DD142713A1

DD142713A1 - Verfahren zur herstellung von lysergol-derivaten

Info

Publication number: DD142713A1
Application number: DD79212043A
Authority: DD
Inventors: Enrico C Mora
Original assignee: Mora E C
Priority date: 1978-04-05
Filing date: 1979-04-05
Publication date: 1980-07-09
Also published as: NO791139L; PL115244B1; AU530864B2; YU41151B; DE2962494D1; ES476725A1; GR66982B; ATA246679A; YU80179A; GB2018245A; FR2421901A1; DK148259C; FI791110A; NO150799B; PL214713A1; AU4571379A; EP0004664A1; FI66376B; IT1094965B; FI66376C

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Lysergol-Derivaten, insbesondere von 1-Methyl-IO-methoxy-lumilysergol-Derivaten mit der folgenden allgemeinen Formel (I):

CH₂O-OC-R

(D

worin R ein Rest einer organischen Carbonsäure aus der Gruppe aliphatische, zykloaliphatische, aromatische und heterozyklische Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, und die gegebenenfalls durch Halogen substituiert sein kann_e

Die durch die Formel (I) dargestellten Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, etwa eine bemerkenswerte adrenolytische und antiserotoninische · Aktivität.

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Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die vorstehenden Derivate werden nach dem Stand der Technik hergestellt, indem man von dem im Handel erhältlichen Lysergsaure-Monohydrat ausgeht und die folgende Reaktionsfolge durchführt:

COOH

K-CH,

i)

(ΪΙ)

COOCH,

N-CH.

ii)

X (HD

	CH₂OH	H-OH	I H	iii)	h	CH₃O
	C	M ^			V
CH₃O				(IV)
	Λ
	J
	\

(V)

212 043

,O-OC-R

ITach der Stufe (i) wird Lysergsäure (II) zu dem entsprechenden 10-Methyläther-methylester (III) durch Bestrahlung einer Lösung der Verbindung (il) in Methanol mit einem Gehalt von konzentrierter H₂SO, mit UV-Licht umgesetzt.

Danach wird 10-Methoxy-lumilysergol (IV) durch Reduktion des Esters (III) mit LiAlH* in Tetrahydrofuran erhalten.

Der Alkohol (IV) wird durch Behandlung mit einem Carbonsäurederivat R - COX, beispielsweise Acylchloriden (X = Cl) oder den entsprechenden Anhydriden (X = O-OC-R), in Gegenwart einer tertiären Base, etwa Pyridin und Triäthylamin verestert. Danach werden die so erhaltenen Ester (V) in 1-Stellung mit MethyJjodid in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart von UaHHp oder KIIH₂ alkyliert, wobei die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. (Die 1-Methylierung ist ferner auch vor der Veresterungsstufe (iii) möglich).

,Die vorstehend beschriebene Reaktionsfolge ist in der BE-PS ,635430, PR-PS 2084678 und in der US-PS 3228943 beschrieben.

-f- ' .16.8.1979

WP C 07 D/212 (55.328/11)

Das allgemeine Reaktionsschema bezüglich der Stufe (iii) kann gemäß der FR-PS durch ein alternatives Veresterungsverfahren modifiziert werden,- wie durch die folgende Reaktionsgleichung verdeutlicht wird:

CH₂OH

N-CH,

(VII)

CH 0-OC-R

-CH,

(VIII)

Eine solche Modifizierung ist' notwendig, wenn R ein Furan« oder Pyrrolring ist, der wie allgemein bekannt ist, in Gegenwart eines üblichen Chlorierungsmittels, beispielsweise Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid nicht stabil ist. Da es unmöglich ist, die Säure RCOOH zu den entsprechenden Halogeniden RCOX (X=Cl) umzusetzen, v/erden in diesem Falle die Alkohole (VI) durch Behandlung mit Tosylchlorid in Pyridin und in Gegenwart von Pyridinhydrochlorid (Stufe v) zu den Alkylchloriden (VII) umgesetzte

Die Verbindungen (VII) werden mit den Metallsalzen RCOO M der geeigneten Carbonsäuren umgesetzt, wobei die Verbindungen (VIII) (Stufe vi) erhalten werden.

