DE2546319C2 - Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel - Google Patents

Cyclohexylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

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DE2546319C2 DE2546319A DE2546319A DE2546319C2 DE 2546319 C2 DE2546319 C2 DE 2546319C2 DE 2546319 A DE2546319 A DE 2546319A DE 2546319 A DE2546319 A DE 2546319A DE 2546319 C2 DE2546319 C2 DE 2546319C2
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Description

Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom und
R2 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 eine Hydroxylgruppe darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der Cyclohexylphenyl-Derlvate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH3
H V-/ V-CH-S-CH2-CO-R2 (D)
in der R, und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, oxidiert oder
zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, In der R2 keine Hydroxylgruppe darstellt,
eine Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
CH3
f\—CH—SO — CH2-COOH
(HD
In der
Ri wie im Anspruch 1 definiert ist, oder deren Halogenide oder Anhydride mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel IV,
R2'-Y
(IV)
in der R2' eine Methyl- oder Äthylgruppe und
Y eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest bedeuten, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, In der R2 keine Hydroxylgruppe darstellt, in die entsprechende Carbonsäure überführt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 die Hydroxylgruppe darstellt. In ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen.
<<<i Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind Cyclohexylphenyl-Derivate der allgemeinen Formel I,
CH3
- SO — CH2-COR2 (I)
in der
Ri ein Wasserstoff- oder Chloratom und
R2 eine Hydroxy-, Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeuten, deren Diastereomeren und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 eine Hydroxylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Dlasiereomeren und physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls R2 eine Hydroxylgruppe darstellt, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antithrombotische Wirkungen und eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
(Π)
in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind.
Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Eisessig, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, je nach dem verwendeten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen - 80 und 100° C durchgeführt.
Besonders vorteilhaft wird die Oxidation mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig bei 0 bis 200C oder in Aceton bei 0 bis 6O0C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50° C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Äthanol bei 15 bis 25° C, mit tert.-Butylhypochlorit in Methanol bei -80 bis -30° C, mit Jodbenzoldlchlorld In wäßrigem Pyridin bei 0 bis 5° C, mit Salpetersäure In Eisessig bei 0 bis 20° C und mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20° C.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Hydroxylgruppe darstellt: Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
CH3
h\~/ %—CH- SO — CH2-COOH (ffl)
f X-CH-S-CH2-CO-R
In der
R, wie eingangs definiert ist, oder deren Halogeniden oder Anhydriden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
R2'-Y (IV)
in der
R2' eine Methyl- oder Äthylgruppe und
eine Hydroxylgruppe, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Sulfonsäure- oder Phosphorsäurerest bedeuten.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äther, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dlmethylsulfoxid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder In einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel IV gegebenenfalls In Gegenwart eines säureaktivierenden und/oder wasserentziehenden Mittels und gegebenenfalls In Gegenwart einer Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -20 und 150° C, durchgeführt.
Mitjeinem entsprechenden Carbinol wie beispielsweise Methanol oder Äthanol wird die Umsetzung zweckmäßigerweise In Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Chlorwasserstoff, eines säureaktlvlerenden Mittels wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Chlorsulfonsäure, eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimld, Carbonyldiimldazol oder 2,2-Dlmethoxypropan oder mit einem entsprechenden Chlorameisensäureester gegebenenfalls In Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat oder Triäthylamin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C durchgeführt.
Mit einem entsprechenden Sulfat wie Dimethylsulfat, einem entsprechenden Phosphat wie Triäthylphosphal oder einem entsprechenden Halogenid wie Methyljodld oder Äthyljodld wird die Umsetzung zweckmäßigerweise In einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, In Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, Calciumhydroxid oder Natriumhydroxid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C durchgeführt. Man kann aber auch die Umsetzung als phasentransfer-katalysierte 2-Phasenreaktlon, beispielsweise zwischen Chloroform und Wasser, In Gegenwart von quartären Ammoniumsalzen wie Tetrabutylammonlumjodid durchführen.
