DE2540334A1 - Omega-benzylaminoalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind - Google Patents

Omega-benzylaminoalkansaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, worin sie enthalten sind

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DE2540334A1
DE2540334A1 DE19752540334 DE2540334A DE2540334A1 DE 2540334 A1 DE2540334 A1 DE 2540334A1 DE 19752540334 DE19752540334 DE 19752540334 DE 2540334 A DE2540334 A DE 2540334A DE 2540334 A1 DE2540334 A1 DE 2540334A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, 2540334
Dipl.-Ing. H.WticKMANN, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
H/WE/ZB 8 MÜNCHEN 86, DEN
POSTFACH 860 820
Case 3344 möhlstrasse 22, rufnummer 983921/22
Science Union et Cie., 14, Rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes
Frankreich
ω-Benzylaminoalkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin sie
enthalten sind
Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsäuren. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Arylaminoalkansäuren.
Gegenstand der Erfindung sind 6u-Benzylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I
- COOH (I)
«2 CH - Ii
CH -
ι 		N - Rl U/
R4
worin R1 eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettiger oder verzweigter Kette bedeutet,
609813/1065
Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeuten, '
R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, und
η eine ganze Zahl von 4 bis 10 und einschließlich 10 bedeutet,
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren und bevorzugt sind die Säuren therapeutisch verträglich.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden gleichermaßen Salze mit anorganischen oder organischen Basen und bevorzugt sind die Basen therapeutisch verträglich.
Die Salze mit therapeutisch nicht verträglichen Basen oder Säuren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und können industriell für Isolierzwecke, für die Reinigung oder für die Trennung verwendet werden.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I' erwähnt v/erden,
CH2-N -CH-
- COOH
(I1)
609813/106 5
worin die Substituenten R^, R2, A, B und η die zuvor gegebnen© Bedeutung besitz.es, und
R-Z ein Wasserstoff atom ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
Die Alkylcarbonsäurekette der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze kommen somit in racemischer Form oder optisch aktiver Form vor, nachdem sie durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Säure oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Base getrennt wurden.
In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "niedrige Alkylgruppe" Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielswexse Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Neopentylgruppen.
Der Substituent R,. bedeutet eine niedrige Alkylgruppe und bedeutet bevorzugt eine Alkylgruppe mit verzweigter Kette. Ein Beispiel hierfür ist die Isopropylgruppe, die tert,-Butylgruppe, die Isobutylgruppe und die Isopentylgruppe.
Die niedrige Alkoxygruppe, wie sie zuvor definiert wurde, kann eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette enthalten, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, beispielsweise eine Diäthylaminoäthoxygruppe, oder durch eine Alkoxygruppe, beispielsweise ß-Äthoxyäthoxygruppe.
Der Substituent R, kann an beliebiger Stelle des Benzolkerns stehen; es ist jedoch bevorzugt, daß er in meta- oder insbesondere in para-Stellung zu der Methylamino-
f) π 9 H 1 ?/ 1 Π 6 5
gruppe steht. Wenn R, ein Halogenatom bedeutet, ist es bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom. Es kann jedoch ebenfalls ein Brom- oder Jodatom sein.
Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren seien genannt: die Chlorhydrate, die Sulfate, die Formiate, die Tartrate, die Maleate, die Succinate, die Naphthalinsulfonate, die p-Toluolsulfonate und die Glukose-I-phosphate.
Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen seien genannt:
die Alkalimetallsalze wie die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, die Ammoniumsalze, die Magnesiumsalze, die Aluminiumsalze, die Eisensalze oder die Salze mit den Erdalkalimetallen wie mit Calcium oder Strontium, die Salze mit
sekundären oder tertiären Alkylaminen, beispielsweise Äthylenamin, Triäthylamin, Diisobutylamin, die Salze mit Alkylaminen, deren Alkylkette substituiert ist, wie das Aminoäthanol oder 3-Diäthylaminopropan-i-ol, die Salze mit Alkylendiaminen wie Äthylendiamin, Propylendiamin-1,3, die Salze mit Arylaminen wie mit cc-Naphthylamin, o-Anisidin oder p-Phenetidin, die Salze mit Arylalkylaminen wie mit Benzylamin, Phenyläthylamin oder cc-Methylbenzylamin, die Salze mit quaternären Ammoniumverbindungen wie mit Cholin oder Betain, die Salze mit Aminosäuren wie
mit Glycin, Alanin, ß-Alanin, Lysin oder Prolin, die
Salze mit Guanidinbasen wie mit Guanidin, Glycocyamin
oder Agmatin.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugte Verbindungen:
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure und ihre
linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren;
B U 9 8 1 3 / 1 0 6 5
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-1O-methylundecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 4, 4-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 8-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure; dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure; und dl-7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wie auch ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere ausgeprägte antiaggressive Eigenschaften, ohne gleichzeitig eine Depression des zentralen Nervensystems oder einen Erregungszustand zu bewirken. Sie können daher bei der Humantherapie oder bei der Veterinärtherapie als Medikamente verwendet werden, um Depressions- oder Angstzustände zu behandeln.
Wie die folgenden Versuche zeigen können, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Wirkung auf das Zentralniveau, die vergleichbar ist, wie man sie bei intrazerebralen Injektionen von T.R.H. erhält, insbesondere bei der Ratte. Diese Substanz bewirkt zahlreiches Schnauben bzw. Nießen bei der anästhesierten Ratte, wenn sie im Gebiet der lateralen Thalamus- und lateralen Hypothalamus-Strukturen injiziert wird. Der Ort der Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erweist sich daher als vergleichbar mit dem, der in «iner Veröffentlichung über die Wirkungen von T.R.H. beschrieben wurde (E. Wei et coll. Nature 253 (1975), 739-740),
Die therapeutische Indikation der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die der Antiaggressionsmittel, die das zentrale Nervensystem nicht unterdrücken.
609813/1065
Sie bringen eine Aktivierung des Encephalogramms einerseits und neuronale Stimulierungseffekte vom TRH-Typ andererseits mit sich. Diese sich ergänzenden Indikationen ermöglichen eine Differenzierung zwischen Tranquilizern und Mitteln gegen Angstzustände einerseits und den erfindungsgemäßen Verbindungen andererseits.
Bei der therapeutischen Verwendung werden sie in Formen, die für die parenterale, orale oder rektale Verabreichung geeignet sind, im Gemisch mit einem inerten Arzneimittelträger, der nicht-toxisch und pharmazeutisch inert ist, vorbereitet. Von den pharmazeutischen Formen seien insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, sterilen Fläschchen, Fläschchen für die vielfache Entnahme, autoinjizierbare Injektionsspritzen; Tabletten oder Dragees, Pulver, Gelkügelchen, genießbare Suspensionen, Sirupe oder Suppositorien genannt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die als aktive Bestandteile mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon enthalten, werden nach den bekannten Verfahren der Pharmakotecnnik hergestellt, beispielsweise durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit dem Arzneimittelträger oder mit mehreren inerten Exzipienten, angepaßt an die beabsichtigte Verabreichung.
Die Dosierung variiert stark mit der therapeutischen Indikation, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art der Verabreichung. Sie wird im allgemeinen von 20 bis 300 mg pro Dosis und von 50 bis 2000 mg pro Tag bei dem Menschen betragen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,
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das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II
R1-C-
- COOH (Π)
worin R^ eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und geradkettigeroder verzweigtkettiger Kette,
A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Äthylgruppe bedeuten, und
η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 einschließlich bedeutet, mit einem Benzylamin der allgemeinen Formel III
worin Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt bedeuten, und R-z ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder ein Trifluormethylgruppe bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und die gewünschte Verbindung der Formel I isoliert und sie gegebenenfalls durch Zugabe einer Base oder einer Säure in die Salze überführt oder sie gegebenenfalls in die optischen Isomeren durch Umsetzung mit einer reaktiven optisch aktiven Verbindung trennt.