Ziel der Erfindung '

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines wirksamen und vereinfachten Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei das Verfahren auch bezüglich

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•5- . 16.8.1979

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der Bedeutung der Substituenten R allgemeine Anwendung findet ο

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Ausgangsmaterial für die Synthese von Lysergolderivaten aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden i-Methyl-IO-methoxy-lumilysergol-Derivate mit der allgemeinen Formel (I) worin R die bereits vorstehend definierte Bedeutung besitzt, in der Weise hergestellt, daß man

a) Lysergol (TIl) zu 10-alpha-Methoxy-lumilysergol (X) durch Bestrahlung einer Lösung von Lysergol umsetzt,

b) die Verbindung (X) am Indol-Stickstoffatom zu dem 1-Methyl-Derivat mit Hilfe eines Methylierungsmittels methyliert,

c) den Alkohol (XI) mit einer Carbonsäure R-COOH in einem molaren Überschuß bezüglich des Alkohols umsetzt, wobei R die vorstehend definierte Bedeutung besitzt.

Das Ausgangsmaterial der erfindungsgemäßen Synthesereaktion ist Lysergol, das ein Naturprodukt ist, und das durch Extraktion von Samen von einigen Ipomoeaarten leicht erhalten werden kann«

Die Verwendung eines solchen Rohmaterials hat einige wesentliche Vorteile gegenüber der Verwendung von Lysergsäure, da Lysergol keiner Isomerisierung an der C-8-Stellung unterliegt und schon die chemische Punktion für die Veresterung besifzto

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Das Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens läßt sich wie folgt darstellen:

GH₂OH

OH₂OH

N-CHr

a)

(IX)

(X)

c)

CH₃O₁₁₁

CH 0-OC-R

N-CH,

CH OH

CH₃O

N-CH,

(XI)

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird das Lysergol (IX) in Methanol mit einem Gehalt von konzentrierter Schwefelsäure (5 "bis 20 Vol.96 H₂SO₄) aufgelöst und mit Hilfe einer UV-Lampe, etwa einer Quecksilberentladungslampe oder einer ähnlichen Lampe bestrahlt.

Die Reaktion wird in Inertgasatmosphäre und bei einer Temperatur zwischen 1O⁰C und 5O⁰C durchgeführt. Das 10-alpha-Methoxy-lumilysergol (X) wird nach üblieher Aufbereitung der Reaktionsmischung mit guten Ausbeuten isoliert.

In der Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Methylierung an dem Indol-Stickstoffatom durch Behandlung der Lösung der Verbindung (X) in Dimethylsulfoxid mit Methyl jodid,-in Gegenwart eines feingemahlenen Alkalihydroxids bei einer Temperatur zwischen 10 und 4 0⁰C.

Am Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt,und das i-Methyl-10-alpha-methoxylumilysergol (Xl) wird mit Hilfe von geeigneten organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform extrahiert. Danach wird in der Stufe (c) der Alkohol (XI) in Tetrahydrofuran aufgelöst_/und die resultierende Lösung wird mit der carbonsäure in einer Menge von 2 bis 4 Mol pro Mol des Alkohols (XI) zusammen mit einem leichten Überschuß an Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel versetzt,

Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 40⁰C durchgeführt. Am Ende der Veresterung wird der Dicyclohexy!harnstoff durch Filtration abgetrennt; der Überschuß an nicht umgesetzter Säure R-COOH wird zurückgewonnen und das Reaktionsprodukt (I) wird durch Verdampfung des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhalten.

"S" 16.8.1979

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Die Veresterungsmethode des erfindungsgemäßen Verfahrens ermöglicht die unmittelbare Verwendung der Carbonsäuren, ohne daß sie zu funktioneilen Derivaten, etwa den entsprechenden Säurechloriden, Säureanhydriden und Metallsalzen vorher umgesetzt werden müssen, so daß auf diese Weise die Probleme und die Nachteile des Standes der Technik vermieden werden,

Ausführungsbe~ispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert:

Beispiel 1

_1_-Methyl~1 0-alpha-niethoxy-lumilysergol-8( 5 ' -brom) -nikotinat:

(I) R =

a) 10-alpha-Methoxy-lumilys ergo1 (X)

50,35 g Lysergol werden in 1500 ml einer Mischung von CH₃OH/ HoSO. (40 Volumenteile auf 7j5 Volumenteile) aufgelöst, wobei die Mischung gegebenenfalls auf 35 bis 40 C erhitzt wird»

