CA1063619A - Procede de preparation de nouveaux acides benzylamino alcanoiques et les produits qui en resultent - Google Patents

Abstract

DE DIVULGATION L'invention a pour objet l'obtention des composés de formule générale I: (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, R2 et R4, simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, n est un nombre entier variant de 4 à 10, et Z représente hydrogène, un radical OR" dans lequel R" est un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substituée, un radical phényle ou un radical phényle substitué, ou -un radical dans lequel R et R', simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical phényle, un radical phényle alcoyle inférieur ou bien R' et R forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou deux hétéroatomes, et des sels des composés de formule I avec un acide minéral ou organique, ainsi que des sels des composés de formule I avec une base minérale ou organique. Les composés de formule générale I manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment dans le domaine neuro-psychiatrique.

Description

La presente invention a pour objet de nouveaux amino acides carboxyliques. Elle a plus particulierement pour objet des acides arylamino alcano~ques.
:-~ L'invention se rapporte a un procede de preparation des composes de formule generale I:

~ CH - N - CH - (C) - COOH (I~

dans laquelle Rl represente un radical alcoyle inferieur ayant de 3 a 6 atomes de car60ne en chafne lineaire ou ramifiee, R2 et R4, simultanement ou distinctement repre-sentent de l'hydrogene, ou un radical alcoyle inferieur lineaire ou ramifie, R3 represente de l'hydrogene, un atome d'halogene, un radical alcoxy inferieur ou un radical trifluoromethyle, A et B, identiques ou differents, representent de l'hydrogene, un radical methyle ou un radical ethyle, et n est un nombre entier variant de 4 a 10 qui consiste en ce que l'on condense un acide oxo alcanoïque de formule generale II:
8 /1~
R1 - C - C ~- COOH (II) :
B/n dans laquelle Rl represente un radical alcoyle inferieur ayant de 3 a 6 atomes de carbone en chafne droite ou ramifiee, A et B, identiques ou differents, representent de l'hydrogene, un radical methyle ou un radical ethyle, `~ et n est un nombre entier variant de 4 a lo, avec une benzylamine de formule generale III:

_ l _ ~

-~063619 ~fH - NH-R2 (III) dans laquelle R2 et R4 simultanement ou distinctement representent de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur lineaire ou ramifie, et R3 represente de l'hydrogane, un atome d'halogene, un radical alcoxy inferieur ou un radical trifluoromethyle, dans des conditions reductrices et isole le compose de formule gen~rale I desire, que l'on peut, si necessaire, salifier par addition d'une base ou d'un acide ou dedoubler en ses isomeres optiques par combinaison avec un reactif optique-ment-actif.
Selon un mode d'execution prefere du procede, selon l'invention, les conditions r~ductrices sont apportees par l'hydrogene en pr~sence d'un catalyseur d'hydrogenation. Ce ` catalyseur est generalement un metal ou un oxyde ou un car-bonate ou un hydroxyde ou un complexe metallique appartenant a la famille du platine comme par exemple, la mousse de platine, les oxydes de platine, les sels de platine; le palladium et ses derives, l'irridium et ses derives, le rhodium et ses derives.
Les conditions reductrices peuvent egalement être assurees par un hydrure mixte de metal alcalin comme par exemple un boro-hydrure de metal alcalin, le cyanoborohydrure de sodium ou l'aluminohydrure de lithium.
Ces conditions reductrices peuvent être apportees pendant la condensation ou apres que la condensation du compose de formule II avec le compose de la formule III ait eu lieu.
L'invention s'etend aussi a l'obtention des sels des composs de formule generale I. Les composes de formule gene-rale I donnent des sels avec des acides mineraux ou organiques et d'une maniere preferee les acides therapeutiquement compa-tibles.
Les composes de formule generale I donnent egalement des sels avec les bases minerales ou organiques et d'une maniere preferee les bases therapeutiquement compatibles.
Les sels avec les bases ou les acides non therapeu-tiquement compatibles font partie de l'invention et trouVent un emploi industriel en tant qu'agent d'isolement, de purifi-cation ou de d~doublement.
Parmi les sels des composes de formule generale I
avec un acide mineral ou organique on peut citer les chlorhy-drates, sulfates, formiates, tartrates, maleates, succinates, naphtalene sulfonates, p-toluene sulfonates ou glucose-l phosphates.
Parmi les sels des composes de formule generale I
: avec une base minerale ou organique on peut citer les sels de metaux alcalins comme le sodium, le potassium ou le lithium, les sels d'ammonium, de magnesium, d'aluminium, de fer ou les sels de metaux alcalino-terreux comme le calcium ou le strontium9 les sels avec les alcoylamines primaires, secon-daires ou tertiaires comme par exemple l'ethylamine, la tri-ethylamine, la di isobutylamine; les sels avec les alcoylamines : dont la chatne alcoyle est substituee comme l'amino ~thanol, ou le 3-diethyl amino propane l-ol; les sels avec les alcoylene-diamines comme llethylene diamine, la propylene-diamine 1-3; les sels avec des arylamines comme la ~-naphtyl-amine, l'o-anisidine ou la p-phenetidine; les sels avec les arylalcoylamines comme la benzylamine, le phenyl ethylamine ou l'~-methylbenzylamine; les sels avec les sels d'ammonium quaternaires comme la choline ou la betaïne; les sels avec un aminoacide comme la glycine, l'alamine, la ~-alamine, la lysine ~063619 ou la proline; les sels avec les bases guanidiques comme la guanidine, la glycocyamine, ou l'agmatine.
L'invention a agalement pour objet un proceda d'obtention de l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino~ 9-mathyl dacanoïque qui consiste en ce que l'on condense en presence d'un agent r~educteur l'acide 7-oxo 9-mathyl decanoïque et la para fluorobenzylamine.
L'invention a egalement pour objet un procede d'obtention de l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoique qui consiste en ce que l'on condense en presence d'un agent reducteur l'acide 7-oxo 8-methyl nonanoique et la para fluorobenzylamine.
L'invention a egalement pour objet un procada d'obtention de l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 9,9-diméthyl decanoique qui consiste en ce que l'on condense en ;~ présence d'un agent reducteur l'acide 7-oxo 9,9-dimathyl decanoïque avec la para fluorobenzylamine.
L'invention a également pour objet un procede d'obtention de l'acide dl 6-(para fluorobenzylamino) 7-methyl octanoïque qui consiste en ce que l'on condense en presence d'un agent reducteur l'acide 6-oxo 7-methyl octanoïque avec la para fluorobenzylamine.
- L'invention a agalement pour objet un procade d'obtention de l'acide dl 4,4-dimethyl 7-para fluorobenzylamino 8-mathyl nonano~que qui consiste en ce que l'on condense en presence d'un agent raducteur l'acide 4,4-dimethyl 7-oxo 8-methyl nonanoïque et la para fluorobenzylamine.
L'invention a également pour objet l'obtention de l'acide dl 7-(para chlorobenzylamino) 8-methyl nonano-ique qui consiste en ce que l'on condense en presence d'un agent raduc-teur l'acide 7-oxo 8-methyl nonanoïque et la para chlorobenzyl-amine.

