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Neue Sulfoxide /Zusatz zum DBP................ (Patentanmeldung P
24 24 475.5)/ Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind neue Sulfoxide der allgemeinen
Formel I,
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome,
Methyl-, Methoxy-, Methylthio-, Nitro- oder Cyangruppen, R5 ein Wasserstoffatom,
eine Carboxylgruppe, einen Carbalkoxyrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch ein oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte
Carbamidgruppe, eine Morpholinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Thiomorpholinocarbonyl-
oder (1-Oxido-thiomorpholino)-carbonylgruppe,
A eine gegebenenfalls
durch eine Methyl- oder Hydroxymethylgruppe substituierte Methylengruppe und n die
Zahl 0 oder 1 bedeuten, deren Diastereomeren sowie optisch aktiven Antipoden und
Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Für die bei der Definition des Restes R5 erwähnten Bedeutungen kommt
insbesondere die des Carbmethoxy-, Carbamid-, Carb-piperidid-oder Carb-morpholid-Restes
in Betracht.
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Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren
und optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften,
insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin-
und Triglyceridspiegel.
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Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Oxidation eines Thioäthers der allgemeinen Formel II,
in der R1, R25 R5, A und n wie eingangs definiert sind.
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Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
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in Methanol, Wasser, Wasser/Methanol, Äthanol, Wasser/Pyridin, Aceton,
Eisessig oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise
bei Temperaturen zwischen -80 und 600C durchgeführt. So wird beispielsweise die
Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 20 0C oder in Aceton bei
0 bis 600C, mit einer Persäure wie Perameisensäure
in Eisessig
oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 5O0C, mit Natriummetaperjodat in wässrigem Methanol
oder Äthanol bei 15 bis 250C, mit tert.-Butylhypochlorid in Methanol bei -80 bis
-300C, mit Jodbenzoldichlorid in wässrigem Pyridir bei 0 bis 5 C, mit Salpetersäure
in Eisessig bei 0 bis 200C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis
20 0C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -700C durchgeführt, der hierbei
erhaltene Thioäther-Chlor-Komplex wird mit wässrigem Athanol hydrolysiert. Die Oxidation
wird hierbei zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent an dem verwendeten Oxidationsmittel
durchgeführt.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R5 kein Wasserstoffatom und keine Carboxylgruppe darstellt: Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel III,
in der R1, R2, A und n wie eingangs definiert sind, oder dessen Halogeniden oder
Anhydriden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, R5' - X (IV) in der R5'
eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegeber;enfalls durch 1 oder
2 niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Aminogruppe, eine
Morpholino-, Piperidino-, Thiomorpholino- oder (1-Oxidothioinorpholino)-Gruppe und
X
eine Hydroxylgruppe, einen Sulfonsäure-, Phosphorsäurerest oder eine Diazogruppe
oder auch ein Wasserstoffatom, falls R5' eine Aminogruppe darstellt, bedeuten.
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Die Umsetzung wird zweckkmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther,
Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäure-triamid
oder in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls
in Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls
in Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 1500C
durchgeführt.
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Mit einem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol wird
die Umsetzung zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Chlorwasserstoff, eines säureaktivierenden Mittels wie Phosphoroxychlorid,
Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels
wie Cyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder 2,2-Dimethoxypropan oder mit
einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base
wie Kaliumcarbonat oder Triäthylamin, vorzugsweise bei Temperatur zwischen 20 und
1000C, durchgeführt.
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Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat oder einem entsprechenden
Halogenid wie Methyljodid wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in einem dipolaren
aprotischen Lösungsmittel, in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Calciumhydroxid
ode Natriumhydroxid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 8000, durchgeführt.
Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktion,
beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, in Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen
wie TetrabutylammoniumJodid durchführen.
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Mit einem entsprechenden Amin wie Ammoniak, Morpholin, Piperidin,
Thiomorpholin oder l-Oxido-thiomorpholin wird die Umsetzung zweckmäßigerweise in
Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels
wie Cyclohexylcarbodiimid
oder Carbonyldiimidazol vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetrahydrofuran
und bei Temperaturen zwischen 10 und 500C durchgeführt.