Die Lösung wird in ein geeignetes Reaktionsgefäß für photochemische Reaktionen eingebracht und in einer Inertgasatmosphäre gehaltene Die Bestrahlung wird bei einer Temperatur- von 20 bis 40 ⁰C durchgeführt» Als Lichtquelle dient eine Phillips-Lampe HPLR-N mit 250W. Der Reaktionsablauf wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) kontrolliert, wobei Silikagel GP₂₅₄ als Absorptionsmittel, die Mischung CH₃OHZCHCl₃/ NH/)H=20/80/0,2 als Eluiermittel und das Van Urk-Reagenz (Stahl Nr. 73) und UV-Licht ( X, =254 mn) als Entwicklungs-

_3- 212 043 mittel verwendet wird.

Am Ende der Reaktion gie ßt man den Inhalt des Reaktionsgefässes in 6 Liter Eiswasser, macht die Mischung mit NH,OH (650 ml) alkalisch und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na2S0, getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck und bei 30 bis 35⁰C zu einem Rückstand konzentriert. 10

Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 45 g 10-alpha-Methoxy-lumilysergol mit einem Schmelzpunkt von 183-185⁰C (Ausbeute = 80$) erhalten werden

15

"*>) 1-Methyl-IO-alpha-methoxy-lufflilysergol (XI)

30,5 g trockenes, feingemahlenes KOH und 250 ml Dirnethylsulfoxid werden in ein Reaktionsgefäß eingeführt, das mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und Kühlvorrichtungen ausgestattet ist.

Die Mischung wird zehn Minuten lang gerührt, und danach werden 39 g 10-alpha-Methoxy-lumily.sergol (X) zugesetzt. Das Rühren wird 45 Minuten lang bei 15 bis 20⁰C fortgesetzt_#.und danach werden 9_f8 ml CH,J tropfenweise hinzugefügt, wobei die Temperatur bei 25 bis 35⁰C kontrolliert wird. Nachdem die Zugabe vollendet ist, wird die Reaktionsmischung etwa 45 Minuten lang gerührt, vobei der Reaktionsablauf mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie unter den gleichen Bedingungen wie in der Stufe (a) überwacht wird.

Der Inhalt des Reaktionsgefässes wird in Eiswasser gegossen, der Niederschlag wird abfiltriert und die Filtrationsflüssigkeiten werden durch nachfolgende Extraktionen mit CHCl-z erschöpfend extrahiert.

Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, danach über Na₂SO. getrocknet, fil-

o triert und unter reduziertem Druck bei 30 C zu einem Rückstand konzentriert. Der rohe Rückstand wird mit dem Niederschlag aus dem "Wasser vereinigt und aus Aceton umkristallisiert« Es wurden 28 bis 30 g (Ausbeute = etwa 70$) 1-Methyl-IO-aJ.pha-methoxy-lumilysergol mit einem Schmelzpunkt von 213-216⁰C erhalten.

c) 1-Methyl~10-alpha-methoxy-lumilysergol-8 (5'-brom)-nikotinat

Eine Lösung "aus 79»4 g 5-Brom-nikotinsäure, 27,05g i-Methyl-IO-alpha-methoxy-lumilysergol (XI) und 900 ml Tetrahydrofuran wird in einem Reaktionsgefäß hergestellt, das mit einem Thermometer, einem Rührer und einem Kühler ausgestattet ist. Danach werden 20,62 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzugesetzt, wobei die Temperatur bei etwa 3O⁰C gehalten wird.

Die Reaktion wird durch DünnschichtChromatographie unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben überwacht.

Man kühlt die Mischung auf O⁰C ab, trennt den abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff durch Filtration ab und konzentriert das Piltrat unter reduziertem Druck bei 35⁰C zu einem Rückstand.

Der Rückstand wird mit 800 ml CHoClo aufgenommen, und die Mischung wird unter Rühren mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO.* behandelt, um die nicht umgesetzte 5-Brom-nikotinsäure zurückzugewinnen.

Nach Trennung der Phasen wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Na₉SO. getrocknet, filtriert

und unter reduziertem Druck bei 30 C zur Trockene konzentriert.

Der .Rückstand wird aus Äther umkristallisiert.

Es werden 40 g (Ausbeute = etwa 90$) Brom-nikotinsäureester von 1-Methyl-10-alpha-methoxy-lumilysergol mit einem Schmelzpunkt von 135-136⁰C erhalten. Die alkalische wässrige Phase wird mit HGl auf pH 3 angesäuert _;und die nicht umgesetzte Bromnikotinsäure wird durch Filtration zurückgewonnen (Rückgewinnungsausbeute ss etwa 75$)

10

Beispiel 2

1 -Methyl-10-alpha-¹" e th oxy-1 umilys ergol-8-njkotinat 15

Das Ausgangsmaterial 1-Methyl-1O-alpha-methoxylumilysergol wird wie im Beispiel 1 durch die Stufen (a) und (b) hergestellt. Die Veresterungsreaktion erfolgt unter den gleichen experimentellen Bedingungen wie in der Stufe (c), jedoch unter Verwendung von 48,3g Nikotinsäure, 27,04 g der Verbindung (XI), 750 ml Tetrahydrofuran und 20,62 g Dicyclohexylcarbodiimid.

Am Ende des Verfahrens werden 32 g (Ausbeute = 88$) des reinen Esters mit einem Schmelzpunkt von 124-126⁰C erhalten.

Die Rückgewinnungsausbeute der nicht umgesetzten nikotinsäure beträgt etwa 73$.

Beispiel 3 '

i-Methyl-IO-alpha-methoxy-iumilysergol-e· (2'-furan)-earboxylat

Auch in diesem Falle wird der gewünschte Ester gemäß den Verfahrensbedingungen des Beispiels 1 hergestellt. 15

Hierbei erfolgt die Veresterungsreaktion unter Verwendung von 13,5 g der Verbindung (XI), 10,3 g.Dicyolohexylcarbodiimid, 250 ml THP und 20,34 g Puran-2-carbonsäure» Am Ende werden 16g (Ausbeute = 90$) des Esters mit einem Schmelzpunkt von 142-144⁰C erhalten.

Die Rückgewinnungsausbeute der nicht umgesetzten Furan-2-carbonsäure beträgt etwa 40$.

Claims

-4i- 212 043 Berlin, den 16.8.1979 V/P C 07 D/212 043 (55 328/11) Verfahren zur Herstellung von Lysergolderivaten Erfindungsanspruch

1« Verfahren zur Herstellung von Lysergolderivaten mit der folgenden allgemeinen Formel:

CH₂O-R

(D

worin R der Rest einer organischen "Carbonsäure aus der Gruppe aliphatisch^, zykloaliphatische, aromatische und heterozyklische Carbonsäuren mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituiert sein kann, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) Lysergol mit der Formel

CH₂OH

-CH

I608.I979

WP C 07 D/212 043

(55· 328/11)

(IX)

zu 10~alpha-Methoxy-lumilysergol mit der Formel

CH₂OH

^:-CH.

(X)

durch Bestrahlung mit UV-Strahlen umsetzt, b) die Verbindung (X) am Indol-Stickstoffatom mit Hilfe' eines Methylierungsmittels methyliert, wobei das 1-Methylderivat mit der Formel

CH₂OH

U-CH,

(XI)

• - 16.8.1979.

Y/P C 07 D/212 " (55 328/11)

erhalten wird,

c) den Alkohol (XI) mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH, wobei R die vorstehend definierte Bedeutung besitzt, im molaren Überschuß bezüglich des Alkohols umsetzt, wobei das Derivat der Formel (I) erhalten wird,,

2« Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die photochemische Reaktion an einer Lösung von Lysergol in einer Mischung von Methanol und Schwefelsäure (mit einem Gehalt von 5 bis 20 Vol.% HpSO.) in einer Inertgasatmosphäre unter Verwendung einer Quecksilberentladungs-UV-Lampe oder einer ähnlichen Lampe bei einer Temperatur zwischen 10 und 50 C erfolgt.

3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Methylierungsreaktion an der 1-Stellung des 10-alpha-Methoxylumilysergols in Gegenwart von trockenen, feingemahlenen Alkalihydroxiden, Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und bei einer Tei
mit Methyljodid erfolgt,

mittel und bei einer Temperatur zwischen 10 und 40 C

Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Veresterungsreaktion des i-Methyl-10-alphamethoxylumilysergols in Tetrahydrofuran unter Verwendung eines zwei bis vierfachen Carbonsäureüberschusses, bezüglich der st'öchiometrischen Menge und in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel erfolgte