DE1695832A1

DE1695832A1 - di-Aryl-1-3-pyrazoline-1-2

Info

Publication number: DE1695832A1
Application number: DE19681695832
Authority: DE
Inventors: Passedouet Andre Henri; Nicole Paillole; Jacqueline Pigeot; Michel Roussos
Original assignee: Melle Bezons SA
Current assignee: Melle Bezons SA
Priority date: 1967-02-17
Filing date: 1968-02-16
Publication date: 1972-04-06
Also published as: FR7138M; DE1695832C3; ES350105A1; GB1169153A; US3652584A; DE1695832B2

Description

Societe Anonyme MELLE - BEZONS, Saint-Leger-les-Melle (deux Se"vres)/Frankreioh

di-Aryl-l~3-pyi'azoline-l-2

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die insbesondere als Arzneimittel geeignet sind. Sie stellen Derivate der di-Aryl-l-3-pyrazoline-l-2 der folgenden allgemeinen Formel dar:

-NH-Z-B

in welcher X ein Cl-Atom oder eine GF„-Gruppe

Z eine AlkyleKgi''vpe rait 2 bis ^ Kohlenstoffatomen, die ggf, eins CO-Gruppe erhält,

B eine basische Gruppe reit 1 bis 3 Stickstoffatomen die

-- ^fil a» - N^-C p- woöe:l Η, und R„ ein Wasserstoff atom oder

eins AlLylgrjpp& mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist,

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oder _D

t>) -NH.A.N.d^rj sein kann, wobei A eineAlkylen-

gruppe mit 2 bis h- Kohlenstoffatomen, R und R₁, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe rait 1 bis ^ Kohlenstoffen ist, und wobei die Alkylgruppen R₁,R₂,Ro und El zu einem Hetero-

zyclus mit 5 oder 6 Gliedern der ggf. ein anderes Heteroatom wie 0,S, oder N enthält gehören können, oder Träger eines solchen Heterozyolus sein können, bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Medikamente besitzen insbesondere sedative, tranquilislerende, krampfIosende, blutdrucksenkende, entzündungshemmende und fiebersenkende Wirkung.

Sie zeigen eine nachweisbare Affinität zu den verschiedenen Nervengeweben, und zwar zu dem Zentralnervensystem oder zu anderen Geweben bis einschließlich den Nervenspitzen.

Auf Grund der blauen oder grünlichen Fluoreszenz der erfindungsgemäßen Stoffe können nämlich beim Tier ihre Resorption und ihr Tropismen sowie ihre Ausscheidungswege verfolgt werden. Die Verwendung von Fluoreszenzerscheinungen in der Anatomie, Physiologie und in der experimentellen Pathologie ist eine neue, den Spezialisten jedoch bekannte Technik.

Die erfindungsgemäßen Medikamente konnten somit einerseits in pharmakologisehen Testen, andererseits durch Prüfung

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ihrer selektiven Affinität zu bestimmten Geweben und Organen biologisch untersucht werden.

Diese Diaryl-l-3-pyrazolin-l-2-Derivate werden erfindungsgemäß aus folgenden Ausgangsverbindungen (I) hergestellt:

(D

Diese Zwischenprodukte werden ihrerseits in an sich bekannter Weise durch Kondensation von mit X substituierten Phenylhydrazin mit einem Acetamido-^-ß-chlorpropiophenon und anschließende Hydrolyse des acetamid!erten Diaryl-1-3-pyrazolin-1-2 hergestellt.

Die als Zwischenprodukte vorliegende Pyrazoline (I) werden anschließend entweder mit dem Chlorid Cl- Z.B oder mit dem Chlorid Cl-COZ¹B kondensiert, wobei Z und Z¹ Alkylengruppen sind. Ein anderes zweckmäßiges Verfahren besteht darin, daß man die Pyrazoline I mit einem Chloracylchlorid ClCOZ¹Cl kondensiert, so daß man Chloracylamid erhält, und anschließend mit der Base B.H. kondensiert.