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Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbind'ng der allgemeinen
Formel I kann gewünschtenfalls mittels üblichen Methoden, z.B. mittels Chromatographie
an einem optisch aktiven Trägermaterial oder durch fraktionierte Kristallisation
ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten
werden.
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Ferner kann eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in
der R5 eine Carboxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch
verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden.
Hierfür kommen beispielsweise als Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Cyclohexylamin
in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendenten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren, deren Herstellung wird in
den Beispielen A bis C beschrieben.
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen, eine senkendene Wirkung
auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine verlängernde Wirkung auf die
Blutungszeit.
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Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre Thromboævtenaggregation
nach Born und Cross (J. physiol. 170, 397 (1964)) untersucht: A = /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester,
i3
(2'-NitrD-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester, C = /1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsSuremethylester
und D = /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/essigsauremethylester Die
Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen
gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe
von handelsüblichem Collagen der Firma Hormonchemie, München, welches 1 mg Collagenfibrillen
pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert.
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Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit
(Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit
vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.).
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Die Collagen-Dosen wurden möglichst gering gewählt, aber doch so,
daß sich eine irreversible Aggregation ergab. Zur maximalen Aggregationsausiösung
werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
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Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte: Verbindung
Hemmung in % nach Gabe von 10-4 Mol/l Vmax O.D.
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A 66 76 B 61 74 C 48 54 D 46 64
Die Verbindungen
der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen
Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Dragee, Tabletten,
Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für
Erwachsene 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200
mg.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen:
1.) Zur Dünnschichtchromatographie wurden folgende Träger verwendet: 1 # Polygram
R SIL G/UV 254 der Firma Macherey, Nagel & Co.
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2 Kieselgel-Fertigplatten der Firma Merck: 60 F-254 2.) Zur Säulenchromatographie
wurde Kieselgel der Firma ICN-Woelm, Eschwege, mit einer Korngröße von 0.063 bis
0.2 mm verwendet.
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Beispiel A L1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiQ/essigsäuremethylester
(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-methyl-keton (W.S. Johnson et al, J.
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Amer. Chem. Soc. 68, 48 (1946)) wird mit Natriumborhydrid zu 1~(4'-Methoxy-4-biphenylyl)äthanol
(Schmelzpunkt: 120 -122°C, aus Cyclohexan) reduziert und das Carbinol mit Chlorwasserstoff
in 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan vom Schmelzpunkt 122 -124 0C (aus Cyclohexan)
übergeführt.
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5,2 g 1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (0,021 Mol) werden
in 21 ml trockenem Dimethylsulfoxid mit 2,7 g (0,026 Mol) Thioglykolsäuremethylester
und dann mit 3,5 g (0,026 Mol) trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Man rührt 45 Minuten
bei Zimmertemperatur.
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Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt, abgesaugt, gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 6,8 g (100 % der Theorie), Schmelzpunkt: 59 - 610C.
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Eine Probe wird aus Cyclohexan umkristallisiert: C18H2003S (316,43)
Ber.: C 68,33 H 6,37 S 10,13 Gef.: 68,00 6,52 10,27
Auf analoge
Weise werden erhalten: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methJl-thioessigsäuremethylester
öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1; Ausbeute: 80 % der
Theorie.
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Daraus durch Hydrolyse: (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methyl-thioessigsäure
Schmelzpunkt: 940C, Sintern bei 75 - 780C; [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester
01, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 3/1, Ausbeute: 99 % der
Theorie [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert:
0,5 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 95 % der Theorie.
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Daraus durch Hydrolyse: L1- ( 4 t-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure
Schmelzpunkt: 1300C (aus Toluol).
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Ausbeute: 78 % der Theorie.
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[1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester Ausbeute:
79 % der Theorie, Schmelzpunkt: 46-490C (aus Isopropanol);
[1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäuremethylester
öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3.
