DE2540334A1 - OMEGA-BENZYLAMINOALCANIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WHICH CONTAIN THEY - Google Patents

OMEGA-BENZYLAMINOALCANIC ACIDS, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING, AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS WHICH CONTAIN THEY

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DE2540334A1 DE19752540334 DE2540334A DE2540334A1 DE 2540334 A1 DE2540334 A1 DE 2540334A1 DE 19752540334 DE19752540334 DE 19752540334 DE 2540334 A DE2540334 A DE 2540334A DE 2540334 A1 DE2540334 A1 DE 2540334A1
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Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. Weickmann, 2540334Patent attorneys Dipl.-Ing. F. Weickmann, 2540334

Dipl.-Ing. H.WticKMANN, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. HuberDipl.-Ing. H.WticKMANN, Dipl.-Phys. Dr K. Fincke Dipl.-Ing. F. A. Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber

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Science Union et Cie., 14, Rue du VaI d'Or, 92150 SuresnesScience Union et Cie., 14, Rue du VaI d'Or, 92150 Suresnes

FrankreichFrance

ω-Benzylaminoalkansäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, worin sieω-Benzylaminoalkanoic acids, process for their preparation and pharmaceutical preparations in which they

enthalten sindare included

Die Erfindung betrifft neue Aminocarbonsäuren. Die Erfindung betrifft insbesondere neue Arylaminoalkansäuren.The invention relates to new aminocarboxylic acids. The invention particularly relates to new arylaminoalkanoic acids.

Gegenstand der Erfindung sind 6u-Benzylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel IThe invention relates to 6u-benzylaminoalkanoic acids of the general formula I.

- COOH (I)- COOH (I)

«2«2 CH -CH - IiIi CH -CH -
ιι N -N - Rl R l U/U / R4 R 4

worin R1 eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und geradkettiger oder verzweigter Kette bedeutet,wherein R 1 is a lower alkyl group with 3 to 6 carbon atoms and a straight or branched chain,

609813/1065609813/1065

Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sein können und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeuten, 'Rp and R ^ can be the same or different and depending a hydrogen atom or a lower straight chain or branched-chain alkyl group, '

R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, und
η eine ganze Zahl von 4 bis 10 und einschließlich 10 bedeutet,R represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, A and B are identical or different and each represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and
η is an integer from 4 to 10 and 10 inclusive,

Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren und bevorzugt sind die Säuren therapeutisch verträglich.The invention also relates to the salts of the compounds of the general formula I. The compounds of the general formula I form salts with mineral acids or with organic acids and preferably the acids are therapeutically acceptable.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden gleichermaßen Salze mit anorganischen oder organischen Basen und bevorzugt sind die Basen therapeutisch verträglich.The compounds of general formula I likewise form salts with inorganic or organic bases and the bases are preferably therapeutically tolerable.

Die Salze mit therapeutisch nicht verträglichen Basen oder Säuren sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und können industriell für Isolierzwecke, für die Reinigung oder für die Trennung verwendet werden.The salts with therapeutically incompatible bases or acids are also an object of the present invention and can be used industrially for insulation, cleaning or separation.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sollen insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I' erwähnt v/erden,Of the compounds of general formula I, particular mention should be made of compounds of general formula I ' v / earth,

CH2-N -CH-CH 2 -N -CH-

- COOH- COOH

(I1)(I 1 )

609813/106 5609813/106 5

worin die Substituenten R^, R2, A, B und η die zuvor gegebnen© Bedeutung besitz.es, und where the substituents R ^, R 2 , A, B and η have the meanings given above, and

R-Z ein Wasserstoff atom ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet. RZ is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group.

Die Alkylcarbonsäurekette der Verbindungen der allgemeinen Formel I enthält mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze kommen somit in racemischer Form oder optisch aktiver Form vor, nachdem sie durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Säure oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven organischen Base getrennt wurden.The alkyl carboxylic acid chain of the compounds of the general formula I contains at least one asymmetric carbon atom. The compounds of general formula I or their salts come thus in racemic form or optically active form before after by salt formation with the help of an optically active organic acid or by salt formation with the help an optically active organic base.

In der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "niedrige Alkylgruppe" Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielswexse Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Neopentylgruppen.In the present invention, the term "lower alkyl group" means groups having 1 to 5 carbon atoms, for example Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or neopentyl groups.

Der Substituent R,. bedeutet eine niedrige Alkylgruppe und bedeutet bevorzugt eine Alkylgruppe mit verzweigter Kette. Ein Beispiel hierfür ist die Isopropylgruppe, die tert,-Butylgruppe, die Isobutylgruppe und die Isopentylgruppe.The substituent R ,. means a lower alkyl group and preferably denotes an alkyl group with a branched chain. An example of this is the isopropyl group, the tert-butyl group, the isobutyl group and the isopentyl group.

Die niedrige Alkoxygruppe, wie sie zuvor definiert wurde, kann eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen mit gerader oder verzweigter Kette enthalten, gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, eine Dialkylaminogruppe, beispielsweise eine Diäthylaminoäthoxygruppe, oder durch eine Alkoxygruppe, beispielsweise ß-Äthoxyäthoxygruppe. The lower alkoxy group, as previously defined, may contain a straight or branched chain lower alkyl group of 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by a hydroxyl group, a dialkylamino group, for example a diethylaminoethoxy group, or by an alkoxy group, for example β-ethoxyethoxy group.

Der Substituent R, kann an beliebiger Stelle des Benzolkerns stehen; es ist jedoch bevorzugt, daß er in meta- oder insbesondere in para-Stellung zu der Methylamino-The substituent R can be anywhere on the benzene nucleus stand; however, it is preferred that it be in the meta- or especially in the para-position to the methylamino-

f) π 9 H 1 ?/ 1 Π 6 5 f) π 9 H 1? / 1 Π 6 5

gruppe steht. Wenn R, ein Halogenatom bedeutet, ist es bevorzugt ein Fluor- oder Chloratom. Es kann jedoch ebenfalls ein Brom- oder Jodatom sein.group stands. When R 1 is a halogen atom, it is preferred a fluorine or chlorine atom. However, it can also be a bromine or iodine atom.

Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren seien genannt: die Chlorhydrate, die Sulfate, die Formiate, die Tartrate, die Maleate, die Succinate, die Naphthalinsulfonate, die p-Toluolsulfonate und die Glukose-I-phosphate.Of the salts of the compounds of the general formula I with inorganic or organic acids, the following may be mentioned: the chlorine hydrates, the sulphates, the formates, the tartrates, the maleates, the succinates, the naphthalene sulfonates, the p-Toluenesulfonate and the glucose-I-phosphates.

Von den Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anorganischen oder organischen Basen seien genannt:
die Alkalimetallsalze wie die Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze, die Ammoniumsalze, die Magnesiumsalze, die Aluminiumsalze, die Eisensalze oder die Salze mit den Erdalkalimetallen wie mit Calcium oder Strontium, die Salze mitOf the salts of the compounds of the general formula I with inorganic or organic bases, the following may be mentioned:
the alkali metal salts such as the sodium, potassium or lithium salts, the ammonium salts, the magnesium salts, the aluminum salts, the iron salts or the salts with the alkaline earth metals such as with calcium or strontium, the salts with

sekundären oder tertiären Alkylaminen, beispielsweise Äthylenamin, Triäthylamin, Diisobutylamin, die Salze mit Alkylaminen, deren Alkylkette substituiert ist, wie das Aminoäthanol oder 3-Diäthylaminopropan-i-ol, die Salze mit Alkylendiaminen wie Äthylendiamin, Propylendiamin-1,3, die Salze mit Arylaminen wie mit cc-Naphthylamin, o-Anisidin oder p-Phenetidin, die Salze mit Arylalkylaminen wie mit Benzylamin, Phenyläthylamin oder cc-Methylbenzylamin, die Salze mit quaternären Ammoniumverbindungen wie mit Cholin oder Betain, die Salze mit Aminosäuren wie
mit Glycin, Alanin, ß-Alanin, Lysin oder Prolin, die
Salze mit Guanidinbasen wie mit Guanidin, Glycocyamin
oder Agmatin.secondary or tertiary alkylamines, for example ethyleneamine, triethylamine, diisobutylamine, the salts with alkylamines whose alkyl chain is substituted, such as aminoethanol or 3-diethylaminopropan-i-ol, the salts with alkylenediamines such as ethylenediamine, 1,3-propylenediamine, the salts with Arylamines such as with cc-naphthylamine, o-anisidine or p-phenetidine, the salts with arylalkylamines such as with benzylamine, phenylethylamine or cc-methylbenzylamine, the salts with quaternary ammonium compounds such as with choline or betaine, the salts with amino acids such as
with glycine, alanine, ß-alanine, lysine or proline, the
Salts with guanidine bases such as with guanidine, glycocyamine
or agmatine.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bevorzugte Verbindungen:Of the compounds of the general formula I are preferred Links:

dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure und ihre
linksdrehenden und rechtsdrehenden Isomeren;dl 7- (p-fluorobenzylamino) -9-methyldecanoic acid and its
levorotatory and dextrorotatory isomers;

B U 9 8 1 3 / 1 0 6 5B U 9 8 1 3/1 0 6 5

dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-1O-methylundecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 4, 4-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 8-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure; dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure; und dl-7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure.dl 7- (p-fluorobenzylamino) -1O-methylundecanoic acid; dl 7- (p-fluorobenzylamino) -9,9-dimethyldecanoic acid; dl 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid; dl 4,4-Dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid; dl 8- (p-fluorobenzylamino) -9-methyldecanoic acid; dl 2,8-dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) nonanoic acid; and dl-7- (p-Chlorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wie auch ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie haben insbesondere ausgeprägte antiaggressive Eigenschaften, ohne gleichzeitig eine Depression des zentralen Nervensystems oder einen Erregungszustand zu bewirken. Sie können daher bei der Humantherapie oder bei der Veterinärtherapie als Medikamente verwendet werden, um Depressions- oder Angstzustände zu behandeln.The compounds of general formula I and their salts have interesting pharmacological properties. she in particular have pronounced anti-aggressive properties without at the same time a depression of the central nervous system or to induce a state of excitement. They can therefore be used as drugs in human therapy or in veterinary therapy used to treat depression or anxiety.

Wie die folgenden Versuche zeigen können, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine Wirkung auf das Zentralniveau, die vergleichbar ist, wie man sie bei intrazerebralen Injektionen von T.R.H. erhält, insbesondere bei der Ratte. Diese Substanz bewirkt zahlreiches Schnauben bzw. Nießen bei der anästhesierten Ratte, wenn sie im Gebiet der lateralen Thalamus- und lateralen Hypothalamus-Strukturen injiziert wird. Der Ort der Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erweist sich daher als vergleichbar mit dem, der in «iner Veröffentlichung über die Wirkungen von T.R.H. beschrieben wurde (E. Wei et coll. Nature 253 (1975), 739-740),As the following experiments can show, the compounds of general formula I have an effect on the central level which is comparable to that obtained with intracerebral injections of TRH, in particular in the rat. This substance causes numerous sneezes in the anesthetized rat when injected into the area of the lateral thalamic and lateral hypothalamic structures. The location of the action of the compounds of general formula I therefore turns out to be comparable to that described in a publication on the effects of TRH (E. Wei et coll. Nature 253 (1975), 739-740),

Die therapeutische Indikation der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die der Antiaggressionsmittel, die das zentrale Nervensystem nicht unterdrücken.The therapeutic indication of the compounds of general formula I is that of the anti-aggression agents, which the not suppress central nervous system.

609813/1065609813/1065

Sie bringen eine Aktivierung des Encephalogramms einerseits und neuronale Stimulierungseffekte vom TRH-Typ andererseits mit sich. Diese sich ergänzenden Indikationen ermöglichen eine Differenzierung zwischen Tranquilizern und Mitteln gegen Angstzustände einerseits und den erfindungsgemäßen Verbindungen andererseits.On the one hand, they bring an activation of the encephalogram and TRH-type neural stimulation effects, on the other hand. These complementary indications make it possible a differentiation between tranquilizers and agents against anxiety on the one hand and the compounds according to the invention on the other hand.