Im Folgenden werden verschiedene Beispiele des erflndungs-

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mäßen Verfahrens beschrieben,

Beispiel I Herstellung: von (m-ChlorphenylJ-l-Cp.diäthylamino-äthyl--

anilino) -3~pyrazolin-l-2

a) In einen 2 1-Kolben werden nacheinander folgende Substanzen eingebracht:

96 g m-Chlorphenylhydrazin-sulfat, 113 g Acetamido-4-ß-chlorpropiophenon, 82 g wasserfreies Natriumacetat und 1000 ml Methanol,

Man führt die Reaktion 16 Std, lang unter Rühren bei Zimmertemperatur durch und erhitzt anschließend 1 Stunde lang am Rückfluß, worauf auf 5°C abgekühlt wird. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus. Es wird abgetrennt, mit kaltem Methanol und dann mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C im Vakuum getrocknet.

Man erhält dabei (ra-Ghlorphenyl)-l-(p-acetamidophenyl)-3-pyrazolin-l~2 mit einer Ausbeute von 90$.

-Schmelzpunkt :223 C

-Chlorgehalt :11,1# (theoretisch 11,3$)

b) Das acetylierte Derivat wird desacetyliert, indem es drei Stunden lang am Rückfluß in 6 Gew.-Teilen eines Gemisches aus folgenden Bestandteilen erhitzt wird:

-Essigsäure ^70 Gew.-Teile -Schwefelsäure I60 " " -Wasser 310 " "

209 815/1726 o««^¹·^INSPBCr6D

Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und in überschüssiges
Wasser gegossen. Esjbildet sich ein Niederschlag, der abgetrennt und anschließend in 1ooo Teilen 5^-iger, wäßriger
Sodalösung in Suspension gebracht wird. Nach einstündigem
Rühren prüft man, ob der pH-Wert der wäßrigen Lösung größer
als 9 ist, anschließend wird das aminierte Pyrazolin abgetrennt, mit Wasser gewaschen und bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 9k%

-Schmelzpunkt : 132 C

-Chlorgehalt : 13*15$ (theoretisch 13*07$

c) In einen 500 ml-Kolben warden folgende Substanzen eingebracht :

-27*1 S öes oben erhaltenen aminierten

Zwischenprodukts '■

-270 ml-n-Butanol \

»18,3 g Diathylamino-2-chlor-i-äthan.

Man erhitzt 3 Stunden Ι;·?ιπ auf 1oo°C. Dann kühlt man auf 0⁰C j ab und trennt das s^skristallisierte Produkt ab. Dieses Roh- J

produkt wird mit 2oo ml Bon&oi in Gegenwart von wäßriger ver- j

j dünnter Socalösang e^.Uräit-^t.» Die organische Phase wird mit _:

Wasser gewaschen urrä kc^x^^ierfc, so daß eine Ausfällung mit j

ChlorwaPForatofi in A 0*1-;:...; täögltch iBt-. Man erhält

1 -2-chlom.ydrat.

BAD ORK3INAL, - 6 -

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•Schmelzpunkt :207°C

■Chlorgehalt :17,7# (theoretisch 17,^5%)

Beispiel 2

Herstellung von (m-Chlorphenyl)--l-(p--diäthyl-amino-aoetamido-

phenyl)-3-pyrazolin-l-2-chlorhydrat.

In einen 500 ml-Kolben werden l?g Monochloracetylchlorid und 5 ml Benzol und anschließend eine Mischung aus 27,1g von dem gemäß Beispiel I hergestellten (m-Chlorphenyl)-l (p-aminophenyl)-3-pyrazolin-l-2, sowie mit 12g Pyridin und 100 ml Benzol eingebracht. Die Temperatur wird zwischen 30 und 50⁰C gehalten. Die Mischung wird eine Nacht lang stehen gelassen. Das Chloracetylderivat kristallisiert aus. Es wird abzentrifugiert, mit etwas Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 31g des Produkts.

Die 31 g dieses trockenen Produktes werden in 100ml Äthanol dispergiert und mit 20 ml Diethylamin versetzt. Man erhitzt langsam am Rückfluß auf 65 bis 70⁰C und behält diese Temperatur 3 Stunden lang bei. Das Diethylamin und der überschüssige Alkohol wird abgedampft. Man zersetzt das rohe Chlorhydrat durch Umrühren mit einem Überschuß von 5#-igem NaOH und extrahiert die freigewordene Base mit Benzol. Das gereinigte Chloi'hydrat wird durch Durchleiturig eines trockenen KCL-Stromee auskristallisiert.