L'invention a encore pour objet un procede d'obten-tion de l'acide dl 7-(m. methoxybenzylamino) 8-m~thyl nona-noïque qui consiste en ce que l'on condense en milieu reducteur l'acide 7-oxo 8-methyl nonanoïque avec la m. methoxybenzyl-amine.
L'invention a encore pour objet un procede de prepa-ration de l'acide dl 9-(para fluorobenzylamino) 10-methyl undecano-ique qui consiste en ce que l'on condense en milieu reducteur l'acide 9-oxo 10-methyl undecano'ique et la para fluorobenzylamine.
L'invention concerne aussi un procede de preparation de l'acide 8-tpara fluorobenzylamino) 9-methyl nonanoique qui consiste en ce que l'on condense en milieu reducteur la para fluorobenzylamine et l'acide 9-oxo 10-methyl undecano-ique.
L'invention concerne en outre un procede d'obtention de l'acide dl 8-(para fluorobenzylamino) 9-methyl decano~que ; dans lequel on condense en milieu reducteur l'acide 8-oxo 9-methyl decanoique et la para fluorobenzylamine.
La chatne alcoyl carboxylique des composes de formule generale I inclut au moins un atome de carbone asymetrique.
Les composes de formule generale I ou leurs sels peuvent donc exister sous forme racemique ou sous forme optiquement active apres avoir ete dedouble soit par salification a l'aide d'un acide organique optiquement actif, soit par salification a l'aide d'une base organique optiquement active.
Pour autant que l'invention est concernee le terme alcoyle inferieur designe des radicaux ayant de 1 ~ 5 atomes de carbone comme par exemple methyle, ethyle, n-propyle, iso propyle, n-butyle, iso butyle, terbutyle ou neo pentyle.
Le substituant Rl est un radical alcoyle inferieur et de preference un radical alcoyle a chatne ramifiee. On -peut citer a cet egard le radical iso propyle, le radical terbutyle, le radical iso butyle, le radical iso pentyle.
Le radical alcoxy inferieur peut ~tre defini comme ayant un radical alcoyle inferieur comportant de 1 a 5 atomes de carbone en chatne droite ou ramifiee eventuellement substi-tuee par un hydroxy, un dialcoyl amino comme par exemple diethylamino ethoxy, ou par un alcoxy comme par exemple, ~-ethoxy éthoxy.
Le substituant R3 peut se trouver en n'importe quelle position du noyau benzenique mais il est de preference en - position méta ou surtout para du groupement methylamino.
Lorsque R3 est un atome d'halogene il est de preference un atome de fluor ou de chlore. Il peut être egalement du brome ~;
ou de l'iode.
Parmi les composes de formule generale I obtenus par le procede de l'invention, on peut citer a titre de composes actuellement preferes:
- l'acide dl 7-(p-fluorobenzylamino) 9-methyl deca-no-ique ainsi que ses isomeres levogyre et dextrogyre - l'acide dl 7-(p-fluorobenzylamino) 10-methyl undecanoique - l'acide dl 7-(p-fluorobenzylamino) 9,9-dimethyl decanoïque - l'acide dl 7-(p-fluorobenzylamino) 8-m~thyl nona-noïque - l'acide dl 4,4-dimethyl 7-(p-fluorobenzylamino) 8-methyl nonanoique - l'acide dl 8-(p-fluorobenzylamino) 9-m~thyl deca-noique - l'acide dl 2,8-dimethyl 7-(p-fluorobenzylamino) nonanoïque - l'acide dl 7-(p-chlorobenzylamino) 8-methyl nona-noïque.
Les composes de formule gênerale I ainsi que leurs sels sont doues de proprietes pharmacologiques interessantes.
Ils sont doues en particulier de proprietes anti-aggressives tr~s prononcees sans entrafner simultanement ni depression du systeme nerveux central ni etat d'excitation. Ils peuvent de ce fait trouver un emploi en therapeutique humaine ou veteri-naire comme medicament notamment pour le traitement des etats depressifs ou d'anxiete.
Pour autant que les experiences aient pu le prouver, les composes de formule generale I possedent une action au niveau central qui peut être assimilable a celle manifestee par des injections intracerebrales de T.R.H., notamment chez le rat. Cette substance injectee au niveau des structures thal-amiques laterales et hypothalamiques laterales provoque de ; nombreux ebrouements chez le rat anesthesie. Le lieu d'action des composes de formule generale I s'avere de ce fait tout-a-fait comparable à ce qui a ete decr~t dans une publication relative aux effets du T.R.H. (E. Wei et coll. Nature 253 (1975) 739-740)-Les indications therapeutiques des composes deformule generale I sont celles de composes anti-aggressifs non dêpresseurs du systême nerveux central. Ils entrafnent une activation du trace encephalographique d'une part et des effets de stimulation neuronale du type T.R.H. d'autre part. Ces indications complementaires permettent de les differencier des tranquillisants et des anxiolitiques.
Pour l'usage therapeutique, ils sont pr~sentes sous une forme convenant pour l'administration par voie parenterale, orale ou rectale en association ou en melange avec un excipient -- inerte, non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi lesformes pharmaceutiques, on pourra citer plus particulierement les solutions ou suspensions injectables conditionnes en ampoules, flacons steriles, flacons a prelevements multiples, seringues auto-injectables, comprimes nus ou enrobes, granules, gelules, suspensions buvables,sirops ou suppositoires.
L'invention se rapporte aussi a un proc~de d'obten-tion des acides oxo alcano~ques de formule generale II qui consiste a soumettre une ~-acyl cycloalcanone de formule générale IV:
J
(A - C ~ B)n,~ 6 - Rl (IV) - O
dans laquelle A, B, Rl et n sont definis comme precedemment a une hydrolyse en milieu alcalin pour former un acide de formule II:

Rl - ICl - (Cl) - COOH (II) L'hydrolyse alcaline est effectuee de preference par un hydroxyde de metal alcalin ou une base forte comme par exemple la soude, la potasse ou la lithine.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention des ~-acyl cycloalcanones de formule generale IV qui consiste en ce que l'on soumet une cycloalcanone de formule generale V:
, _ ___~0 (A - C - B)n J (v) a l'action d'une amine secondaire lineaire ou cyclique pour former une enamine de formule generale Vl:

~x _ ___ ~ N ~ y (A - C - g)n IJ (VI) dans laquelle X et Y representent un radical alcoyle inferieur ou un radical phenyle ou forment ensemble une cha~ne alcoylene eventuellement interrompue par un hetero-atome -et soumet cette derniare a l'action d'un derivé
fonctionnel d'acide alcoylcarboxylique de formule genérale VII:
Rl - CO - Z (VII) dans laquelle Rl est defini comme precedemment et Z
est un atome d'halogene ou le reste Rl COO -: 10 pour obtenir la ~-acyl cycloalcanone de formule generale IV:

~
(A - C - B~n 6 ~ Rl (IV) _ _ -- O
D'une maniare preferee l'enamine de formule VI est une pyrolidylenamine, une morpholylenamine ou une diethyl-enamine. Le derive fonctionnel de formule VII est de prefe-rence un chlorure ou un bromure.
La condensation est effectuee en presence ou en l'absence d'un catalyseur acide comme par exemple le tri-fluorure de Bore ou le Chlorure d'Aluminium.
Les acides oxo alcano;ques de formule generale II
peuvent egalement etre obtenus selon un procede qui consiste a soumettre a l'esterification un acide dicarboxylique de formule ( / ) <
B n COOH

g ;

dans laquelle n eSt un nombre entier Yariant de 4 à 10, et A et B sont definis comme precedemment pour former l'ester dialcoylique correspondant, saponifie selectivement ce dernier pour former un ester monoalcoylique de formule )"
~ 1 \ C00 alcoyle soumet celui-ci a l'action d'un agent d~halogenation pour former l'halogenure d'acide correspondant, que l'on fait reagir avec un organo-cadmien de formule Rl Cd X (Rl etant defini comme precedemment et X est un anion~
pour former un ester cetonique de formule ~A~ / C00 alcoyle ~lJn \ C0-Rl que l'on saponifie finalement pour obtenir un acide de formule ~AI\
~B) L'etape de dedoublement des composes selon l'inven-tion est effectuee de preference sur les composes de formule I.
- Elle peut être egalement effectuee sur un compose intermediaire comme les acides de formule generale II. Elle peut aussi etre effectuee sur les derives amines resultant de l'hydrogenolyse du groupe benzyle et de l'esterification de la fonction acide.
Le compose de formule generale VII qui en r~sulte R-NH - CH - (C) n - C00 alcoyle (VII) 1~ B

_ 10 -peut être d~double par un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide d-camphorique, l'acide l-mentoxyacetique, l'acide d-camphosulfonique, l'acide bis naphtalenephosphonique, l'acide N,N-dimethyl d-tartramique ou l'acide d-glucose phosphorique.
L'acide de formule generale VIII:

Rl (~) (Vlll) peut aussi être dedouble. On utilise a cette fin une base optiquement active comme par exemple l'ephedrine, la brucine, la quinine, la sparteine ou l-p. nitrophenyl 2-dimethylamino propane diol.
Les sels optiquement-actifs ainsi obtenus sont hydro-lys~s puis condenses avec un benzaldehyde ou une phenyl alcoyl cetone en milieu reducteur et en effectuant si necessaire une saponification.
Les benzylamines de formule generale III sont decrites dans la litterature. Elles sont en general obtenues en condensant le benzaldehyde ou la phenylalcoylcetone corres-pondant avec une alcoylamine ou l'ammoniac en presence d'un agent d'hydrogenation.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
Acide dl p. fluorobenzylamino-7 methyl-10 undecano~que - a) Preparation du morpholino-l cyclohexène-l A une solution de 295 9 (3 moles~ de cyclohexanone et 261 9 (3 moles) de morpholine dans 800 cc de benz~ne, on ajoute 1.5 9 d'aride p. toluenesulfonique, et porte a reflux.
L'eau formee au cours de la reaction est eliminee par distil-- lation ozeotropique. Apr~s 20 heures de reflux, on elimine lebenzene et distille sous vide. On obtient 379 9 d'une fraction Eb2 115-117 correspondant Rdt ~ 76% au morpholino-l cyclo-hexene-l n - 1.5122.

