumtemperatur trennt man den Niederschlag ab und wäscht mit Wasser. Man lösl
das Natriumsalz wieder in 1200 ml Wasser bei 90°C auf
und säuert dann bis auf einen pH-Wert von 1 mit Chlorwasserstoffsäure an. Nach dem Abtrennen. Wa-Trockncn
erhält man 68 g
sehen mit Wasser und
(Ausbeute 39%) der
Trijod-2,4,6 amino-3 [(trijod-2,4,6 N-mcihylcarbamoyl-3
amino-5 benzoyl) amino-2 äthyl] carbamoyl-5 benzoesäure.
Der Reinheitsgrad des Stoffes wurde wie folgt bestimmt:
1) Bestimmung mit 0,1 normalem Natriummcthylat: 100%
2) Dünnschichtchromatographic mit dem Fließmittel Bcnzol/Mclhylälhylkclon/Aniciscnsäurc
(60/25/20).
Rf des Ausgangsamins
Rf des kondensierten Stoffes
0.05 0.45
e) Chlorid der Trijod-2,4,6 amino-3 [(trijod-2,4,6 N-methyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-2 ä'thyl]
carbamoyl-5 benzoesäure
COCl
CONHCH,
H2N
CONHCH2Ch2NHCO
Man erwärmt 16 Stunden lang eine Suspension von 11,6 g (0,1 Mol) der Trijod-2,4,6 amino-3 (trijod-2,4,6
N-niclhy!carbamoy!-3 amino-5 bcnzoy!) amino-2 äthylcarbamoyl-5
benzoesäure in 50 ml Thionylchlorid. Man kühlt ab, trennt ab, wäscht mit 100 ml Iscpropyläthcr
und 100 ml Äthylacetat. Nach dem Trocknen erhält man 10 g (Ausbeute 84%) des Chlorids der
Trijod-2,4,6 amino-3 (trijod-2,4,6 N-melhyl-
carbamoyl-3 amino-5 benzoyl) amino-
2 äthylcarbamoyl-5 benzoesäure,
deren Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromaiographie
auf einer Silikagelplatte ermittelt wird:
r>
211 Fließmitlei:
Benzol/Methyiäthylketon/Ameisensäure (60/25/20).
Rf Ausgangssäure | 0.45 |
Rf Säurechlorid | 0.7 |
Rf nach der Kondensation mit | |
Propylamin | 0.65 |
Rf nach der Kondensation mit | |
Äihanolamin | 0.30 |
Π N (trijod-2,4,6 N-hydroxyälhyl carbamoyl-3 amino-5 benzoyl)
N' (trijod-2,4,6 N-mcthylcarbamoyl-3 amino-5 benzoyl) diumino-1,2 äthan
CONHCH3CH2OH
H,N
CONHCH2CH2NHCo
Man löst 10 g (0.0085 Mi)I) des Chlorids der
Trijod-2,4.6 amino-3 (trijod-2.4.6 N-meihylcarbamo\l 3 amino5- benzo>l) amino-2 äthyl carbamoyl-5 benzoesäure
in 20 ml Dimethylaeetamid auf. Man kühlt auf 15' C in einem Eis/Wasscrbad ab und fügt langsam
1.2 ml (0.0187 Mol) Äihaiiulamin zu. Nach 48stündigem
Rüh~en bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 80 ml Wasser. Man ι rennt den Niederschlag ab. wäscht
mit Wasser, trocknet und erhält 9.5 g (Ausbeute 93%)
N(trijod-2.4.6 N-hydroxy äthylcarbamo\ I)-
N(trijod-2.4.6 N-hydroxy äthylcarbamo\ I)-
3 amino-5 ben/oyl) N'(trijod-2.4.b N-methyl-
carbamoN 1-3 amino- 5 bcn/oyl)-
diamino-1.2 äthan.
dessen Reinheitsgrad wie folgt ermittelt \vurde:
1) durch Dünnschichtchromaiographic auf einer SiIikagelplatte:
Fließmittel:
Fließmittel:
Benzol/Meihyläihyiketon/Ameisensäure 4-, (60/25/20).
Rf des Säurechlorids
Rf des kondensierten Stoffes
2) Jodbestimmung
0,65 0.3
96%
g) N-(trijod-2,4.6 N-hydroxyäthyIcarbamoyl-3 gluconylamino-5 benzoyl)
N'(trijod-2,4,6 N-mcihylcarbamoyI-3 gluconylamino-5 benzoyl) diamino-1.2 äthan
CONHCH2CH3OH
1 I I
1 I I
H(CHOHKCONH
CONHCH3Ch1NHCO
NHCO(CHOH)5H
A) Kondensation
Man löst 93 ε (0.0079 Mol) des wie unter f)
beschriebenen erhaltenen Stoffes in 20 ml Dimethylaeetamid.