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Nach Filtrieren und Trocknen erhält man 19g des Produktes, Ausbeute:

-Schmelzpunkt :215°G

-Chlorgehalt il6,7% (theoretisch 16,88#)

Beispiel 3

Auf dieselbe Weise, wie im Beispiel I, wird (m-Trifluoromethyl)-l-(p-diäthylaminoäthylanilino)-3-pyrazolin-l-2-chlorhydrat hergestellt.

-Schmelzpunkt : 213⁰C

-Chlorgehalt : 8,k% (theoretisch 8,29#)

Beispiel 4

Unter denselben Arbeitsbedingungen, wie in den Beispielen

1 und 2 werden die Diaryl-l-3-pyrazoline-l-2 hergestellt, wobei das Aryl in 3-<stellung ein m.Diäthylarainoacetamidophenylrest ist und das Aryl bei 1 variabel ist.

Aryl i:

p-Chlorphenyl(HCl) Schmelzpunkt 224°C

Chlorgehalt I6,5#(theor.l6,88£) m-Trifluormethyl-phenyl(Base)Schmelzpunkt 155°C

Basenzahl 133 (Theorie 134)

Die Basenzahl ist durch ClO^H in Essigsäure bestimmt.

Beispiel 5

Unter denselben Arbeitsbedingungen wie im Beispiel 1 und

2 werden die 1-2-Pyrazoline hergestellt, bei denen das Aryl

- 8 209815/1726

bei 1 m-Chlorphenyl ist und bei 3 die Formel/^ besitzt, wobei der basische Rest B variabel ist. Die Verbindung, bei der B= N(CgHc)₂ ist, wurde bereits im Beispiel 2 ausführlich beschrieben.

-NHCH₃(HCL) Schm-P. 2*J-2°G(Zers.)C1:18,3* theoret.18,7* -N(CH₃)₂(Base) » 1^9°C ■ Gl: 9,75% ^H 9,96*

-NHC₂H₅(HCl) ^H 24o°C(Zers.)Cl:17,8% * 18,08#

NHiC₃H₇(BaSe) ■ Hf₅ ⁰C Cl: 9.6* ⁿ 9,58%

(H₁₇)., (Base)" 122⁰C CIi 8,h% * 8,65g

v/ \o(Base) « 17O⁰C Cl:8,8ji

N; )HCRrrCHr,0R(B8.se)Sahm.-V-l67°G 01:8,1* ^H \ / cc

Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen sehr bemerkenswerte pharmakologische Eigenschaften, die auf folgende Arten festgestellt wurden .

I.Test für entzündungshemmende Wirkung (Kaolinödem)

Die Versuche wurden an Gruppen von 10 Mäusen vorgenommen. In eine der Hinterpfoten wird hierbei 0,1ml einer 10#-igen Kaolinsuspension injiziert. Die'andere Pfote dient zum Vergleich.

Einer Gruppe Mäuse wird nach dem Einspritzen von Kaolin nichts verabreicht. Eine andere Gruppe erhält zwei Stunden

209815/1726 - 9 -

danach peritoneal Deltahydrocortison in einer Dosis von O££Og/kg. Die anderen Gruppen erhalten zwei Stunden .:·. nach Einspritzen des Kaolins ebenfalls peritoneal eine Dosis der zu untersuchenden Substanz. Die Dosis beträgt 1/10 der DL 50 oder, bei Substanzen, deren DL 50 größer als 2,5 g/kg ist, 0,100g/kg.

Nach 24 Stunden werden die Mäuse getötet und ihre Hinterpfoten gewogen, wodurch der Prozentsatz der Entzündung errechnet werden kann.

