DE1910477C - 2,4 Disubstiturerte Tetrahy dro 1,4 oxazine und diese Verbin düngen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
2,4 Disubstiturerte Tetrahy dro 1,4 oxazine und diese Verbin düngen enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cyclohexyl-.
Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet.
2. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus einem Tetrahydro - 1,4 - oxazinderivat nach Anspruch
1. in Verbindung mit üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- bzw. Hilfsstofien.
Die Erfindung bezieht sich auf 2.4-disubstituierte Tetrahydro-1.4-oxazine oder Morpholine sowie auf
pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
In »Angewandte Chemie«. 77 (1965). S. 329 bis 333. werden verschiedene Verfahren zur Herstellung von
Tetrahydro-IX-oxazinen und ihren substituierten Derivaten
abgehandelt, die als Fungizide dienen.
Av.* Hieser Literaturübersicht soll auf die wichtigsten
darin abgehandelten Verfahren kurz eingegangen werden. Das erste besteht darin, daß man primäre
Amine mit Bis-(/MiaIogen)-diäthyläther kondensiert.
Beispielsweise beschreibt die USA.-Pntentschrift 3 155 656 die Synthese von 2.4.6-Trimethyltetrahydro-1,4-oxazin.
Das zweite Verfahren besteht darin, daß man Bis-(2-hydroxyäthyl)-amine mit Schwefelsäure (USA.-Patentschrift
3 112 311) oder mit p-ToluolsuIfonsäure
(deutsche Patentschrift 1 137 439) oder mit Pyrophosphorsäure
(britische Patentschrift 861 463) zwecks Cyclisierung dehydratisiert.
Es ist auch möglich, Epoxyde mit l-Amino-2-hydroxyäthanen
oder mit primären Aminen zu kondensieren und anschließend die Cyclisierung vorzunehmen
(vgl. »Angewandte Chemie«, a. a. O.. S. 329. linke Spalte, und »Helv. Chim. Acta«. 47 [1964],
S. 2106).
Dabei ist zu bemerken, daß nach »Chemical Reviews«, 59 (1965), S. 4, das Verfahren in gewissen Fäll-n
zu Gemischen von primären und sekundären Aminoalkoholen führen kann.
Nach »Journal Prakt. Chem.«, 21 (1963). (1-2). i^-17. kondensiert man racemisches Norephedrin mit
Glykolchiorhydrin und erhält durch cyclische Dehydratisierung Tetrahydro-1,4-oxazin.
Genannt sei ferner das Verfahren nach »Chem. Bcr.«. )9 (1966). (8), S. 2716, bei dem man entsprechend subitituierte
Aminoalkohole mit Äthyloxalat kondeniert. wobei Oxazindione erhalten werden. Die Redukion
der Oxazindione ist jedoch mit Schwierigkeiten erbunden, wie die Arbeit in »Liebigs Ann. Chem.«.
85(1965). S. 181 bis 186, zeigt.
Schließlich beschreibt die französische Palentschrift 535 615 ein Verfahren zur Herstellung von 2.4- und
Schließlich beschreibt die französische Palentschrift 535 615 ein Verfahren zur Herstellung von 2.4- und
worin R ein Wasserstoffatom oder einen Alkvlres mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, den Allyl-. Cydo
hexyl-. Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, die ir
der Therapie eine Wirkung auf das Zentralnervensv stern ausüben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgendem dreistufigen Verfahren unter Verwendung
von leicht erhältlichen Ausgangsprodukten hergestellt
(1) Addition von Brom an einen ,-i-halogenierten
Vinyläther der allgemeinen Formel
CH2 - CH2 - O — CH = CH1
in der X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor,
ist. unter Bildung eines Derivats der allgemeinen Formel
X CH2 CH-) G CH CH-j Br
Br
Br
(II)
(2) Kondensation des Derivats der allgemeinen Formel
II mit einer Organomag:1.esiumverbindung der Formel III
MgBr (III)
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
Formel IV
(IV)
worin X die oben angegebene Bedeutung besitzt.
(3) Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem primären Amin der allgemeinen
Formel
R-NH2
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
den Ally1-. Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenyläthyirest bedeutet, wobei die gewünschte
Verbindung der allgemeinen Formel V
CH1
(V]
in der R die obengenannte Bedeutung hat
halten wird.
halten wird.
Die Additionsreaktion (1) des Broms an den p'-halogenierten
Vin\l;ithern I wird bei einer Temperatur
unter Normaltemperatur, vorzugsweise unter Ü C. insbesondere zwischen — 15 und — 10 C in einem Lösungsmittel
oder Verdünnungsmittel, z. B. in Chloroform, durchgeführt. Das Molverhältnis von Brom zu
dem ,.i-halogenicrten Viii lather beträgt etwa 1. Nach
beendeter Anlagerung kann d; , LosungsmitH durch
Destillation des Reaktior.smediums teilweise zurückgewonnen werden.