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Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die reduzierenden Bedingungen durch Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators erzielt. Dieser Katalysator ist im allgemeinen ein Metall oder ein Oxid oder Carbonat oder Hydroxid oder Metallkomplex der Gruppe der Platinmetalle, beispielsweise Platinschwamm, Platinoxide oder Platinsalze, Palladium und seine Derivate, Iridium und seine Derivate, Rhodium und seine Derivate. Die reduzierenden Bedingungen können ebenfalls durch Alkalimetall-Mischhydride, beispielsweise mit Alkaliborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid, erreicht werden.
Die Reduktionsbedingungen können während der Kondensation oder nach der Kondensation der Verbindung der Formel II mit Verbindung der Formel III geschaffen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Oxoalkansäuren der allgemeinen Formel Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-Acylcycloalkanon der allgemeinen Formel IV
(A - c^; B)n<
worin A, B, R1 und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, in alkalischem Medium hydrolysiert, um eine Säure der Formel
R1-C-
- COOH (II)
BÜ9B1 3/ 1065
— Q _
zu bilden.
Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt mit einem Alkalimetallhydroxid oder einer starken Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid durchgeführt.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von ß-Acylcycloalkanonen der allgemeinen Formel IV, bei dem ein Cycloalkanon der allgemeinen Formel V
(A-C- β)
(ν)
mit einem sekundären linearen oder cyclischen Amin unter Bildung des Enamins der Formel VI
(A - (T- B)nJj - (VI)
umsetzt, worin X und Y eine niedrige Alkylgruppe oder ein Phenylgruppe bedeuten, oder gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann,
und diese letztere Verbindung der Einwirkung eines funktionellen Alkylcarbonsäurederivats der allgemeinen Formel VII
R1-CO-Z (VII)
unterwirft, worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder die Gruppe R1 COO - bedeutet, wobei man ein ß-Acylcycloalkanon der allgemeinen Formel IV
6C9813/1065
254Ü334
- -ίο -
tA - C - B) μ. c -R1
C - R1 (IV)
erhält.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Enamin der Formel VI ein Pyrolidylenamin, ein MorphoIyIenamin oder ein Diäthy1enamin. Das funktionelle Derivat der Formel VII ist bevorzugt ein Chlorid oder Bromid.
Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.
Die Oxoalkansäuren der Formel II können ebenfalls nach einem Verfahren erhalten werden, bei dem man eine Dicarbonsäure der Formel
COOH
worin η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet, und A und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung des entsprechenden Dialkylesters verestert und den letzteren selektiv unter Bildung des Monoalkylesters der Formel
COOH
COO Alkyl
B U 9 η 1 3 / 1 Π 6 5
verseift und diesen mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um das entsprechende Säurehalogenid zu bilden, das mit einer organischen Cadmiumverbindung der Formel R1 Cd X umsetzt
(worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und X ein Anion bedeutet), um einen Ketoester der Formel
COOAlkyl
CO-R1
zu bilden, der schließlich verseift wird, um eine Säure der Formel
R, - CO - Cn- COOH
zu bilden.
Die Trennungsstufe der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt bei den Verbindungen der Formel I. Man kann jedoch die Zwischenprodukte wie die Säuren der allgemeinen Formel II ebenfalls trennen. Es ist ebenfalls möglich, die Amine, die bei der Hydrogenolyse der Benzylgruppe und der Veresterung der Säurefunktion gebildet werden, zu trennen. Die Verbindung der allgemeinen Formel VII, die dann entsteht,
R-NH - CH - C j η - COO Alkyl (VII)
Rl
kann mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise mit d-VTeinsäure, Dibenzoylweinsäure, d-Kamphersäure, 1-Menthoxy-
essigsäure, d-Kamphersulfonsäure, Bisnaphthalinphosphonsäure, Ν,Ν-Dimethyl-d-weinsäureamid oder d-Glukosephosphorsäure getrennt werden.