Es wird bestimmt:

1. Der Prozentsatz der Entzündung der nicht behandelten Gruppe durch Vergleich des Gewichts der Pfoten mit und ohne Kaolin (Pl);

2. Der Prozentsatz der Entzündung der Gruppe _t die mit Delta-Hydrocortison behandelt wurde (P2);

3. Der Prozentsatz der Entzündung der mit einer der erfindungsgemäßen Substanzen behandelten Gruppe (P3).

fPl
rr -1) x 100 ist die entzündungshemmende Wirkung des Delta-Hydrocortisons bei 0,050 g/kg ausgedrückt in Prozenten.

Ebenso wird die entzündungshemmende Wirkung des untersuchten Stoffes durch den Ausdruck (Pl -1) χ 100 bestimmt.

P3

Schließlich wird noch ein Vergleich zwischen der ent-

209815/1726 " ¹⁰~

- ίο -

zündungshemraenden Wirkung des erfindungsgemäßen Stoffes und der des Delta-Hydrocortisons vorgenommen, die unter denselben zeitlichen Voraussetzungen und denselben Arbeitsbedingungen bestimmt wird. Die entzündungshemmende Wirkung unterliegt nämlich gewissen jahreszeitlich und durch die Empfindlichkeit des Tieres bedingten Schwankungen.

Das Verhältnis der entzündungshemmenden Wirkung des erfindungsgeraäflen Stoffes zu derjenigen des Delta-hydrocortisons wird mit A.C.bezeichnet.

II Test der fiebersenkenden Wirkung.

Durch intraperitoneale Injektion von Antigonokokkenvakzin mit einer Dosis, die 200MiIl. Keimen pro kg Maus entspricht, wird bei der Maus eine Hyperthermie mit zentralem Ursprung erzeugt. Die Temperatur wird alle 30 Min. rektal gemessen.

Das Antigonokokkenvakzin erzeugt einen Temperaturanstieg, dessen Maximum, das im allgmeinen nach 2 Stunden 30 Min» erreicht wird, 2,0⁰C beträgt.

Das zu untersuchende Produkt wird in der gewünschten

Dose 1 Stunde 30 Min. nach Verabreichung des Antigonokokken-

vakzins injiziert.

Die fiebersenkenden Stoffe bewirken einen rapiden Temperatur-

-Ii-209815/1726

abfall.

Der Temperaturunterschied zwischen den Vergleichsmäusen und den behandelten Mäusen wird 1 Stunde nach Verabreichung des zu untersuchenden Stoffes gemessen. Diese Differenz A t drückt die fiebersenkende Wirkung aus.

Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden bei Dosen von 1/10 der DL 50 untersucht,

Die nachstehende Tabelle enthält die Ergebnisse dieser Teste für eine bestimmte Anzahl erfindungsgemäßer Zusammensetzungen.

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0"*«{vAL IHSPEGTEtT

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Zusammensetzung Nr. X ZB Dosis g/kg At ⁰C AC:

1 p.Cl COCH₂N(C₂H₅J₂ 0,100 1,6

2 ra.CF~ COCHIN(C₀H _K)_o 0,085 1,25

3 m.Cl COGH₂N(C₂H₅J₂ 0,100 2,1

4 m.CP₃ CH₂CH₂N(C₂H₅J₂ 0,100 1,4

5 m.Gl GH₂CH₂N(C₂H₅J₂ 0,100 1,1

6 m.Cl · COCH₂N(CH₃J₂ 0,185 1,0 0,98

7 m.Cl COCH₂NH(C₂H₅) 0,125 2,1 σ 8 m.Gl GOCH₉N (IC-H₇J₉ 0,225 0,7 1,7

CO " J I "

^ 9 m.Cl C0CH₂n/ \o 0,0^3 1,3

-* ^{10 m}·⁰¹ COCH₉N,' \ _wr„ _r„ „ _{n n9}o ! »,

ro V—__/

Vergleichstiere Durchschnitt 1,8

Ferner wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Zentralnervensystem untersucht. Hierbei wurde das Verhalten der Maus bei der in vorstehender Tabelle angegebenen Verbindung Nr. 5 auf folgende Weise untersucht :

Einer Gruppe von 10 Mäusen wird die Substanz in einer Dosis von 0,100 g/kg peritoneal injiziert. Die DL 50 dieser Substanz per os ist größer als 2g/kg.