Die Kondensationsreaktion (2) der bromierten Derivate 11 mit den Organomagnesiumverbindungen III
kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, die für die Kondensation nach Boord (vgl.
H. Krau c h und H. K u η ζ. »Reaktionen der organischen
Chemie«. 3. Auflage [1966], S. 88 und 89)
vorgesehen sind. Vorteilhaft wird in einem aliphatischen oder cyclischen Äther als Lösungsmittel, z. B.
Äih\ lather, bei der Siedetemperatur des Äthers gearbeitet,
wobei ein leichter Rückfluß dieses Lösungsmittels aufrechterhalten wird. Das Molverhältnis des
bromierten Derivats Il zur Organomagncsiumverbin· dung III beträgt etwa 1.
Die Kondensation der Derivate der allgemeinen Formel IV mit den primären Aminen wird mit einem
Mengenverhältnis von etwa I Mol des DernalsIV
pro 3 Mol primäres Amin durchgeführt. Die Reaktion wird in einem als Lösungsmittel dienenden aromatischen
Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, bei mäßig erhöhten Temperaturen um etwa 100 C und gegebenenfalls
im Autoklav durchgeführt.
Für die Herstellung von Produkten der allgemeinen Formel V. in der R ein Wasserstoffatom oder einen
Methylrest bedeutet, kann das in der Stufe (3) eingesetzte
Amin R -NII-. gasförmig sein. In der Praxis
ist es jedoch vorteilhafter, diese Verbindungen dadurch herzustellen, daß 2-(3-Trifluormcthyl)-phen\l-4-benzylletrahydro-1.4-oxazin
zunächst katalytisch hydriert wird, wodurch der Bcnzylsubstituent aus dieser Verbindung
entfernt wird.
Die kalalytischc Hydrierung wird unier üblichen Bedingungen unter Verwendung von 5"/i>iger PaIIadiuinkohle
als Katalysator durchgeführt.
Die erhaltene Verbindung kann dann, falls erwünscht,
in 4-Slcllung durch Lirhitzen auf Temperaturen
von eiwa 100 C in Gegenwart eines Gemisches von Ameisensäure und wäßriucm Formaldehyd mcllivliert
werden (vergleiche ζ. Β. »Organic Reactions«.
Bd. V. 2. Auflage [1952]. S. 307 und 30X).
Die neuen Verbindungen haben Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen, insbesondere
beruhigende, analgetische und entzündungshemmende Eigenschaften.
Versuchsbericht
ίο I. Akute Toxizität
ίο I. Akute Toxizität
Die LD50 wurde nach der Methode von Behrens
und Kärber (Arch. Exp. Path, Pharm., 177. 1935.
S. 379) berechnet. Die akuten Toxizitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der gleichen
Reihenfolge wie >n der Tabelle A den Toxizitäten der
Vergleichsverbindungen Chlordiazepoxyd*) und Phenylbutazon*) gegenübergestellt.
2. Beruhigende Eigenschaften
Die beruhigende Wirkung de* neuen Medikaments
wurde untersucht und mit der eines bekannten Beruhigungsmittels, nämlich Chlordiazepox\dhydrochlorid.
verglichen.
Die beruhigende Wirkung der erfindungsgen.äßen Verbindungen wird auf durch elektrische Reizung
aggressiv gemachte Ratten and Mäuse bestimmt.
Versuchsprinzip (bei der Ratte)
Die wiederholte elektrische Reizung von zwei Ratten im gleichen Käfig ruft bei den Tieren ein aggressives
Verhalten hervor, das durch Beruhigungsmittel unterdrückt wird (S i ο u. G. J P h y s · ο \. Paris 50.
1958. S. 504 und 505). Die Wirksamkeit des Beruhigungsmittels wird an der Verminderung der Aggressivität
bei der behandelten Ratte ermittelt.
Methode
Männliche Ratten vom Wistar-Stamm. die ein Gewicht zwischen 250 und 300 g haben, werden in Gruppen
zu je sechs eingeteilt. Eine halbe Stunde nach oraler Verabfolgung des Produkts bzw. des verwendeten
Lösungsmittels (Vergleichsliere) werden die Tiere in Gruppen von je zwei in einen Käfig gesetzt, der eine
Größe von 24 x 12 x 34 cn hat, und dessen Boden aus in Längsrichtung angeordneten Stäben aus nichtrostendem
Stahl besteht, die paarweise miteinander verbunden sind. 1 Stunde und 1.5 Stunden nach der
Verabfolgung des Produkts werden die Tiere während einer Zeit von 1.5 Minu:en alle 5 Sekunden durch
einen Strom gereizt, der eine Spannung von 110 V.
eine Frequenz von 50 Hz und eine Durchgangsdauer von 25 Millisekunden hat.
