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Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit eine sekundäre
Aminogruppe aufweisenden Alkoholen und von Salzen dieser Ester Die Erfindung bezieht
sich auf :die Herstellung von Estern des Penicillins mit eine sekundäre Aminogruppe
aufweisenden Alkoholen und von Salzen dieser Ester.
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Diese Ester sind bisher unbekannte Substanzen. Sie zeigen dieselbe
antibiotische Aktivität wie Penicillin und besitzen überdies die besondere Eigenschaft,
sich bei ihrer chemotherapeutischen Anwendung im Lungengewebe bevorzugt anzusammeln,
so daß die Pemicillinlonzen@tration in diesem Gewebe beträchtlich höher wird als
im Blut.
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Die genannten Ester und ihre Salze sind deshalb besonders wertvoll
bei der Behandlung von Lungeninfektionen, und für diesen Zweck .können sie in Form
von Suspensionen und teilweise in Form von Lösungen angewendet werden.
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Die freien Ester sind in den meisten Fällen viskose öle, und ihre
Salze sind amorph oder kristallin. Mit gewissen Säuren, wie jodwasserstoffsäure,
Sulfanilsäure und Metanilsäure bilden sie schwerlösliche Salze. Bei der Anwendung
dieser Sadze für klinische Zwecke kann: eine nachhafige Wirkung des Penicillins
erreicht werden.
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Die erfindungsgemäßen Substanzen haben die folgende Formel: PCOO-Ri-IITFI-R2
in der PCOO das Anion des Penicillins, R1 eine zweiwertige Alkylgruppe und R2 eine
A'lkylgruppe,
eine cykloaliphatische Gruppe oder eine Aralkylgruppe
bedeutet.
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Das für die Esterherstcllung verwendete Penicillin ist zweckmäßigerweise
Benzylpenicillin (Peni-, cillin G), es kann aber ebensogut eine andere Art des Penicillins
sein, z. B. Penicil'l'in O, K, F oder X, oder das Gemisch verschiedener P@eniciillsnarten,
wie sie üblicherweise im Tauchverfahren anfallen: Die Gruppe R1 kann eine gerade
oder verzweigte Kette haben, aber zweakmäßigerweise enthält sie nicht mehr als 8
Kohlenstoffatome. Die Verbindungen, ,in denen der ALkylrest R1 z, 3 oder 4 Kohlenstoffatoane
in gerader Kette zwis@cheh einem der Sauerstoffatome und dem Stickstoffatom enthält,
also :der Rest einer Äthyl-, Propy'l- oder Butylgruppe mit oder ohne Substituenten
ist,- zeichnensich durch eine besonders starke Ansammlung im Lungengewebe aus.
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Die Gruppe R2 :kann .eine kurze oderlange Kette von Kohlenstoffatomen
enthalten, die verzweigt oder zu einem Ring geschlossen sein kann. Verhindungen,
die eine R2-Gruppe mit wenig Kahlenstoffatomen oder eine alycyclische R2-Gruppe
enthalten, besitzen besonderen therapeutischen Wert.
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Als Beispidlie von Verbindungen, die erfindungsgemäß erhältlich sind,
seien die folgenden Ester des Penicillins erwähnt: die Methyl- oder Äthylaminoäthyl-,
Propylaminoäihyl; tertiär Butylaminoäthy'1-, sekundär Butylaminoäthyl-, Cyclopentylaminoäthyl-,
Cyclohexylaminoäthyl-, - Octylaminoäthyl-, Dodecylaminoäthyl- und Stearylaminoähtylester
und .die entsprechenden Ester, in denen die Äthylgruppe an einem oder beiden Kohlenstoffatomen
:durch Alkylgruppen mit i bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ebenso wie die
entsprechenden Ester, in denen die Äthylgruppe durch eine Propyl-.oder eine. Butylgruppe
ersetzt ist, die in gleicher Weise durch Alkylgruppen mit i bis 3 Kohlenstoffatömen
an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen substituiert Bein kann.