Die Säure der allgemeinen Formel VIII
R-NH-CH -Irin _ rnnH (νΠΙ)
Rl
kann ebenfalls getrennt werden. Man kann dafür eine optisch aktive Base, wie beispielsweise Ephedrin,Brucin, Chinin, Spartein oder i-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropandiol verwenden.
Die erhaltenen optisch aktiven Salze werden hydrolysiert und dann mit Benzaldehyd oder einem Phenylalkylketon unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und gegebenenfalls verseift.
Die Benzylamine der allgemeinen Formel III werden in der Literatur beschrieben. Sie werden allgemein durch Kondensation von Benzaldehyd oder des entsprechenden Phenylalkylketons mit einem Alkylamin oder mit Ammoniak in Anwesenheit eines Hydrierungsmittels hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
dl p-Fluorbenzylamino-7-methyl-1O-undecansäure
a) Herstellung von 1-Morpholinocyclohexen-i
Zu einer Lösung von 295 g (3 Mol) Cyclohexanon und 261 g (3 Mol) Morpholin in 80OcCm Benzol gibt man 1,5 g p-Toluolsulfonsäure und erwärmt am Rückfluß. Das Wasser, das sich im Verlauf der Umsetzung bildet, wird durch azeotrope Destil-
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lation entfernt. Nach 20 Stunden Erwärmen am Rückfluß wird das Benzol im Vakuum abdestilliert. Man erhält 379 g einer Fraktion Kp2 115 - 117°C entsprechend einer Ausbeute von 76 % der Theorie an I-Morpholinocyclohexen-I
η 22 « 1,5122.
D
b) Herstellung von 2-(4'-Methyl-valeryl)-cyclohexanon
Zu einer Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 1-Morpholinocyclohexanon-1 in 45 ecm Chloroform gibt man 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin und während 1 Stunde werden 13,4 g (0,10 Mol) Isocaproylchlorid in 15 ecm Chloroform zugegeben. Nachdem man 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, erwärmt man 3 Stunden bei 600C. Man läßt eine Nacht stehen und gibt I50 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu. Die Chloroformphase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 20,1 g Rückstand, der im Vakuum destilliert wird,
25 Gewonnen = 10,3 g KpQ , = 96-100 C η = 1,4895
Ausbeute = 55 96. ' D
Analyse: C12H20O2= (196,28)
Berechnet: C 73,43 % H 10,27 %
Gefunden: 72,91 10,13.
c) Herstellung von 7-0xo-10-methylundecansäure
Zu 70 ecm 5 %-igem NaOH gibt man 10 g (0,052 Mol) 2-Isocaproylcyclohexanon und erwärmt während 2 1/2 Stunden am Rückfluß. Die wäßrige Phase wird mit 4 η HCl angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird
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mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (9 g) kristallisiert bei gewöhnlicher Temperatur. Ausbeute =81 %. Er wird aus Pentan umkristallisiert.
Gewonnen: 6,2 g Schmelzpunkt 49 - 510C Analyse: C12H22O3 = (214,196)
Berechnet: C 67,25 % H 10,34 %
Gefunden: 67,05 10,28.
d) Herstellung von dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-10-methylundecansäure
Zu einer Lösung von 3 g (0,014 Mol) 7-0xo-10-methyl-undecansäure in 20 ecm Äthanol gibt man 1,75 g (0,014 Mol) p-Fluorbenzylamin und 1,4 g (0,014 Mol) Methylamin. Man erwärmt eine Nacht bei 400C. Man gibt 0,1 g PtO2 hinzu und hydriert bei gewöhnlichem Druck bei 40°. Nach der Absorption von 330 ecm H2 (Theorie 350 ecm) filtriert man den Katalysator ab und verdampft die Lösung im Vakuum. Das Öl kristallisiert bei gewöhnlicher Temperatur.
Ausbeute: 4,2 g Ausbeute: 94 %
Das Produkt wird aus Acetonitril (30 ecm) umkristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Acetonitril gewaschen und im Exikator über P2Oc getrocknet.