Bei jeder Gruppe von Tieren wird festgestellt, ob die beiden Ratten sich während jeder Reizperiode auf
den Hinterpfoten aufgerichtet einander gegenüber stellen und ob eine solche Haltung von »boxenden
Ratten« nach dem Aufhören der Reizung aufgegeben oder länger oder kurzer als 2 Minuten nach der Unterbrechung
des Stromdurchgangs beibehalten wird Der Beobachter kennt nicht die Aufteilung auf
f>5 Kontrolltiere oder behandelte Tiere innerhalb der
gleichen Gruppe in der Anordnung der Käfige und die
*l Vnn der WIK) vciryeschlagenc l-'rc'zeiclicn.
für eine gegebene Gruppe bereits erhaltenen Ergebnisse.
Während jedes Stromdurchgangs gibt er seinerseits den Wert 0 für fehlendes und den Wert 1 für vorhandenes
aggressives Verhalten während der Reizung und andererseits nach dem Aufhören der Reizung den
Wert 0 für die Nichtbeibehaltung der oben beschriebenen Haltung, den Wert 1. wenn die gleiche Haltung
weniger als 2 Minuten beibehalten wird, und den Wert 2. wenn die aggressive Haltung langer als 2 Minuten
beibehalten wird.
Die erhaltene:! Werte, die bei den beiden Reizungen
für jede der drei Untergruppen einer gleichen Gruppe erhalten werden, werden addiert. Aus der Summe
wird die prozentuale Abnahme der Aggressivität der behandelten Gruppen im Vergleich zu den Kontrollgruppen
berechnet. Die Dosis, bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Vergleichstieren herabgesetzt
wird (EDj0). wird aus der Geraden log. Dosis
Reaktion bestimmt. Die Versuchi.ergebnisse sind in Tabelle B dargestellt.
Versuchsprinzip (bei der Maus)
Die Durchführung ist bei Y e η. C. Y.. S t a η g e r. L.
und M i 11 m a η. N.. Arch. Inteen. Pharmacodyn.. 123
(1959). S. 179. beschrieben. Das Produkt wird ora Gruppen von je sechs Tieren verabfolgt. Die Dosis
bei der die Aggressivität um 50% gegenüber den Kon trolltieren herabgesetzt wird (ED3nI wird aus dei
Geraden log. Dosis Reaktion bestimmt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in Tabelle B zusammengestellt.
3. Entzündungshemmende Eigenschaften
IO Diese Eigenschaften wurden an Ratten nach dei
Methode von G. Wi I h e 1 m i und R. Domenzjo/
(Arzneimittelforschung. 1 [1951]. S. 151) ermittelt Das Medikament gemäß der Erfindung wurde mil
Phenylbutazon verglichen. Die entzündungshemmende Wirkung wird an der Ratte im Vergleich zum
akuten Stadium der Entzündung (gekennzeichnet durch die Stärke der G ^ißreaktionen) ermittelt. Die
Entzündung wird hervorgerr fen, indem Kaolin (0.15 ml
einer 10%igen Lösung) unter die Sehnenhaut der Hinterpfote injiziert wird. Die ödemreaktion wird in
regelmäßigen Zeitabständen mit dem Plethwnographen
(modifiziertes Gerät nach G i ο η ο und C h εν i 11 a r d) gemessen. Der Vergleich des Volumens der
Pfote vor und nach der Injektion ermöglicht die Feststellung der Stärke der Entzündung, die nach der folgenden
Formel berechnet wird:
_,,.,, j nr n/ Volu
Zunahme des Volumens der Pfote, % =
Zunahme des Volumens der Pfote, % =
Volumen der entzündeten Pfote - ursprüngliches Volumen
ursprüngliches Volumen
40
Die zu untersuchende Verbindung wird oral 30 Minutei
vor der Injektion der Reizsubstanz verabfolgt Die Ergebnisse sind als prozentuale Hemmung der
Schwellung bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrolltieren (100%) in Tabelle B ausgedrückt.
4. Analgetische Eigenschaften
Die analgetische Wirkung des oral verabfolgten Produkts wild an der Maus nach zwei Methoden ermittelt:
a) Wärmereiz
Methode nach N. B. Eddy und D. L e i m b a c h (J. Pharmacol. Esp. Ther.. 107 [1953]. S. 385 bis 393).
Siehe auch J. Y. P. Che η und H. Beckm a η η 5ο
(Science, 1J. 3 [1951]. S. 63). Der Schmerz wird bei der
Maus durch Kontaktwärmereiz hervorgerufen. Die Tiere werden auf eine Platte gestellt, die durch siedendes
Aceton (56.5CC) bei konstanter Temperatur gehallen wird. Die Zeit bis zum Einsetzen der Reaktion
auf den Schmerzreiz wird notiert. Diese Reaktion besteht aus dem Lecken der Vorderpfoten.