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Gemäß der Erfindung können die vorerwähnten Ester des Penicillins
durch Umsetzen eines Penicillinsalzes mit einem substituierten Aminoalkylhalogenid
hergestellt werden, das die 'allgemeine Formel besitzt: X-Ri#NH-R2 in der X ein
Halogenatom ist und R1 und. R2 dieselbe Bedeutung haben, wie vorstehend ausgeführt.
Die Salze der-erwähnten Ester können durch-Umsetzen mit der in Frage kornrneniden-anorganischen
oder organischen Säure ,hergestellt werden. ' Das für die- Reaktion zu verwendende
Penicillinsalz 'kann ein Alkalisalz, z. B. das Kalium- oder das Ammoniumsalz oder
ein Erdälkallisaaz; .z. B. das Calcitim- oder das Bariumsalz, das Silbersalz oder
ein Salz des-Penicillins mit einem tertiären Amin, z. B. :die Salze des p-Aminobenzöe-säure=
diäthylaminoäthylesters, Triäthydamins oder N-äthylpiperidins, ,sein. Das Halogenatom
in der Halogenverbindung, mit dem das Periicillirisalz reagiert,. ist ein Chlor-,
Brom= oder Jodatom. "Mit Rücksicht auf die Stabilität :sind die Chlorverbindungen
in den meisten Fällen vorzuziehen.
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Zweckmäßigerweise wird .die Reaktion dadurch ausgeführt, daß man die
beiden Reaktionskomponenten m einem organisöhen Lösungsmittel zusammen,bringt, in
dem der gewünschte Ester löslich ist. Als Lösungsmittel kann z. B. ein aliphatischer
.Alkohol benutzt werden, wie- Methanol, Athandl, :oder Isopropanol, ein -Keton,
z. B. Aceton, Methyläthylketon, Diisopropylketon oder Acetylaceton, oder ein Kohlenwasserstoff;
wie Benzin, Tolttol oder Xyjlal, oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, oder andere organische Lösungsmittel, z. B. Dimethyl-
oder Diäthylacetamid oder Tetra'hydrofuran.
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Die Reaktion 'zwischen dem Penicillinsalz und der Halogenverbindung
wird zweckmäßigerweise so ausgeführt, daß man das Penicillinsalz in dem zu benutzenden
Lösungsmitten auflöst oder suspendiert und in diese Lösung die Halogenverbindung
einträgt, da diese Verbindungen unbeständig sind und zur PdlRymerisation neigen.
In den meisten Fällen ist ein überschuß der Halogenverbindung, z. B. 5 bis ioo/o,
notwendig, um eine vollständige Umsetzung :des Penicillins zu erreichen. Wenn die
Reaktion-nach dem Zusetzen oder beim Schütteln oder Rühren des Gemisches nicht sofort
erfolgt, so können erhöhte Temperaturen angewendet werden. In vielen Fällen ist
es möglich, Temperaturen bis ioo° zu verwenden, und in solchen Fälllen kann die
Reaktion zweckmäßigerweise durch Kochen unter Rüokfluß durchgeführt werden. -Imallgemeinen
ist das durch die Umsetzung des Penicillinsalzes mit- -.der Haliogenverbindung als
Nebenprodukt gebildete Saliz im Lösungsmittel unlöslich und kann durch Filtration
getrennt werden. Dariach kann der Penicillinester .durch Konzentrieren des Filtrats
im Vakuum oder :durch Kühlen oder durch die Kombination beider Mittel als viskoses
C5'1 erkälten werden. Bisher sind die Ester nicht in kristalilinem Zustand hergestellt
worden.
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In .den meisten Fällen ist es vorzuziehen, die Ester in der Form ihrer
Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure herzustellen. Als Säuren können
für diese Zwecke verwendet werden: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäu.re, Buttersäure; Laurinsäure,
p-Aminoberizoesäüre, p - OXyberizoesätire, p -Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsättre,
Bernsteinsäure, Weinsäure: Als Säuren, mit denen die Penicillinester schwerlösliche
Salze bilden,. seien ',gemannt: Jodwa&serstoffsäure; Sulfaiii@lsäure' und Metanilsäure.