Eine gemäß dem Verfahren a oder b erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R2 keine Hydroxylgruppe darstellt, kann anschließend gewünschtenfalls mittels Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure übergeführt werden. Ferner kann eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Hydroxylgruppe darstellt, gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt werden. Hierfür kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxld oder Cyclohexylamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, deren Diastereomeren und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen ader organischen Basen, falls R2 eine Hydroxylgruppe darstellt, wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, Insbesondere thrcmbocytenaggregationshcmmende Wirkungen und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen untersucht:
A = [M^CyclohexylphenyD-äthylsulfinylJessigsäure (Schmelzpunkt: 152-154° C),
B = [l-W-CyclohexylphenyD-äthylsulfinyijessigsäuremethyleoter (Schmelzpunkt: 113-1150C) und
C = tl-O-C'hloM-cyclohexylphenyD-äthylsulfinyllessIgsäureäthylester (Schmelzpunkt: 80-82° C)
im Vergleich zu
D = Aspirin,
E = Sulfinpyrazon und
F = Ticlopidine
1. Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit
Vorbemerkung
Der menschliche Organismus sowie der der Warmblüter besitzt einen sinnvollen Mechanismus, der Ihn vor Blutverlusten Im Falle von Verletzungen schützen soll. Dieses System besteht aus den Blutplättchen (Thrombozyten), welche mittels Ihrer Klebeeigenschaften einen Gefäßdefekt rasch »verstopfen« sollen und so die primäre Hämostase herbeiführen. Neben diesem reinen cellulären Blutstillungsmechanismus besitzt der Körper ein Blutgerinnungssystem. Bei diesem System werden Plasmafaktoren (Eiweißkörper) In eine wirksame Form gebracht, welche schließlich das flüssige Plasmafibrinogen zu einem Fibringerinnsel werden lassen.
Das System der primären Hämostase, welches Im wesentlichen von den Thrombozyten gestellt wird, und das Gerinnungssystem ergänzen sich in dem gemeinsamen Ziel, den Körper vor Blutverlusten wirkungsvoll zu schützen.
Bei manchen Krankheiten kann es auch bei einem intakten Gefäßsystem zum Ablaufen von Gerinnungsprozessen sowie zum verklumpen von Thrombozyten kommen. Die Schwächung des Blutgerinnungssystems durch Cumarine oder Heparin ist bekannt und kann leicht mit Hilfe von bekannten Blutgerinnungstesten gemessen werden, welche unter Präparateeinwirkung eine Verlängerung anzeigen (Plasmarecalclf.- zeit, Qulck-Bestimmung, Thrombinzeit, etc.).
Da im Falle einer Verletzung die erste rasche Blutstillung durch Thrombozyten geschieht, läßt sich beim Setzen einer standardisierten Verletzung die Funktion der Thrombozyten mit Hilfe der Messung der Blutungszeit gut bestimmten. Die normale Blutungszeit beträgt beim Menschen etwa 1 bis 3 min., setzt aber leistungsfähige und in genügender Zahl vorhandene Thrombozyten voraus. Bei einer normalen Thrombozytenzahl weist also eine verlängerte Blutungszeit auf eine gestörte Funktion der Thrombozyten hin. Wir finden dies z. B. bei einigen angeborenen Thrombozytenfunktionsstörungen. Will man auf der anderen Seite die Neigung zu spontanem Zusammenballen der Thrombozyten mit der Folge von Gefäßverschlüssen Im arteriellen System durch Medikamente verhindern, so muß folglich bei einer erfolgreichen thrombozytenwirksamen Therapie die Blutungszeit unter Substanzeinfluß verlängert werden. Bei einer thrombozytenwirksamen Substanz ist also eine Verlängerung der Blutungszeit und - da das plasmatische Gerinnungssystem ja nicht berührt wird - eine normale Blutgerinnungszeit zu erwarten.
Literatur: W. D. Keidel: Kurzgefaßtes Lehrbuch der Physiologie, Georg Thleme Verlag Stuttgart 1967, Seite 31: Der Blutstillungsvorgang.