Die Verlängerung der Einwirkungsdauer bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollticren
ergibt den analgetisclien Wirkungsgrad der untersuchten Substanz. Die Substanz wird 30 Minuten vor
dem Versuch oral (Intubation durch die Speiseröhre) in verschiedener Dosen bei Gruppen von 40 Tieren
verabfolgt.
b) Chemische Reizung
Methode nach K ο s t e r, modifiziert von W i l k i η
(R. K ο s t e r. M.Anderson und Ii. .(. De Beer,
Fed. Proc. 18 [1959]. S. 412; L.B. Wit kin. CF.
Heubner, F. Galdi, E. O'Keefe, P. Spitaletta und A. J. Plummer. J. Pharmacol. Exp.
Ther., 133 [ 1961 ]. S. 400 bis 408).
Der Schmerz wird bei der Maus durch intraperitoneale
Injektion von Essigsäure (300 mg einer 3%igen Lösung pro Kilogramm) erzeugt. Diese Injektion ruft
charakteristische Schmerzkrisen hervor (Verdrehen des Rumpfes, Strecken der hinteren Gliedmaßen),
deren Zahl im Verlauf von 20 Minuten bei einer Gruppe von sechs bis acht Tieren addiert wird. Die
Zahl der Schmerzkrisen, die bei den behandelten Tieren im Vergleich zu den Kontrollieren beobachtet
wird, ergibt die analgetische Wirkung, die nach der folgenden Formel berechnet wird:
Zahl der Krisen
bei den Kontrollieren
bei den Kontrollieren
-Zahl der Krisen
bei den behandelten Tieren
bei den behandelten Tieren
. 100
% Analgesic =
Zahl der Krisen
bei den Kontrolltieren
bei den Kontrolltieren
Die zu untersuchende Substanz wird in verschiedenen Dosen oral (Intubation durch die Speiseröhre)
30 Minuten vor dem Test verabfolgt. Die ED50 in
mg/kg stellt die Dosis dar. die die Zahl der Sclimerzkrisen
bei den behandelten Tieren um 50% gegenüber den Verglcichstiercn verringert. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in Tabelle R i>Rii:inn!
| Nr. | / N F3C I |
-CH | CH5 | Akulc Toxizitäl LD50 oral (mg/kg) |
Beruhigende Wirkung | Wirkung auf die aggressive Maus ED50 (mg/kg) |
Aklivitätsindex LD» ED10 |
| R R |
-CH2-C H-= C H2 | Wirkung auf die aggressive Ratte ED50 (mgAg) |
7,2 | 51 | |||
| I | -O | 365 (90 i. V.) | 6,5 | ||||
| —CH2-~<^~S | 13 | 130 | |||||
| 2 | n-(C4H,) | #1700 | bei 50 mg/kg Abnahme um 100% |
27,5 | 109 | ||
| 3 | — H | >3000 | -100 | -30 | 57 | ||
| 4 | "Q1H13 | 17(X) | — 8 | 220 | |||
| 5 | -C5H11 | 1730 | -15 | 4,5 | 133 | ||
| 6 | -C3H7 | 600 (70 i. v.) | 2 | 11 10 |
80 90 |
||
| 7 8 |
CH2-CH2 vi ^- | 1300 (110 i.v.) >900 |
15 mgAg | 10 | 90 | ||
| 9 | >900 | bei 50 mg/kg Abnahme um 100% |
IO | 90 | |||
| 10 | >900 | desgl. | -20 | 45 | |||
| 11 | >900 |
(Fortsetzung)
| Nr. | 5>0 F,C I |
CH3 | Akute Toxizitäl LD50 oral (mgAg) |
Beruhigende Wirkung | Wirkung auf die aggressive Maus ED50 (mg/kg) |
Aklivi jlsindcx LD50 ED50 |
| R R |
-CH2-CH2-CH CH3 |
Wirkung auf die aggressive Ratte ED50 (mgAg) |
15 | |||
| 12 | CH3 -H2C-CH CH3 |
Chlordiazepoxydhydrochiorid (Vergleichssubstanz) |
1190 | -30 | ||
| 13 | C7H15 | Phenylbutazon (Vereleichssubstanz) |
#3000 | -30 | ||
| 23 | ||||||
| 14 | #2000 | -20 | ||||
| 80 | ||||||
| 720 | 30 | |||||
| 1100 |
■ N-K
Tabelle B (l-'ortsct/ung)
Ivnt/üiKliingshemmciulc Wirkung
Q>
10
Analgctischc Wirkung
CH
CH.,
cn, c η CH2
cn, <;;
Dosis mg kg
Anschwellung des IW j ms
pliini-
mctrischcr
Wen
.S 7
66.5
61.5
61.5
13
460
246
346
346
42.5
| 6 | H |
| 7 : | CII, |
| 8 | C11H.., |
| 9 | CJI1, |
| IO ! | C1H-, |
| Il ; | -CII, CH, |
! 2S8
Wiirnicrci/. IiL)5n
mgkg
mgkg
125
125
5(M)
unwirksam
schlechte
| KK) | 542 | Wirkung über 3!K) |
|
| 00 | 74 | 356 | IK) |
| KM) | 43.5 | 209 | 280 |
| 00 | 58.5 | 301 | unwirksam |