Man gibt 13.5 g (0.031/ Mol) des Chlorids der pentaacetylienen Giukonsäure zu. Nach 48 Stunden bei
Raumtemperatur gibt man erneut 3.4 g (0.0079 Mol) des
Chlorids der pentaacetylierten Glukonsäure zu. Nach
48stündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man die Lösung in 100 ml Wasser. Eis bildet sich eine sehr harte
gummiartige Masse, die kristallisiert. Man trennt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man
erhält 12,5 g (Ausbeute 67%) des Stoffes, den man direkt
verseift. Man überprüft den Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatographie in dem Fließmittel: Benzol/Methyläthylketon/Ameisensäure
(60/25/20).
Rf des Ausgangsstoffes
Rf des kondensierten Stoffes
0,3
0,35
0,35
B) Verseifung
Man löst 12,5 g (0,0053 Mo!) des erhaltenen Stoffes
durch Kondensation in 50 ml 2-normaler Soda auf. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man einen
unlöslichen Niederschlag ab. Man neutralisiert mit Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit dreimal 20 g
Phenol und wäscht die organische Phase mit dreimal 20 ml Wasser. Der Phenolphase gibt man 250 ml
Älhyläther zu, extrahiert mit dreimal 50 ml Wasser und wäscht die wäßrige Lösung mit dreimal 100 ml
Äthyläther, worauf eine Behandlung mit Kohle 35 A während 24 Stunden bei Raumtemperatur erfolgt. Nach
dem Eindampfen bis zur Trockne erhält man 5 g (Ausbeute 54%) des
N(trijod-2,4,6 N-hydroxyäthylcarbamoyl-3
gluconylamino-5 benzoyl) N(trijod-2,4,6N-methylcarbamoyl-3gluconylamino-5
benzoyl) diamino-1,2 äthan,
dessen Reinheitsgrad durch Dünnschichtchromatogra-Ki
phie auf einer Silikagelplatte in folgenden Fließmitteln bestimmt wird:
— Benzol/Methylälhylketon/Ameisensäure
(60/25/20) Rf 0,0
(60/25/20) Rf 0,0
r> — Butanol/Essigsäure/Wasser
(50/11/25) RfO1I
— !sobutanol/lsopropanol/Ammoniak
(50/20/30) Rr 0,05
(50/20/30) Rr 0,05
Die Verbindungen mit der Formel I zeichnen sich durch besonders geringe Osmolalitätswerte und eine
ebenfalls schwache Toxizität aus.
In der folgenden Tabelle sind Werte zusammengestellt,
die mit Verbindungen mit der Formel I in Form einer wäßrigen Lösung mil 28% Jod erhalten wurden.
Verbindung | Osmolalität | DL 50 | Ncurotoxizität | intracercbrale Injek |
mosm/kg | Maus IV | tion bei Mäusen | ||
(28% I) | gl/kg | intracistcrnale Injektion | Sterblichkeit 0% | |
bei Kalten | bei 700 mg I/kg | |||
Beispiel I | 200 | 15 | Sterblichkeit 0% | |
bei 50 mg I/Ratte | ||||
Beispiel Il | 204 | 6 | ||
Beispiel II! | 140 | 9 | ||
Infolge der geringen Toxizität eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sehr gut für die Verwendung als Kontrastmittel bei der Herstellung von Röntgenaufnahmen dar,
insbesondere bei der Myelographie und der Angiographie.
Die bevorzugte pharmazeutische Form der Kontrastmittel liegt in Form wäßriger Lösungen von Verbindun-4»
gen mit der Formel I vor.
Die wäßrigen Lösungen enthalten vorzugsweise 5 bis 100 g der Verbindung pro 100 ml; die injizierbare
Menge derartiger Lösungen kann zwischen 50 und 500 ml schwanken.