Zur Bestimmung der Blutungszelt wurden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen In einer Dosis von 10 mg/kg p.o. applizlert. Nach einer Stunde wurde von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden bis zum Slstieren der Blutung vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen Bluttropfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit (5 Tiere pro Versuch). Die folgenden Zahlenangaben bedeuten Prozent-Verlängerung gegei.über Kontrollen ohne Substanz-
25 46 319
Substanz Verlängerung der Blutungszeit in % nach
1 Stunde 3 Stunden
A 300 122
B 117 51
C 49
D 20
E 13
F 18
2. Akute Toxlzltät:
Die akute Toyizltät der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis orientierend bestimmt:
Verbin- akute Toxizität :"
dung
A > 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben)
B > 1000 mg/kg (0 von 10 Tieren gestorben) -
D*) LD50: 1100 mg/kg
E**) LD50: 298 mg/kg
F > 1000 mg/kg (4 von 10 Tieren gestorben)
*) = J. Pharmacol, exptl. Therap. 99, 205 (1947) ·*) = Ann. N. Y. Acad. Sei. 86, Art. 1, 265 (1960)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Drag6es, Tabletten, Suppositorien, ■" Suspensionen oder Lösungen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, wobei in den Beispielen A bis G die Herstellung der Ausgangsverbindungen beschrieben sind:
Vorbemerkungen: -"
Zur Säulenchromatographie wurde Kieselgel, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm verwendet, zur Dünnschichtchromatographie (DC):
Träger A = Kielselgel-Polygramplatten SIL G/UV 254 -h
Träger B = Kieselgelfertlgplatten F 254.
Beispiel A
M4-Cyclohexylphenyl)-1-hydroxy-äthan v.·
60,7 g (0,3 MoI) 4'-Cyclohexyl-acetophenon (Schmelzpunkt: 66 bis 67° C) werden im 300 ml Methanol unter kräftigem Rühren und unter Eiskühlung bei 20 bis 25° C portionsweise mit 11,4g (0,3 Mol) Natriumborhydrid versetzt. Man läßt noch eine Stunde bei Raumtemperatur nachrühren und fällt das Produkt mit angesäuertem Eiswasser aus. Nach Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 62,6 g kristallines Material. Eine Probe wird ?* aus Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 81,5 bis 82,5° C.
CmH20O (204,31) H 9,87
Ber.: C 82,30 9,92
Gef.: 82,40
Beispiel B
1 -(4-Cyclohexylpheayl)-] -chlor-äthan
61,3 g rohes M4-Cyclohexy!phynyl)-1 -hydroxyäthan werden in 600 ml Benzol gelöst und mit 100 g trockenem Magnesiumsulfat versetzt. Man leitet unter Rühren bei Raumtemperatur wasserfreies Salzsäuregas ein, bis das DC einer Probe (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1) vollständigen Umsatz anzeigt. Man saugt ab, wäscht die
organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 68,4 g als Öl mit einem RF-Wert von 0,8 (Träger A, Cyclohexan-Essigester = 4/1).
Auf analoge Weise werden erhalten:
s 1 -G-ChloM-cyclohexylphenyD-l -hydroxy-äthan
Öl, RF-Wert: 0,3 auf Träger A mit Cyclohexan-Esslgester = 4/1.
1 -G-ChloM-cyclohexylphenyO-l -chlor-äthan
Öl, RF-Wert: 0,8 auf Träger A mit Cyclohexan-Esslgester = 4/1.
i" Beispiel C
11 -(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]esslgsäuremethylester
50.6 g (0,45 Mol) l-(4-Cyclohexylphenyl-l-chloräthan und 48 g (0,45 Mol) Thioglykolsäuremethylester werden
i> in 300 ml Dimethylsulfoxid gelöst und unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise mit 69g (0,5 Mol) trockenem Kaliumcarbonat versetzt. Nach der Zugabe rührt man noch zwei Stunden nach, versetzt mit 600 ml Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen erhält man
RF-Wert: 0.7 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1). i
2u ■■ I
CnH24O2 S (292,44) H 8,27 S 10,96
Ben: C 69,82 8,39 10,86
Gef.: 69,58
Beispiel D
[l-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phanyl)-äthylthio]esslgsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiele aus l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-l-chlor-äthan und Thioglykolsäuremethylester. Öl; RF-Wert: 0,8 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 4/1). Ausbeute: 95% der Theorie.
C17H25CIO2 S (330,89) H 7,01 Cl 10,72 S 9,69
Ber.: C 62,92 7,20 10,60 9,85
Gef.: 63.10
Beispiel E
[l-M-CyclohexylphenyO-äthylthloJesslgsäure
87,5 g (0,3 Mol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]essigsäuremethylester werden mit einer Lösung von 25 g Kaliumhydroxid in 300 ml Isopropanol 1 Stunde gekocht. Beim Stehenlassen kristallisiert das Kaliumsalz der Säure aus, welches man durch Absaugen und Waschen mit Isopropanol und Äther Isoliert. Ausbeute: 83,3 g (87,8* der Theorie),
Schmelzpunkt: 232 bis 2330C.