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Daraus durch Hydrolyse: [1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthiolessigsäure-Kristallines
Material vom RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Petrolätheressigester = 7/3.
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Ausbeute: 41 % der Theorie [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester
Ausbeute: 83,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 74 - 760C (aus Athanol).
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/1-(2' -iitro-4-biphenylyl) -äthylthi7essigsäuremethylester Öl, RF-Wert:
0,45 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 87 % der Theorie.
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[1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-Ethylthio]essigsäuremethylester Öl, RF-Wert:
0,55 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1, Ausbeute 93 % der Theorie.
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[1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester Öl,
RF-Wert: 0,4 auf Träger 1 mit Petroläther-Essigester = 7/3, Ausbeute: 76 % der Theorie
[1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylthio)essigsäuremethylester öl, RF-Wert: 0,5
auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 94 % der Theorie
[1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester
Öl, RF-Wert: 0,6 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 95 ,0 der Theorie.
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Beispiel B L1- (2' -Cyan-4-biphenylyl ) -äthylthiQ7essigsäuremethyles
ter a) L1-(2'-Amino-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 22,0 g (0,066
lVlol) [1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester werden in 220
ml Äthanol in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur unter 5 Atmosphären
Wasserstoffdruck hydriert. Nach erfolgter Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator
ab und dampft das Filtrat ein. Der Rückstand ist ein Öl, RF-lert: 0,3 auf Träger
1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 18,2 g (91 % der Theorie).
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b) /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester 18,2
g (0,0605 Mol) des vorstehenden Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran mit 15,3
ml Salzsäure und 30 ml Wasser versetzt und bei 0 bis 50C mit 4,4 g (0,0635 Mol)
Natriumnitrit in 10 ml Wasser diazotiert.
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Die Dazoniumsalzlösung läßt man in eine 60°C warme Lösung von E2
tCu(Cig)3l (hergestellt aus 18 g CuSO4 . 5H20, 5,1 g NaHS03, 5,1 g KCN und Auflösen
des CuCN-Niederschlages in 9,4 g KON in 25 ml Wasser) einfließen. Unter Stickstoffentwicklung
scheidet sich das Reaktionsprodukt als braunes Öl ab. Man erhitzt kurz zum Rückfluß,
kühlt ab und extrahiert mit Essigester. Der Eindampfrückstand des Extraktes (15,2
g) wird an 900 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigster 4/1 chromatographiert. Die Fraktionen
mit RF-Wert 0,45 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester
= 4/1 werden
vereinigt und eingedampft.
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Ausbeute: 7,0 g Öl (37 % der Theorie) IR-Spektrum (in Methylenchlorid):
CN bei 2210 cm 1, Ester-C0 bei 1730 cm 1 UV-Spektrum (in Athanol): Maxima bei 260
und 290 nm (log # = 4,1 bzw. 3,8) Beispiel C [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxyäthylthio]essigsäuremethylester
(2'-Fluor-4-biphenylyl)-brommethyl-keton (hergestellt durch Bromierung von (2'-Fluor-4-biphenylyl)-methylketon,
Schmelzpunkt: 73 - 75°C) wird in Dimethylformamid mit Kaliumacetat in (2'-Fluor-4-biphenylyl)-acetoxy-methyl-keton
(Schmelzpunkt: 94-960C) übergeführt. Mit atriumborhydrid in Methanol-Wasser entsteht
daraus (2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthan-diol (Schmelzpunkt: 135-1370C, aus Athanol).
Durch weitere Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoff in Toluol erhält man 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-2-hydroxyäthan
das durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt wird.
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Öl, RF-Wert: 0,2 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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20 g vorstehender Verbindung werden in 70 ml Dimethylsulfoxid mit
8,75 g Thioglykolsäll>emethylester und 11,5 g Kaliumcarbonat umgesetzt.
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Aus dem erhaltenen Reaktionsprodukt (Öl, RF-Wert: 0,4 auf Träger 1
mit Cyclohexan-Essigester = 2/1) erhält man durch Hydrolyse Ll-(2' -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthio7essigsäure
vom Schmelzpunkt 115-1170C (aus Cyclohexan-Essigester = 1/2).
