DE2508243A1 - Neue sulfoxide - Google Patents

Neue sulfoxide

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DE2508243A1
DE2508243A1 DE19752508243 DE2508243A DE2508243A1 DE 2508243 A1 DE2508243 A1 DE 2508243A1 DE 19752508243 DE19752508243 DE 19752508243 DE 2508243 A DE2508243 A DE 2508243A DE 2508243 A1 DE2508243 A1 DE 2508243A1
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DE
Germany
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biphenylyl
group
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methyl
acetic acid
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DE19752508243
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English (en)
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Walter Dr Haarmann
Erich Dipl Chem Dr Mueller
Berthold Dipl Chem Dr Narr
Josef Dipl Chem Dr Nickl
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton

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Description

  • Neue Sulfoxide /Zusatz zum DBP................ (Patentanmeldung P 24 24 475.5)/ Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro- oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-carbonylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren Diastereomeren sowie optisch aktiven Antipoden und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Für die bei der Definition des Restes R5 erwähnten Bedeutungen kommt insbesondere die des Carbmethoxy-, Carbamid-, Carb-piperidid-oder Carb-morpholid-Restes in Betracht.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
  • Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Oxidation eines Thioäthers der allgemeinen Formel II, in der R1, R25 R5, A und n wie eingangs definiert sind.
  • Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
  • in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -80 und 600C durchgeführt. So wird beispielsweise die Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 20 0C oder in Aceton bei 0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 5O0C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert.-Butylhypochlorid in Methanol bei -80 bis -300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridir bei 0 bis 5 C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20 0C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -700C durchgeführt, der hierbei erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird mit wässrigem Athanol hydrolysiert. Die Oxidation wird hierbei zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent an dem verwendeten Oxidationsmittel durchgeführt.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein Wasserstoffatom und keine Carboxylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogeniden oder Anhydriden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R5' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegeber;enfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Aminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Thiomorpholino- oder (1-Oxidothioinorpholino)-Gruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure-, Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten.
  • Die Umsetzung wird zweckkmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid oder in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt.
  • Mit einem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, vorzugsweise bei Temperatur zwischen 20 und 1000C, durchgeführt.
  • Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat oder einem entsprechenden Halogenid wie Methyljodid wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Calciumhydroxid ode Natriumhydroxid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 8000, durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktion, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie TetrabutylammoniumJodid durchführen.
  • Mit einem entsprechenden Amin wie Ammoniak, Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin oder l-Oxido-thiomorpholin wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran und bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt.
  • Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbind'ng der allgemeinen Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, z.B. mittels Chromatographie an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.
  • Ferner kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R5 eine Carboxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendenten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, deren Herstellung wird in den Beispielen A bis C beschrieben.
  • Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkendene Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
  • Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre Thromboævtenaggregation nach Born und Cross (J. physiol. 170, 397 (1964)) untersucht: A = /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester, i3 (2'-NitrD-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester, C = /1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsSuremethylester und D = /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsauremethylester Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert.
  • Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.).
  • Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so, daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsausiösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
  • Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Verbindung Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l Vmax O.D.
  • A 66 76 B 61 74 C 48 54 D 46 64 Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragee, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: 1.) Zur Dünnschichtchromatographie wurden folgende Träger verwendet: 1 # Polygram R SIL G/UV 254 der Firma Macherey, Nagel & Co.
  • 2 Kieselgel-Fertigplatten der Firma Merck: 60 F-254 2.) Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel der Firma ICN-Woelm, Eschwege, mit einer Korngröße von 0.063 bis 0.2 mm verwendet.
  • Beispiel A L1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiQ/essigsäuremethylester (4'-Methoxy-4-biphenylyl)-methyl-keton (W.S. Johnson et al, J.
  • Amer. Chem. Soc. 68, 48 (1946)) wird mit Natriumborhydrid zu 1~(4'-Methoxy-4-biphenylyl)äthanol (Schmelzpunkt: 120 -122°C, aus Cyclohexan) reduziert und das Carbinol mit Chlorwasserstoff in 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan vom Schmelzpunkt 122 -124 0C (aus Cyclohexan) übergeführt.
  • 5,2 g 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (0,021 Mol) werden in 21 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit 2,7 g (0,026 Mol) Thioglykolsäuremethylester und dann mit 3,5 g (0,026 Mol) trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Zimmertemperatur.
  • Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 6,8 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 59 - 610C.
  • Eine Probe wird aus Cyclohexan umkristallisiert: C18H2003S (316,43) Ber.: C 68,33 H 6,37 S 10,13 Gef.: 68,00 6,52 10,27 Auf analoge Weise werden erhalten: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methJl-thioessigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1; Ausbeute: 80 % der Theorie.