C16H21KO 2s (316,50) H 6,69 S 10,13
Ber.: C 60,70 6,88 10,10
Gef.: 60,40
Durch Ansäuern erhält man die freie Säure als Öl.
RF-Wert: 0,6 (Träger A mit Cyclohexan-Essigester = 2/1)
Cl6H22O; ,S (278,42) H 7,97 S 11,52
Ber.: C 69,03 7,95 11,27
Gef.: 69,00
Beispiel F
[l-ü-ChloM-cyclohexyl-phenyD-äthylthiolessigsäure
Hergestellt analog Beispiel E aus [l-Q-ChloM-cyclohexyl-phenyO-äthylthiolessigsäuremethylester durch Hydrolyse.
Ausbeute: 84% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80 bis 82° C (aus Petroläther)
Beispiel G
[ 1 -(4-Cyclohexylphenyl)-äthylthio]esslgsäure
491 g (2,4 Mol) l-M-CyclohexylphenyD-l-hydroxyäthan werden In 2,41 Toluol gelöst und mit 250 ml (332 g) 80%lger Thioglykolsäure versetzt. Unter Kühlung mit Eiswasser und unter kräftigem Rühren läßt an 220 ml (369 g = 2,4 Mol) Phosphoroxychlorld derart zutropfen, daß die Innentemperatur etwa 40° C beträgt. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Zur Aufarbeitung verrührt man mit 2 1 Eiswasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und dampft ein. Es verbleiben 675 g rohe Säure. Die Säure wird mit einer Lösung von 148 g Kaliumhydroxid In 1,481 Äthanol gelöst. Beim Kühlen kristallisiert das Kaliumsalz. Unter Aufarbeitung der Mutterlauge erhält man 623 g (82* der Theorie) an Kaliumsalz vom Schmelzpunkt 232 bis 2330C. Durch Ansäuern werden daraus 500 g (82% der Theorie) freie Säure als Öl erhalten.
Beispiel 1
Dlastereomere [l-M-CyclohexylphenyD-äthylsulflny!!essigsauren
a) Schwerlösliches Isomer
61,5g (0,22 Mol) [l-M-CyclohexylphenyD-äthylthiolesslgsäure werden In 200mlg Eisessig gelöst und bei 15° C tropfenweise mit 21,4 g (0,23 Mol) 36,8%igem Perhydrol versetzt. Nach der Zugabe läßt man noch 1V2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wächst mit Petroläther nach.
Ausbeute: 31,3 g (48,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 152 bis 1540C (Zers.).
C16H22O3S (294,40)
Be>.: C 65,28 H 7,53 S 10,89
Gef.: 65,50 7,64 10,87
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl3 - CD3OD):
CH2: Slngulett bei 3,5 ppm
CH: Quartett bei 4,25 ppm (J = 7 Hz).
b) Leichtlösliches Isomer
Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Isomer wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (33,1 g) wird aus Toluol zweimal umkristallisiert.
Ausbeute: 18,1 g (28,2% der Theorie),
Schmelzpunkt: 128 bis 132° C (Zers.).
I C16H 22O3S (294,40) H 7,53 S 10,89
I Ber.: C 65,28 7,49 10,82
I Gef.: 65,40
Charakteristische Signale im NMR-Spektrum (CDCl3 - CD3OD):
CH2: Dublett bei 3,4 ppm (J = 8 Hz)
CH: Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz).
Beispiel 2
ί i -(4-Cyciohexyiphenyi)-äthyisuifinyi jessigsäuremethylester
2,94 g (10 mMol) U-(4-Cyclohexyl-phanyl)-äthylsulf!nyl]-essigsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 152 bis 154° C werden in 30 ml Benzol gelöst und mit 0,5 g Methanol und anschließend mit 2,48 g (12 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man rührt eine Stunde nach, versetzt dann mit 10 ml 2n Essigsäure und saugt vom Dicyclohexylharnstoff ab. Aus der organischen Phase werden nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Cyclohexan-Petroläther 2,4 g (78% der Theorie) erhalten.