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Beispiel 1 /1(31 Chlor4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7essigsäureinethylester
5,0 g (15,5 mMol) [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester werden
in 20 ml Eisessig tropfenweise mit 1,4 ml 36,4%igem Perhydrol versetzt. Nach einer
Stunde wird der Ansatz im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Essigester
extrahiert. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen verbleiben 5,2 g öliger Rückstand
welcher über eine Säule aus 500 g Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 filtriert
wird. Nach Eindampfen des Eluates verbleiben 5,0 g (96 % der Theorie) als Öl mit
RF-Werten 0,4 und 0,55 (diastereomeres Gemisch) auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester
= 1/4.
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NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.46 Hz
b) als Singulett bei 3.34 Hz Aus Isopropanol kristallisiert daraus ein Diastereomeres,
welches in NMR-Spektrum (CDCl3) die CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.46 ppm zeigt
(J = 14 Hz).
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Ausbeute: 51,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 85 - 870 C17H17Cl03S (336.79)
Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,35 Gef.: 60,70 5,02 10,52 9,52 Beispiel 2 (2'
-Fluor-4-biphenylylmethyl ) -sulfinyl-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 1 aus
(2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-thioessigsäure durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute: 88 % der Theorie, Schmelzpunkt: 140-1410C (aus Eisessig)
15H13F°3S
(292,34) Ber.: C 61,63 H 4,49 S 10,97 Gef.: 61,90 4,49 10,57 Beispiel 3 (2' Fluor-4-biphenylylmethyl
) -sulfinyl-essigsäuremethylester 11,5 g (39,3 mMol) (2'-Fluor-4-biphenylylmethyl)-sulfinylessigsäure,
gelöst in 60 ml Dimethylsulfoxid, werden mit 8,2 g trockenem Kaliumcarbonat und
mit 8,4 g Methyljodid versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man
versetzt mit Wasser, saugt das auskristallisierte Reaktionsprodukt ab, trocknet
es und kristallisiert es aus Tetrachlorkohlenstoff und dann aus Isopropanol um.
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Ausbeute: 3,8 g (32 % der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 800C.
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C16H15F°3S (306,37) Ber.: C 62,73 H 4,93 S 10,47 Gef.: 62,90 4,92
10,34 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als Dubletts bei 3.6 und bei 4.2 ppm.
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Beispiel 4 /1-(2 -Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hydroxy-äthylthioessigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute: 85 % der Theorie Öliges Kristallisat (Diastereomeres Gemisch)
mit RF-Werten 0,3 bis 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
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Eines der beiden Diastereomeren hat Schmelzpunkt 123-125°C (aus Benzol).
Im NMR-Spektrum (CDCl3) erscheint die CH2-Gruppe als
Singulett
bei 3.4 ppm.
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C17H17FO4S (336,39) ber. C 60,70 H 5,09 S 9,53 Gef.: 60,60 5,11 9,66
beispiel 5 L1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-äth~ylsulfinyäuremethylester Hergestellt analog
Beispiel 1 aus (1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-athylthioJessigsäuremethylester durch
Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute: 70 % der Theorie, Schmelzpunkt: 82-840C (aus Isopropanol)
NMR-Spefrtrum (CDCl3): Die CH2-Singale des Diastereomerengemisches erscheinen a)
als Doppeldublett bei 3.5 ppm, b) als Singulett bei 3.33 ppm.
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C17H17FO3S (320.36) Ber. : C 63,73 H 5,34 S 10,01 Gef.: 64,uo 5,34
9,70 Beispiel 6 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäure Hergestellt
analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-athylthioJesssigsäure durch Oxidation
mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute: 96 % der Theorie, Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches:
162-1630C unter Zersetzung (aus Eisessig/Wasser = 15/35).