Man stellt eine Verringerung der spontanen Tätigkeit und der Umweltsreaktionen sowie eine Verminderung der Muskelkraft fest. Ferner stellt man fest, daß die Maus nicht in der Lage ist, sich am Metallstab wieder aufzurichten (Tranquilizer-Test).

Eine andere Gruppe von 10 Mäusen erhält Phenobarbital in einer Dosis von 0,150 g/kg. 5 Mäusen dieser Gruppe wird außerdem noch 0,100g/kg des zu untersuchenden Stoffes verabreicht. Man mißt die mittlere Schlafdauer den nur mit Phenobarbital behandelte Mäuse und die der Mäuse, die mit Phenobarbital und mit dem zu untersuchenden Stoff behandelten Mäuse.

Mittlere Sohlafdauer:Phenobarbital allein 6Std.56 Min.

Phenobarbital + untersuchter Stoff 4 Min.

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- 14- -

\ vwi&L iNSP6GTED

Derselbe Versuch wird an einer anderen Gruppe von 10 Mäusen vorgenommen, denen eine Dosis von 0,060 g/kg Thiopental injiziert wird. Die Hälfte dieser Gruppe wird ferner mit 0,100 g/kg des untersuchten Stoffs behandelt. Mittlere Schlafdauer: Thiopental allein 4 Min. 33 Sek.

Thiopental + untersuchter Stoff 21 Min. 18 Sek.

Ferner wird eine Abschwächung der Wirkungen (Schreie, Erregung struppiges Fell, Sialorrhöe), des in einer Dosis von 0,030 g/kg verabreichten Amphetamin , festgestellt.

Außerdem findet eine beträchtliche Abschwächung der Wirkungen des in einer Dosis von 0,030 g/kg verabreichten Tremorin und des in einer Dosis von 0,175 g/kg verabreichten Ematitin (Tränen, Sialorrhöe, Schwitzen, Diurese, Zittern, Durchfall) statt.

Insgesamt ergibt sich eine sedativ-antidepressive und tranquilisierende Wirkung.

Nachstehend werden die wichtigsten pharmakologisehen Eigenschaften dieser Verbindungen, die zum Teil in Dosen von 1/10 der DL 50 und, wenn es sich um Stoffe handelt, die bei 2g/kg noch nicht giftig sind, in Dosen von 0,100g/kg

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verabreicht wurden, vollständig aufgezählt: Stoffe der Beispiele 2 und 4

Aryl-3 = p-Diäthylamino-acetamido-phenyl

Aryle I Die wichtigsten pharmakologlsehen Wirkungen m-Chlorophenyl neurodepressiv--muskeldepressiv- Entzündungs-

heramung vergleichbar mit ^ -Hydrocortison p-Chlorphenyl Erregung auf das verlängerte Rückenmark -

Entzündungshemmung vergleichbar mit /\ -Hydro-

cortison.

m-Trifluoromethy- Sedativ, das die Wirkung der Barbiture potenphenyl

ziert - Entzündungshemmung vergleichbar mit

Hydrocortison. Stoffe des Beispiels 5

Rest B Die wichtigsten pharmakologisehen Wirkungen

N(GHo)₂ sedativ- fiebersenkend- leicht entzündungshemmend;

NH C₂H₅ Sedativ, das die Wirkung der Barbiture potenziert;

N(iC,H₇)₂ fiebersenkendes Sedativ - entzündungshemmend;

N / \ O wirkt mit den Barbitüren zusammen - stärkere

entzündungshemmende Wirkung als das [\ -Hydrocortison.

NGH₉GH₅OH wirkt mit den Barbituren zusammen - ent-209815/1726 _l6

zündungshemmende Wirkung stärker als bei Δ -Hydrocortison

Stoffe des Beispiels 3 Aryle 3 » p-Diäthylaminoäthylanilin

Aryl 1 Die wichtigsten pharmakologisehen Wirkungen,

m-Trifluormethyl- Sedative Wirkung auf die Rückenmarkzentren phenyl

erhöht die Reflexionsfähigkeit;

m-Chlorphenyl Sedativ - antidepressiv.