| 00 | X2.5 | 469.5 | 150 |
| 00 | 15 | τ -· | 450 |
| (X) | unwirksam | ||
chemischer Kci/ IiI)5I, mg kg
150
50 3(K)
schlechte Wirkung
3(K)
280
-400
- 300
| /^ -V F3C I R |
CH3 | (Fortsetzung | Abschwellung des Odems % |
Wirkung | Analgelische Wirkung | chemischer Reiz ED50 mg/kg |
|
| R | -H2C-CH CH3 |
Entzündungshemmende | |||||
| Nr. | C7H15 | 39 | plani- metrischer Wert |
Wärmereiz ED50
ragAg , |
~200 | ||
| CH3 -CH2-CH2- CH CH3 |
Dosis mg/kg |
||||||
| Phenylbutazon (Vergleichssubstanz) |
48 | 138,5 | unwirksam | unwirksam | |||
| 12 | 50 | 66,5 | 200 | ||||
| 49 | 148,5 | unwirksam | 350 | ||||
| 13 | 100 | 311 |
schlechte
Wirkung |
||||
| 14 | 100 | 270 | unwirksam | ||||
| 100 | |||||||
Hie neuen Stoffe können in Verbindung mit den
üblichen Hilfsstoffen. wie Stärke. Talkum und Magnesiumslearal.
zu Arzneimittelziibcreitungcn. wie Tabletten.
Kapseln oder Dragees, verarbeitet werden, wobei
für die orale Verfolgung der Wirkstoff auch in Kapseln
oiler Tabletten mit verzögerten Wirkstoffangaben eingearbeitet werden können.
Ebenso ist es möglich, die neuen Verbindungen als
Arzneimitlelziibcreitungcn rektal in Form von Suppo
»itorien. Reklalkapscln sowie durch injektion, z. IJ.
intravenös, in Verbindung mit pharmazeutisch unbedenklichen
HilfsslolTcn zu verabfolgen.
13 c i s ρ i c 1 I
Erste Stufe
l.2-l)ibrom-2-{2-elilor)-äthoxyäthaii
l.2-l)ibrom-2-{2-elilor)-äthoxyäthaii
Man gibt tropfenweise unter Rühren 640 g Brom (4 Mol) zu einer bei - 10 C gehaltenen Lösung von
426 g (4 NIoI) 2-C'hlorälhylvinyläthcr in 1040 mg Chloroform.
Nach erfolgter Zugabe wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei WO g Produkt erhalten
Weiden.
Siedepunkt 102 C 13 mm Hg: ir = 1.5305: Ausbeute
65%.
Zweite Stufe
2-(3-Trifliuirmeliiyll-2-(2-dilor)-äthoxy-l-bromäthan
2-(3-Trifliuirmeliiyll-2-(2-dilor)-äthoxy-l-bromäthan
(3 - TriÜüormethvl) - phciulmagnesiumbroniid wird
aus 48.6 g Magnesium in Spänen und 455.7 g (3-Triiluormcthvll-biombenzol
und 1500 ml wasserfreiem Äther hergestellt. Zu der erhaltenen Lösung der Magnesiuniverbindung
wird tropfenweise unter Kühren eine Lösung von 55Og 1.2-Dibrom-2-(2-ehlor)-äthoxyäthan
in 300 ml wasserfreiem Äther so zugegeben, daß ein leichter Rückfluß des Äthers aufrechterhalten
wird. Nach erfolgter Zugabe wird noch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf gekühlt und mit einem
Gemisch von 500 g Eis und 200 ml konzentrierter Salzsäure hydrolysiert wird. Man dekantiert die organische
Phase, wäscht mit Wasser, das mit NaCl gesättigt ist.
und trocknet über wasserfreiem Na2SO4. Man destilliert
den Äther ab und rektifiziert den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 361 g Produkt
erhält.
Siedepunkt 98ΧΌ.Ι mm Hg: nv = 1.4970: Ausbeute
54%.
Das auf diese Weise erhaltene Produkt hat nach der Analyse durch Gaschromatographie eine Reinheit
von etwa 95% und kann ohne eine zweite Rektifizierung in den anschließenden Reaktionen verwendet
werden.
Dritte Stufe
2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-isopropyltetrahydro-l^-oxazinhydrochlorid
Man erhitzt im Autoklav ein Gemisch der folgenden Zusammensetzung auf 1000C:
2-(3-Trifluormethyl)-2-(2-chlor)-äthoxy-l -brom-
äthan 33.15 g (0 1 Mol)
Isopropylaruin 20 g (0.34 Mol)
Toluol 100 ml
Das Hydrochlorid und das Hydrobromid von Isopropylamin werden abfiltriert. Das Lösungsmittel
wird abgetrieben, der Rückstand in 4 n-HCI aufgenommen und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen.