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Zur Herste'l'lung der Estersalize kann die anfallende, von Nebenprodul#,teri:
befreite Lösung der Ester in organischen Lösungsmitteln unmittelbar mit. der berechneten'
Menge, der fraglichen Säure neuträ;
[email protected],: und'.d,as gewünschte Salz darin
aus der Lösung d'urc'h Einengen oder durch Zusetzen'eines. Lösungsiüittels, in-
w-gehem das 'Salz unlöslich oder schwerlöslich ist, isoliert werden. Bei -der Herstellung
der 'schwerlöslichen Ester=
salze, z. B. des Hydrojodidesters, kann
die Jodwasserstoffsäure unmittelbar der genannten Esterlösung zugesetzt werden.
Diese Salze der Ester können auch durch Fällung einer wäßrigen Lösung eines löslichen
Salzes des Esters mit einer Lösung eines wasserlöslichen Jodios hergestellt werden.
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Beispiel i 33,39 des Kaliumsalzes von Penicillin wurden in
Zoo ccm Isopropanol suspendiert, und zu der Suspernslon wurden 12,79 ß-Isopropylaminoäthylchlorid
zugesetzt. Die Halbgenverbindung wurde im Überschuß verwendet, da sie die starke
Neigung hat, zu zerfallen. Nachdem Abfiltrieren des Kaliumchlorids und der zersetzten
Halogenverbindungen wurde ein Filtrat erhalten, aus dem der Penicillin-ß-isopropylaminoäthylester
durch starkes Abkühlen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum als 01
erhalten wurde.
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Wenn zu dem Filtrat 200 ccm einer io%igen Citronensäurelösung inAceton
und .danach iooo ccm Äther zugesetzt wurden, so scheidet sich das Citrat des Esters
als amorphe weiße Masse aus.
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Das Citrat kann in das entsprechende Hydrojodid durch Auflösen in
Wasser und Zusetzen der berechneten Menge .einer wäßrigen Lösung von Kaliumjodid
übergeführt werden. Wenn man die Lösung 1/2 Stunde bei o bis 5° stehenläßt, so scheidet
sich das Hydrojodidsalz des Penicillin-ß-isopropylaminoäthylesters aus. Aus den
Ausgangsmaterialien wurden 28 g des Hydrojodidesters erhalten. Das Hydrojodid wird
aus einem Gemisch gleicher Teile von Methanol und Isopropanol umkristallisiert unter
nachträglichem Zusatz von 1,5 Volumen Äther. Das erhaltene Produkt zeigte unter
Zersetzung einen Schmelzpunkt von 153 bis 154°.
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Beispiel e 9,3 g des Kaliumsalzes von Penicillin wurden in ioo ccm
I,sopropanol suspendiert, 3,5 g sekundäres Butylaminoäthylchlorid hinzugefügt, und
das Gemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das
abgeschiedene Kaliumchlorid abfiltriert und der Penicilllin-sekundär-B-utylaminoäthylester
nach den Angaben im Beispiel i isoliert oder das Citrat dieses Esters durch Zufügen
von io%iger Citronensäurelösung in Aceton in der berechneten Menge erzeugt. Das
Citrat fiel als amorphe Masse aus.
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Durch Auflösen des Citrats in Wasser und Zufügen einer wäßri.gen Lösung
von Kaliumjodid kann das entsprechende Hydrojodid in einer Ausbeute von 9 g erhalten
werden. Nach Auflösen in lsop-ropanol und Fällen mit Äther zeigte .das Hydrojodid
einen Schmelzpunkt von 94 bis 96° unter Zersetzung.