Bei der therapeutischen Verwendung werden sie in Formen, die für die parenterale, orale oder rektale Verabreichung geeignet sind, im Gemisch mit einem inerten Arzneimittelträger, der nicht-toxisch und pharmazeutisch inert ist, vorbereitet. Von den pharmazeutischen Formen seien insbesondere injizierbare Lösungen oder Suspensionen, konditioniert in Ampullen, sterilen Fläschchen, Fläschchen für die vielfache Entnahme, autoinjizierbare Injektionsspritzen; Tabletten oder Dragees, Pulver, Gelkügelchen, genießbare Suspensionen, Sirupe oder Suppositorien genannt.In therapeutic use, they come in forms suitable for parenteral, oral or rectal administration are suitable, prepared in admixture with an inert excipient which is non-toxic and pharmaceutically inert. Pharmaceutical forms include, in particular, injectable solutions or suspensions, conditioned in Ampoules, sterile vials, multiple draw vials, auto-injectable syringes; Tablets or coated tablets, powders, gel beads, edible suspensions, syrups or suppositories.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die als aktive Bestandteile mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Salz davon enthalten, werden nach den bekannten Verfahren der Pharmakotecnnik hergestellt, beispielsweise durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit dem Arzneimittelträger oder mit mehreren inerten Exzipienten, angepaßt an die beabsichtigte Verabreichung.The pharmaceutical preparations according to the invention which, as active ingredients, contain at least one compound of the general Formula I or a salt thereof are prepared by the known methods of Pharmakotecnnik, for example by mixing the active ingredient with the excipient or with several inert excipients to the intended administration.

Die Dosierung variiert stark mit der therapeutischen Indikation, dem Alter und dem Gewicht des Patienten und der Art der Verabreichung. Sie wird im allgemeinen von 20 bis 300 mg pro Dosis und von 50 bis 2000 mg pro Tag bei dem Menschen betragen.The dosage varies widely with the therapeutic indication, the age and weight of the patient and the Mode of administration. It will generally be from 20 to 300 mg per dose and from 50 to 2000 mg per day for the People amount.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I,The invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I,

609813/1065609813/1065

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Oxoalkansäure der allgemeinen Formel IIwhich is characterized in that an oxoalkanoic acid of the general formula II

R1-C-R 1 -C-

- COOH (Π)- COOH (Π)

worin R^ eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und geradkettigeroder verzweigtkettiger Kette,wherein R ^ is a lower alkyl group of 3 to 6 carbon atoms means and straight or branched chain,

A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder ein Äthylgruppe bedeuten, undA and B are the same or different and each represent a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, and

η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 einschließlich bedeutet, mit einem Benzylamin der allgemeinen Formel IIIη denotes an integer between 4 and 10 inclusive, with a benzylamine of the general formula III

worin Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt bedeuten, und R-z ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder ein Trifluormethylgruppe bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und die gewünschte Verbindung der Formel I isoliert und sie gegebenenfalls durch Zugabe einer Base oder einer Säure in die Salze überführt oder sie gegebenenfalls in die optischen Isomeren durch Umsetzung mit einer reaktiven optisch aktiven Verbindung trennt.where Rp and R ^ are the same or different and each denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, straight-chain or branched, and R-z is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or means a trifluoromethyl group, condensed under reducing conditions and the desired compound of the formula I isolated and optionally converted into the salts by adding a base or an acid or they are optionally converted into the optical isomers by reaction with a reactive optically active compound separates.

6C9H13/10656C9H13 / 1065

Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die reduzierenden Bedingungen durch Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators erzielt. Dieser Katalysator ist im allgemeinen ein Metall oder ein Oxid oder Carbonat oder Hydroxid oder Metallkomplex der Gruppe der Platinmetalle, beispielsweise Platinschwamm, Platinoxide oder Platinsalze, Palladium und seine Derivate, Iridium und seine Derivate, Rhodium und seine Derivate. Die reduzierenden Bedingungen können ebenfalls durch Alkalimetall-Mischhydride, beispielsweise mit Alkaliborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder mit Lithiumaluminiumhydrid, erreicht werden.In a preferred embodiment of the invention, the reducing conditions by hydrogen in Presence of a hydrogenation catalyst achieved. This catalyst is generally a metal or an oxide or carbonate or hydroxide or metal complex from the group of platinum metals, for example platinum sponge, platinum oxides or platinum salts, palladium and its derivatives, iridium and its derivatives, rhodium and its derivatives. The reducing conditions can also be mixed with alkali metal hydrides, for example with Alkali borohydride, sodium cyanoborohydride or with lithium aluminum hydride, can be achieved.

Die Reduktionsbedingungen können während der Kondensation oder nach der Kondensation der Verbindung der Formel II mit Verbindung der Formel III geschaffen werden.The reduction conditions can be used during the condensation or after the condensation of the compound of the formula II be created with compound of formula III.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von Oxoalkansäuren der allgemeinen Formel Formel II, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß-Acylcycloalkanon der allgemeinen Formel IVThe invention also relates to a process for the preparation of oxoalkanoic acids of the general formula Formula II, which is characterized in that a ß-acylcycloalkanone of the general formula IV

(A - c^; B)n< (A - c ^; B) n <

worin A, B, R1 und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, in alkalischem Medium hydrolysiert, um eine Säure der Formelwherein A, B, R 1 and η have the meanings given above, hydrolyzed in an alkaline medium to form an acid of the formula

R1-C-R 1 -C-

- COOH (II)- COOH (II)

BÜ9B1 3/ 1065BÜ9B1 3/1065

— Q _- Q _

zu bilden.to build.

Die alkalische Hydrolyse wird bevorzugt mit einem Alkalimetallhydroxid oder einer starken Base, z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid durchgeführt.Alkaline hydrolysis is preferred with an alkali metal hydroxide or a strong base, e.g. B. sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide carried out.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung von ß-Acylcycloalkanonen der allgemeinen Formel IV, bei dem ein Cycloalkanon der allgemeinen Formel VThe invention also relates to a process for the preparation of β-acylcycloalkanones of the general formula IV, in which a cycloalkanone of the general formula V

(A-C- β)(A-C- β)

(ν)(ν)

mit einem sekundären linearen oder cyclischen Amin unter Bildung des Enamins der Formel VIwith a secondary linear or cyclic amine to form the enamine of formula VI

(A - (T- B)nJj - (VI)(A - (T- B) n Jj - (VI)

umsetzt, worin X und Y eine niedrige Alkylgruppe oder ein Phenylgruppe bedeuten, oder gemeinsam eine Alkylenkette bilden, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann,reacts, in which X and Y denote a lower alkyl group or a phenyl group, or together an alkylene chain form, which can optionally be interrupted by a heteroatom,

und diese letztere Verbindung der Einwirkung eines funktionellen Alkylcarbonsäurederivats der allgemeinen Formel VIIand this latter compound of the action of a functional alkyl carboxylic acid derivative of the general formula VII

R1-CO-Z (VII)R 1 -CO-Z (VII)

unterwirft, worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder die Gruppe R1 COO - bedeutet, wobei man ein ß-Acylcycloalkanon der allgemeinen Formel IVsubject, wherein R 1 has the meaning given above and Z is a halogen atom or the group R 1 COO -, where one is a ß-acylcycloalkanone of the general formula IV

6C9813/10656C9813 / 1065

254Ü334254Ü334

- -ίο -- -ίο -

tA - C - B) μ. c -R1 tA - C - B) μ. c -R 1

C - R1 (IV)C - R 1 ( IV )

erhält.receives.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform ist das Enamin der Formel VI ein Pyrolidylenamin, ein MorphoIyIenamin oder ein Diäthy1enamin. Das funktionelle Derivat der Formel VII ist bevorzugt ein Chlorid oder Bromid.In a preferred embodiment the enamine is of the formula VI a Pyrolidylenamin, a MorphoIyIenamin or a Diethy1enamine. The functional derivative of Formula VII is preferably a chloride or bromide.

Die Kondensation erfolgt in Anwesenheit oder Abwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid.The condensation takes place in the presence or absence of an acidic catalyst, for example boron trifluoride or aluminum chloride.

Die Oxoalkansäuren der Formel II können ebenfalls nach einem Verfahren erhalten werden, bei dem man eine Dicarbonsäure der FormelThe oxoalkanoic acids of the formula II can also be obtained by a process in which a dicarboxylic acid of the formula

COOHCOOH

worin η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet, und A und B die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, unter Bildung des entsprechenden Dialkylesters verestert und den letzteren selektiv unter Bildung des Monoalkylesters der Formelwhere η is an integer between 4 and 10, and A and B have the meanings given above, under Esterified formation of the corresponding dialkyl ester and the latter selectively with formation of the monoalkyl ester the formula

COOHCOOH

COO AlkylCOO alkyl

B U 9 η 1 3 / 1 Π 6 5BU η 1 9 3/1 6 5 Π

verseift und diesen mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um das entsprechende Säurehalogenid zu bilden, das mit einer organischen Cadmiumverbindung der Formel R1 Cd X umsetztsaponified and this reacts with a halogenating agent to form the corresponding acid halide, which reacts with an organic cadmium compound of the formula R 1 Cd X

(worin R1 die zuvor gegebene Bedeutung besitzt und X ein Anion bedeutet), um einen Ketoester der Formel(wherein R 1 has the meaning given above and X is an anion) to a ketoester of the formula

COOAlkylCOO alkyl

CO-R1 CO-R 1

zu bilden, der schließlich verseift wird, um eine Säure der Formelwhich is eventually saponified to form an acid of the formula

R, - CO - Cn- COOHR, - CO - Cn - COOH

zu bilden.to build.

Die Trennungsstufe der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt bevorzugt bei den Verbindungen der Formel I. Man kann jedoch die Zwischenprodukte wie die Säuren der allgemeinen Formel II ebenfalls trennen. Es ist ebenfalls möglich, die Amine, die bei der Hydrogenolyse der Benzylgruppe und der Veresterung der Säurefunktion gebildet werden, zu trennen. Die Verbindung der allgemeinen Formel VII, die dann entsteht,The separation step of the compounds according to the invention is preferably carried out in the case of the compounds of the formula I. Man can, however, also separate the intermediates such as the acids of the general formula II. It is also possible the amines formed during the hydrogenolysis of the benzyl group and the esterification of the acid function will be to separate. The compound of the general formula VII, which then arises

R-NH - CH - C j η - COO Alkyl (VII)R-NH - CH - C j η - COO alkyl (VII)

Rl R l

kann mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise mit d-VTeinsäure, Dibenzoylweinsäure, d-Kamphersäure, 1-Menthoxy-can with an optically active acid, for example with d-Vteinic acid, Dibenzoyltartaric acid, d-camphoric acid, 1-menthoxy

essigsäure, d-Kamphersulfonsäure, Bisnaphthalinphosphonsäure, Ν,Ν-Dimethyl-d-weinsäureamid oder d-Glukosephosphorsäure getrennt werden.acetic acid, d-camphor sulfonic acid, bisnaphthalene phosphonic acid, Ν, Ν-dimethyl-d-tartaric acid amide or d-glucose phosphoric acid be separated.

Die Säure der allgemeinen Formel VIIIThe acid of the general formula VIII

R-NH-CH -Irin _ rnnH (νΠΙ)R-NH-CH -Irin _ rnnH ( νΠΙ )

RlRl

kann ebenfalls getrennt werden. Man kann dafür eine optisch aktive Base, wie beispielsweise Ephedrin,Brucin, Chinin, Spartein oder i-p-Nitrophenyl-2-dimethylaminopropandiol verwenden.can also be separated. You can use an optically active base, such as ephedrine, brucine, quinine, Sparteine or i-p-nitrophenyl-2-dimethylaminopropanediol use.

Die erhaltenen optisch aktiven Salze werden hydrolysiert und dann mit Benzaldehyd oder einem Phenylalkylketon unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und gegebenenfalls verseift.The optically active salts obtained are hydrolyzed and then condensed with benzaldehyde or a phenyl alkyl ketone under reducing conditions and optionally saponified.