b) Preparation de (methyl-4' valéryl)-2 cyclohexanone A une solution de 16.7 g (0.1 mole) de mcrpholino-l cyclohexone-l dans 45 cc de chloroforme, on aioute 10.1 g (0.10 mole) de triethylamine et on introduit en 1 heure une solution de 13.4 9 (0.10 mole~ de chlorure d'isooaproyle dans 15 cc de chloroforme. Apras agitation 2 heures a temperature ambiante, on porte 3 heures a 60. Apras une nuit au repos, on ajoute 150 cc d'acide chlorhydrique. On elimine la phase chloroformique. La phase aqueuse amen~e a pH 6 est extraite au chloroforme. La phase organique est lavee a H20, puis sechee sur sulfate de sodium filtree puis evaporee.
Le residu brut 20.1 9 est distille sous vide.
Rdt _ 10.3 g Eb96-100 n 1.4895 Rdt - 55%
0,3 D
Analyse C12H2002 ~ (196,28) C% H%
Calcule 73.43 10.27 Trouve 72.91 10.13 c) Preparation de l'acide oxo-7 methyl-10 undecanoïque On ajoute a 70 cc de soude a 5%, 10 9 (0.052 mole) d'isocaproyl-2 cyclohexanone et on porte a reflux pendant 2h 30. La phase aqueuse est acidifiee avec HCl 4N, puis on extrait a l'ether. La phase organique lavee avec une solution saturee de chlorure de sodium est sechee sur Na2S04, filtree, ~vaporee. Le residu (9 g) cristallise a temperature ordinaire.
Rdt 81%. Recristallisation dans pentane.

Rdt : 6.2 9 PF : 49 - 51 Analyse C12H2203 ~ (214,196~
C% H%
Calcule 67.25 10.34 Trouve 67.05 10.28 d) Preparation de l'acide dl p. fluorobenzylamino-7 methyl-10 undecano-ique A une solution de 3 9 (0.014 mole) d'acide oxo-7 methyl-10 undecano'ique dans 20 cc d'ethanol, on ajoute 1.75 g (0.014 mole) de p. fluorobenzylamine et 1.4 9 ~0.014 mole) de methylamine. On chauffe une nuit a 40C. On ajoute 0.1 9 de PtO2 et hydrogene a pression ordinaire a 40. Apres absorption de 330 cc H2 (theorie : 350 cc), on filtre le catalyseur, evapore la solution sous vide. L'huile cristallise a tempera-ture ordinaire.
Rdt : 4.2 9 Rdt : 94%
Recristallisation dans l'acetonitrile (30 cc). Le produit recristallise est filtre, lave avec de l'acetonitrile glace, seche sous P205 en dessicateur.
Rdt : 3 9 PF : 84 - 85 Analyse ClgH30FN02 ~ (323,438) C% H% N%
Calcule 70.56 9.34 4.33 Trouve70.36 9.11 4.47 70.70 9.22 4.42 EXEMPLES II a YIII, XI et XII
Utilisant le procede decrit dans l'Exemple I, on a obtenu les composes suivants:
EXEMPLE II
Acide dl p. fluorobenzylamino-7 methyl-9 decanoïque PF : 79 - 83 (acetonitrile) en passant par la (methyl-4' valeryl)-2 cyclohexanone et l'acide oxo-7 methyl-9 decanoïque.

-EXEMPLE III
Acide dl p. fluorobenzylamino-7 methyl-8 nonanoïque PF : 88 - 89 tacetate d'ethyl) en passant par l'isobutyroyl-2 cyclohexanone et l'acide oxo-7 methyl-8 nonanoïque.
EXEMPLE IV
Acide dl p. fluorobenzylamino-7 dimethyl-9,9 decanoïque PF : 63 - 65 (acetonitrile) en passant par la dimethyl-2,2 isobutyl-4 cyclohexanone et l'acide oxo-7 dimethyl-9,9 decano~que.
EXEMPLE V
Acide dl p. fluorobenzylamino-6 methyl-7 decano'ique PF : 109 - 115 (acetonitrile) en passant par l'isobutyroyl-2 cyclopentanone et l'acide oxo-6 methyl-7 octanoïque.
EXEMPLE VI
Acide dl dimethyl-4,4 p. fluorobenzylamino-7 methyl-8 nonano'ique PF : 145 - 148 (methyl cellosolve) en passant par l'iso-butyroyl-2 dimethyl-4,4 cyclohexanone et l'acide oxo-7 methyl-8 nonano~que.
EXEMPLE VII
Acide dl p. chlorobenzylamino-7 methyl-8 nonano9que PF : 79 - 85 (acetonitrile) à partir de la p. chlorobenzyl-amine.
EXEMPLE VIII
Acide dl m. m~thoxybenzylamino-7 methyl-8 nonano-ique PF : 64 - 67 a partir de la m. methoxybenzylamine.
EXEMPLE IX
Acide 1. p. fluorobenzylamino-7 methyl-8 nonano-ique (isomère levogyre) PF : 91 - 100 (acetonitrile) a partir du compose rac~mique de l'Exemple III en le dedoublant a l'aide de l'acide d-tartrique.

- - ~
10636~9 EXEMPLE X
Acide d. p. fluorobenzylamino-7 methyl-8 nonano-ique (isomere dextrogyre) PF : 91 - g9 ~ partir du compose racemique de l'Exemple III
par dedoublement a l'aide de l'acide l-tartrique.
EXEMPLE XI
Acide dl p. fluorobenzylamino-9 methyl-10 undecano-ique a partir de p. fluorobenzylamine et de l'acide oxo-9 methyl-10 undecanoique. PF : 78 - 82 (acetonitrile).
EXEMPLE XII
Acide dl p. fluorobenzylamino-8 methyl-9 decano~que a partir de p. fluorobenzylamine et de l'acide oxo-8 methyl-9 decano-ique. PF : 110 - 114 (acetonitrile).
EXEMPLE XIII
Essais pharmacologiques des composes de l'invention a) Toxicite aiguë
La toxicite aiguë moyenne (DL50) des composes de l'invention determinee sur des souris de souche CD pesant environ 20 9 par voie orale et par voie intraperiton~ale s'echelonne selon les composes entre 50 et 200 mg/kg par voie intraperitoneale et entre 100 et 300 mglkg par voie orale.
b) Effets sur le systeme nerveux central chez la souris La premiere dose active provoque une legere diminu-tion de la mobilite et du tonus musculaire chez les souris.
Des doses plus elevees amenent des convulsions, de la mydriase, des tremblements et une augmentation du rythme respiratoire.
Il n'appara1t pratiquement aucun symptôme d'intoxication, aucun etat de depression ni aucun etat d'hyperexcitabilite.

10636~9 c) Effet d'excitation sur les voies d'excitation somes-thesiques (test des ebrouements du chien mouille) Les composes de l'invention ont ete testes sur des lots de rats males pesant aux environs de 150 9 (souche Long Evans). Chaque lot resoit, par voie intraperitoneale, une dose de principe actif a l'exception d'un lot qui ne resoit que le solvant. On denombre le nombre d'ebrouements produits par le principe injecte, pendant une duree de 30 minutes, par periodes de 5 minutes. L'addition de tous ces ebrouements donne une valeur de l'effet moyen pour chaque lot. Les resultats obtenus sont proportionnels a la dose injectee.
Les doses injectees varient de 6.5 mg/kg a 50 mg/kg.
Le nombre d'ebrouements moyen par animal s'echelonne entre 50 et 175 a 25 mg/kg et est superieur a 120 a la dose de 50 mg/kg.
En outre, pour l'acide dl 2,8-dimethyl 7(p. fluoro-benzylamino nonanoique) l'effet activateur se manifeste a des doses encore plus faibles:
a 500 y/kg 75 a 1 mg/kg 82 a 6 mg 25/kg 145 a 12 mg 5/kg 192 a 25 mg/kg 176 d) Effet inhibiteur sur l'aggressivite Ce test a ete effectue sur des souris isolees ou des rats mâles isoles ayant prealablement subi l'ablation des bulbes olfactifs selon la methode decrite par L. Valzelli, : Aggressive Behaviour 1969, pp. 70 - 76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam), et celle decrite par P. Karli, M. Vergnes et F. Didiergeorges, Aggressive Behaviour 1969, pp. 47 - 55.

Aux doses de 10 à 50 mg/kg chez la souris, par voie intrap~ritoneale, les composes de l'invention diminuent de 20 a 45% le nombre des attaques entre animaux et le score d'aggressivite.
Chez le rat, les doses de 6.25 mgtkg a 50 mg/kg, par voie intraperitoneale, r~duisent le nombre des animaux muri-cides de 100% environ (lots temoins) a 40% environ.
L'effet inhibiteur sur l'aggressivite des animaux ne s'accompagne d'aucun effet secondaire comme hyperactivite ou un etat de depression.