Schmelzpunkt: 112 bis 114° C,
CnH21O1S (308,45)
Ber.: C 66,20 H 7,84 S 10,40
Ger: 66,40 7,94 10,37
'! Charakteristische Signale im NMR-Sepektrum (CDCl3):
ff CH2: Doppeldublett bei 3,4 ppm (J = 14 Hz)
M CH: Quartett bei 4,05 ppm (J = 7 Hz, δγ = 22 Hz).
Beispiel 3
[l-(4-Cyclohexylphenyl-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester B
20Og (0,681 Mol) [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulflnyl]-esslgsäure (schwerlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 152 bis 154° C) werden In 680 ml Dlmethylsulfoxld gelöst und unter Kühlung mit 96,6 g (0,75 mMol) Äthyldiisopropyl-amln versetzt. Danach tropft man Innerhalb 20 Minuten bei 20° C 106 g (0,75 Mol = 46,6 ml) Methyljodid zu. Man rührt eine Stunde welter und fällt das Reaktionsprodukt mit 2 I Wasser aus. Nach Absaugen und Trocknen wird aus Petroläther und dann aus Isopropanol umkrlstalllslert. Ausbeute: 169,5 g (80,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 113 bis 1150C (aus Petroläther).
Beispiel 4
[l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulflnyl]esslgsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 2 aus [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]esslgsäure (leichtlösliches Isomer, Schmelzpunkt 128 bis 1320C).
Ausbeute: 71% der Theorie,
Schmelzpunkt: 81 bis 85° C.
Beispiel 5
[H4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 3 aus [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]esslgsäure (Schmelzpunkt: 152 bis 1540C) mit Äthyljodid.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75 bis 77'C (aus Petroläther).
CisHj ,,O3S (322,47) H 8, 14 S 9,94
Bei-.: C 67,03 8, 16 10,04
Gef.: 67,30
NMR -Spektrum (CDCl3): ppm (J = 14 Hz, δγ = 29 Hz).
CH2: Doppeldublett bei 3,36
Beispiel 6
Dbstereomere [l-O-ChloM-cyclohexylphenyO-äthylsulfinyll-esslgsäuren
Hergestellt analog Beispiel 1 durch Oxydation von [l-(3-Chlor4-cyclohexylphenyl)-äthylthlo]essigsäure in Eisessig mit Wasserstoffperoxid.
a) Schwerlösliches Isomer:
Ausbeute: 47% der Theorie,
Schmelzpunkt: 160 bis 162° C (Zers., Eisessig)
C16H 2.ClO3S (328,87) H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Ben: C 58,44 6,26 10,88 9,76
Gef.: 58,30
b) Leichticsiiches Isomer:
Ausbeute: 30% der Teorie,
Schmelzpunkt: 141 bis 143° C (Zers.) (aus Benzol-Cyclohexan = 2/1)
C16H3 ,ClO1S (328,87) H 6,44 Cl 10,78 S 9,75
Ber.: C 58,44 6,23 10,92 9,78
Gef.: 58,50
NMR-Spektrum (CDCI3 - CD1OD):
CH2: Doppeldublett bei 3,65 ppm (J = 7 Hz)
Beispiel 7
[l-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 3 aus [l-O-ChloM-cyclohexylphenyD-äthylsulfinylJesslgsäure (schwerlösliches
Isomer,
Schmelzpunkt: 160 bis 162° C) und Methyljodld in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Ausbeute: 66% der Theorie,
Schmelzpunkt: 93 bis 95° C (aus Cyclohexan/Petroläther = 2/1).
CnH23ClO3S (342,90) H 6,76 α 10,34 S 9,35
Ber.: C 59,55 6,86 10,34 9,34
Gef.: 59,80
NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm
Beispiel 8 [1 -O-ChloM-cyclohexylphenyO-äthylsulfinylJesslgsäuremethylester ι:
Hergestellt analog Beispiel 3 aus [l-O-ChloM-cyclohexylphenyO-äthyisulflnylj'essigsaure (leichtlösliches Isomer, Schmelzpunkt: 141 bis 143° C) und Methyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan-Essigester =1/1.
Ausbeute: 34 g der Theorie, :<
Öl, RF-Wert: 0,35 auf Träger B mit Cyclohexan-Essigester = 1/1.