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C160i15Cl°3S (322.82) Ber.: C 59,53 H 4,68 Cl 10.98 s 9,93 Gef.: 59,40
4,76 11,02 9,89
Beispiel 7 [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus [1-(4'-Brom-4-biphenylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Schmelzpunkt des Diastereomerengemisches: 119-1250C (aus Isopropanol).
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Ausbeute: 63 % der Theorie.
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NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm,
b) als Singulett bei 3.33 ppm.
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C 17H17Br03S (381,31) Ber.: C 53,55 H 4,49 Br 20,96 S 8,41 Gef.: 53,81
4,48 21,40 8,38 Beispiel 8 /1-(4' -Methoxy-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1jessisäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methoxy-4-biphenylyl)-äthylthiovessigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute: 53 % der Theorie, Schmelzpunkt: 143-1450C (aus Essigester-Cyclohexan
= 1/1).
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NMR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Dublett bei 3.45 ppm.
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C18H20011S (332.43) Ber.: C 65,04 H 6,06 S 9,65 Gef.: 64,90 6,20 9,94
Beispiel
9 t1-(4' -Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfiny1/esssigsäure Hergestellt analog Beispiel
1 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol
in Eisessig.
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Schmelzpunkt des in Eisessig schwer löslichen Isomeren: 163 -1650C
(Zers.).
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Ausbeute: 43,5 » der Theorie Beispiel 10 L1-(4'-Methyl-4-biPhenylyl)-äthylsulfinyl/essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 3 aus /1-(4'-Methyl-4-biphenylyl)-äthylsulfinyXessigsäure
vom Schmelzpunkt 163-1650C durch Veresterung mit Kaliumkarbonat und Methyljodid.
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Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 103-104 0C (aus Toluol-Petroläther)
C18H2003S (316,41) Ber.: C 68,32 H 6,37 S 10,14 Gef.: 68,30 6,32 10,04 NMR-Spektrum
(CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.44 ppm (J = 15 Hz, r =35 Hz).
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Beispiel 11 [1-(4'-Methylmercapto-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(4'-Methylmercapto-4-biphennylyl)-äthylthio]essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit einem RF-wert von 0,3 bis
0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 4/1.
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Ausbeute: 67 % der Theorie, NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als
Dublett bei 3.5 ppm und b) als Singulett bei 3.35 ppm.
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Beispiel 12 /1-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylsulfinyessigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus /i-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5
auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
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Aus Isopropanol läßt sich eines der beiden Isomeren mit 44 % Ausbeute
kristallin erhalten.
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Schmelzpunkt: 116 - 1170 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett
bei 3.55 ppm (J = 15 Hz).
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C17hl7N°5S (347.407 Ber.: C 58,78 H 4,93 N 4,03 S 9,23 Gef.: 58,50
4,88 4,15 9,12 Beispiel 13 [1-(2',4-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus t1-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-äthylthio7essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Das Diastereomerengemisch schmilzt von 98-102 0C.
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Ausbeute: 26 % der Theorie.
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NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale a) als Doppeldublett bei 3.5 ppm
(J = 15 Hz) und b) als Singulett bei 3.33 ppm.
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C17H16Cl203S (371.28) Ber.: C 54,99 H 4,34 Cl 19,10 S 8,64 Gef.: 54,90
4,51 18,98 8,411 Beispiel 14 [1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus L1-(2,2'-Difluor-4-biphenylyl)-athylthio/essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5
auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
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Ausbeute: 87,5 % der Theorie.
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NMR-Spektrum (CDCl3) : CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm
(J = 15 Hz, = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35 ppm Durch Säulenchromatographie
an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 läßt sich das eine
Isomere mit dem CH2-Signal bei 3.55 ppm (J = 15 Hz) als Öl isolieren.
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Ausbeute: 10,7 % der Theorie.
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RF-Wert = 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 C 17H16F203S
(338,38) Ber.: C 60,34 H 4,77 S 9,48 Gef. 60,50 5,01 9,21
Beispiel
15 [1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt
analog Beispiel 1 aus /1-(2-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
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Ausbeute an Diastereomerengemisch: 71 % der Theorie.