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Be3spiel3 Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden aus i i g des
Kaliumsalzes von Penicillin und 5,7 g Cyclöhexylaminoäthylehlorid der Cyclohexylaminoäthylester
des Penicillins und daraus das Citrat und das Hydrojodid dieses Esters hergestellt.
Das Hydrojodid schmolz unter Zersetzung bei 153,5 bis 154,5° Beispiel 4 Nach der
Arbeitsweise des Beispiels 2 wurden aus 9,3 g des Kaliumsalzes von Penicillin und
3,5 g Isobutylaminoäthylchlorid der Isabutylaminoäthylester .des Penicillins und
.daraus,dais Citrat und das Hydrojodid dieses Esters hergestellt. Das Hydrojodid
zeigte unter Zersetzung einen Schmelzpunkt von 133,5 bis 134,50.
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Beispiel s Zu einer Suspension von 7,44 g des Kalium.salzes von Benzylpenicillin
in 40 cm getrocknetem I:sopropanol wurden 3,67 g ß-(ci-phenyläthylamino)-äthylchlorid
zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluß 1/2 Stunde lang erhitzt. Nach der
Filtration wurde das abgekühlte Filtrat mit i n Salzsäure in Isopropanol titriert,
bis eine verdünnte Probe mit Wasser einen pH-Wert von 4,5 zeigte. Die titrierte
Lösung wurde in Zoo ccm Äther eingegossen, und der Äther von dem niedergeschlagenen
amorphen Hydrochlorid des Penicillin-ß-(ä -phenyläthylamino)-äthylesters abgegossen.
Das Hydrochlorddsa1z wurde in möglichst wenig Methanol gelöst und durch Zusatz von
Äther das kristalline Penicill,in-ß-(ä -p'henyläthylamino)-äthylesterhydrochlorid
erhalten.
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Die Ausbeute betrug 150/0, und die Substanz hatte einen Schmelzpunkt
von 112° unter Zersetzung.
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Die nachstehende Aufstellung über eine Reihe biologischer Versuche
zeigt die Fähigkeit der neuen Substanzen, sich im Lungengewebe in einem solchen
Maße anzusammeln, wie es bei den bekannten, unter Verwendung disubstituierter Halogenalkylaminen
als Venesterungskomponente erhältlichen Penicillinestern nicht zu erreichen war.
Als Versuchstiere wurden ausgewachsene Ratten, Meerschweinchen und Kaninchen verwendet,
die in Gruppen von je fünf Tieren zu den Versuchen verwendet wurden.
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Versuche mit Ratten Jeder Ratte im Gewicht von Zoo bis 25o g wurden
i ccm einer Suspension von Benzylpenicillinß-isopropylaminoäthylester'hydrojodi,d
in destilliertem Wasser subkutan injiziert,deren Konzentration io ooo I. E. in i
ccm destilliertem Wasser entspricht.
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jedem Tier von einer anderen, gleichartigen Gruppe wurde dieselbe
Dosis von Benzylpenicillindiäthylaminoäthylesterhydrojo@did injiziert. Die Ansammlung
in Blut und Lungen nach 1/2, 1, 2, 4 und 8 Stunden sind ,in der nachstehenden Aufstellung
I angegeben, aus der auch die entsprechenden Werte für Benzylpen.ici,ll.in-diäthylaminoäthylesterhydrojodid
nach 1/2, 1, 2 und 4 Stunden ersichtlich sind. Alle angegebenen Werte sind Mittelwerte
aus Versuchen mit fünf Tieren.