Claims (1)
- Patentansprüche: 1. Ν,Ν'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine der allgemeinen FormelNH—CO(CHOH)5HNH-CO(CHOH)5HR1 I CO-N—(CH2),,-N —CO | R2ι I I ιR3 R4(D
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB24118/75A GB1491129A (en) | 1975-06-04 | 1975-06-04 | Iodo-benzene derivatives and an x-ray contrast medium containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2624153A1 DE2624153A1 (de) | 1976-12-23 |
DE2624153C2 true DE2624153C2 (de) | 1981-10-15 |
Family
ID=10206681
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2624153A Expired DE2624153C2 (de) | 1975-06-04 | 1976-05-29 | N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4062934A (de) |
JP (1) | JPS6023108B2 (de) |
BE (1) | BE842374A (de) |
BR (1) | BR7603602A (de) |
CA (1) | CA1075712A (de) |
CH (1) | CH614700A5 (de) |
DE (1) | DE2624153C2 (de) |
DK (1) | DK147734B (de) |
ES (1) | ES448475A1 (de) |
FR (1) | FR2313018A1 (de) |
GB (1) | GB1491129A (de) |
NL (1) | NL7605980A (de) |
NO (1) | NO146907C (de) |
SE (1) | SE428921B (de) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH626873A5 (de) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
DE3038853A1 (de) | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
FR2511870A1 (fr) * | 1981-08-28 | 1983-03-04 | Guerbet Sa | Procede pour augmenter la tolerance des produits opacifiants, composes utilisables a cet effet et produits opacifiants les contenant |
US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
DE3407473C2 (de) * | 1984-02-29 | 1986-01-30 | Dr. Franz Köhler Chemie GmbH, 6146 Alsbach | N,N-[(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoyl)-aminoacyl]-N-methylglucamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
US5117057A (en) * | 1985-10-21 | 1992-05-26 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N' substituted-N-N'-disubstituted-hydrazines |
US4985461A (en) * | 1985-10-21 | 1991-01-15 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
US5354762A (en) * | 1986-07-14 | 1994-10-11 | Rohm And Haas Company | Six-membered heterocyclic derivatives of N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
US5225443A (en) * | 1986-05-01 | 1993-07-06 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
CA1281716C (en) * | 1986-05-01 | 1991-03-19 | Raymond August Murphy | Insecticidal n-substituted-n'-substituted-n,n'- diacylhydrazines |
DE4009119A1 (de) * | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Schering Ag | 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
IT1245853B (it) * | 1990-11-16 | 1994-10-25 | Bracco Spa | 1,3-bis(3-(mono o poliidrossi)acilamino-5-(mono o poliidrossi-alchil) aminocarbonil-2,4,6-triiodo-benzoil-amino)-idrossi- o idrossi-alchil- propani, loro metodo di preparazione e mezzi di contrasto roentgenografici che li contengono |
US6013836A (en) * | 1992-02-28 | 2000-01-11 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines |
IT1264690B1 (it) * | 1993-07-08 | 1996-10-04 | Bracco Spa | Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi |
US5888481A (en) * | 1995-09-29 | 1999-03-30 | Alliedsignal Inc. | Cinnamamides and their use as stabilizers |
CN101820923A (zh) | 2007-10-12 | 2010-09-01 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂 |
WO2009047317A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-16 | Ge Healthcare As | Contrast agents |
SI3519394T1 (sl) | 2016-09-27 | 2020-08-31 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Postopek izdelave kristalinične oblike modifikacije kalkobutrola |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3178473A (en) * | 1962-03-02 | 1965-04-13 | Nyegaard & Co As | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus |
US3290366A (en) * | 1963-03-06 | 1966-12-06 | Mallinckrodt Chemical Works | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives |
US3306927A (en) * | 1963-06-06 | 1967-02-28 | Sterling Drug Inc | N,n'-bis(3-amino-5-carboxy-2,4,6-trhodophenyl)-lower-alkanedioic acid amides and derivatives |
US3541141A (en) * | 1967-06-29 | 1970-11-17 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
US3732293A (en) * | 1968-03-15 | 1973-05-08 | Sterling Drug Inc | Iodinated bis(aminobenzoic acids) and esters thereof |
CH502104A (de) * | 1968-05-02 | 1971-01-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Neue Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
NO129093B (de) * | 1969-06-27 | 1974-02-25 | Nyegaard & Co As | |
US3660469A (en) * | 1969-08-04 | 1972-05-02 | Squibb & Sons Inc | Bis-triiodoisophthalamic acid compounds |
DD104193A5 (de) * | 1972-12-22 | 1974-03-05 | ||
GB1436357A (en) * | 1973-12-07 | 1976-05-19 | Laboraoires Andre Guerbet | Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast |
GB1488903A (en) * | 1974-05-31 | 1977-10-19 | Guerbet Sa | X-ray contrast media |