.,:

.
:

lO~Ç19 DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

: La presente divulgation supplementaire se rapporte à des derives des acides benzylamino alcanoïques decrits et revendiques dans la demande principale.
La presente divulgation supplementaire se rapporte plus precisement aux amides et aux esters des acides benzyl-amino alcanoiques (I).
Elle a specifiquement pour objet un procede d'obten-tion des composes de formule generale IX:

~ CH - N - CH - X - CO - Z (IX) dans laquelle Rl est un radical alcoyle ayant de ~ 3 a 6 atomes de carbone, ; R2 est de l'hydrogene ou un radical alcoyle : inferieur, - R3 est un atome d'hydrogene, un halogene, un radical alcoxy inferieur, un radical trlfluoromethyle, trifluoro-methoxy, acetylamino, sulfamido, alcoyl inferieur amino-.
sulfonyl, di(alcoyl inferieur) aminosulfonyl, cyano ou acyle derive d'un acide carboxylique de bas poids moleculaire, ; 20 R4 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, `. X represente un radical alcoylene inferieur ayant de ` 4 a 10 atomes de carbone, et Z represente un radical OR" dans lequel R" est un radical alcoyle inferieur, un radical alcoyle inferieur dont la cha~ne alcoyle est substituee, un radical phenyle ou un radical phenyle substitue - ou un radical - N~

, g dans lequel R et R', simultan~ment ou distinctement, representent de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur, un radical phenyle, un radical phenyl alcoyle inferieur ou bien R' et R forment ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 2 a 6 atomes de carbone, eventulle-ment interrompue par un ou deux het~roatomes.
Ce procede est caracterise par le fait que lorsque Z
represente un radical ~ l'on fait agir un acide ~-benzyl-aminoalcoylcarboxylique de formule generale II:

l 9 dans laquelle Rl, R2, R3, R4 et X sont définis comme precédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels avec une amine de formule générale X
R

HN ~X) ~ R' dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment pour obtenir un composé de formule générale IXa R
R3 ~ - C~ C~ - X - CO ~ (IX

dans laquelle les substituants R3, R4, R2, Rl, X, R et R' gardent les significations anterieures, que l'on peut si necessaire, - lo salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomères optiques à l'aide d'un acide organique optiquement actif.
et lorsque Z represente le radical OR"
on fait reagir un sel de metal alcalin d'un acide de formule générale II
!

3 R4 R~ (II) dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4 et X gardent les significations anterieures avec un halogenure d'alcoyle ou un halogenoaryle ou bien un acide de formule generale II avec un alcanol de formule R" OH dans laquelle R" est un radical alcoyle inferieur ou un radical alcoyle infe-rieur dont la chaîne alcoyle est substituee ou u~ phenol en présence=d'un ca~alyseur acide puis si désiré, dedouble-~'~ester abtenu~de for~ule IXb , par salification à l'aide d'un acide organique optiquement-actif.

Le procede d'amidification est mis en oeuvre de preference en utilisant un acide de formule generale I, seul ou en présence d'un agent susceptible d'activer le carboxyle comme un dialcoylcarbodiimide ou un dicycloalcoylcarbodiimide ou d'un agent deshydratant comme l'ethoxy-acetylène ou le carbonyldiimidazole. Le procede peut également etre mis en oeuvre en utilisant le chlorure cuivrique ou le chlorure fPrrique ~, . 23 ~:~

10~i3619 comme activateur de la réaction.

L'amidification peut aussi etre realisée en produisant d'abord un dérivé fonctionnel d'un acide de formule générale II formé "in situ"
comme par exemple un ester d'alcoyle ou un chlorure d'acide.

Il est ainsi possible de former "in situ" un ester méthylique par action du diazométhane en solution dans le chlorure de méthylène sur un acide de formule générale II puis apres avoir chassé l'excès de réac-tif, faire réagir l'amine de formule générale X en présence d'un agent bas ique .

On peut aussi former un chlorure d'acide in situ en faisant réagir sur un acide de formule générale II en solution dans un solvant polaire aprotique un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle ; ou le chlorure de sulfuryle. On obtient ainsi un chlorure d'acide qu'on isole pas et qu'on met directement en réaction avec un~amine de formule générale X~ pour former un composé de formule générale IX dans ]equel Z est un radical amino N
R' Le dérivé fonctionnel peut etre aussi un ester d'alcoyle inférieur comme un ester méthylique, éthylique ou isopropylique ou un ester arylique comme un ester de phényle, de chlorophényle ou de nitrophényle.

L'amidification est effectuée de préférence en utilisant un agent basique de condensation comme le méthylate de sodium, l'amidure de sodium, un dialcoylamidure de lithium ou le terbutylate de sodium ou de potassium.

Les composés de formule génerale IXsont des composés basiques et peuvent former des sels par addition d'un acide mineral ou organique, de préférence un acide therapeutiquement compatible. Les acides les plus generalement utilises pour salifier les composes de formule generale IX
sont notamment des acides mineraux comme l'acide fluorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique ; ou bien des acides organiques carboxyliques~
sulfoniques ou phosphoriques comme l'acide formique, l'acide acetique, ~',.'`~ .

l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide benzène sulfonique, l'acide p.toluène sulfonique, l'acide iséthionique, un acide naphtalène sulfonique ou l'acide éthylphosphorique.

; On peut egalement former des sels avec des acides optiquement-actifs, notamment en vue d'un dédoublement, comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide ascorbique, l'acide NN-diméthyl d-tartramique, l'aclde camphosulphonique ou un acide bis naphtyl phosphonique optique-ment-actif.

Les composés de formule générale ~ comportent au moins un atome de carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoubles en leurs isomères optiques. Le dedoublement peut être effectue par salifi-cation du compose de formule generale IXau moyen d'un acide optiquement actif ou bien en utilisant une matière première dejà dedoublee comme par exemple un acide aminoalcoylcarboxylique déjà dédoublé ou un ester d'alcoyle de l'acide aminoalcoylcarboxylique dédoublé.
~' Les composés de formule générale ~ possèdent des propriétés pharmacologiqu~s intéressantes et en par~iculier des propriétés anti-aggressives et anxiolytiques. Ainsi chez les rongeurs (rats ou souris) rendus aggressifs par isolement ou maintien dans le noir, l'instinct de combat ou l'instinct muricide est sensiblement atténué ou même annulé par administration d'un des composés de formule générale I ou d'un de leurs sels.

Ils trouvent de ce fait et du fait de leur faible toxicite, un emploi en medecine humaine ou veterinaire notamment pour prévenir ou traiter les etats d'aggression resultant d'anxiete, d'etat de tension ou de stress. Ils n'entraînent ni etat d'hyperagitation, ni état de depression. Ce ne sont ni des anti-depresseurs ni des neuroleptiques.

La posologie unitaire peur varier selon l'âge ou le poids du sujet, la voie d'administration et la severite de l'indication therapeu-tique. D'une manière generale elle varie de 10 à 500 mg par prise ^ unitaire. Elle s'echelonne entre 50 et 2 000 mg par jour chez l'homme.

Les ~ompositions pharmaceutiques sont conditionnees sous une des formes convenant pour l'administration par voie parenterale, buccale, ; perlinguale ou rectale, co~me par exemple les comprimés nus ou enrobés, ~2 , . 10636~9 ~, les dragées, les gélules, les granulés, les gouttes, les solutés ou ~- suspensions injectables présentées en ampoules, en flacons multi-doses, en ampoules-injectables ; en comprimés sublinguaux ou en suppositoires.

Pour autant que l'invention soit concernée, le terme "alcoyle `' 5 inférieur" est employé pour désigner une chaîne hydrocarbonée ayant de I à S atomes de carbone ; le terme "alcoxy inférieur" est employé pour désigner un radical alcoyle inférieur, défini comme précédemment, relié
a un atome d'oxygene comme par exemple méthoxy, éthoxy, butoxy, isopro-poxy etc... Le terme alcényle inférieur est employé pour désigner une chaine hytrocarbonée comportant une ou plusieurs double liaisons et ! ayant de 2 a 10 atomes de carbone comme par exemple allyler méthallyle, diméthylallyle, but-2-ényle, triallylméthyle.

Lorsque R et R' forment ensemble une chalne alcoylene, ils représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont unis un hétérocycle azoté ayant de 3 a 7 atomes comme un noyau azétidine, aziridine, pyrro-lidine, pipéridine ou hexaméthylene imine. Lorsque la chaîne alcoylène est interrompue par un ou deux hétéroatomes, comme par exemple le soufre, l'oxygene ou l'azote, le cycle formé est notamment la morpholine, thiamorpholine, la diazépine, l'oxazépine, la thiazolidine, la pyrazo-lidine, ou l'oxazolidine.

Le groupement X représente une chaîne hydrocarbonée ayant de 4 a 10 atomes de carbone et notamment une cha;ne (- C -) A
dans laquelle A et/ou B sont de l'hydrogene, un radical méthyle ou un radical éthyle, et n représente un nombre entier variant de 4 a 10 avec la restriction que tous les atomes de carbone de cette chaîne ne sont pas substitués par un méthyle et/ou un éthyle simultanément.