Ausbeute: 3 g Schmelzpunkt: 84 - 85° Analyse: C19H30FNO2 = (323,438)
Berechnetr C 70,56 % H 9,34 % N 4,33 % Gefunden: 70,36 9,11 4,47 70,70 9,22 4,42.
60981 3/1065
Beispiele 2 bis
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält die folgenden Verbindungen:
Beispiel 2
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure Fp. 79 - 83°C (Acetonitril), erhalten über 2-(4'-Methylvaleryl)· cyclohexanon, dann 7-0xo-9-methyldecansäure und p-Fluorbenzyl-
Beispiel 3
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 88 - 890C (Äthylacetat), erhalten über 2-Isobutyroylcyclohexanon, dann 7-0xo-8-methylnonansäure.
Beispiel 4
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure Fp. 63 - 650C (Acetonitril), erhalten über 2,2-Dimethyl-4-isobutylcyclohexanon, dann 7-0xo-9,9-dimethyldecansäure.
Beispiel 5
dl 6-(p-Fluorbenzylamino-7)-methyldecansäure Fp. 109 - 1150C (Acetonitril), erhalten über 2-Isobutyroylcyclopentanon, dann 6-0xo-7-*-methyloctansäure.
Beispiel 6
dl 4,4-Dimethy1-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 145 - 148°C (Methylcellosolve), erhalten über 2-Isobutyroyl-4,4-dimethylcyclohexanon, dann 7-0xo-8-methylnonansäure.
Beispiel 7
dl 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 79 - 85°C (Acetonitril), Ausgangsmaterialien p-Chlorbenzylamin und 7-0xo-8-methylnonansäure.
b υ y y ι ? /Λ ο 6
- 16 Beispiel 8 dl 7-(m-Methoxybenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 64 - 670C, 7-0xo-8-methylnonansäure und Methoxybenzylamin als Ausgangsmaterialien.
Beispiel 9
1 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure (linksdrehendes Isomeres), hergestellt aus der entsprechenden racemischen Mischung und durch Trennung mit Hilfe von d-Weinsäure [a]^gc = -16*5
(K = 1 % in pH 7 Puffer-Lösung),Fp. 91 - 10O0C (Acetonitril).
Beispiel 10
d 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure (rechtsdrehendes Isomeres)., erhalten aus der racemischen Mischung durch Trennung mit Hilfe von 1-Weinsäure [cc]||5 = 15*7 (K = 1 % in pH 7 Puff er-Lösung),
Fp. 91 - 99°C.
Beispiel 11
dl 9-(p-Fluorbenzylamino)-1O-methylundecansäure aus p-Fluorbenzylamin und 9-0xo-1O-methylundecansäure als Ausgangsmaterialien, Fp. 78 - 820C (Acetonitril).
Beispiel 12
dl 8-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure aus p-Fluorbenzylamin und 8-0xo-9-methyldecansäure als Ausgangsmaterialien, Fp. 110 - 1140C (Acetonitril).
Beispiel 13
Prüfung der pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungs-
a) Akute Toxizität Die mittlere akute Toxizität (DLc0) der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Mäusen des Stamms CD bestimmt, die um 20 g wiegen, durch orale und intraperitoneale Verabreichungen.
Die graphisch bestimmte mittlere Letaldosis erstreckt sich bei
oraler Verabreichung von 100 bis 300 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung von 50 bis 200 mg/kg.
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_ 17 _ 25*0334
b) Wirkung auf das zentrale Nervensystem der Maus
Die erste aktive Dosis bewirkt eine leichte Verminderung der Mobilität und des Muskeltonus bei der Maus. Höhere Dosierungen führen zu Konvulsionen, Mydriasis, Tremor und zu einer Steigerung des Respirationsrhythmus. Es treten praktisch keine Vergiftungssymptome auf, kein Depressionszustand und kein Hypererregungszustand bzw. keine Hyperreizbarkeit.
c) Reizwirkung auf die somatischen Reizleitungen (Untersuchung des Schnaubens des nässenden Hundes)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Gruppen von männlichen Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g (Stamm Long Evans) untersucht. Jede Gruppe erhält auf intraperitonealem Wege eine Dosis des aktiven Prinzips mit Ausnahme einer Gruppe, die nur das Lösungsmittel erhält. Man zählt die Anzahl bzw. Häufigkeit des Schnaubens, erzeugt durch das injizierte Prinzip während 30 Minuten in Perioden von 5 Minuten. Die Addition der gesamten Schnaubvorgänge ergibt einen Wert der mittleren Wirkung für jede Gruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind proportional zur injizierten Dosis.