Die erfindungsgemäßen Diaryl-l-3-pyrazoline-l-2 zeigen je nachdem, ob die Affinität zu dem Zentralnervensystem oder dem peripheren Nervensystem größer oder geringer ist, mehr oder weniger ausgeprägte pharmakologisehe Wirkungen.

Bei der Bestimmung der akuten Toxizität zeigen sich ebenfalls Schwankungen je nach der Struktur der Arylsubstituenten.

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	Xn	Z.B	Art der Verabreichung	DL 50 (K/k«)
	P-Cl	COCH₂N(C₂H₅)₂	peroral	2
	m-CP«	COCH₂N(C₂H₅)₂	peritoneal	0,850
	m-Cl	COCH₂M(CH₃)₂	peritoneal	1,850
	m- Cl	COCH₂N(C₂H₅)₂	peroral	2
ro £"5	m-Cl	COCHgl/ 0	peritoneal	0, ^30
* ι ι» Cf> OO Ol	m-Cl	COCH₀N ; NCH₀CH OH 2 \ / 2 2	peritoneal	0,275 ·
■**·» «J	m-Cl	COCH₂NHC₂H₅	peritoneal	1,250
IO ca	m-Cl	COCH₂N(IC₃H₇J₂	peritoneal	2,25

Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen allgemein eine geringe Toxizität, was ihre therapeutische Verwendung gestattet.

Bei laufender peroraler Verabreichung in einer täglichen Dosis von 1/20 der DL 50 über einen Zeitraum von 100 Tagen wurden keine Vergiftungserscheinungen kumulierender Art festgestellt.

Die erfindungsgemäßen Diaryl-l-3-pyrazoline-l-2 sind in verschiedenen Verabreichsformen, insbesondere in Form von Kapseln, Tabletten und Körnern, einnehmbar.

Diese Produkte können anderen Medikamenten auf Grund ihrer hohen Stabilität und auf Grund dessen, daß sie nicht mit anderen aktiven Substanzen reagieren, beigegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Stoffe haben einen leicht basischen Charakter, wenn sie i-N enthalten und einen ausgeprägteren basischen Charakter, wenn sie 2- oder 3-N enthalten. Sie können in denselben Verabreichungsformen in Form eines Salzes einer Mineralsäure oder einer physiologisch anwendbaren organischen Säure verwendet werden. Manche Salze von basischen Verbindungen, insbesondere die Glukonate, Citrate, Glutamate und Chlorhydrate, sind besonders gut in Wasser löslich. Sie eignen sich zur Herstellung trinkbarer Flüssigkeiten

*- 19 209815/1726

Die erfindungsgemäßen Substanzen können als sedative, tranquilisierende, neurotonische, krampflösende , blutdrucksenkende , entzündungshemmende und fiebersenkende Medikamente in die Therapie eingebracht werden. Die täglichen Dosen betragen 0,01 bis 5 g.

Die Einzeldosen enthalten 0,005 bis 0,500 g aktive Substanz.

- 20 209815/1726

Claims

Patentans p.c-ü ehe

1. di-Aryl-l-3-pyrazolin-l-2-Derivate der allgemeinen Formel

\-NH-Z-B

in welcher

X ein Cl-Atom oder eine CF« -Gruppe
Z eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ggf. eine

CO-Gruppe enthält.
B eine basische Gruppe mit 1 bis 3 Stickstoffatomen, die

-N' , wobei R₁ und R- ein Wasserstoffatom oder

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, oder

^. R₃
b) - NH-A-N -^J sein kann, wobei A eine Alkylengruppe

mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R„ und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffen ist, und wobei die Alkylgruppen R. R₂, R„ und R^ zu einem Heterocyclus mit 5 oder 6 Gliedern der ggf. ein anderes Heteroatom wie 0, S, oder N enthält gehören können oder Träger eines solchen Heterocyclus sein können, bedeuten.

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2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyrazolin der Formel

mit einem Alkylenchlorid mit der Formel CIZB.CICOZ'B oder ClCOZ¹Cl kondensiert wird, wobei X,Z und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z¹ ein Alkylen bedeutet.

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