Des exemples du groupement X sont plus particulierement un radical n-butyle,n-pentyle, 2-méthylbutyle, 2,2-diéthylbutyle etc En ce qui concerne le substitua~t R", le terme "alcoyle substitué"
désigne un radical alcoyle inférieur dont la cha;ne hydrocarbonée porte , ;- un ou plusieurs substituants tels qu'hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy inférieur, diacoylamino ou un hétérocycle azoté. On pourra citer a titre d'exemple le radical diméthylaminopropyle, ~-éthoxy ~-éthoxy, méthoxymé~hyl, :: .

,.:,. ~`.~j`

~ :
. , 1063~;19 ribityl, pentaérythrityl, butane 2,3-diol, un pyridyl alcoyi inférieur, un morpholinoalcoyl inférieur, un furylalcoyl inférieur, un (N-éthyl pyrrolidinyl-2) méthyl, un radical isopropylidène dioxypropyl, ou un radical ~- ou ~-glycéryl.

Les esters de formule IXpeuvent également exister sous forme racémique ou optiquement-active. On obtient les esters optiquement-actifs par dédoublement du racémique par salification a l'aide d'un acide orga-nique optiquement-actif. On peut aussi soumettre l'ester a une débenzyla-tion par hydrogénolyse, salifier le groupe amino libre par un acide optiquement-actif, séparer les sels diastéréoisomérique, puis combiner l'isomere cherché avec un dérlvé phénylcarbonylé de formule générale XI
' CO - R4 (XI) dans laquelle R3 et R4 ont les significations fournies antérieu-rement, dans des conditions réductrices comme par exemple sous hydrogé-; IS nation catalytique, pour former l'ester optiquement-actif de formule générale IX

L'invention a aussi pour objet les composés de formule générale IX

~ IX2 (IX) dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4, X et Z sont ~- 20 définis comme précédemment, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de l'invention ou un de ses equivalents chimiques evidents.
.
L'invention se rapporte aussi aux ~-(benzylamino) alcoyl carboxamides de formule generale IX

2 ~ R
R3 ~ 4 1 (IXa) ... .

- dans laquelle Rl, R2, R3, R4, X, R et R' gardent les significa-tions fournies antérieurement, .- sous forme racémique ou optiquement-active chaque fois qu'ils sont obtenus par le procede de l'invention S qui consiste à faire reagir un acide de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels avec une amine de formule genérale X

L'invention se rapporte encore aux esters d'acides ~-benzyl-amino alcoyl carboxyliques de formule générale IXb

3 ~ CH - N - CH - X - C00R" (IXb) dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4 et X gardent les significations antérieures et R" représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substituée, un radical phényle ou un radical phényl substitué
~5 chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé qui consiste à faire réagir un sel de métal alcalin d'un acide de formule générale II

3 ~ C - ~ - CH - X - COOU ~II) . dans laquelle les substituants Rl, R2, R3, R4 et X gardent les -:, significations antérieures, . 20 avec un halogenure d'alcoyle ou un halogenoaryle ou bien un ~- acide de formule generale II avec un alcanol de formule R" OH dans . laquelle R" est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inferieur dont la chaîne alcoyle est substituée, en présence d'un cata-` lyseur acide ou un phenyl, puis si desiré dédouble l'ester obtenu par salification à l'aide d'un acide organique optiqu~ment-actif.
.
:.- ;`
.. . .

. . , ..

:

Les esters de formule generale IV sont des inter-mediaires de synthese tres utiles pour former notamment les amides de formule genérale IXa.
Ils peuvent aussi trouver un emploi en therapeutique humaine ou animale dans les memes conditions que les acides de ; formule generale II.
On les melange avec un excipient inerte pharmaceu-tiquement compatible et on les repartit en formes pharmaceu-tiques.
Les acides et les sels de depart repondant a la formule generale II sont obtenus selon le procede decrit dans le brevet belge 833,238. 0 Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Ces temperatures sont exprimees en degres centi-grades.
PREPARATION DES MATIERES PREMIERES
Préparation I
Acide 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl nonanoïque (isomere levogyre) Stade A
Au depart de 240 9 d'acide dl 7-(p. fluorobenzyl-amino) 8-methyl nonanoïque dans 500 ml d'ethanol en presence de 5 ml d'acide sulfurique, on obtient 18897 de dl 7-(p.
fluorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle soit un rende-ment de 67%. Le point d'ebullition du produit pur est 142-147 sous 0.01 mm de Hg.
Stade B
;~ Apres avoir dissout 125 9 de dl 7-tp. fluorobenzyl-amino) 8-methylnonanoate d'ethyle dans 550 ml d'ethanol on ajoute 8 9 de charbon palladie et on purge le recipient par barbotage d'azote. On effectue alors l'hydrogenation a ~ 1063619 pression atmospherique a une temperature voisine de 6Q. Au bout d'une heure la quantite theorique d'hydrogene est absor-bee, le catalyseur est separ~ et lave a plusieurs reprises a l'ethanol. Les filtrats ethanoliques sont reunis, decolores par traitement au noir active et filtres. Le solvant est ensuite evapore a sec. On obtient ainsi 92 9 de dl 7~amino 8-methylnonanoate d'~thyle que l'on purifie par distillation fractionnée. On obtient avec un rendement de 93~ le dl 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle sous forme d~un liguide de point d'ebullition 84-87 sous 0.01 mm Hg.

n = 1.4470 Titration protometrique = 102 + 2%
Stade C
On redissout 60.5 9 de dl 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle dans 400 ml d'ethanol. On ajoute apres dissolution 42 9 d'acide d (~) tartrique sous forte agitation. On amorce ensuite la cristallisation par grattage et on laisse le melange cristall;n au repos pendant une nuit en glaciere. Les cristaux sont separes par filtration, essores puis purifies par une nouvelle sristallisation de l'~thanol. On obtient ainsi 26 9 de d (~) tartrate brut fondant a 100-103.