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Öl mit RF-Wert 0,4 bis 0,6. NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als
a) Doppeldublett bei 3.55 pp. (J = 15 Hz, St = 32 Hz) und als b) Singulett bei 3.35
pp.
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Durch Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester
= 1:2 wird daraus das eine Isomere als Öl mit dem CH2-Signal bei 3.55 und RF-Wert
0,4 abgetrennt.
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Ausbeute: 11 % der Theorie, bl mit RF-Wert 0,4 auf Träger 1 mit Cyclohexan-Essigester
= 1/4.
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Beispiel 16 £1-(2' -Cyan-4-biphenylyl)-äthylsulfinyÜ/essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus /1-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-äthylthio/essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie
an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester 1/4.
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Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,3 und 0,4
auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.
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C18H17NO3S (327,41) Ber.: C ó6,03 H 5,23 N 4,28 S 9,79 Gef.: 66,00
5,75 3,63 9,20 NMH-Spektrum (CDCl3): CH2-Signale als a) Doppeldublett bei 3.55 ppm
(J = 15 Hz) und als b) Singulett bei 3.38 ppm.
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IR-Spektrum (CH2C12): CN bei 2210 cm Ester-CO bei 1730 cm
beispiel
17 [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester Hergestellt analog
Beispiel 3 aus dem Diastereomerengemisch von [1-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]
und Methyljodid in Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Kaliumcarbonat.
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Das Diastereomerengemisch ist ein Öl mit den RF-Werten 0,4 und 0,5
auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/11.
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Ausbeute: 83 % der Theorie.
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Durch Säulenchromatographie an der 100-fachen Menge Kieselgel mit
Cyclohexan-Essigester = 1/4 wurden die beiden Isomeren getrennt: a) kristallin erstarrendes
Öl, RF-Wert: 0,5 auf Träger 2mit Cyclohexan-Essigester = 1/4 Ausbeute: 15 % der
Theorie, C17H17Cl°3S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 S 9,52 Gef.: 60,90 5,33
10,23 9,30 HiiR-Spektrum (CDC13): CH2-Gruppe als Singulett bei 3.3 ppm.
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b) Farblose Nadeln (aus Isopropanol), Schmelzpunkt: 125-126°C.
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Ausbeute 11,5 % der Theorie.
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C17H17C103S (336,79) Ber.: C 60,63 H 5,09 Cl 10,53 s 9,52 Gef.: 60,50
5,25 10,75 9,70 NMR-Spektrum (CDCl3): CH2-Gruppe als Doppeldublett bei 3.45 ppm
(J = 15 Hz,8r - 35 Hz).
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RF-Wert: 0,4 auf Träger 2 mit Cyclohexan-Essigester = 1/4.
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Beispiel A Tabletten mit 30 mg /1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl/-essigsäuremethylester
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke
26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg t4agnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen
äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees
mit 15 mg /1-(3' chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essiffsäuremethylester Zusammensetzung:
1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker
und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite
1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite
1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Drageekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten
Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg /1- (3' -Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl7-essigsäuremethylester
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0
mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Iserstellungsverfahren: In ausgekochtem
und unt r Stickstoffbegasung abgekuhltem destilliertem Wasser werden unter weiterer
Begasung das Polyathylenglytol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit
vorbehandelbern Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert.
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Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen.
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Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
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Sterilisation: 20 minuten bei 1200C.
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Beispiel D Tropfen mit 10 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0
mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol
0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml rierstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird
in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz
gelöst (Lösung 1).
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Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
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Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung
1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz
Herstellung,
Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter SticNrstoffbegasung und unter Lichtschutz
erfolgen.
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Beispiel r.
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Suppositorien mit 50 mg [1-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Zusammensetzung: 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Suppositorienmasse (z.B.
Witepsol W 45) 1 500,0 mg 1 550,0 mg Herstellungsverfahren: Die feinpulverisierte
Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 40 0C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,55 g.