  • Daraus durch Hydrolyse: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methyl-thioessigsäure Schmelzpunkt: 940C, Sintern bei 75 - 780C; [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester 01, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 3/1, Ausbeute: 99 % der Theorie [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 95 % der Theorie.
  • Daraus durch Hydrolyse: L1- ( 4 t-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure Schmelzpunkt: 1300C (aus Toluol).
  • Ausbeute: 78 % der Theorie.
  • [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Ausbeute: 79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-490C (aus Isopropanol); [1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3.
  • Daraus durch Hydrolyse: [1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäure-Kristallines Material vom RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Petrolätheressigester = 7/3.
  • Ausbeute: 41 % der Theorie [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Ausbeute: 83,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 74 - 760C (aus Athanol).
  • /1-(2' -iitro-4-biphenylyl) -äthylthi7essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,45 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 87 % der Theorie.
  • [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-Ethylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,55 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1, Ausbeute 93 % der Theorie.
  • [1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,4 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3, Ausbeute: 76 % der Theorie [1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylthio)essigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 94 % der Theorie [1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 95 ,0 der Theorie.
  • Beispiel B L1- (2' -Cyan-4-biphenylyl ) -äthylthiQ7essigsäuremethyles ter a) L1-(2'-Amino-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 22,0 g (0,066 lVlol) [1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester werden in 220 ml Äthanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur unter 5 Atmosphären Wasserstoffdruck hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand ist ein Öl, RF-lert: 0,3 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 18,2 g (91 % der Theorie).
  • b) /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 18,2 g (0,0605 Mol) des vorstehenden Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran mit 15,3 ml Salzsäure und 30 ml Wasser versetzt und bei 0 bis 50C mit 4,4 g (0,0635 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert.
  • Die Dazoniumsalzlösung läßt man in eine 60°C warme Lösung von E2 tCu(Cig)3l (hergestellt aus 18 g CuSO4 . 5H20, 5,1 g NaHS03, 5,1 g KCN und Auflösen des CuCN-Niederschlages in 9,4 g KON in 25 ml Wasser) einfließen. Unter Stickstoffentwicklung scheidet sich das Reaktionsprodukt als braunes Öl ab. Man erhitzt kurz zum Rückfluß, kühlt ab und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand des Extraktes (15,2 g) wird an 900 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigster 4/1 chromatographiert. Die Fraktionen mit RF-Wert 0,45 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1 werden vereinigt und eingedampft.
  • Ausbeute: 7,0 g Öl (37 % der Theorie) IR-Spektrum (in Methylenchlorid): CN bei 2210 cm 1, Ester-C0 bei 1730 cm 1 UV-Spektrum (in Athanol): Maxima bei 260 und 290 nm (log # = 4,1 bzw. 3,8) Beispiel C [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthylthio]essigsäuremethylester (2'-Fluor-4-biphenylyl)-brommethyl-keton (hergestellt durch Bromierung von (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methylketon, Schmelzpunkt: 73 - 75°C) wird in Dimethylformamid mit Kaliumacetat in (2'-Fluor-4-biphenylyl)-acetoxy-methyl-keton (Schmelzpunkt: 94-960C) übergeführt. Mit atriumborhydrid in Methanol-Wasser entsteht daraus (2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthan-diol (Schmelzpunkt: 135-1370C, aus Athanol). Durch weitere Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Toluol erhält man 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-2-hydroxyäthan das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird.
  • Öl, RF-Wert: 0,2 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • 20 g vorstehender Verbindung werden in 70 ml Dimethylsulfoxid mit 8,75 g Thioglykolsäll>emethylester und 11,5 g Kaliumcarbonat umgesetzt.
  • Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt (Öl, RF-Wert: 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 2/1) erhält man durch Hydrolyse Ll-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthio7essigsäure vom Schmelzpunkt 115-1170C (aus Cyclohexan-Essigester = 1/2).
  • Beispiel 1 /1(31 Chlor4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7essigsäureinethylester 5,0 g (15,5 mMol) [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester werden in 20 ml Eisessig tropfenweise mit 1,4 ml 36,4%igem Perhydrol versetzt. Nach einer Stunde wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen verbleiben 5,2 g öliger Rückstand welcher über eine Säule aus 500 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 filtriert wird. Nach Eindampfen des Eluates verbleiben 5,0 g (96 % der Theorie) als Öl mit RF-Werten 0,4 und 0,55 (diastereomeres Gemisch) auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.46 Hz b) als Singulett bei 3.34 Hz Aus Isopropanol kristallisiert daraus ein Diastereomeres, welches in NMR-Spektrum (CDCl3) die CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.46 ppm zeigt (J = 14 Hz).
  • Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85 - 870 C17H17Cl03S (336.79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,35 Gef.: 60,70 5,02 10,52 9,52 Beispiel 2 (2' -Fluor-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus (2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-thioessigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C (aus Eisessig) 15H13F°3S (292,34) Ber.: C 61,63 H 4,49 S 10,97 Gef.: 61,90 4,49 10,57 Beispiel 3 (2' Fluor-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-essigsäuremethylester 11,5 g (39,3 mMol) (2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-sulfinylessigsäure, gelöst in 60 ml Dimethylsulfoxid, werden mit 8,2 g trockenem Kaliumcarbonat und mit 8,4 g Methyljodid versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man versetzt mit Wasser, saugt das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, trocknet es und kristallisiert es aus Tetrachlorkohlenstoff und dann aus Isopropanol um.
  • Ausbeute: 3,8 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 800C.
  • C16H15F°3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,93 S 10,47 Gef.: 62,90 4,92 10,34 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als Dubletts bei 3.6 und bei 4.2 ppm.
  • Beispiel 4 /1-(2 -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthioessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute: 85 % der Theorie Öliges Kristallisat (Diastereomeres Gemisch) mit RF-Werten 0,3 bis 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
  • Eines der beiden Diastereomeren hat Schmelzpunkt 123-125°C (aus Benzol). Im NMR-Spektrum (CDCl3) erscheint die CH2-Gruppe als Singulett bei 3.4 ppm.
  • C17H17FO4S (336,39) ber. C 60,70 H 5,09 S 9,53 Gef.: 60,60 5,11 9,66 beispiel 5 L1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äth~ylsulfinyäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus (1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-athylthioJessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-840C (aus Isopropanol) NMR-Spefrtrum (CDCl3): Die CH2-Singale des Diastereomerengemisches erscheinen a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm, b) als Singulett bei 3.33 ppm.
  • C17H17FO3S (320.36) Ber. : C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 64,uo 5,34 9,70 Beispiel 6 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-athylthioJesssigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 162-1630C unter Zersetzung (aus Eisessig/Wasser = 15/35).
  • C160i15Cl°3S (322.82) Ber.: C 59,53 H 4,68 Cl 10.98 s 9,93 Gef.: 59,40 4,76 11,02 9,89 Beispiel 7 [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 119-1250C (aus Isopropanol).
  • Ausbeute: 63 % der Theorie.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm, b) als Singulett bei 3.33 ppm.
  • C 17H17Br03S (381,31) Ber.: C 53,55 H 4,49 Br 20,96 S 8,41 Gef.: 53,81 4,48 21,40 8,38 Beispiel 8 /1-(4' -Methoxy-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1jessisäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiovessigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-1450C (aus Essigester-Cyclohexan = 1/1).
  • NMR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Dublett bei 3.45 ppm.
  • C18H20011S (332.43) Ber.: C 65,04 H 6,06 S 9,65 Gef.: 64,90 6,20 9,94 Beispiel 9 t1-(4' -Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1/esssigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Schmelzpunkt des in Eisessig schwer löslichen Isomeren: 163 -1650C (Zers.).
  • Ausbeute: 43,5 » der Theorie Beispiel 10 L1-(4'-Methyl-4-biPhenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 3 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfinyXessigsäure vom Schmelzpunkt 163-1650C durch Veresterung mit Kaliumkarbonat und Methyljodid.
  • Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 103-104 0C (aus Toluol-Petroläther) C18H2003S (316,41) Ber.: C 68,32 H 6,37 S 10,14 Gef.: 68,30 6,32 10,04 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.44 ppm (J = 15 Hz, r =35 Hz).
  • Beispiel 11 [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methylmercapto-4-biphennylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit einem RF-wert von 0,3 bis 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
  • Ausbeute: 67 % der Theorie, NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Dublett bei 3.5 ppm und b) als Singulett bei 3.35 ppm.
  • Beispiel 12 /1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylsulfinyessigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /i-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
  • Aus Isopropanol läßt sich eines der beiden Isomeren mit 44 % Ausbeute kristallin erhalten.
  • Schmelzpunkt: 116 - 1170 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz).
  • C17hl7N°5S (347.407 Ber.: C 58,78 H 4,93 N 4,03 S 9,23 Gef.: 58,50 4,88 4,15 9,12 Beispiel 13 [1-(2',4-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus t1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio7essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Das Diastereomerengemisch schmilzt von 98-102 0C.
  • Ausbeute: 26 % der Theorie.
  • NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm (J = 15 Hz) und b) als Singulett bei 3.33 ppm.