Man behandelt die wäßrige Phase mit wäßriger 50"(liger Nalriumlivdrochlondlösung. extrahiert das
Amin mil Äther, trocknet über wasserfreiem Na2SO4.
destilliert den Äther ab und rektifiziert den Rückstand
s unter vermindertem Druck, wobei man 14 g Produkt
erhält.
Siedepunkt')1; C 3mmHg:)r;' = 1.4751:Ausbeute
MV/O.
Das Hydrochlorid wird kristallisiert, indem die Base
ίο in Allylacetat aufgenommen und die notwendige
Menge an absolutem Alkohol, der mit trockener Salzsäure gesättigt ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt
164 C.
Elemental analyse für
309.771:
309.771:
: (Molgewicht
Berechnet
gefunden .
gefunden .
N 4.52. Cl
N 4.49. Cl 1
N 4.49. Cl 1
H e i s ρ i e
11.44; 11.40.
2-(3-TrifluoriTictli\l)-phcnyl-4-allyl-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid
Diese Verbindung wird unter ilen gleichen Bcdingvingen.
wie sie vorstehend für die dritte Stufe von Beispiel 1 beschrieben wurden, aus 18 g Allylamin und
33.15 g (0.1 Mol) des in Stufe 2 von Beispiel 1 erhaltenen
2-(3-Trifluormcthyl)-2-(2-chlor)-äthoxy- 1-biomäthan
hergestellt. Nach der Destillation werden 13.5 g jo Produkt erhallen.
Siedepunkt 103 C 2 mm Hg: Hi'- 1.4828: Ausbeute
51%.
Das Hydrochlorid wird unter Bedingungen erhalten, die im Beispiel I für die Herstellung des Hydrochlorids
beschrieben sind. Schmelzpunkt 140 C.
Llementaranalyse für C14HnCILjNO (Molgewicht
307.75):
Berechnet
gefunden .
gefunden .
N 4.55. Cl
N 4.50. Cl
N 4.50. Cl
11.44: 11,50.
2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-cyclohexyl-telrahydro-1.4-oxazinh
ydrochlorid
Ein Gemisch von 33.15 g (0-1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl
- 2 - (2 - chlor) - äthoxy - I - bromäthan. das gemäß Stufe 2 von Beispiel 1 erhalten wurde, und 27,7 g
Cyclohexylamin (0.3 Mol) in 100 ml Toluol wird 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird
auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise gearbeitet, wobei 19 g Produkt erhalten werden.
Siedepunkt 146rC/l mm Hg: η'ό = 1.4945: Ausbeute
60%.
Das Hydrochlorid wird auf die in den Beispielen 1 und 2 beschriebene Weise erhalten. Schmelzpunkt
19001C.
Elementaranalyse für C17H23ClF3NO (Molgewicht
349,83):
Berechnet ... N 4.00. Cl" 10,13; gefunden .... N 4.05, C\~ 10,20.
Berechnet ... N 4.00. Cl" 10,13; gefunden .... N 4.05, C\~ 10,20.
2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-benzyltetrahydro-1,4-oxazinhydrochIorid
Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet, wobei jedoch 0,3 MoI entsprechend 32,1 g
Benzylamin an Stelle von 0,3 Mol Cyclohexylamin
verwendet werden. Hierbei werden 18 g des obengenannten
Produkts erhalten.
Siedepunkt I4OT/2 mm Hg; n? - 1.5195: Ausbeute
56%.
Das Hydroehlorid wird in der oben beschriebenen
Weise erhallen. Schmelzpunkt 152'1C
Elementaranalysc Tür C,„H|,,CIF,NO (Moliicwichi
357.8):
N 3.9i, Cl' 9.90;
N 3,90. Cl 10.00.
N 3,90. Cl 10.00.
15
Berechnet
gefunden .
gefunden .
2-(3-Trifli!ormethyl)-phcnyl-4-n-bulyltctrahydro-1,4-oxazinhydrochlorid
Es wird auf die im Beispiel 3 angegebene Weise gearbeitet,
jedoch unter Verwendung von 18.9 g n-ButylarMn. Hierbei werden 15 g des vorstehend genannten
Produkts erhalten.
Siedepunkt ll2"C/2mm Hg; n'i - 1.4710; Ausbeute
52%; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 153"C.
Elcmenlaranalyse für C15H2|CIF,NO (Molgewicht
323.79):
Berechnet ... N 4.32. Cl" 10.91;
gefunden .... N 4.35. Cl" 11.00.