Die Benzylamine der allgemeinen Formel III werden in der Literatur beschrieben. Sie werden allgemein durch Kondensation von Benzaldehyd oder des entsprechenden Phenylalkylketons mit einem Alkylamin oder mit Ammoniak in Anwesenheit eines Hydrierungsmittels hergestellt.The benzylamines of the general formula III are described in the literature. They are common due to condensation of benzaldehyde or the corresponding phenyl alkyl ketone with an alkylamine or with ammonia in the presence of a hydrogenating agent.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.The following examples illustrate the invention without restricting it.

Beispiel 1example 1

dl p-Fluorbenzylamino-7-methyl-1O-undecansäuredl p-fluorobenzylamino-7-methyl-1O-undecanoic acid

a) Herstellung von 1-Morpholinocyclohexen-ia) Preparation of 1-morpholinocyclohexene-i

Zu einer Lösung von 295 g (3 Mol) Cyclohexanon und 261 g (3 Mol) Morpholin in 80OcCm Benzol gibt man 1,5 g p-Toluolsulfonsäure und erwärmt am Rückfluß. Das Wasser, das sich im Verlauf der Umsetzung bildet, wird durch azeotrope Destil-1.5 g of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 295 g (3 mol) of cyclohexanone and 261 g (3 mol) of morpholine in 80 ° C. and heated to reflux. The water that forms in the course of the reaction is replaced by azeotropic distillation

609813/1065609813/1065

lation entfernt. Nach 20 Stunden Erwärmen am Rückfluß wird das Benzol im Vakuum abdestilliert. Man erhält 379 g einer Fraktion Kp2 115 - 117°C entsprechend einer Ausbeute von 76 % der Theorie an I-Morpholinocyclohexen-Ilation removed. After 20 hours of refluxing, the benzene is distilled off in vacuo. 379 g of a fraction bp 2 115-117 ° C. are obtained, corresponding to a yield of 76 % of theory of I-morpholinocyclohexene-I

η 22 « 1,5122.
Dη 22 «1.5122.
D.

b) Herstellung von 2-(4'-Methyl-valeryl)-cyclohexanonb) Preparation of 2- (4'-methyl-valeryl) -cyclohexanone

Zu einer Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) 1-Morpholinocyclohexanon-1 in 45 ecm Chloroform gibt man 10,1 g (0,10 Mol) Triäthylamin und während 1 Stunde werden 13,4 g (0,10 Mol) Isocaproylchlorid in 15 ecm Chloroform zugegeben. Nachdem man 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, erwärmt man 3 Stunden bei 600C. Man läßt eine Nacht stehen und gibt I50 ecm Chlorwasserstoffsäure hinzu. Die Chloroformphase wird abgetrennt. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 20,1 g Rückstand, der im Vakuum destilliert wird,10.1 g (0.10 mol) of triethylamine are added to a solution of 16.7 g (0.1 mol) of 1-morpholinocyclohexanone-1 in 45 ecm of chloroform and 13.4 g (0.10 mol ) Isocaproyl chloride in 15 ecm chloroform was added. After stirring for 2 hours at room temperature, heated for 3 hours at 60 0 C. It is allowed to stand for one night and are added I50 cc hydrochloric acid. The chloroform phase is separated off. The aqueous phase is adjusted to pH 6 and extracted with chloroform. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 20.1 g of residue are obtained, which is distilled in vacuo,

25 Gewonnen = 10,3 g KpQ , = 96-100 C η = 1,4895 25 recovered = 10.3 g bp Q , = 96-100 C η = 1.4895

Ausbeute = 55 96. ' D Yield = 55 96. ' D.

Analyse: C12H20O2= (196,28)
Berechnet: C 73,43 % H 10,27 %
Gefunden: 72,91 10,13.Analysis: C 12 H 20 O 2 = (196.28)
Calculated: C 73.43 % H 10.27 %
Found: 72.91 10.13.

c) Herstellung von 7-0xo-10-methylundecansäurec) Production of 7-0xo-10-methylundecanoic acid

Zu 70 ecm 5 %-igem NaOH gibt man 10 g (0,052 Mol) 2-Isocaproylcyclohexanon und erwärmt während 2 1/2 Stunden am Rückfluß. Die wäßrige Phase wird mit 4 η HCl angesäuert und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird10 g (0.052 mol) of 2-isocaproylcyclohexanone are added to 70 ecm of 5% NaOH and refluxed for 2 1/2 hours. The aqueous phase is acidified with 4 η HCl and then extracted with ether. The organic phase will

60981 3/106560981 3/1065

mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand (9 g) kristallisiert bei gewöhnlicher Temperatur. Ausbeute =81 %. Er wird aus Pentan umkristallisiert.washed with a saturated sodium chloride solution, dried over Na 2 SO ^, filtered and evaporated. The residue (9 g) crystallizes at ordinary temperature. Yield = 81 %. It is recrystallized from pentane.

Gewonnen: 6,2 g Schmelzpunkt 49 - 510C Analyse: C12H22O3 = (214,196)
Berechnet: C 67,25 % H 10,34 %
Gefunden: 67,05 10,28.Obtained: 6.2 g melting point 49 - 51 0 C Analysis: C 12 H 22 O 3 = (214.196)
Calculated: C 67.25 % H 10.34 %
Found: 67.05 10.28.

d) Herstellung von dl-7-(p-Fluorbenzylamino)-10-methylundecansäure d) Preparation of dl-7- (p-fluorobenzylamino) -10-methylundecanoic acid

Zu einer Lösung von 3 g (0,014 Mol) 7-0xo-10-methyl-undecansäure in 20 ecm Äthanol gibt man 1,75 g (0,014 Mol) p-Fluorbenzylamin und 1,4 g (0,014 Mol) Methylamin. Man erwärmt eine Nacht bei 400C. Man gibt 0,1 g PtO2 hinzu und hydriert bei gewöhnlichem Druck bei 40°. Nach der Absorption von 330 ecm H2 (Theorie 350 ecm) filtriert man den Katalysator ab und verdampft die Lösung im Vakuum. Das Öl kristallisiert bei gewöhnlicher Temperatur.1.75 g (0.014 mol) of p-fluorobenzylamine and 1.4 g (0.014 mol) of methylamine are added to a solution of 3 g (0.014 mol) of 7-0xo-10-methyl-undecanoic acid in 20 ecm of ethanol. The mixture is heated overnight at 40 0 C. This gives 0.1 g PtO 2 are added and hydrogenated at ordinary pressure at 40 °. After the absorption of 330 ecm H 2 (theory 350 ecm), the catalyst is filtered off and the solution is evaporated in vacuo. The oil crystallizes at ordinary temperature.