| Auf stellung I |
| Ansammlung in Blut und Lunge in I. E. je ccm Blut und je g
Lungengewebe |
| Stunden nach Benzylpenicillin-ß-isopropyl- _ Benzylpenicillin- |
| der Injektion aminoäthylesterhydrojodid diäthylaminoäthylesterhydrojodid |
| Verhältnis: Verhältnis |
| Blut Lunge Lungenpenicillingehalt zu Blut Lunge Lungenpenicillingehalt
zu |
| Blutpenicillingehalt |
| Blutpenicillingehalt |
| 1/2 2,0 20 10 4,9 15 3,1 |
| 1 3,0 28 9,3 3,5 4,6 1,3 |
| 2 1,8 11 6,1 1,3 1,1 o,85 |
| 4 0,4 o,g 2,3 0,39 <0,2 - |
| 8 <o-,i o,g - - - - |
Versuche mitMeerschwe,inchen Ausgewachsene Meerschweinchen, Gewicht 3oo bis 4009,
wurden verwendet. Jedem Tier wurden i ccm einer Suspension von Benzylpenicillin-ß-isopropylaminoäthyle.sterhy.drojodid
in destilliertem Wasser subkutan ,injiziert, deren Konzentration 25 ooo I. E. in
i ccm destilliertem Wasser entspricht. Die Ansammlungen in Blut und Lunge nach 1/2,
i, 2, 4 und 8 Stunden sind aus der folgenden Aufstellung II ersichtlich, wo auch
die entsprechenden Werte für Benzylpenicillindiäthylaminoäthylesterhydrojodid nach
1/2, i und 2 Stunden angegeben sind. Alle angegebenen Werte sind Mittelwerte aus
Versuchen mit fünf Tieren.
| Aufstellung II |
| Ansammlung in Blut und Lunge in I. E. je ccm Blut und je 'g
Lungengewebe |
| Stunden nach Benzylpenicillin-ß-isopropyl- Benzylpenicillin- |
| der Injektion aminoäthylesterhydrojodid diäthylaminoäthylesterhydrojodid |
| Verhältnis : Verhältnis |
| Blut Lunge Lungenpenicillingehalt zu Blut Lunge Lungenpenicillingehalt
zu |
| Blutpenicillingehalt Blutpenicillingehalt |
| 1/2 g,2 IM I2 12 45 3,8 |
| 1 7,5 41 _ 6,5 8,8 43 4,8 |
| 2 0,92 il 12 2,2 5,5 2,5 |
| 4 o,19 1,6 8,4 -- - - |
| 8 <0,08 <0,3 - - - - |
Versuche mit Kaninchen . Ausgewachsene Kaninchen, Gewicht i8oo bis 22oo g, wurden
verwendet. Jedem Tier wurden i ccm, einer Suspension von Benzylpenicillin-ß-isopropylaminoäthylesterhydrojodi@d
in destilliertem Wasser intramu.skular injiziert, deren Konzentration ioo ooo I.
E. in i ccm destilliertem Wasser entspricht. Ansammlung in Blut und Lunge nach 1/2,
i und 2 Stunden ist aus der folgenden Aufstellung III ersichtlich, wo auch die entsprechendem
Werte für Benzylpenicillin-diäthylaaninoäthylesterhydrojodid nach 1/2, i und 2 Stunden
angegeben sind. . Alle angegebenen Werte sind Mittelwerte aus Versuchen mit fünf
Tieren.
| Aufstellung III |
| Ansammlung in Blut und Lunge in I: E. je ccm Blut und je g
Lungengewebe |
| Stunden nach Benzylpenicillin-ß-isopropyl- Benzylpenicillin- |
| der Injektion aminoäthylesterhydrojodid diäthylaminoäthylesterhydrojodid |
| Verhältnis: Verhältnis |
| Blut Lunge Lungenpenicillingehalt zu Blut - Lunge Lungenpenicillingehalt
zu |
| Blutpenicillingehalt |
| Blutpenicillingehalt |
| 112 3,3 40 I2 2,4 17 7,1 |
| 1 4,4 i9 4,3 4,5 11 2,5 |
| 2- 1,1 7,9 7,2 1,$ 3,7 2,1 |
Diese Vergleichsversuche zeigen, daß Benzylpenicillin - ß - isopropylaminoäthylesterhydrojodid
eine bessere Ansammlungsfähigkeit im Lungengewebe besitzt als das bekannte Benzylpenicillindi
ätliylaminoäthylester'hydroj odid.