Herstellung von 2-(3-Trifluorme(hyl)-phcnyl-
tetrahydro-l,4-oxazin (Vl) ^0
139 g 2 - (3 - Trifiuormethyl) - phenyl - 4 - benzyltetrahydro-l.4-oxazin
in Form des Hydrochlorids. das in 250 ml 96%igem Äthanol und KX) ml Wasser gelöst ist. werden in Gegenwart von 14 g 5%iger
Palladiumkohle katalytisch hydricrt(Tcmperatur20 C, Anfangsdruck 3,5 kg/cm2). Nach 6 Stunden ist die
theoretische Wasserstoffmenge aufgenommen. Man bricht die Reaktion ab, filtriert zur Abtrennung des
Katalysators, destilliert das Lösungsmittel und das gebildete Toluol unter vermindertem Druck ab und
macht den Rückstand mit 40%igem NaOH alkalisch. Das gewünschte Amin wird mit Äther extrahiert und
der Rückstand unter vermindertem Druck rektifiziert. Hierbei werden 63 g eines farblosen Öls mit Amingeruch
erhalten.
Siedepunkt 132 C/10mm Hg; n'i = 1,4852; Ausbeute
70%.
Die chromatographische Analyse ergibt eine Reinheit von 98 bis 99%.
Durch Auflösen des Amins in wasserfreiem Äther und Zugabe von absolutem Äthanol, das mit HCl
gesättigt ist, wird das Hydroehlorid erhalten, das die
Form eines weißen kristallinen Pulvers hat. das in Wasser und Alkohol löslich und in Äihylacetat unlöslich
ist. Dieses Hydroehlorid hat die folgenden Eigenschaften: Molekulargewicht 267.69; Schmelzpunkt
139°C.
Elementaranalyse für C11H13F3ClNO:
Berechnet ... Cl 13,24, N 5,23;
gefunden .... CI" 13,20, N 5,23.
Berechnet ... Cl 13,24, N 5,23;
gefunden .... CI" 13,20, N 5,23.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-pheryI-
4-methyl-tetrahydro-l,4-oxazin (VII)
Man gibt 23,1 g der gemäß Beispiel 6 hergestellten /erbindung (VI) unter Kühlung zu 30 g 98%iger
50
60 Ameisensäure und versetzt diese Lösung mit 12 j
30%igcm wäßrigem Formaldehyd. Man erhitzt 5 Slun den auf dem Wasserbad. Nach Abkühlung gibt mal
20 ml konzentrierte HCl zu und engt dann unter ver mindcrtcm Druck ein. Man macht den in 50 ml Was
scr aufgenommenen Rückstand mil wäßrigem 40%igcrr NaOH alkalisch, extrahiert das gewünschte Amin mii
Äther, treibt das Lösungsmittel ab und rektifizier! unter vermindertem Druck, wobei man 18 g eine?
farblosen Öls mit Amingcruch erhält.
Siedepunkt l24"C/IOmm Hg; n'i = 1.475; Ausbeute
73%.
Die ehromatographischc Analyse ergibt eine Reinheit von 99%.
Auf die im Beispiel 6 angegebene Weise wird das Hydroehlorid in Form eines weißen kristallinen Pulvers
hergestellt, das folgende Eigenschaften hat: löslich in Wasser und Alkohol, unlöslich in Äihylacetat.
Molekulargewicht 281.717; Schmelzpunkt 168 C.
Elcmentaranaly.se für Ci2H15F1CINO:
Berechnet ... Cl 12.58. N 4.97;
gefunden .... Cl" 12.50. N 5.02.
gefunden .... Cl" 12.50. N 5.02.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phcnyl-4-n-hcxyl-tetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel I angegebenen Bedingungen hergestellt mit dem Unterschied,
daß in der dritten Stufe 30.3 g (0.3 Mol) n-Hexylamin und 33.15 g (0,1 Mol) 2-(3-Trifluormethyl)
- 2 - (2 - chlor) - äthoxy - 1 - bromäthan. das in Stufe 2 der im Beispiel I angegebenen Synthese erhalten
wurde, umgesetzt werden. Hierbei werden 17 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeule von
53% erhalten.
Das Hydroehlorid wird kristallisiert, indem die Base in Älhylacetal aufgenommen und die notwendige
Menge absoluter Alkohol, der mit iockener HCl gesättigt
ist. zugesetzt wird. Schmelzpunkt 149" C.
Herstellung von 2-(3-Trifluormcthyl)-phen·'
4-n-pentyltetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid
4-n-pentyltetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen hergestellt, wobei jedoch
26,1 g (0.3 Mol) n-Pentylamin an Stelle von 30.3 g (0,3 Mol) Hexylamin verwendet werden. Hierbei werden
15.6 g des obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 52% erhalten.
Das Hydroehlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen
Bedingungen erhalten. Schmelzpunkt 134°C.
Herstellung von 2-(3-Trifluormethyl)-phenyl-4-n-propyltetrahydro-l.4-oxazinhydrochlorid
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 genannten Bedingungen hergestellt, jedoch unter Verwendung
von 20 g (0,34 Mol) n-Propylamin an Stelle von 30.3 g Hexylamin. Hierbei werden i5 g des obengenannten
Produkts in einer Ausbeute von 54% erhalten.
Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen
hergestellt. Schmelzpunkt 183 C.
Bei s piel 11
Herstellung von 2-(3-Trifiuormethyl)-phenyl-4-(2-phenyläthyl)-tetrahydro-1.4-oxazinhydrochlorid
Diese Verbindung wird unter den im Beispiel 8 angegebenen Bedingungen, jedoch unter Verwendung
von 36.3 g (0.3 Mol) 2-Phenyläthylamin an Stelle von
30.3 g Hexylamin hergestellt. Hierbei werden 17 g des
obengenannten Produkts in einer Ausbeute von 51% erhalten.
Das Hydrochlorid wird unter den im Beispiel 8 für die Herstellung des Hydrochlorids angegebenen Bedingungen
erhalten. Schmelzpunkt 2461C.
Tabelle A enthält eine Zusammenstellung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 11 sowie weitere Verbindungen
der Formel (V), die auf die in den Beispielen angegebene Weise hergestellt wurden.
| .--- _.. ο , | CH3 | -C7H15 | CH3 | -CH2-CH2-CH | CH3 | Schmelzpunkt | Löslichkeit | löslich in | unlöslich in | |
| ■ Nr. |
R | |||||||||
| Bedeutung von R in Formel | Wasser.Alkohol | Äther | ||||||||
| CH3 | Hydrochlorid 164'C (weiße Kristalle) |
Wasser.Alkohol | Äther. Äthylacetat |
|||||||
| I | / -CH \ CH3 |
Hydrochlorid 140cC | Wasser. Alkohol | Äther | ||||||
| 2 | -CH2-CH=CH2 | Hydrochlorid 190 C | Wasser.Alkohol | Äther | ||||||
| 3 | Hydrochlorid 152 C | Wasser.Alkohol | Äthylacetat | |||||||
| 4 | -CH2-<3 | Hydrochlorid 1530C | Wasser, Alkohol | Äthylacetat | ||||||
| 5 | n-(C4H4) | Hydrochlorid 139° C (weißes kristallines Pulver) |
Wasser.Alkohol | Äthylacetat | ||||||
| 6 | — H | Hydrochlorid 168° C (weißes kristallines Pulver) |
Wasser | |||||||
| 7 | -CH3 | Hydrochlorid 149 'C | Wasser | |||||||
| 8 | -C6H13 | Hydrochlorid 134rC | Wasser | |||||||
| 9 | C5H11 | Hydrochlorid 1830C | in Wasser wenig löslich |
|||||||
| 10 | -C3H7 | Hydrochlorid 246° C | Wasser.Alkohol | Äthyläcetat | ||||||
| Il | —CH2- CH2^^S | Hydrochlorid 166;C | ||||||||
| 12 | -H2C-CH | Wasser.Alkohol | Äther | |||||||
| Hydrochlorid 143° C | ||||||||||
| 13 | Wasser.Alkohol | Äther | ||||||||
| Hydrochlorid 157° C | ||||||||||
| 14 | ||||||||||
Claims (2)
- Patentansprüche:I. 2,4-disubstituierte Tetrahydro-1,4-oxazine der allgemeinen Formel
- 2.2.4-substituierten Tetrahydro-M-oxazinen. Dies Verfahren besteht darin, daß man in einer ersten StL eine Alkoxylierung und Bromierung eines Olefi mit tert.-Butylhypobromit in Gegenwart von 1-ChIo 2-hvdroxyäthan vornimmt, anschließend mit primän Aminen kondensiert, wobei die entsprechenden T trahydro-1.4-oxazine erhalten werden.Gegenstand der Erfindung sind nun 2.4-disubst tuierte Tetrahydro-1.4-oxazine der allgemeinen Fo mel
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR142279 | 1968-03-04 | ||
| FR142279 | 1968-03-04 | ||
| FR153287 | 1968-05-29 | ||
| FR153287A FR7443M (de) | 1968-03-04 | 1968-05-29 | |
| FR155482A FR95182E (fr) | 1968-03-04 | 1968-06-18 | Procédé de synthese de tétrahydro 1,4-oxazines 2-4-disubstituées. |
| FR155482 | 1968-06-18 | ||
| FR164260A FR7733M (de) | 1968-03-04 | 1968-08-27 | |
| FR164260 | 1968-08-27 | ||
| FR173894A FR7745M (de) | 1968-03-04 | 1968-11-15 | |
| FR173894 | 1968-11-15 | ||
| FR6904203 | 1969-02-19 | ||
| FR6904203A FR2035753A6 (de) | 1968-03-04 | 1969-02-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1910477A1 DE1910477A1 (de) | 1970-05-14 |
| DE1910477C true DE1910477C (de) | 1973-04-26 |
Family
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