Ausbeute: 4,2 g Ausbeute: 94 % Yield: 4.2 g Yield: 94 %

Das Produkt wird aus Acetonitril (30 ecm) umkristallisiert. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit eiskaltem Acetonitril gewaschen und im Exikator über P2Oc getrocknet.The product is recrystallized from acetonitrile (30 ecm). The crystallized product is filtered off, washed with ice-cold acetonitrile and dried over P 2 Oc in a desiccator.

Ausbeute: 3 g Schmelzpunkt: 84 - 85° Analyse: C19H30FNO2 = (323,438)
Berechnetr C 70,56 % H 9,34 % N 4,33 % Gefunden: 70,36 9,11 4,47 70,70 9,22 4,42.Yield: 3 g Melting point: 84 - 85 ° Analysis: C 19 H 30 FNO 2 = (323.438)
Calculated: C 70.56 % H 9.34 % N 4.33 % Found: 70.36 9.11 4.47 70.70 9.22 4.42.

60981 3/106560981 3/1065

Beispiele 2 bisExamples 2 to

Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben und erhält die folgenden Verbindungen:The procedure described in Example 1 is followed and the following compounds are obtained:

Beispiel 2Example 2

dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure Fp. 79 - 83°C (Acetonitril), erhalten über 2-(4'-Methylvaleryl)· cyclohexanon, dann 7-0xo-9-methyldecansäure und p-Fluorbenzyl-dl 7- (p-fluorobenzylamino) -9-methyldecanoic acid, melting point 79-83 ° C (acetonitrile), obtained from 2- (4'-methylvaleryl) cyclohexanone, then 7-0xo-9-methyldecanoic acid and p-fluorobenzyl

Beispiel 3Example 3

dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 88 - 890C (Äthylacetat), erhalten über 2-Isobutyroylcyclohexanon, dann 7-0xo-8-methylnonansäure.dl 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid, mp. 88 - 89 0 C (ethyl acetate), accessed via 2-Isobutyroylcyclohexanon, then methylnonanoic 7-0xo-8.

Beispiel 4Example 4

dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure Fp. 63 - 650C (Acetonitril), erhalten über 2,2-Dimethyl-4-isobutylcyclohexanon, dann 7-0xo-9,9-dimethyldecansäure.dl 7- (p-fluorobenzylamino) -9,9-dimethyldecansäure mp. 63 - 65 0 C (acetonitrile), accessed via 2,2-dimethyl-4-isobutylcyclohexanon, then 7-0xo-9,9-dimethyldecansäure.

Beispiel 5Example 5

dl 6-(p-Fluorbenzylamino-7)-methyldecansäure Fp. 109 - 1150C (Acetonitril), erhalten über 2-Isobutyroylcyclopentanon, dann 6-0xo-7-*-methyloctansäure.dl 6- (p-fluorobenzylamino-7) -methyldecansäure mp. 109 - 115 0 C (acetonitrile), accessed via 2-Isobutyroylcyclopentanon, then 6-0xo-7 - * - methyloctanoic acid.

Beispiel 6Example 6

dl 4,4-Dimethy1-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 145 - 148°C (Methylcellosolve), erhalten über 2-Isobutyroyl-4,4-dimethylcyclohexanon, dann 7-0xo-8-methylnonansäure.dl 4,4-Dimethyl 1-7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid Mp. 145-148 ° C (methylcellosolve), obtained from 2-isobutyroyl-4,4-dimethylcyclohexanone, then 7-0xo-8-methylnonanoic acid.

Beispiel 7Example 7

dl 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 79 - 85°C (Acetonitril), Ausgangsmaterialien p-Chlorbenzylamin und 7-0xo-8-methylnonansäure.dl 7- (p-chlorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid Mp. 79-85 ° C (acetonitrile), starting materials p-chlorobenzylamine and 7-0xo-8-methylnonanoic acid.

b υ y y ι ? /Λ ο 6b υ yy ι ? / Λ ο 6

- 16 Beispiel 8 dl 7-(m-Methoxybenzylamino)-8-methylnonansäure Fp. 64 - 670C, 7-0xo-8-methylnonansäure und Methoxybenzylamin als Ausgangsmaterialien.- 16 Example 8 dl 7- (m-methoxybenzylamino) -8-methylnonanoic acid, mp. 64 - 67 0 C, 7-0xo-8-methylnonanoic acid and methoxybenzylamine as starting materials.

Beispiel 9Example 9

1 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure (linksdrehendes Isomeres), hergestellt aus der entsprechenden racemischen Mischung und durch Trennung mit Hilfe von d-Weinsäure [a]^gc = -16*51 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid (levorotatory Isomer), prepared from the corresponding racemic mixture and by separation with the help of d-tartaric acid [a] ^ gc = -16 * 5

(K = 1 % in pH 7 Puffer-Lösung),Fp. 91 - 10O0C (Acetonitril).(K = 1 % in pH 7 buffer solution), mp. 91-10O 0 C (acetonitrile).

Beispiel 10Example 10

d 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure (rechtsdrehendes Isomeres)., erhalten aus der racemischen Mischung durch Trennung mit Hilfe von 1-Weinsäure [cc]||5 = 15*7 (K = 1 % in pH 7 Puff er-Lösung),d 7- (p-Fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid (dextrorotatory isomer)., obtained from the racemic mixture by separation with the aid of 1-tartaric acid [cc] || 5 = 15 * 7 (K = 1 % in pH 7 buffer solution),

Fp. 91 - 99°C.M.p. 91-99 ° C.

Beispiel 11Example 11

dl 9-(p-Fluorbenzylamino)-1O-methylundecansäure aus p-Fluorbenzylamin und 9-0xo-1O-methylundecansäure als Ausgangsmaterialien, Fp. 78 - 820C (Acetonitril).dl 9- (p-fluorobenzylamino) -1O-methylundecanoic of p-fluorobenzylamine and 9-0xo-1-O-methylundecanoic acid as starting materials, mp. 78 - 82 0 C (acetonitrile).