AR207465A1 (es) * | 1974-05-31 | 1976-10-08 | Guerbet Lab Andre | Procedimiento de preparacion de derivados de acido triiodoi2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-amino-alcanoilaminobenzoico de acido triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-(triiodo-2,4,6-benzoil)-aminoalcanoilaminobenzoil)-amino-alcanoil-aminobenzoico y de acido triiodo-2,4,6-bis((triiodo-2,4,6-fenil)-carbamoil-metil)-aminoalcanoil-aminobenzoico |
-
1975
- 1975-06-04 GB GB24118/75A patent/GB1491129A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-05-17 FR FR7614807A patent/FR2313018A1/fr active Granted
- 1976-05-17 CH CH612376A patent/CH614700A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-25 CA CA253,277A patent/CA1075712A/en not_active Expired
- 1976-05-25 US US05/689,929 patent/US4062934A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-05-29 DE DE2624153A patent/DE2624153C2/de not_active Expired
- 1976-05-31 BE BE167459A patent/BE842374A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-02 SE SE7606203A patent/SE428921B/xx unknown
- 1976-06-02 NL NL7605980A patent/NL7605980A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 DK DK241876AA patent/DK147734B/da not_active Application Discontinuation
- 1976-06-02 ES ES448475A patent/ES448475A1/es not_active Expired
- 1976-06-03 NO NO761880A patent/NO146907C/no unknown
- 1976-06-03 JP JP51065109A patent/JPS6023108B2/ja not_active Expired
- 1976-06-04 BR BR3602/76A patent/BR7603602A/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2313018B1 (de) | 1979-10-05 |
NO146907B (no) | 1982-09-20 |
GB1491129A (en) | 1977-11-09 |
JPS6023108B2 (ja) | 1985-06-05 |
NL7605980A (nl) | 1976-12-07 |
NO146907C (no) | 1982-12-29 |
DE2624153A1 (de) | 1976-12-23 |
DK241876A (da) | 1976-12-05 |
ES448475A1 (es) | 1977-07-01 |
NO761880L (de) | 1976-12-07 |
FR2313018A1 (fr) | 1976-12-31 |
SE428921B (sv) | 1983-08-01 |
CA1075712A (en) | 1980-04-15 |
JPS51146431A (en) | 1976-12-16 |
US4062934A (en) | 1977-12-13 |
CH614700A5 (de) | 1979-12-14 |
BE842374A (fr) | 1976-12-01 |
BR7603602A (pt) | 1977-01-18 |
DK147734B (da) | 1984-11-26 |
SE7606203L (sv) | 1976-12-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2624153C2 (de) | N,N'-acylamido-trijod-benzoylierte Alkylendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
DE2031724C3 (de) | N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-am'ide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische Zusammensetzungen | |
DE2559866C2 (de) | 2,4,6-Trijodbenzoesäure-Derivate und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
EP0015867B1 (de) | Trijodierte Isophthalsäurediamide, deren Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
EP0032387B1 (de) | Nichtionische 5-C-substituierte 2,4,6-Trijodisophthalsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
EP0022744B1 (de) | Trijodierte Basen, deren Herstellung und diese enthaltendes Röntgenkontrastmittel | |
DE2732825A1 (de) | 2,4,6-trijodbenzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende roentgenkontrastmittel | |
DE2524059A1 (de) | Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen | |
DE1938904A1 (de) | 1-Phenylpyrrole | |
DE1287081B (de) | Verfahren zur Herstellung von N, N'-Bis-(3-amino-5-carboxy-2, 4, 6-trijodphenyl)-alkandicarbonsaeureamiden oder der entsprechenden Kohlensaeurediamide | |
US3290366A (en) | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives | |
DE2030675A1 (en) | 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs | |
DE2921467A1 (de) | Kontrastmittel fuer roentgenaufnahmen | |
DD205892A5 (de) | Verfahren zur herstellung von in kontrastmitteln verwendbaren brom-verbindungen | |
DE1125587B (de) | Roentgenkontrastmittel | |
DE2007700C2 (de) | Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate | |
DE2547789C3 (de) | 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamide), Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
DE2643841A1 (de) | 3,5-disubst.-2,4,6-trijodanilide von einbasischen polyhydroxysaeuren | |
AT207997B (de) | Röntgenkontrastmittel | |
DE2132614A1 (de) | Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren | |
DE2456685C3 (de) | Gluconsäure-2, 4, 6-trijodanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel für Röntgenaufnahmen | |
DE2129887A1 (de) | 2,4,6-trijodbenzoesaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als roentgenkontrastmittel | |
DE1812937C3 (de) | 4-(Ammoäthansulfonylamino)-antipyrine und Aminoäthansulfonyl-p-phenetidine sowie Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1966878C3 (de) | S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
AT309669B (de) | Röntgenkontrastmittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OGA | New person/name/address of the applicant | ||
OD | Request for examination | ||
D2 | Grant after examination | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |