DD235065A5 - Verfahren zur herstellung von n-(2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-n-methyl-n-propinylamin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(2-(4-Fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-N-methyl-N-propynylamin der allgemeinen Formel I sowie von Isomeren und Salzen davon. Die Verbindung der Formel I ist ein nuetzliches Medikament. Die Verbindung der Formel I ist neu, kann jedoch nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethyl-N-methyl-N-propinylamin und dessen Isomeren und Salzen. Die genannten Verbindungen sind als medizinische Wirkstoffe einsetzbar und wirken hauptsächlich als selektiver MAO-B-Inhibitor.
Die erstgenannte Verbindung hat die allgemeine Formel (I).
Die Substituenten werden in der gesamten Beschreibung folgendermaßen definiert:
R1 steht für Methyl oder Propinyl oder ein Radikal, das zu Methyl oder Propinyl umgewandelt werden kann,
R2 stehtfür Fluor oder ein Radikal, das zu Fluor umgewandelt werden kann,
A und B können, wenn sie miteinander umgesetzt werden, ein zweiwertiges Radikal der Formel
bilden oderdieses Radikal enthalten, R3 stehtfür Nitro, Amino oder Diazonium,
R4 stehtfür Wasserstoff oder eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische C3-Kohlenwasserstoffgruppe, die durch
Halogen substituiert werden kann, R6 stehtfür Wasserstoff oder Methyl,
X stehtfür Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe.
In den HU-PSn 154060 und 15455 wird ein Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminderivaten und deren optisch aktiven Derivaten dargelegt, und in der HU-PS 154060 wird die herzkranzgefäß-erweitemde, die halluzinogene, sedierende, beruhigende, schmerzstillende und schlankmachende Wirksamkeit erläutert, während die HU-PS 154655 die Manoaminooxydasa-(MAO)-Inhibitionswirkung der optisch aktiven Verbindung betrifft.
Die Verbindungen der Formel (I) und die Isomere und Salze davon haben sich aufgrund von Versuchsangaben als ausgezeichnete MAO-Inhibitions-Substanzen erwiesen. Ihre MAO-B-Blockierselektivität ist gut. Sie zeigen außerdem eine langanhaltende, den Geschlechtstrieb steigernde Aktivität. IhreToxizitätseigenschaften sind auch extrem gut. Es ist sehr wichtig, daß die Verbindungen neben diesen Aktivitäten auch noch eine die Aufnahme von biogenen Aminen und Tyramin inhibierende Wirkung haben.
Infolge der oben genannten Eigenschaften sind die oben genannten Verbindungen der Formel (I) besonders für die Behandlung von alten Leuten geeignet. Im fortgeschrittenen Alter können durch Verabreichung der Verbindung der Formel I die Gemütszustände verbessert, die sexuelle Aktivität angeregt und motorische Veränderungen inhibiert werden, durch ständige Verabreichung der Verbindung kann die Lebensqualität älterer Menschen verbessert werden. Mit den neuen Verbindungen hergestellte Produkte stellen Medikamente dar, die so eingestellt werden können, daß es den Folgen von altersbedingter Verringerung der Dopaminkonzentration im Gehirn entgegenwirkt. Es erleichtert die dopaminergische Modulation im Gehirn, ohne auf den postsynaptischen Dopamin-Rezeptor zu wirken, bleibt während jahrelanger Verabreichung wirksam und ist einigermaßen frei von Nebenwirkungen.
Wenn in der Beschreibung nicht auf ein spezieller Isomer oder Salz davon verwiesen wird, umfassen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen alle Isomere und Salze der Formel (I).
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die Stellung der Substituenten des Phenylringes und die Qualität der Substituenten in der Verbindungsgruppe von N-Alkyl-N-phenylalkylaminen das Molekül in einem solchen Ausmaß beeinflussen, daß eine Verallgemeinerung zu Fehlern führen könnte.
So war die ermittelte spezielle biologische Wirksamkeit keineswegs bei den Verbindungen zu erwarten, die nach dem bisherigen Stand der Technik bekannt waren und die ausführlich beschrieben worden sind.
Erfindungsgemäß wird ein Verfahren für die Herstellung von N-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethyl-N-methyl-N-propynylamin und Isomeren und Salzen davon zur Verfügung gestellt, das darin besteht, daß ein 2-Phenylisopropylderivat der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IiI), worin:
R1 für Methyl oder Propynyl oder eine Gruppe, die zu Methyl oderPropynyl umgewandelt werden kann, steht;
R2 für Fluor oder eine Gruppe, die zu Fluor umgewandelt werden kann, steht;
A und B darstellen, die bei der Umsetzung miteinander in der Lage sind, eine zweiwertige Gruppe der allgemeinen Formel
-N-
zu bilden oder die zweiwertige Gruppe enthalten und A durch eine Einfach- oder Doppelbindung an das Kohlenstoffatom gebunden werden kann—wobei es im letzteren Fall kein Wasserstoffatom tragen kann, umgesetzt wird, wenn nötig in dem gewonnenen Amin der allgemeinen Formel (V), die R2-Gruppe zu Fluor umgewandelt wird; und/oder, wenn erforderlich, in dem gewonnenen Amin der allgemeinen Formel (IV) die Propinylgruppe in einem oder mehreren Schritten gebildet wird; und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), worin R2 die gleiche Bedeutung wie oben erläutert hat, der N-Methylierung unterzogen wird;
wobei die drei zuletzt genannten Schritte in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können; und auf Wunsch ein gewonnenes Propinylamin der Formel (I) in ein mit einer Mineralsäure oder organischen Säure gebildetes Salz umgewandelt wird, oder die Base aus einem Salz davon freigesetzt wird.