Beispiel 12Example 12

dl 8-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure aus p-Fluorbenzylamin und 8-0xo-9-methyldecansäure als Ausgangsmaterialien, Fp. 110 - 1140C (Acetonitril).dl 8- (p-fluorobenzylamino) -9-methyldecanoic acid of p-fluorobenzylamine and 8-0xo-9-methyldecanoic acid as starting materials, mp. 110 - 114 0 C (acetonitrile).

Beispiel 13Example 13

Prüfung der pharmakologisehen Eigenschaften der erfindungs-Examination of the pharmacological properties of the invention

a) Akute Toxizität Die mittlere akute Toxizität (DLc0) der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an Mäusen des Stamms CD bestimmt, die um 20 g wiegen, durch orale und intraperitoneale Verabreichungen.a) Acute toxicity The mean acute toxicity (DLc 0 ) of the compounds according to the invention is determined in mice of the CD strain, which weigh around 20 g, by oral and intraperitoneal administration.

Die graphisch bestimmte mittlere Letaldosis erstreckt sich beiThe graphically determined mean lethal dose extends to

oraler Verabreichung von 100 bis 300 mg/kg und bei intraperitonealer Verabreichung von 50 bis 200 mg/kg.oral administration from 100 to 300 mg / kg and with intraperitoneal administration Administration of 50 to 200 mg / kg.

BÜ9813/1065BÜ9813 / 1065

_ 17 _ 25*0334_ 17 _ 25 * 0334

b) Wirkung auf das zentrale Nervensystem der Mausb) Effect on the central nervous system of the mouse

Die erste aktive Dosis bewirkt eine leichte Verminderung der Mobilität und des Muskeltonus bei der Maus. Höhere Dosierungen führen zu Konvulsionen, Mydriasis, Tremor und zu einer Steigerung des Respirationsrhythmus. Es treten praktisch keine Vergiftungssymptome auf, kein Depressionszustand und kein Hypererregungszustand bzw. keine Hyperreizbarkeit.The first active dose causes a slight decrease in mobility and muscle tone in the mouse. Higher dosages lead to convulsions, mydriasis, tremors and an increase in the respiratory rhythm. It practically occurs no symptoms of intoxication, no state of depression and no state of hyper-excitement or no hyper-irritability.

c) Reizwirkung auf die somatischen Reizleitungen (Untersuchung des Schnaubens des nässenden Hundes)c) Irritant effect on the somatic stimulus conduction (examination of the snorting of the oozing dog)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden an Gruppen von männlichen Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 150 g (Stamm Long Evans) untersucht. Jede Gruppe erhält auf intraperitonealem Wege eine Dosis des aktiven Prinzips mit Ausnahme einer Gruppe, die nur das Lösungsmittel erhält. Man zählt die Anzahl bzw. Häufigkeit des Schnaubens, erzeugt durch das injizierte Prinzip während 30 Minuten in Perioden von 5 Minuten. Die Addition der gesamten Schnaubvorgänge ergibt einen Wert der mittleren Wirkung für jede Gruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind proportional zur injizierten Dosis.The compounds of the invention were applied to groups of male Rats with an average weight of 150 g (Long Evans tribe) examined. Each group receives on intraperitoneal Ways a dose of the active principle with the exception of one group that receives only the solvent. The number or frequency of snorting is counted, generated by the injected principle for 30 minutes in periods of 5 minutes. The addition of the total number of snorts gives a value of the mean effect for each group. The results obtained are proportional to the dose injected.

Die injizierten Dosierungen variieren von 6,5 mg/kg bis 50 mg/kg.The injected dosages vary from 6.5 mg / kg to 50 mg / kg.

Die Anzahl der mittleren Schnaubvorgänge pro Tier liegt zwischen 50 und 175 bei 25 mg/kg und liegt bei einer Dosis von 50 mg/kg über 120.The number of mean snorts per animal is between 50 and 175 at 25 mg / kg and is one dose from 50 mg / kg over 120.

Darüber hinaus tritt bei der dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure der Aktivierungseffekt bei noch geringeren Dosierungen auf:In addition, 2,8-dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) -nonanoic acid occurs in dl the activation effect at even lower dosages on:

609813/1065609813/1065

beiat 500 γ/kg500 γ / kg 7575 beiat 1 mg/kg1 mg / kg 8282 beiat 6 mg/kg6 mg / kg 145145 beiat 12 mg 5/kg12 mg 5 / kg 192192 beiat 25 mg/kg25 mg / kg 176.176.

d) Inhibierende Wirkung auf die Aggressivitätd) Inhibitory effect on aggressiveness

Diese Untersuchung wurde an einzelnen Mäusen oder einzelnen männlichen Ratten durchgeführt, denen vorher der Bulbus Olfactorius entnommen wurde, gemäß der Methode, beschrieben vonThis study was carried out on individual mice or individual male rats that had previously had the olfactory bulb was taken, according to the method described by

L. Valzelli, Aggressive Behavious, 1969, S. 70 - 76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam) und der von P. Karli, M. Vergnes und F. Didiergeorges, Aggressive Behaviour, 1969, S. 47 - 55 beschriebenen.L. Valzelli, Aggressive Behavious, 1969, pp. 70-76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam) and that of P. Karli, M. Vergnes and F. Didiergeorges, Aggressive Behavior, 1969, pp. 47-55 described.

Bei Dosierungen von 10 bis 50 mg/kg bei der Maus, auf intrapertionealem Wege, vermindern die erfindungsgemäßen Verbindungen die Anzahl der Angriffe zwischen den Tieren und das Ergebnis der Aggressivität um 20 bis 45 %. At doses of 10 to 50 mg / kg in the mouse, by the intrapertioneal route, the compounds according to the invention reduce the number of attacks between animals and the result of aggressiveness by 20 to 45 %.