pouvoir rotatoire ~ ~ = ~ 204 (c = 1% eau) ~" ~ ~ = ~ 479 (c = 1% eau) Le degre de purete optique est verifi~ par chromato-graphie en phase vapeur. Il est superieur a 95%.
Stade D
- Le d (~) tartrate de 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle (dextrogyre) est transforme en base au moyen d'une solution hydroethanolique de soude. On evapore ensuite le solvant. On obtient ainsi 1298 de 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere dextrogyre).
Point d'ebullition = 85-89/ 0.05 mm Hg pouvoir rotatoire ~ ~ = + 147 (c = 1% ethanol) ~ 413 (c = 1% ethanol) Stade E
_ _ _ _ _ On ajoute 12 9 de p. fluorobenzaldehyde dans une solution de 10 9 de 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere dextrogyre). Le melange est porte au reflux pendant ; 90 mn puis laisse refroidir a temperature ambiante. On ajoute alors 10 9 de triethylamine et 095 d'oxyde de platine. On porte le melange dans une fiole a hydrogener et on effectue l'hydrogenation a pression ordinaire jusqu'a ce que la quan-t;te theorique d'hydrogene soit absorbee. On separe le cata-lyseur qu'on lave a plusieurs reprises a l'ethanol et on joint les filtrats-~thanoliques ~ la solution d'hydrogenation. Le solvant est alors distille a siccite et on recupere un residu cristallin incolore. Apres recristallisation de l'ether isopropylique on recueille le 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere levogyre) avec un rendement ~-- de 89%.
~,~ Point d'ebullition: 128-134 sous 0.02 mm Hg 22 = _ 34 (c = 1% ethanol) = - 16Q3 (c = 1% ethanol) De la meme maniere en utilisant a la place de p.
fluorobenzaldehyde, le m. methoxybenzaldehyde on obtient le 7-(m. methoxybenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere levogyre), en utilisant le p. chlorobenzaldehyde on obtient le 7-(p. chlorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere levogyre) en utilisant l'acetophenone on obtient le 7-(a-methylbenzylamino) 8-methylnonanoate d'~thyle (isomère levogyre) en utilisant la propiophenone on obtient le 7-(a-ethylbenzylamino) 8^methylnonanoate d'ethyle (isomère levogyre).
Stade F
On dissout 692 de 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl-nonanoate d'ethyle dans 25 ml d'ethanol. On ajoute a la solution 100 ml d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium dans l'ethanol et le melange est refroidi à 10 pendant 2 heures sans agitation. On acidifie ensuite legerement par addition acide acetique et on laisse reposer le melange reactionnel pendant une nuit. On separe l'insoluble par filtration et on evapore a sec le filtrat. On obtient ainsi l'acide 7-(p.
fluorobenzylamino) 8-methyl nonanoique (isomere levogyre) avec un rendement de 90% - l'acide est purifie par recristallisa-tion de l'ac~tonitrile. Il fond a 91-100 - - 5l (c = 1% tampon pH 7 - - 165 (c = 1% tampon pH 7 ~3 = 8 2 (c = 1~ tampon pH 10) - - 278 (c - 1% tampon pH 10) De la même maniere les esters ethyliques des acides 7-(m. methoxybenzylamino) 8-methyl nonano~que, 7-(p. chlorobenzylamino) 8-methyl nonano;que, 7-(a-methylbenzylamino) 8-methyl nonanoïque, :; 7-(a-ethylbenzylamino) 8-methyl nonanolque (isomeres l~vogyres) ont ete saponifies pour fournir l'acide levogyre correspondant.
Pr~paration II
Acide 7-(fluorobenzylamino) 8-methyl nonanoique (isomere dextrogyre) Stade A
_ _ _ _ _ _ A partir des liqueurs-meres du stade C de la prepa-ration I on obtient apres concentration sous pression reduite puis conversion en base, addition d'acide 1(-) tartrique puis isolement du 1(-) tartrate qui a pr~cipite et recristallisa-tion de l'ethanol, 30 9 de 1(-) tartrate de 7-amino 8-methyl-`. nonanoate d'ethyle.
Le compose apres recristallisation fond a 1 oo-l 30C
578 = - 20 (c = 1% eau) 365 = - 466 (c ~ 1% eau) Le 1(-) tartrate est ensuite transforme en base (rendement 1594) ~ ~ 578 ~ - 145 (c-- 1% ethanol) 365 = - 406 (c = 1% ethanol) Stade B
_ _ _ _ _ _ _ En utilisant le mode operatoire du stade E de la preparation I on obtient avec un rendement de 82% le 7-(p.
fluorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomare dextrogyre).
: Eb ~ 140-141 sous 0.08 mm Hg = 1 36 (c = 1~ ethanol) = + 166 (c = 1% ethanol) Stade C
En utilisant le mode operatoire du stade F de la preparation I on obtient l'acide 7-(p. fluorobenzylamino) ~ 8-methyl nonano'ique avec un rendement de 90%.
F = 91-99 ~; ~ ~ ~ ~ 5 (c = 1% tampon pH 7) ~ ~ 157 (c = 1% tampon pH 7) = ~ 79 (c = 1% tampon pH 10) 269 (c = 1% tampon pH 10) Preparation III
6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyloctanoate d'ethyle (isom~re dextrogyre) En utilisant le mode operatoire de l'exemple I on obtient successivement au depart l'acide dl 6-(p. fluoro-benzylamino) 7-methyl octanoïque:
- dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyloctanoate d'ethyle :: Eb 0.02 = 138-142 n = 1,4905 20 ~ - dl 6-amino 7-methyloctanoate d'ethyle Eb 0.08 = 84-86 n = 1,4423 - 6-amino 7-methyloctanoate d'~thyle (isomere-dextrogyre) Eb 0.08 ~ 84-86 ; 32 n = 1.4423 D
- 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyloctanoate d'ethyle (isomere dextrogyre) Eb 0.005 = 132-135 n = 1.4788 D
32 (c ~ 1~ ethanol) 58~
~ 1 155 (c = 1% ethanol) EXEMPLE XIV
dl NN-dimethyl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyl octanamide Apres avoir dissout 14 9 d'acide dl 6-(p. fluoro-benzylamino) 7-methyl octanoique dans 380 ml d'hexamethyl-phosphorotriamide, on refroidit la solution a 0 puis on ajoute goutte a goutte 3 ml de chlorure de thionyle fra~che-ment distille. Le melange est maintenu sous agitation pendant

4 heures puis on ajoute 8 g de dimbthylamine dans 20 ml d'hexamethylphosphorotriamide. Ce melange est maintenu sous agitation pendant 12 heures a temperature ambiante puis dilue a l'ether. Le chlorhydrate de NN-dim~thyl 6-(p. fluorobenzyl-amino) 7-methyl octanamide commence a precipiter. On laisse reposer pendant 4 heures en glaciere puis on separe les cristaux par filtration, les essore puis les lave a l'ether et les seche. Le chlorhydrate de NN-dimethyl 6-(p. fluorobenzyl-amino) 7-methyl octanamide est obtenu pur apres recristallisa-; tion de l'ethanol.
On le transforme en base par dissolution dans l'eauet alcalinisation par addition de carbonate de soude. La base libre, insoluble dans l'eau est s~paree par decantation, lavee :

a l'eau et distillee sous vide. Le NN-dimethyl 6-(p. fluoro-benzylamino) 7-methyl octanamide distille a 178-182 sous 0.1 mm Hg.

` n - 1.5070 EXEMPLE XV
dl N-methyl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyl octanamide En operant selon le mode operatoire de l'exemple XIV
au départ de l'acide dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyl octanoique et de la methylamine, on obtient le dl N-methyl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyl octanamide qui distille a 180-190 sous 0.1 mm Hg.
EXEMPLE XVI
dl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl nonanamide En operant selon le mode operatoire de l'exemple XIV
au depart de l'acide dl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl-nonanoique et de l'ammoniaque on obtient le dl 7-(p. fluoro-benzylamino) 8-methyl nonanamide sous forme d'un liquide dis-tillant a 198-204 sous 0.01 mm Hg.

n = 1.5098 EXEMPLE XVII
dl Morpholino 6-(p. fluorobenzylamino3 7-methyl octanamide On dissout 9 9 de dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyloctanoate d'ethyle dans 50 ml de tetrahydrofuran puis on ajoute 095 de m~thylate de sodium sec sous agitation. Lorsque la suspension est devenue homog~ne, on porte le melange â 50 environ et ajoute progressivement une solution de 5 ml de morpholine dans 25 ml de tetrahydrofuran. On change au ref~lux du solvant pendant 4 heures puis on distille l'ethanol forme.
On dilue alors le melange avec un volume egal d'acide acetique a 50%. La suspension formee est epuisee trois fois a l'ether isopropylique. On separe les phases organiques qu'on lave a l'eau, seche sur sulfate de sodium et filtre. La solution etheree est alors evaporee a sec. On obtient ainsi le dl Morpholino 6-(p. fluorobenzylamino) 7-methyl octanamide.
EXEMPLE XVIII
N-(triallylm~thyl) 7-(p. fluorobenzylamino) 8 methyl nonanamide (isomere dextrogyre) En utilisant le mode operatoire de l'exemple XVII au depart de 16 9 de 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere dextrogyre) et de 8 9 de triallylmethyl-amine, on obtient le N-(triallylmethyl) 7-(p. fluorobenzyl-amino) 8-methyl nonanamide (isomere dextrogyre).
EXEMPLE XIX
dl N-(hexamethylene) 2,8-dimethyl 7-(p. fluoro-benzylamino) nonanamide On dissout 3909 d'acide dl 2,8-dimethyl 7-(p.
fluorobenzylamino) nonano~que (melange d'isomeres ~ et ~) dans 50 ml d'acetone. On ajoute alors une solution de 799 de triethylamine dans 20 ml d'acetone et on refroidit le melange a ~ 5. On introduit ensuite par petites fractions, tout en maintenant la temperature du milieu reactionnel au voisinage de 5 par refroidissement externe, une solution de 698 de chloroformiate d'ethyle dans 25 ml d'acetone. Le melange est abandonne ensuite a la temperature ordinaire pendant 40 minutes et filtre.
On additionne le filtrat avec une solution de 995 d'hexamethylèneimine dans 25 ml d'acetone et le m~lange reac-tionnel est maintenu ~ ~ 10 environ pendant 18 heures. Le 1C~63619 solvant est ensuite chasse par distillation sous pression reduite et le residu sec est repris par un melange de 100 ml d'ether et de 10 ml d'eau. La phase organique est ensuite separee, lavee avec une solution aqueuse de carbonate de sodium puis a l'eau jusqu'a neutralite, sechee sur sulfate de sodium, filtree et amenee a sec.
Le dl N-(hexamethylene)2,8-dimethyl 7-(p. fluoro-benzylamino) nonanamide est purifie par recristallisation d'un melange eau-acetone.
Le rendement global est de 65%.
EXEMPLE XX
N-(~-methylphenylethyl) dl-N-methyl 7-(p. fluoro-benzylamino) 8-methyl nonanamide Stade A
_ _ _ _ _ _ _ Au depart de l'acide dl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl nonanoïque et du formol on forme le deriv~ N-methylenique qu1 est ensu~te reduit en derive N-methyle par hydrogenation catalytique en presence de dioxyde de platine.
L'acide dl N-methyl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl-nonanolque est isole sous forme de sel de sodium, le dl N-methyl 7-(p. fluorobenzylamino) nonanoate de sodium fond au-dessus de 260C (avec dec.).
Analyse C17H27FNNa2 331,40 C H N~
Calcule 65.23 8.21 4.23 Trouve 65.05 8.15 4.21 Stade B
_ _ _ _ _ _ _ dl N-Methyl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl-nonanoate d'ethyle On dissout 3931 de dl N-m~thyl 7-(p. fluorobenzyl-amino) 8-methyl nonanoate de sodium dans 25 ml d'Pau et 100 ml -10636~9 d'ethanol. On ajoute a la solution 7ml 5 d'acide sulfurique avec precaution et le melange est porte au reflux pendant 3 heures. On distille ensuite le solvant, neutralise l'acide libre par addition menagee de bicarbonate de sodium puis distille le residu huileux sous vide. Le dl N-methyl 7-(p.
fluorobenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle est un liquide bouillant a 151-153 sous 0.01 mm Hg. Le rendement de l'este-rif~cation est de 43%.
Stade C
Apres avoir mis 3970 de dl N-methyl 7-(p. fluoro-benzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle en solution dans 40 ml de tetrahydrofuran, on ajoute 095 de terbutylate de sodium.
On chauffe ce melange au reflux et on ajoute a la suspension une solution de 195 de ~-methyl phenylethylamine dans 20 ml de tetrahydrofuran. On maintient a la temperature de reflux ; pendant 2 heures puis on laisse refroidir et distille le ~; solvant sous pression reduite. Le residu est repris par 20 ml d'acide acetique a 50%. On epuise la solution ac~tique a tro~s reprises a l'ether isopropylique, on separe les phases organiques, les lave avec une solution saturee de bicarbonate de sodium puis a l'eau, seche sur sulfate de magnesium et evapore le solvant a sec. On obtient ainsi le N-(~-methyl phenylethyl) dl N-methyl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-methyl nonanamide que l'on purifie par recristallisation de l'ac~tate d'ethyle.
Le compose purifie fond a 74-76.
EXEMPLE XXI
N-(morpholino) 7-(m. trifluoromethylbenzylamino) ` 8-methyl nonanamide (isomere levogyre) , ~