Nach eine Realisierungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der allgemeinen Formel (VIII) — worin R4 für Wasserstoff oder eine wahlweise halogensubstituierte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht und R5 Wasserstoff oder Methyl ist — mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel (IX)
— worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat — umgesetzt wird. Bei dieser Reaktion wird das entsprechende Ketimin oder Oxyamin als Zwischenprodukt gebildet, das anschließend reduziert wird. Die Reduktion kann nach an sich bekannten Verfahren vorgenommen werden. Es kann katalytische Hydrierung durchgeführt oder naszierender Wasserstoff verwendet werden. In der auf diese Weise gewonnenen Verbindung wird die R4-Gruppe zu Propinyl umgewandelt und/oder die R5-Gruppe, wenn nötig, zu Methyl. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Nach einer anderen Realisierungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der allgemeinen Formel (VIII) mit einem Phenylisopropylderivat der allgemeinen Formel (X)
— worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat und X für Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe steht — umgesetzt. Als Halogen kann X vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod sein. Als Sulfonsäureestergruppe kann X vorzugsweise ein Alkylsulfonyloxy (z. B. Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy (vorzugsweise Benzensulfonyloxy, p-Toluensulfonyloxy oder p-Bromsulfonyloxy usw.) sein. Die Reaktion kann am besten in Gegenwart eines Säurebindemittels vorgenommen werden. In der auf diese Weise gewonnenen Verbindung kann R2 zu Fluor und/oder R4 zu Propinyl und/oder R5 zu Methyl umgewandelt werden, wenn es erforderlich ist. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.
Nach einer weiteren Realisierungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Amin der allgemeinen Formel (Xl)
— worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat—der Methylierung und Propinylierung unterzogen. Diese Reaktionen können in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden.
Die Propinylierung kann schrittweise erfolgen, indem zuerst eine Halogenpropyl- oder Propenylgruppe in das Molekül eingebaut
wird. _ _
So kann das Amin der allgemeinen Formel (Xl) mit 1,2-Dibrompropan umgesetzt werden und das dabei gewonnene 2-Brompropenylderivat durch Abspaltung von Bromwasserstoff in das verlangte Propinylderivat umgewandelt werden. Diese Reaktion kann durch Umsetzen des 2-Brompropenylderivates mit einer Base erfolgen oder indem eine Wärmebehandlung angewandt wird.
Die erfindungsgemäße Methylierungsreaktion kann durch Umsetzen eines Amins der allgemeinen Formel (XIII)
— worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat—mit Formaldehyd und Ameisensäure vorgenommen werden! Es kann auch ein Amin der allgemeinen Formel (XIII) mit einem Methylester umgesetzt werden. Als Methylierungsmittel kann ein Methylhalogenid(z. B. Methylbromid), Dimethylsulfat, Methylschwefelsäure oder Trimethylphosphat verwendet werden. Nach einer weiteren Realisierungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann in Verbindungen, die kein Fluor enthalten, in jeder beliebigen Stufe der Synthese ein Fluoratom eingebaut werden. Es kann auch eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) oder (XiI),
— worin R3 für Nitro, Amino oder Diazonium steht und R4 und R5 die oben erläuterte Bedeutung haben — als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Die Umsetzung kann durch Reduzieren der Nitrogruppezu einer Aminogruppe, Diazetierung der Aminogruppe, Umwandlung der Diazoniumgruppezu Diazoniumfluorborat und Bildung des Fluorsubstituenten über die zuletzt genannte Gruppe vorgenommen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in razemischer und optisch aktiver Form. Wenn optisch einheitliche Antipoden erzeugt werden sollen, wird ein Auflösungsschritt in einer geeigneten Stufe der Synthese ausgeführt. Die Auflösung kann in der Anfangsstufe der Synthese bei einem Ausgangsmaterial vorgenommen werden. In diesem Fall wird ein links- oder rechtsdrehendes Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II), (IV), (V), (VII) oder (XIII) bei der Synthese eingesetzt (C. A. 14 (1920) 745: HU-PSn 154635 und 169844).
Es kann auch so verfahren werden, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (Vl) der Auflösung unterzogen wird. Die Reaktion kann nach an sich bekannten Verfahren erfolgen, indem ein diastereomeres Paarvon Salzen unter Verwendung einer geeigneten optisch-aktiven Säure (z. B. Weinsteinsäure oder Dibenzoylweinsteinsäure) gebildet wird.
Die erfindungsgemäß hergestellten öligen lipoid-löslichen Verbindungen können in wasserlösliche Salze umgewandelt werden, oder die freien Basen können aus den Salzen freigesetzt werden. Auf diese Weise können Salze mit Ghlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Zitronensäure, Oxalsäure gebildet werden. Die biologisch inerten oder annehmbaren Salze oder die freien Basen sind für den Gebrauch in Medikamenten für Menschen geeignet.
Pharmazeutische Zusammensetzungen können nach im Fachgebiet bekannten Verfahren in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Injektionen hergestellt werden, und wahlweise können Zusatzstoffe, Trägermittel, Gleitmittel und Füllstoffe zugegeben werden. Ein Teil der Ausgangsstoffe, vor allem die fluor-substituierten Derivate, sind aus der Literatur nicht bekannt, und daher wird die Herstellung dieser Verbindungen in den Beispielen kurz erläutert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für Erwachsene wie folgt verabreicht werden:
Alsaeriatrisches Medikament werden 1 bis 5mg,alsaufnahme-inhibierencie Antidepressionsmittel 20 bis 50 mg und als Medi.omf nt gegen Parkinsonsche Krankheit 5 bis 10rr.g pro Tag angewendet.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1:
8,28g (0,0495 Mol) /±/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin (J. Am. Chem. Soc. 68,1009-1011) werden in 45ml Toluen gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,078g Benzyltriethylamoniumchlorid gegeben, und gleichzeitig werden 6,48g (0,0545 Mol) Propargylbromid und eine Lösung von 2,17g (0,0543 Mol) Natriumhydroxid in 7,5ml Wasser innerhalb von 5 Minuten tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt von 23°C auf 26°C. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang bei 26 bis 28°C gerührt, worauf die beiden Phasen getrennt werden, die Toluenschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird bei 80 bis 82 °C und 0,1 mm Hg destilliert.
Auf diese Weise werden 5,05g/±/-N-Methyl-N-propynyl-[2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen n2,0 = 1,5050.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 123 bis 133°C (aus Ethanol und Ether).
Analyse für die Formel: Ci3Hi7NCIF
Berechnet: C% = 65,59, H % = 7,09, N % = 5,79, CL % = 14,66, F % = 7,85.
Gefunden: C% = 65,00, H % = 6,97, N % = 5,95, CL % = 14,90, F % = 8,01.
3,38g (0,022 Mol) /+/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin werden in 35ml Aceton gelöst, worauf 19g (0,14 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt und 2,95g (0,025 Mol) destilliertes Propargylbromid tropfenweise unter Rühren im Laufe von 10 Minuten zugesetzt werden. Die Temperatur des Reaktionsgemische steigt von 220C auf 25°C. Das Reaktionsgemisch wird 31/2 Stunden lang unter Rühren auf 550C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, filtriert, dreimal mit jeweils 25 ml Aceton gewaschen, und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei 2 mm Hg destilliert. Auf diese Weise werden 2,28g /±/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen, Ausbeute 51,7%. Siedepunkt 120 bis 122°C bei 2mm Hg, ng0 = 1,5050.
30,97g (0,197 Mol) /±/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)—1-methyl]-ethylamin werden in 310ml Aceton gelöst, worauf 174,5g (1,26 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt und eine 68%igeToleunlösung von Propargylbromid (39,7 g, 0,227 Mol) im Laufe von 20 Minuten tropfenweise unter Rühren zugegeben werden. Die Temperatur des Gemischs steigt von 26°C auf 40°C. Das Reaktionsgemisch wird 6V2 Stunden lang bei 55°C gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen, und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei 0,6mm Hg destilliert. Auf diese Weise werden 16,25g /±/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen, Ausbeute 41,2%, Siedepunkt 90 bis 92°C.
7,4g (0,043 Mol) /-/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin ([a]g° = -3,440C Ethanol) werden in 60 ml Aceton gelöst, worauf 28,9 g (0,21 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt werden, und eine 60%igeToluenlösung von 7,56g (0,045 Mol) Propargylbromid tropfenweise unter Rühren zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 bis 4 Stunden lang bei 35 bis 4O0C gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen, und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei 2 mm Hg destilliert. Auf diese Weise werden 3,3g /-/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen, Siedepunkt 120 bis 1220C, ng0= 1,5052. Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis 1710C. [a]g0= -6,2 (Ethanol, c = 2,4); [a]e D= 11 -10,980C (Wasser, c = 2,9).
Eine wäßrige Lösung von 10g (0,028 Mol) /-/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl-ethylamin /+/-tartrat-dihydrat (Schmelzpunkt: 88 bis 910C) wird mit einer 40%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemischt (pH-Wert 12 bis 13). Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert, und der Dichlormethan-Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet. Zu der obigen Dichlormethanlösung werden 22,5g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat gegeben, worauf eine 60%igeToluenlösung von 5,96g Propargylbromid tropfenweise zugesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Filtrat wird zuerst viermal mit jeweils 25ml 20%iger Essigsäure und anschließend viermal mit je 25 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wäßrigen Chlorwasserstoffsäureextrakte werden mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird getrocknet, und gasförmiger Chlorwasserstoff wird eingeblasen. Nach Zugabe von Petrolether werden 2,38g /—/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid gewonnen. Schmelzpunkt 168 bis 1700C. [a]o° = -10,890C (Wasser, c = 2,5). Ausbeute: 47,1%.
Nach der Beschreibung in Beispiel 5 wird aus 10g (0,028 Mol)/-/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin-/+/-tartratdihydrat die Base freigesetzt, worauf die Dichlormethanlösung eingedampft wird. Der Rückstand wird in 60 ml Aceton gelöst, 22,5g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat werden zugesetzt, und eine 60%igeToluenlösung von 5,96g Propargylbromid wird tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluen gelöst und mit einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wird mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung bis auf einen pH-Wert von 12 bis 13 alkalisch gemacht und mit Toluen extrahiert. Die Toluenlösung wird getrocknet und mit31%igem ethanolischem Chlorwasserstoff bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das ausgefällte kristalline Produkt wird filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,05g eines Produktes gewonnen, das mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist. Ausbeute: 40,6%.
Zu 10g (0,028 Mol) /-/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin /+/-tartratdihydrat nach Beispiel 5 wird eine Lösung von 7,5g Natriumhydroxid in 25ml Wasser und 17ml Toluen gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird dreimal mit jeweils 6ml Toluen extrahiert. Die auf diese Weise gewonnene Toluenlösung wird zu einer Lösung von 1,37 g Natriumhydroxid, 0,04g Benzyltriethylammoniumchlorid und 5ml Wasser gegeben. Dem Gemisch werden 4,1 g Propargylbromid tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen werden getrennt, die Toluer schicht wird zweimal mit je 7 ml 5%iger Essigsäure und zweimal mit jeweils 10 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wird durch die Zugabe einer 40%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und anschließend mit Toluen extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Toluenlösung mit31%igem ethanolischem Chlorwasserstoff bis auf einen pH-Wert von 3 angesäuert. Das kristalline Produkt wird filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,72g eines Produktes gewonnen, das mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist.
Aus 10g (0,028 Mol) /-/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin /+/-tartratdihydrat wird die Base nach der Beschreibung in Beispiel 7 freigesetzt. Zu der getrockneten Toluenlösung werden 24,7g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat gegeben, worauf eine 60%ige Toluenlösung von 3,66g (0,03 Mol) Propargylbromid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Toluenfiltrat wird zweimal mit jeweils 7 ml 5%iger Essigsäure und zweimal mit je 10 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wäßrige saure Extrakt wird nach Beispiel 7 behandelt. Auf diese Weise werden 2,6g eines Produktes gewonnen, das mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist.
Zu einer Lösung von 8,3g (0,05 Mol) /±/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin, 5,4g (0,1 Mol) Propargylaldehyd und 100ml 96%igem Ethanol werden bei 20 bis 30°C portionsweise 3g mit Quecksilberchlorid aktivierte Aluminiumfolien gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure gelöst, mit Benzen extrahiert, mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wieder mit Benzen extrahiert. Die Benzenlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 2 mm Hg unter Vakuum destilliert. Auf diese Weise werden 5,6g /+/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)— 1-methyl]-ethylamin gewonnen. Siedepunkt: 120 bis 1230C, 2mm Hg, njj0 = 1,5055. Der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes beträgt 130 bis 1320C.
10 g (0,065 Mol) 4-Fluorphenylaceton und 5,3g (0,097 Mol) Propargylamin werden in 55 ml 96%igem Alkohol gelöst. Die Lösung wird eine halbe Stunde lang bei 60°C gerührt, worauf 1,75g mit Quecksilberchlorid aktivierte Aluminiumfolien zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen, worauf 15ml einer40%igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden, der Alkohol destilliert wird und der Rückstand mit Benzen extrahiert wird. Die Benzenlösung wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die wäßrige saure Phase wird alkalisch gemacht und mit Benzen extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Benzenphase eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Auf diese Weise werden 4,9g /±/-N-Propynyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen, Ausbeute 36%, Siedepunkt 134 bis 140°C, 17mm Hg, no0 = 1,5031. 4g der obigen Verbindung werden in 25 ml Aceton gelöst, worauf 4g Kaliumcarbonat und 4g Methyljodid zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, geklärt, filtriert, mit einer 40%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Toluen extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Toluenlösung mit ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, und das ausgefällte Produkt wird filtriert und getrocknet. Auf diese Weise werden 3,1 g /±/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid gewonnen, Ausbeute 131 bis 133°C (??).
Zu einer Lösung von 6,0g (0,036 Mol) /±/-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin und 60ml Aceton werden 33,6g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat gegeben, worauf 7,45g (0,037 Mol) 2,3-Dibrompropen tropfenweise bei 25 bis 300C unter Rühren innerhalb von 20 bis 25 Minuten zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang am Rückfluß gekocht, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird unter Vakuum bei 4 bis 5 mm Hg destilliert. Auf diese Weise werden 6,52 g /+/-N-Methyl-N-(2-brompropenyl-3)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen, Ausbeute 63,3%. Siedepunkt: 142 bis 1430C, ng0 =1,5234.
2,5g des obigen Produktes werden in 35 ml Ethanol gelöst, worauf 5 ml einer 50%igen Kaliumhydroxidlösung zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden lang am Rückfluß gekocht und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Benzen extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Benzenlösung mit ethanolischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird filtriert und getrocknet. Auf diese Weise werden 2,2g /±/-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid gewonnen, Schmelzpunkt 131 bis 133°C.
Pharmakologische Tests
Es werden die folgenden Symbole verwendet:
IA = /±/-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid IB = /-/-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid pCIP = /±/-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-chlorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid pBrP = /±/-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-bromphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid 1. Monoaminoxydase (MAO)-Inhibitionswirkung 1.1. In vitro Tests
1.1.1. Gemessen in kernfreiem Rattengehirn-und Leberhomogenat Methode: Biochem. Pharmacol. 1963,12,1417
1978,27,1739
Substrate:
MAO-B: 14C-PEA: 0,2mM; spez. Akt. 0,5μα/ιηΙ
MAO-A: UC-5HT: 5,OmM; spez. Akt. 0,2
Ergebnisse:
Organ
IB
IA
pCIP
pBrP
IC50 | Gehirn | 4,C7x10~8 | 4,17 χ 10~8 | 1,48 χ 10~7 |
MAO-B | ||||
(M) | Leber | 1,98 χ 10'8 | 1,19x10"8 | 1 x10~7 |
3,98 χ 10"
1,64x10"
Selekt.-Index
Leber
238,38
580,67
43,47
51,28
Selektivitätsindex = IC5O MA0"A
IC50 MAO-B
1.1.2. Gemessen an Rattengehirn-Mitochondrium
Methode: Von dem Gehirn männlicher CFY-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250g wurden Mitochondrien wie folgt hergestellt: Nach der Tötung wurde ein Gewebehomogenat in 0,25 M Sucrose zubereitet. Es wurde 10 Minuten lang
mit 1000 g zentrifugiert, und das Überstehende wurde weitere 15 Minuten lang mit 9000g zentrifugiert, und das
Sediment wurde in 0,25 M Sucrose aufgenommen. Substrate:
MAO-A: 6 x 10"4M 5HT MAO-B: 2 x 10"5MPEA Ergebnisse: ICso-Werte (M) von IA-Verbindung: MAO-A: 5 x10"5 MAO-B: 3 x 10~8
1.2. In vivo Tests gemessen in kernfreiem Rattengehim- und Leberhomogenat. Methode: Die Ratten wurden s.c. mit unterschiedlichen Dosismengen der Substanzen behandelt, und 4 Stunden nach Verabreichung der Substanz wurden die Organe seziert, und die MAO-Aktivität wurde wie unter 1.1.1. dargelegt
gemessen.
Organ | IB | 0,104 0,772 | IA | 0,076 0,292 | pBrP | |
ID50 MAO-B (mg/kg) | Gehirn Leber | 148,8 | 168,6 | 5,61 8,85 | ||
Selekt.- Index | Leber | 13,33 |
Selektivitäts-Index = ID5O MA0"A
ID50 MAO-B
Nach einer 21 Tage dauernden Behandlung (tägliche Dosis 0,25mg/kg, s.c. IA) betrug die MAO-B-Inhibition 92 bis 94%, ausgedrückt in den % der Kontrolle, und die MAO-A-Inhibition war 0%.
2. Tyramin-Aufnahme-Inhibitionsaktivitätbei der Arteria pulmonalisvon Kaninchen
Kaninchen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 2 bis 4kg wurden für die Versuche verwendet. Die Tiere wurden durch einen Schlag auf den Hals getötet, und das Herz wurde sofort seziert und in eine mit Sauerstoff angereicherte Krebslösung gelegt. Die Zusammensetzung der Krebs-Lösung ist wie folgt (mMol/l): Na Cl 111, KCI 4,7. CaCI2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 25, KH2PO41,2, Glucose 11. Das Blutgefäß wurde von angehängendem Gewebe gereinigt, und eine 1,5 mm breite Spirale wurde aus dem Gewebe geschnitten. Das auf diese Weise gewonnene Blutgefäßsegment wurde in ein Krebs-Lösung enthaltendes Organbad gelegt, durch dasein aus 95% O2 + 5% CO2 bestehendes Gasgemisch geblasen wurde und das auf 37°C thermostatisiert wurde. Die mechanische Aktivität wurde auf einem halb-isometrischen Kompensographen unter Anwendung einer Vorbelastung von 1 g registriert.
Die Tyramin-Aufnahme wurde bei dem obigen Präparat durch Verbindung 1 B von der Dosis abhängig inhibiert IC50 = 4,5 x 10"sM.