Bei der Ratte vermindern Dosierungen von 6,25 mg/kg bis 50 mg/kg auf intraperitonealem Wege die Anzahl der tötenden Tiere von etwa 100 % (Kontrolltiere) auf etwa 40 %.In the rat, dosages of 6.25 mg / kg to 50 mg / kg reduce the number of animals killed by the intraperitoneal route from about 100 % (control animals) to about 40%.

Der die Aggressivität inhibierende Effekt bei den Tieren wird von keiner Nebenwirkung wie Hyperaktivität oder Depressionszustand begleitet.The aggressiveness-inhibiting effect in the animals is not caused by any side effects such as hyperactivity or depression accompanied.

0 9 8-13/10650 9 8-13 / 1065

Claims (10)

PatentansprücheClaims 1. üi-Benzylaminoalkansäuren der allgemeinen Formel I1. üi-Benzylaminoalkanoic acids of the general formula I. - CH - N - CH -- CH - N - CH - - COOH- COOH worin R1 eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und gerader oder verzweigter Kette bedeutet, Ro und R/ gleich oder unterschiedlich sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedrige geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe bedeuten,wherein R 1 denotes a lower alkyl group with 3 to 6 carbon atoms and straight or branched chain, Ro and R / are the same or different and denote a hydrogen atom or a lower straight-chain or branched-chain alkyl group, R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige AIkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet.R, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or denotes a trifluoromethyl group, A and B are identical or different and each is a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group, η is an integer between 4 and 10. 2. Die Salze der Verbindungen der Formel I mit Mineralsäuren oder mit organischen Säuren.2. The salts of the compounds of the formula I with mineral acids or with organic acids. 3. Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Basen.3. Salts of the compounds of the formula I with inorganic or organic bases. 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I1 4. Compounds according to claim 1 of the general formula I 1 CH2 - N - CH -CH 2 - N - CH - - COOH- COOH (I1)(I 1 ) 6 !3 9813/10656! 3 9813/1065 worin FLj, R^* ;Ay ;Buhä η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, Und -■—■ ':--,^_ ,-1^-' :■■ '.■■::■■.-■ : wherein FLj, R ^ * ; Ay ; Buhä η have the meanings given above, And - ■ - ■ ' : -, ^ _, - 1 ^ -': ■■ '. ■■ :: ■■ .- ■ : ■ ■'■■ .■ ■ '■■. R, ein Wasserstoffatom,;ein Häiogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.R, a hydrogen atom ,; represents a halogen atom, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group. 5. Die optischen Isomeren der Verbindungen nach einem der Patentansprüche 1 bis 4.5. The optical isomers of the compounds according to any one of claims 1 to 4. 6. Eine Verbindung nach Patentanspruch T, gewählt aus der Gruppe bestehend aus:6. A compound according to claim T, selected from the group consisting of: dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9-methyldecansäure und ihredl 7- (p-fluorobenzylamino) -9-methyldecanoic acid and its links- und rechtsdrehenden Isomeren; dl 7-(p-Fluorben2ylamino)-10-methylundecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-9,9-dimethyldecansäure; dl 7-(p-Fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl 4,4-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-8-methylnonansäure; dl e-Cp-FluörbenzylaminoO-g-methyldecansäure; dl g-Cp-FluorbenzylaminoJ-IO-methylundecansäure; dl 2,8-Dimethyl-7-(p-fluorbenzylamino)-nonansäure; und dl 7-(p-Chlorbenzylamino)-8-methylnonansäure.left-handed and right-handed isomers; dl 7- (p-fluorobenzylamino) -10-methylundecanoic acid; dl 7- (p-fluorobenzylamino) -9,9-dimethyldecanoic acid; dl 7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid; dl 4,4-dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid; dl e-Cp-fluorobenzylaminoO-g-methyldecanoic acid; dl g-Cp-fluorobenzylaminoJ-IO-methylundecanoic acid; dl 2,8-dimethyl-7- (p-fluorobenzylamino) nonanoic acid; and dl 7- (p-chlorobenzylamino) -8-methylnonanoic acid. 7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem nichttoxischen, pharmazeutisch-annehmbaren, inerten Verdünnungsmittel enthalten»7. Pharmaceutical preparations, characterized in that that they contain as active ingredient at least one compound according to any one of claims 1 to 6 together with a non-toxic, pharmaceutically-acceptable, inert diluent contain" 8. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer Form vorliegen, die für die parenterale, bukkale oder rektale Verabreichung geeignet sind.8. Pharmaceutical preparations according to claim 7, characterized in that they are in a form suitable for parenteral, buccal or rectal administration are suitable. 9. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet* daß sie als aktiven Bestandteil zwischen 20 und 300 mg einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthalten. 9. Pharmaceutical preparations according to claim 8, characterized * that they are as active ingredient between 20 and 300 mg of a compound according to any one of claims 1 to 6. 609813/1065609813/1065 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Oxoalkansäure der allgemeinen Formel II10. Process for the preparation of compounds according to Claim 1, characterized in that an oxoalkanoic acid of the general formula II 0.0. R1-C-R 1 -C- - COOH- COOH worin R^ eine niedrige Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen mit geraderoder verzweigter Kette bedeutet, A und B gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeuten, undwherein R ^ is a lower alkyl group of 3 to 6 carbon atoms with straight or branched chain means, A and B are the same or different and each have a hydrogen atom, mean a methyl group or an ethyl group, and η eine ganze Zahl zwischen 4 und 10 bedeutet, mit einem Benzylamin der allgemeinen Formel IIIη is an integer between 4 and 10, with a benzylamine of the general formula III CH - NH^R,CH - NH ^ R, -R--R- (III)(III) worin Rp und R^ gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder eine niedrige Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kette bedeuten, undwhere Rp and R ^ are the same or different and are each one Mean hydrogen atom or a lower alkyl group with a straight or branched chain, and R, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, unter reduzierenden Bedingungen kondensiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Base oder Säure in das Salz überführt oder sie in die optisch-aktiven Isomeren mit Hilfe einer optisch-aktiven Verbindung trennt.R, a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group or a trifluoromethyl group, condensed under reducing conditions and the compound of general formula I, if desired, by adding an inorganic or organic base or acid to the salt or converted them into the optically active isomers with the help an optically active connection separates. 6Ü9813/10656Ü9813 / 1065
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