-Stade A
(7-m. trifluoromethylbenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere levogyre) Au depart de 10 g de 7-amino 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere dextrogyre) et de 1795 d'aldehyde m. tri-fluorobenzoique on obtient selon le mode operatoire decrit a la preparation I stade E le 7-(m. trifluoromethylbenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle (isomere levogyre) avec un rende-ment de 74%~
Eb 0.01 ~ 141-142 Stade 8 . N-(morpholino) 7-(m. trifluoromethylbenzylamino) 8-methyl nonanamide (isomere levogyre) Selon le procede de l'exemple IV au depart de 3g70 de 7-(m. trifluoromethylbenzylamino) 8-methylnonanoate d'ethyle et de 5 ml de morpholine, en solution dans 40 ml de tetrahydrofuran on obtient 2985 de N-(morpholino) 7-(m.
trifluoromethylbenzylamino) 8-methyl nonanamide (isomere levogyre) sous forme d'un liquide lncolore.
Le N-morphol;no 7-(m. trifluorométhylbenzylamino) 8-methyl nonanamide (isomere levogyre) est ensuite repris par 40 ml d'ethanol. On ajoute apres complete dissolution une - solution de 299 d'acide malique dans 20 ml d'ethanol. On amorce la cristallisation du malate par grattage. On laisse ensuite le melange cristallin reposer en glaciere pendant 12 heures. On separe alors les cristaux, qu'on essore, rince avec quelques ml d'ethanol et seche sous vide.
Le malate de N-morpholino 7-(m. trifluoromethyl-benzylamino) 8-methyl nonanamide fond vers 240.
EXEMPLE XXII
Etude pharmacologique des composes selon l'invention 106361~
A) determination de la toxicite aiguë
La toxicite aiguë des composes selon l'invention a ete determinee sur des lots de souris de souche CD pesant 20 9 environ auxquelles les produits ont ete administres a des doses variant de 25 a 200 mg/Kg par voie intraperitoneale.
Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts, s'il y en a, sont denombres. La dose lethale moyenne est determinee par le calcul.
La premiere dose lethale est en general de lO0 mg/Kg Oa les deux tiers des animaux meurent. A la dose de 200 mg/Kg tous les animaux meurent. La DL50 peut donc ~tre consideree comme etant voisine de 75 mg/Kg.
B) etude neurologique des composes selon 1'1nven-tion Chez le rat LE une dose de lO mg/Kg par voie intra-peritoneale diminue un peu la respiration. Une dose de 25 mg/Kg entra~ne une perte de la motricité et une diminution de la sensibilite. La respiration est un peu dim~nuee.
:;j Une dose de 50 mg/Kg provoque chez les rats des ebrouements caracteristiques de l'excitation des voies somes-thesiques.
Des doses plus iortes eotra~nent des convulsions.
.~
.
, ~

Claims (48)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Un procédé d'obtention des composés de formule générale I:

(I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, R2 et R4, simultanément ou distinctement, repré-sentent de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, et n est un nombre entier variant de 4 à 10, des sels des composés de formule I avec un acide minéral ou organique, ainsi que des sels des composés de formule I avec une base minérale ou organique, caractérisé en ce que l'on condense un acide oxo alcanoïque de formule générale II:

(II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, et n est un nombre entier variant de 4 à 10, avec une benzylamine de formule générale III:

(III) dans laquelle R2 et R4 simultanément ou distinctement représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, et R3 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle, dans des conditions réductrices et isole le composé
de formule générale I désiré que l'on peut si nécessaire, salifier par addition d'une base ou d'un acide minéral ou organique ou bien dédoubler en ses isomères optiques à l'aide d'un réactif optiquement actif.

2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel les conditions réductrices sont apportées par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel les conditions réductrices sont apportées par un hydrure mixte de métal alcalin comme par exemple un borohydrure de métal alcalin, le cyanoborohydrure de lithium.

4. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel les conditions réductrices peuvent être apportées pendant la condensation ou après que la condensation du composé de formule II avec le composé de la formule III ait eu lieu.

5. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 9-méthyl décanoïque dans lequel on condense l'acide 7-oxo 9-méthyl décanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

6. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 9,9-diméthyl décanoïque dans lequel on condense l'acide 7-oxo 9,9-diméthyl décanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réduc-teur.

7. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque dans lequel on condense l'acide 7-oxo 8-méthyl nonanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

8. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 4,4-diméthyl 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque dans lequel on condense l'acide 4,4,8-triméthyl 7-oxo nonanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

9. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 8-(para fluorobenzylamino) 9-méthyl décanoïque dans lequel on condense l'acide 8-oxo 9-méthyl décanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

10. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 9-(para fluorobenzylamino) 10-méthyl undécanoïque dans lequel on condense l'acide 9-oxo 10-méthyl undécanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réduc-teur.

11. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 2,8-diméthyl 7-(para fluorobenzylamino) nonanoïque dans lequel on condense l'acide 2,8-diméthyl 7-oxo nonanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réduc-teur.

12. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 7-(para chlorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque dans lequel on condense l'acide 7-oxo 8-méthyl nonanoïque avec la para chlorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

13. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 7-(m. méthoxybenzylamino) 8-méthyl nonanoïque dans lequel on condense l'acide 7-oxo 8-méthyl nonanoïque avec la m. méthoxybenzylamine en présence d'un agent réducteur.

14. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque optique-ment actif qui consiste à soumettre le compose racémique corres-pondant à une salification avec un acide optiquement actif et à hydrolyser le sel optiquement actif en résultant.

15. Un procédé selon la revendication 1 pour préparer l'acide dl 6-(para fluorobenzylamino) 7-méthyl octanoïque dans lequel on condense l'acide 6-oxo 7-méthyl octanoïque avec la para fluorobenzylamine en présence d'un agent réducteur.

16. Les composés de formule générale I:
(I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée, R2 et R4, simultanément ou distinctement, repré-sentent de l'hydrogène, ou un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, R3 représente de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical trifluorométhyle, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, et n est un nombre entier variant de 4 à 10, Les sels des composés de formule I avec un acide minéral ou organique, ainsi que les sels des composés de formule I avec une base minérale ou organique, sous forme racémique ou optiquement active chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

17. L'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 9-méthyl décanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

18. L'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 9,9-diméthyl décanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

19. L'acide dl 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

20. L'acide dl 4,4-diméthyl 7-(para fluorobenzyl-amino) 8-méthyl nonanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

21. L'acide dl 8-(para fluorobenzylamino) 9-méthyl décanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 9 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

22. L'acide dl 9-(para fluorobenzylamino) 10-méthyl undécanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 10 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

23. L'acide dl 2,8-diméthyl 7-(para fluorobenzyl-amino) nonanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé
de la revendication 11 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

24. L'acide dl 7-(para chlorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 12 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

25. L'acide dl 7-(m. méthoxybenzylamino) 8-méthyl nonanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 13 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

26. Les acides 7-(para fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoiques optiquement actifs chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 14 ou un de ses équiva-lents chimiques évidents.