  • C17H16Cl203S (371.28) Ber.: C 54,99 H 4,34 Cl 19,10 S 8,64 Gef.: 54,90 4,51 18,98 8,411 Beispiel 14 [1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus L1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-athylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
  • Ausbeute: 87,5 % der Theorie.
  • NMR-Spektrum (CDCl3) : CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz, = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35 ppm Durch Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 läßt sich das eine Isomere mit dem CH2-Signal bei 3.55 ppm (J = 15 Hz) als Öl isolieren.
  • Ausbeute: 10,7 % der Theorie.
  • RF-Wert = 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 C 17H16F203S (338,38) Ber.: C 60,34 H 4,77 S 9,48 Gef. 60,50 5,01 9,21 Beispiel 15 [1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Ausbeute an Diastereomerengemisch: 71 % der Theorie.
  • Öl mit RF-Wert 0,4 bis 0,6. NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 pp. (J = 15 Hz, St = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35 pp.
  • Durch Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1:2 wird daraus das eine Isomere als Öl mit dem CH2-Signal bei 3.55 und RF-Wert 0,4 abgetrennt.
  • Ausbeute: 11 % der Theorie, bl mit RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
  • Beispiel 16 £1-(2' -Cyan-4-biphenylyl)-äthylsulfinyÜ/essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
  • Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,3 und 0,4 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.
  • C18H17NO3S (327,41) Ber.: C ó6,03 H 5,23 N 4,28 S 9,79 Gef.: 66,00 5,75 3,63 9,20 NMH-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm (J = 15 Hz) und als b) Singulett bei 3.38 ppm.
  • IR-Spektrum (CH2C12): CN bei 2210 cm Ester-CO bei 1730 cm beispiel 17 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog Beispiel 3 aus dem Diastereomerengemisch von [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl] und Methyljodid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
  • Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.
  • Ausbeute: 83 % der Theorie.
  • Durch Säulenchromatographie an der 100-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 wurden die beiden Isomeren getrennt: a) kristallin erstarrendes Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 2mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 Ausbeute: 15 % der Theorie, C17H17Cl°3S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,52 Gef.: 60,90 5,33 10,23 9,30 HiiR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Singulett bei 3.3 ppm.
  • b) Farblose Nadeln (aus Isopropanol), Schmelzpunkt: 125-126°C.
  • Ausbeute 11,5 % der Theorie.
  • C17H17C103S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 s 9,52 Gef.: 60,50 5,25 10,75 9,70 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 15 Hz,8r - 35 Hz).
  • RF-Wert: 0,4 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
  • Beispiel A Tabletten mit 30 mg /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg t4agnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg /1-(3' chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essiffsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg /1- (3' -Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Iserstellungsverfahren: In ausgekochtem und unt r Stickstoffbegasung abgekuhltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyathylenglytol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandelbern Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
  • Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
  • Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
  • Sterilisation: 20 minuten bei 1200C.
  • Beispiel D Tropfen mit 10 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml rierstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
  • Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter SticNrstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
  • Beispiel r.
  • Suppositorien mit 50 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40 0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,55 g.

Claims (13)

  1. Patent ansprüche
    (1.j Neue Sulfoxide der allgemeinen Formel I, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro-oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino) -carbonylgruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden.
  2. 2. 7-(3' Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylJessigsäuremethylester.
  3. 3. /1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.
  4. 4. /1-(2,2' -Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.
  5. 5. /1-(2-Fluor-4-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel I gegebenenfalls neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfoxiden der allgemeinen Formel T, in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro-oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-carbonylgruppe A eine gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die Zahl 0 oder 1 bedeuten, sowie von deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden, dadurch gekennzeichnet, daß -A) ein Thioäther der allgemeinen Formel II, in der R1, R2, R5> A und n wie eingangs definiert sind, oxidiert wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R5 kein Wasserstoffatom und keine Carboxylgruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R1, R2, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R5' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe, eine Morpholino-, Piperidino-, Thiomorpholino- oder (1-Oxido-thiomorpholino)-gruppe und X eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure3 Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten, umgesetzt wird und eine gemäß dem Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten und/oder in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt wird, falls R5 eine Carboxylgruppe darstellt.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -80 und +600C durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 7b und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 7b, 8 und 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol, Halogenid, Sulfat, Phosphat, Diazoverbindung, Amin oder mit einem entsprechenden Säurehalogenid oder -anhydrid der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Carbinol in Gegenwart einer Säure, eines säureaktivierenden Mittels, eines wasserentziehenden Mittels oder in Gegenwart eines entsprechenden Chlorameisensäureesters gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  13. 13. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
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