Die injizierten Dosierungen variieren von 6,5 mg/kg bis 50 mg/kg.
Die Anzahl der mittleren Schnaubvorgänge pro Tier liegt zwischen 50 und 175 bei 25 mg/kg und liegt bei einer Dosis von 50 mg/kg über 120.
Darüber hinaus tritt bei der dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure der Aktivierungseffekt bei noch geringeren Dosierungen auf:
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bei 500 γ/kg 75
bei 1 mg/kg 82
bei 6 mg/kg 145
bei 12 mg 5/kg 192
bei 25 mg/kg 176.
d) Inhibierende Wirkung auf die Aggressivität
Diese Untersuchung wurde an einzelnen Mäusen oder einzelnen männlichen Ratten durchgeführt, denen vorher der Bulbus Olfactorius entnommen wurde, gemäß der Methode, beschrieben von
L. Valzelli, Aggressive Behavious, 1969, S. 70 - 76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam) und der von P. Karli, M. Vergnes und F. Didiergeorges, Aggressive Behaviour, 1969, S. 47 - 55 beschriebenen.
Bei Dosierungen von 10 bis 50 mg/kg bei der Maus, auf intrapertionealem Wege, vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anzahl der Angriffe zwischen den Tieren und das Ergebnis der Aggressivität um 20 bis 45 %.
Bei der Ratte vermindern Dosierungen von 6,25 mg/kg bis 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege die Anzahl der tötenden Tiere von etwa 100 % (Kontrolltiere) auf etwa 40 %.
Der die Aggressivität inhibierende Effekt bei den Tieren wird von keiner Nebenwirkung wie Hyperaktivität oder Depressionszustand begleitet.
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Claims (10)

Patentansprüche
1. üi-Benzylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I
- CH - N - CH -
- COOH
worin R1 eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette bedeutet, Ro und R/ gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedrige geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeuten,
R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet.
2. Die Salze der Verbindungen der Formel I mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren.
3. Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1
CH2 - N - CH -
- COOH
(I1)
6 !3 9813/1065
worin FLj, R^* ;Ay ;Buhä η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, Und -■—■ ':--,^_ ,-1^-' :■■ '.■■::■■.-■ : ■ ■'■■ .
R, ein Wasserstoffatom,;ein Häiogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.
5. Die optischen Isomeren der Verbindungen nach einem der Patentansprüche 1 bis 4.
6. Eine Verbindung nach Patentanspruch T, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:
dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure und ihre
links- und rechtsdrehenden Isomeren; dl 7-(p-Fluorben2ylamino)-10-methylundecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 4,4-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl e-Cp-FluörbenzylaminoO-g-methyldecansäure; dl g-Cp-FluorbenzylaminoJ-IO-methylundecansäure; dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure; und dl 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch-annehmbaren, inerten Verdünnungsmittel enthalten»
8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Form vorliegen, die für die parenterale, bukkale oder rektale Verabreichung geeignet sind.
9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet* daß sie als aktiven Bestandteil zwischen 20 und 300 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten.
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10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II
0.
R1-C-
- COOH
worin R^ eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mit geraderoder verzweigter Kette bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, und
η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet, mit einem Benzylamin der allgemeinen Formel III
CH - NH^R,
-R-
(III)
worin Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette bedeuten, und
R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base oder Säure in das Salz überführt oder sie in die optisch-aktiven Isomeren mit Hilfe einer optisch-aktiven Verbindung trennt.
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