27. L'acide dl 6-(para fluorobenzylamino) 7-méthyl octanoïque chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 15 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

REVENDICATIONS ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE

28. Un procédé d'obtention des composés de formule générale IX:

(IX) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ayant de 3 à
6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente un radical alcoylène inférieur ayant de 4 à 10 atomes de carbone, et Z représente un radical OR" dans lequel R" est un radical alcoyle inférieur non substitué ou substitué, un radical phényle ou un radical phényle substitué - ou un radical dans lequel R et R', simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical phényle, un radical phényl alcoyle inférieur ou bien R' et R forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuelle-ment interrompue par un ou deux hétéroatomes, caractérisé par le fait que lorsque Z représente un radical l'on fait agir un acide .omega.-benzylaminoalcoylcarboxy-lique de formule générale II:

(II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédem-ment, ou un de ses dérivés fonctionnels avec une amine de formule générale X
(X) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment pour obtenir un composé de formule générale IX

(IX) dans laquelle les substituants R3, R4, R2, R1, X, R et R' gardent les significations antérieures, que l'on peut si nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral en organique, ou dédoubler en ses isomères optiques à l'aide d'un acide optiquement-actif, et lorsque Z représente le radical OR"
on fait réagir un sel de métal alcalin d'un acide de formule générale II

(II) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et X gardent les significations antérieures, avec un halogénure d'alcoyle ou un halogénoaryle ou bien un acide de formule générale II avec un alcanol de formule R" OH dans laquelle R" est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle infé-rieur dont la chaîne alcoyle est substituée, ou un phénol en présence d'un catalyseur acide puis si désiré, dédouble l'ester obtenu de formule générale IXb (IXb) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X et R" sont définis comme précédemment, en ses isomères optiques par salification à
l'aide d'un acide organique optiquement-actif.

29. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir l'acide dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-méthyl octanoïque avec un agent de chloration dans un solvant polaire aprotique puis condense le chlorure d'acide ainsi formé avec la diméthylamine et obtient le NN-diméthyl dl 6-(p. fluoro-benzylamino) 7-méthyl octanamide.

30. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir l'acide dl 6-p. fluorobenzylamino 7-méthyl octanoïque avec la méthylamine pour obtenir le N-méthyl dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-méthyl octanamide.

31. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir l'acide dl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoïque et l'ammoniaque pour obtenir le dl 7-(p. fluoro-benzylamino) 8-méthyl nonanamide.

32. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir le dl 6-(p. fluorobenzylamino) 7-méthyl octanoate d'éthyle et la morpholine en présence d'un agent basique et obtient le dl morpholino 6-(p. fluorobenzylamino) 7-méthyl octanamide.

33. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir le 7-(p. fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoate d'éthyle (isomère dextrogyre) et la triallyl méthylamine en présence d'un agent basique et obtient le N-(triallylméthyl) 7-(p. fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanamide (isomère dextrogyre).

34. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir l'acide dl 2,8-diméthyl 7-(p. fluorobenzyl-amino) nonanoïque avec le chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine puis condense l'anhydride mixte ainsi formé
avec l'hexaméthylène imine pour obtenir le dl N-(hexa-méthylène) 2,8-diméthyl 7-(p. fluorobenzylamino) nonanamide.

35. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on forme le dl. N-méthyl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanoate d'éthyle par estérification de l'acide dl N-méthyl 7-p. fluorobenzylamino 8-méthyl nonanoïque par l'éthanol en milieu acide puis fait réagir cet ester avec la .beta.-méthyl phényl éthylamine pour obtenir le N-(.beta.-méthyl phényl éthyl) dl N-méthyl 7-(p. fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanamide.

36. Un procédé selon la revendication 28 dans lequel on fait réagir le 7-(m.trifluorométhyl benzylamino) 8-méthyl nonanoate d'éthyle (isomère levogyre) et la morpholine en présence d'un agent basique pour obtenir le N-morpholino 7-(m.trifluorométhyl benzylamino) 8-méthyl nonanamide (isomère levogyre).

37. Les .omega.-benzylamino alcoyl carboxamides de formule générale IX:

(IX) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ayant de 3 à
6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, X représente un radical alcoylène inférieur ayant de 4 à 10 atomes de carbone, R et R', simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical phényl, un radical phénylalcoyle inférieur, ou bien R et R' forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou deux hétéroatomes, sous forme racémique ou optiquement-active chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 28 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

38. Le NN-diméthyl dl 6-(p.fluorobenzylamino) 7-méthyl octanamide chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé

de la revendication 29 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

39. Le N-méthyl dl 6-(p.fluorobenzylamino) 7-méthyl octanamide chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 30 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

40. Le dl 7-(p.fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanamide chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendica-tion 31 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

41. Le dl morpholino 6-(p.fluorobenzylamino) 7-méthyl octanamide chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 32 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

42. Le N-(triallylméthyl) 7-(p.fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanamide (isomère dextrogyre) chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 33 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

43. Le dl N-(hexaméthylène) 2,8-diméthyl 7-(p.fluoro-benzylamino) nonanamide chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 34 ou un de ses équivalents chimi-ques évidents.

44. Le dl N(.beta.-méthyl phényléthyl) N1-méthyl 7-(p.
fluorobenzylamino) 8-méthyl nonanamide chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 35 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

45. Le N-morpholino 7-(m.trifluorométhyl benzylamino) 8-méthyl nonanamide (isomère levogyre) chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 36 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

46. Les esters des acides .omega.-benzylaminoalcoylcarboxy-liques de formule générale IXb:

(IXb) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et X
gardent les significations fournies antérieurement, et R" est un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur substitué, un radical phényle ou un radical phényle substitué, sous forme racémique ou optiquement-active, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 28 ou un de ses équivalents chimiques évidents.

47. Un procédé d'obtention des composés de formule générale IX ou I:

(IX) ou (I) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ayant de 3 à
6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, X représente un radical alcoylène inférieur ayant de 4 à 10 atomes de carbone, et Z représente un hydroxyle ou un radical OR" dans lequel R" est un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substituée, un radical phényle ou un radical phényle substitué - ou un radical dans lequel R et R', simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical phényle, un radical phényl alcoyle inférieur ou bien R' et R forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuelle-ment interrompue par un ou deux hétéroatomes, caractérisé par le fait que lorsque A) Z est hydroxyle: l'on condense un acide oxo alcanoïque de formule générale II:

(II) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle infé-rieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, A et B et n sont comme définis antérieurement, avec une benzylamine de formule générale III:

(III) dans laquelle R2 et R4 sont comme définis antérieure-ment, dans des conditions réductrices et l'on isole le composé
de formule générale I désiré que l'on peut si nécessaire sali-fier par addition d'une base ou d'un acide minéral ou organique ou bien dédoubler en ses isomères optiques à l'aide d'un réactif optiquement actif; ou B) lorsque Z représente un radical : l'on fait agir un acide .omega.-benzylaminoalcoylcarboxylique de formule générale II:

(II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels avec une amine de formule générale X:

(X) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment pour obtenir un composé de formule générale IXa:

(IXa) dans laquelle les substituants R3, R4, R2, R1, X, R
et R' gardent les significations antérieures, que l'on peut si nécessaire, salifier par addition d'un acide minéral ou orga-nique, ou dédoubler en ses isomères optiques à l'aide d'un acide optiquement-actif; et C) lorsque Z représente le radical OR": on fait réagir un sel de métal alcalin d'un acide de formule générale II:

(II) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et X

gardent les significations antérieures, avec un halogénure d'alcoyle ou un halogénoaryle ou bien un acide de formule générale II avec un alcanol de formule R" OH dans laquelle R" est un radical alcoyle inférieur ou un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substi-tuée, ou un phénol en présence d'un catalyseur acide puis si désiré, dédouble l'ester obtenu de formule générale IXb:

(IXb) dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4, X et R" sont définis comme précédemment en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide organique optiquement-actif.

48. Les dérivés .omega.-benzylamino alcoylcarbonylés de formule générale IX ou I:

(IX) ou (I) dans laquelle R1 est un radical alcoyle ayant de 3 à
6 atomes de carbone, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, R3 est un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle, R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, A et B, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical éthyle, X représente un radical alcoylène inférieur ayant de 4 à 10 atomes de carbone, et Z représente un hydroxyle ou un radical OR" dans lequel R" est un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur dont la chaîne alcoyle est substituée, un radical phényle ou un radical phényle substitué - ou un radical dans lequel R et R', simultanément ou distinctement, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical phényle, un radical phényl alcoyle inférieur ou bien R' et R forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuelle-ment interrompue par un ou deux hétéroatomes, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de la revendication 47 ou un de ses équivalents chimiques évidents.