C17H23ClO3S (342,90) H 6,76 Cl 10,34 S 9,35
Ber.: C 59,55 6,96 10,13 9,10
Gef.: 59,90
NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Slngulett bei 3,32 ppm
Beispiel 9 3i
[M3-Chlor-4-cyclohexyIphenyl)-äthylsulflnyl]essigsaureäthyIester
Herstellt analog Beispiel 3 aus [l-O-ChloM-cyclohexylphenyD-äthylsulfinyllesslgsäure (Schmelzpunkt: 160 bis 162° C) und Äthyljodid In Gegenwart von Kaliumcarbonat. Ausbeute: 53,6% der Theorie,
Schmelzpunkt: 80 bis 82° C (aus Cyclohexan/Petroläther = 1/2)
C,sH 2sC10jS (356,92) H 7,06 Cl 9,93 S 8,98
Ber.: C 60,57 7,00 9,98 9,10
Gef.: 60,50
NMR-Spektrum (CDCl3):
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 Hz)
Beispiel 10 U-O-ChloM-cyclohexylphenyl-äthylsulflnyllessigsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 3 aus [l-O-ChloM-cyclohexylphenyD-athylsülflnyliesslgsäure (Schmelzpunkt: bis 143° C) und Äthyljodid in Gegenwart von Kaliumcarbonat. Reinigung durch Chromatograph an Kieselgel mit Cyclohexan/Esslgester= 1/1. Ausbeute: 27% der Theorie,
Schmelzpunkt: 102 bis 104° C (Cyclohexan/Petroläther = 1/2)
C18H25ClO3S (356,92) H 7,06 Cl 9,93 S 8,98
Ber.: C 60,57 7,04 10,07 9,02
Gef.: 60,80
Beispiel A (Anwendung) Tabletten mit 30 mg [M4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 30,0 mg
Milchzucker 38,0 mg
Kartoffelstärke 26,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
100,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20*igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidone gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 100 mg
Stempel: 7 mm, flach
^ Beispiel B (Anwendung)
Dragees mit 15 mg [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulflnyl]-essigsäure
Zusammensetzung:
M 1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 15,0 mg
Milchzucker 14,0 mg
Maisstärke 8,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat . 0,5 mg
40,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolldons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 45° C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragoekemen verpreßt.
Kerngewicht: 40,0 mg
Stempel: 5.0 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drag6ekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im Ml wesentlichen aus Zucker und Talkum besteh'.. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 70,0 mg
Beispiel C (Anwendung) Ampullen mit 10 mg [l-(4-Cyclohexylphenyl)-äthylsulflnyl]-essigsäure
Zusammensetzung:
Ampulle enthält:
Wirksubstanz 10,0 mg
Polyäthylenglykol 600 100,0 mg
Destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Herstellungsverfahren: φ
In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer |j
Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf ||
das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen In diffusem Licht erfolgen. ||
();i Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung. |ij
Sterilisation: 20 Minuten bei 120° C. *§
Beispiel D (Anwendung)
,,< Tropfen mit 10 mg [l-(4-Cyclohexylphenyl)-kthylsulflnyl]-esslgsäure
Zusammensetzung:
ml Trnpflösung enlhiilt:
Wirksubstanz 10,0 mg
10
Rohrzucker
Sorbinsäure
Kakaoessenz
Äthylalkohol
Polyälhylenglykol
Destilliertes Wasser ad
25 46 319
350,0 mg
1,0 mg
50,0 mg
0,2 ml
0,1 ml
1,0 ml
Herstellungsverfahren:
Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz ;>i gelöst (Lösung 1). Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
ml Tropflösung - 10 mg Wirksubstanz is
Herstellung, Abfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.
Beispiel E (Anwendung) '
Suppositorien mit 50 mg [l-W-CyclohexylphenyD-äthylsulfinyllessigsäure
Zusammensetzung:
Zäpfchen enthält: :-
Wirksubstanz 50,0 mg
Supposltorienmassen (z. B. Witepsol W 45) 1 500,0 mg
1 550,0 mg Herstellungsverfahren:
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisiertors in die geschmolzene und auf 40° C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38° C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
Zäpfchengewicht: 1,55 g
11

Claims (1)

  1. Patentansprüche: 1. Cyclohexylphenyl-Derivate der allgemeinen Formel I,
    CH3 H >-<^ V-CH-SO-CH2-COR2
    ro
    In der
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