3. Inhibition der Aufnahme von biogenen Aminen (Methode: J. Pharm. Exp. Ther. Π969) 165,78-86)
Ligand
Konzentration des Liganden (M)
Bereich
IA IC50(M)
NA: 3H-Noradrenalin 5HT: 3H-5 Hydroxytriptamin DA:3H-Dopamin
5x10-8/
1 x10~7 1 x10"7
Hypothalamus
Hipocampus Striatum
8x10-6
6x10" 2x10"
4. Aktivitäten, die die Aktivität von äußerlichem Phen-ethylamin (PEA) stimulieren (in vivo MAO-B) 4.1. Aktivität, die die Blinzelhaut von anästhetisierten Katzen stimuliert. Die Blinzelhaui wird nach der Verabreichung einer i.v.
Dosis, bedingt durch PEA, kontrahiert. Die PEA-Kontraktions-Aktivitätskurven sind dosisabhängig nach links nach der intravenösen Verabreichung der ΙΑ-Verbindung in einer Dosis von 0,1 oder 0,25 mg/kg verschoben.
4.2. Verstärkung von ΡΕΑ-induziertem stereotypem Verhalten Methode: Arzneimittel Forsch. (Drug Research), 22,1178 (1972)
Ergebnisse: .
Verbindung
mg/kg
Max. Bewert.
Gesamtbewert.
Kontrolle IA
0,25
0,1
0,05
0,5 ± 0,22 2,17 ±0,31 1,67 ±0,21 1,0 ±0,37
1,17 ±0,54 8,17 ±0,87 5,67 ± 0,49 2,83 ±1,01
PFA-Aktivität wirrt rtnrnh riif? lA-Vfirhinrtiinn hfii einer Dosis von 0.05 bis 0.25 ma/ka S.C. dosisabhänaia verstärkt.
5. Tests des zentralen Nervensystems
5.1. Modifizierter Springtest (MJT)
Die Verbindung IA inhibiert den Vermeidungsreflex der Ratte bei einer Dosis von 15mg/kg nicht (Methode: Knoll 1963).
5.2. Metabolische Menge
Die Verbindung IA erhöhte bei der Dosis von 5 mg/kg den Metabolismus von Ratten nicht. (Methode: Isekutz 1942).
5.3. Prüfung der Aktivität nach der Futteraufnahme
Die Versuche wurden nach einer Hungerperiode von 96 Stunden bei Ratten ausgeführt (n = 10-13) Bei einer Verabreichung der Verbindung lAs.c. in einer Dosis von 5mg/kg war vor allem die Futteraufnahme nach einer Stunde erheblich verringert, und bei der Anwendung höherer Dosen (10 bis 15 mg/kg s.c.) war die 5-Stunden-Futteraufnahme beträchtlich verringert.
5.4. Wirkung bei Katalepsie
Die durch 3 mg/kg Tetrabenazin induzierte Katatonie war in Abhängigkeit von der Dosis beider Verbindungen IA und IB inhibiert.
ED50-IA = 2,6 mg/kg
ED50-IB = 2,9 mg/kg.
6. Prüfung der sexuellen Aktivität männlicher Ratten
Bei trägen männlichen Ratten erwies sich die Verbindung IA als starkes langwirkendes Stimulans. Durch die afrodisiake Wirksamkeit einer einzigen Dosis (0,1 mg/kg und 0,25 mg/kg Ruhe) wurde die Anzahl der Ejakulationen 24 Stunden und 2 bis 3 bzw. 4 Wochen nach der Verabreichung in bezug auf die Kontrolle beträchtlich erhöht. (Methode: Medical Science 33,179-180, 1982).
7. Toxizität
Die Versuche wurden mit männlichen und weiblichen CFY Albinoratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 Gramm vorgenommen. Die Verbindungen wurden i. v. verabreicht, und die Tiere wurden 48 Stunden lang beobachtet
IA IB pCIP
LD50 60 64 35 mg/kg
Pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel 1
Die folgenden Bestandteile wurden verwendet:
10g /±/-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid 6g Talkum
6g Magnesiumstearat 20g Polyvidon 90g Maisstärke 160g Lactose Die Bestandteile wurden homogenisiert, und 1 000 Stück Tabletten wurden aus der Mischung gepreßt.
Die folgenden Bestandteile wurden vermischt:
110g /—/-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylaminhydroch!orid 7 g Talkum
5g Magnesiumstearat 20g Polyvidon 100g Kartoffelstärke 150 g Lactose Die Bestandteile wurden homogenisiert, und 1 000 Stück Tabletten wurden aus der Mischung gepreßt.
Weitere chemische Beispiele Beispiel 12
16,7g (±)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-1-rnethyl]-ethylamin werden in 150ml Aceton gelöst, und 69,2g Natriumcarbonat werden unter Rühren zugesetzt. Nach der Zugabe von 13,3g Allylbromid wird das Reaktionsgemisch 8 Stunden lang am Rückfluß gekocht, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und unter Vakuum destilliert. 15,2g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphe'nyl)-1-methyl]-ethylamin werden gewonnen. Das Produkt wird in 10OmI Kohlenstofftetrachlorid gelöst, und 11.Pq Brom werden tropfenweise zugegeben. Nach einer Rührzeit von 8 Sunden wird die Lösung eingedampft, und der Rückstand wird in 400ml Ethanol gelöst. 100 ml einer b0%igen wäßriger Natriumhydroxidlösung werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Ethanols wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Benzen extrahiert. Die Benzenlösung wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert, und nach der Zugabe einer Natriumhydroxidlösung wird die Extraktion mit Benzen wiederholt. Der Benzenextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach der Destillation des Rückstandes unter Vakuum werden 5,6g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin gewonnen
Siedepunkt (0,6mm Hg) 90 bis 930C.
10g 4-Fluorphenylaceton und 6,9g N-Methylpropargylamin werden in 60ml 96%igem Ethanol gelöst. 1,8g Aluminiumfolie (aktiviert mit Quecksilberchlorid) werden bei 600C zugegeben, und das Gemisch wird 10 Stunden lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und mit Benzen extrahiert. Die wäßrige Schicht wird alkalisch gemacht und mit Benzen extrahiert, worauf der Benzenextrakt getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. 5,1 g (±)-N-Methy[-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethylamin werden gewonnen. Siedepunkt: (2mm Hg) = 120 bis 1230C. ng0 = 1,5058.
1,72g 1-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpropan(ActaChim.Acad. Sei. Hung.79, [1973] 433) und 1,4g N-Methylpropargylamin werden 5 Stunden lang in einem versiegelten Rohr erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 30%igem wäßrigem Ethanol, das Chlorwasserstoffsäure enthält, gelöst und eingedampft. Aus dem Rückstand werden 0,35g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyI)-1-methyl]-ethylaminhydrochlorid gewonnen
Schmelzpunkt: 130 bis 132°C.
Eine Lösung von 8,2g (0,05 Mol) /±/-N-Methyl-2-(4-aminophenyl)-1-methylethylamin (HU-PS 154.060) in 30 ml 56%iger Fluoroborsäure und 3,5g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser werden gleichzeitig unter Rühren und Kühlen auf — 5 bis -7 0C in 100ml 56%ige Fluoroborsäure eingetropft, so daß ein kleiner Überschuß an Nitritlösung während der Zugabe in dem Reaktionsgemisch aufrechterhalten bleibt. Das Gemisch wird anschließend nochmals 30 Minuten lang bei —5 bis -70C gerührt und 2,5g frisch zubereitetes Kupfer(l)-chlorid wird in kleinen Portionen zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur und 2 Stunden lang bei 89 bis 90°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit Ether extrahiert, und die wäßrige Säureschicht wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzen extrahiert. Der Benzenextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft, und der Rückstand wird bei 10 mm Hg destilliert. Als Hauptfraktion werden 5,6g /±/-N-Methyl-2-(4-fluorphenyl)-1-methylethylamin (Siedepunkt 87 bis90°C/10mm Hg) gewonnen, die nach Beispiel 2 mit Propargylbromid umgesetzt und nach Beispiel 2 behandelt werden. 3,8g /±/-N-Methyl-N-propynyl-2-(4-fluorphenyl)-1— methylethylamin werden gewonnen. Siedepunkt 120 bis 123°C/2mm Hg, n^0 = 1,5054.
Zu 7,65g (0,05 Mol) /±/-2(4-fluorphenyl)-1-methylethylamin (BE-PS 609.630) in 25ml Benzen werden 5,3g (0,05 Mol) destilliertes Benzaldehyd gegeben und die Lösung wird über Nacht stehen gelassen und getrocknet. Zu der getrockneten Lösung weden 6,3g (0,05 Mol) Dimethylsulfat gegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht, und nach dem Kühlen wird unter Rühren eine Lösung von 2 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser zugesetzt. Nach einer Rührzeitvon 1 Stunde werden die beiden Schichten getrennt, und die wäßrige saure Schicht wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzen extrahiert. Die Benzenlösung wird getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion (4,15g, Siedepunkt 87 bis90°C/10mm Hg) wird in40mlToluen gelöst, und nach der Zugabe von 23,5g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat wird eine Lösung von 3,65g (0,031 Mol) Propargylbromid in 60%igem Toluen tropfenweise zu dem Gemisch gegeben, das 14 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird anschließend filtriert, und das Filtrat wird mit 31%igem Ethanol, das HCI enthält, bis zu einem pH-Wert = 3 angesäuert. Das kristalline Produkt wird filtriert und aus einem Gemisch von Ethanol und Ether rekristallisiert. 2,1 g /±/-N-Methyl-N-propynyl-2-(4-fluorphenyl)-1-methyl-1-ethylaminhydrochlorid werden gewonnen, Schmelzpunkt: 130bis132cC.
CH3 CH3 CH2CH- N-CH2C- = CH
CH3
CH2- Q — H
R:
(I)
(Γ)
B-R
(H)
CH3 CH3 CH2CH-NH
(12)
CHj CH3
I I CH2-CH-N-CH2C=CH
CH3 CH3
I I CH2-CH-N- CH2C^1CH
(20
CH3 CHj
CSE)
2 .
R5
HN-R^
CH2-CO-CH3
(IX)
CH3 I CH2-CH-X
(X)
CH3 CH2-CH-NH2
R'
CH3 R5 CH2-CH-N-R^
R-
(2Γ)(ar)
CH3 CH7-CH-NH-CH7C^CH
(2ΠΓ)
Claims (14)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von N-[2-(4-fluorphenyl)-1-methyl]-ethyl-Nmethyl-N-propylamin der Formel (I) und von Isomeren und Salzen davon, gekennzeichnet dadurch, daß ein 2-Phenylisopropylderivat der allgemeinen Formel Il mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), worinR1 für Methyl oderPropynyl oder eine Gruppe steht, die zu Methyl oderPropynyl umgewandelt werden kann;R2 Fluor oder eine Grupe ist, die zu Fluor umgewandelt werden kann;A und B eine Gruppe darstellen, die nach der Reaktion miteinander eine zweiwertige Gruppe der allgemeinen FormelR1
I-N-bilden können oder die zweiwertige Gruppe enthalten und A durch eine Einfach- oder Doppelbindung an das Kohlenstoffatom gebunden sein kann, wobei es im letzteren Fall keinen Wasserstoff tragen kann, umgesetzt wird, wenn erforderlich, das R2 in dem gewonnenen Amin der allgemeinen Formel V zu Fluor umgewandelt wird; und/oder, wenn erforderlich, in dem gewonnenen Amin der allgemeinen Formel IV die Propynylgruppe in einem oder mehreren Schritten gebildet wird; und/oder eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, der Methylierung unterzogen wird; wobei die drei zuletzt genannten Schritte in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können; und auf Wunsch ein gewonnenes Propynylamin der Formel I in ein mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure gebildeten Salz umgewandelt wird, oder die Base aus dem Salz davon freigesetzt wird. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel VIII, worin R4 für Wasserstoff oder eine wahlweise halogensubstituierte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht und R5 Wasserstoff oder Methyl darstellt, mit einem Phenylacetonderivat der allgemeinen Formel Xl, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, umgesetzt wird, das auf diese Weise gewonnene Ketimin oder Oxyamin reduziert wird und, wenn erforderlich, die R4-Gruppe in eine Propynylgruppe umgewandelt wird und/oder die R5-Gruppe in Methyl umgewandelt wird, wobei die beiden wahlweisen Schritte in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel VIII, worin R4 und R5 die oben erläuterte Bedeutung haben, mit einem Phenylisopropylderivat der allgemeinen Formel X, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat und X für Halogen oder eine Sulfonsäureestergruppe steht, umgesetzt wird, und wenn erforderlich, die R2-Gruppezu Fluor umgewandelt wird, und/oder, wenn erforderlich, die R4-Gruppezu Propynyl umgewandelt wird, und/oder die R5-Gruppezu Methyl umgewandelt wird, wobei die drei wahlweisen Schritte in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden können.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel Xl, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, der Methylierung und Propynylierung unterzogen wird, wobei die beiden Reaktionen in einer beliebigen Reihenfolge vorgenommen werden können.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel IV, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, mit einem Formaldehyd und Acetylen umgesetzt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Propynylierung schrittweise über das entsprechende Halogenpropyl- bzw. Propenylderivat erfolgt.
- 7. Verfahrennach Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel Xl, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, mit 1,2-Dibrompropen umgesetzt wird und das auf diese Weise gewonnene 2-Brompropenylderivat Wärme ausgesetzt oder einer Behandlung mit eirjer Base zur Gewinnung des verlangten Propynylderivates unterzogen wird.
- 8. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß ein Amin der allgemeinen Formel XIII, worin R2 die oben erläuterte Bedeutung hat, mit einem Methylester oder mit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt wird.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, gekennzeichnet dadurch, daß die Methylierung mit Dimethylsulfat, Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder Methylschwefelsäure ausgeführt wird.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß eine R3-Gruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl oder XII, worin R3 für Nitro, Amino oder Diazonium steht, zur Fluor umgewandelt wird, indem eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe umgewandelt und die Aminogruppe in ein Diazoniumfluorborat umgewandelt wird.
- 11. Verfahren nach einem der Anspruchs 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß als Ausgangsmaterial eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Fot. \3\ II, IV, V, X oder XIlI, worin R2, R3 und R4 die oben erläuterte Bedeutung haben, verwendet wird.
- 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder Vl der Auflösung unterzogen wird.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, gekennzeichnet dadurch, daß die Auflösung nach an sich bekannten Verfahren erfolgt, indem ein diastereomeres Paar von Salzen mit Hilfe der Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure gebildet wird.
- 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I in ein mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Zitronensäure oder Oxalsäure gebildetes Salz umgewandelt wird.Hierzu 3 Seiten Formeln
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US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
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IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
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US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
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AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
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Family Cites Families (16)
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GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
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US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
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FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
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