DE2831761C2 - 2,3- und 2,3,6-substituierte-4-Pyrone und deren Verwendung - Google Patents

Description

15

worin bedeuten:

R¹ einen C₁- bis Q-Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest,

und π eine ganze Zahl von 1 bis 4. '20

2. 2-t(3RS>3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron.

3. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 bei der Bekämpfung von durch Prostaglandine hervorgerufenen Nebenwirkungen.

CHO

Die Erfindung betrifft 2,3- und 2,3,6-substituierte 4-Pyrone, welche eine Aktivität als Prostaglandinantagonisten besitzen, fernerhin die Verwendung dieser Verbindungen.

Prostaglandinantagonisten sind solche Verbindungen, welche selektiv die Wirkung von Prostaglandinen an ihrem Einwirkungsort inhibieren. Es sind relativ wenige Verbindungen bekannt, die auf diesem Gebiet anwendbar sind, wobei die bekannten Verbindungen hauptsächlich zu drei chemisch nicht miteinander verwandten Klassen gehören, nämlich Dibenzoxepinderivaten, Polyphloretinphosphaten und 7-Oxaprostaglan- dinen. Diese Verbindungen und andere, bekannte Prostaglandinantagonisten wurden in einem Übersichtsartikel von Sanner, Arch. Intern. Med. 133 (1974), 133, und von Bennett, Advances in Drug Research, 8 (1974), 83, aufgeführt.

Prostaglandine zeigen eine Anzahl von Nebenwirkungen oder führen zu nicht erwünschten Zuständen. Beispielsweise kann eine erhöhte physiologische Verfügbarkeit von Prostaglandinen mit Schmerzen, Entzündungen, Diarrhöe, ständigen Wehen, Hypertension, Glaukom, Sichelzellenanämie und anderen solchen Zuständen verbunden sein. Prostaglandinantagonisten bieten eine Methode zur Behandlung und Linderung solcher nicht erwünschter Zustände durch Hemmung der Wirkung des verantwortlichen Prostaglandins am Platz der Einwirkung.

Die Erfindung betrifft daher als Prostaglandinantagonisten brauchbare 2,3- und 2,3,6-substituierte 4-Pyrone der allgemeinen Formel

60

(I)

worin R und R¹ die vorstehenden Bedeutungen besitzen.

Die Erfindung wird im folgenden im einzelnen erläutert. Verbindungin der Formel I, worin der Rest R ein WasserstofTatom oder ein Methylrest ist, können in geeigneter Weise nach der in dem folgenden Schema A gezeigten Reaktionsfolge hergestellt werden. Wenn der Rest R ein Wasserstoffatom ist, ist das Ausgangsmateria¹ 1 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron, dessen Herstellung in der US-PS 3130 204 beschrieben ist. Wenn der Rest R ein Methylrest ist, werden die entsprechenden 6-methylsubstituierten Verbindungen verwendet. Diese Verbindungen sind auf dem Fachgebiet bekannt. Das in der vorliegenden Beschreibung angewandte Numerierungssystem des 4-Pyronringes ist anhand der Verbindung 1 im Schema A wiedergegebn. Die Umwandlung dieser Ausgangsmaterialien zu der Verbindung 2 wird durch Reaktion mit einem geeigneten 6-Halogenhexanoat, X—(CHj)₅—COOR¹, worin X ein Halogenatom bedeutet, durchgeführt. Der 6-Iodester wird bei dieser Reaktion bevorzugt. Dieser kann in geeigneter Weise, z. B. in situ, unter Verwendung des 6-Bromhexanoates und von Kalium- oder Natriumiodid hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base wie Kalium- oder Natriumhydroxid in einer Alkohol-Wasser-Lösung durchgeführt. Vorzugsweise besitzt der als Lösungsmittel verwendete Alkohol die Formel R¹OH, worin R¹ die zuvor angegebene Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird zwischen 50 und 150⁰C, vorzugsweise bei Rückflußtemperaturen und vorzugsweise in einer Inertatmosphäre wie Stickstoff, durchgeführt. Das gewünschte Zwischenprodukt 2 kann durch Entfernung des Alkohollösungsmittels isoliert werden. Die Hydroxymethylgruppe in der 2-Stellung der Verbindung 2 wird zur Formylgruppe zur Bildung der Verbindung 3 durch Reaktion mit Mangandioxid oder einem geeigneten Reagens zur Oxidation von allylartigen Alkoholen umgewandelt. Die Reaktion mit Mangandioxid wird bei einer Temperatur von etwa -20⁰C bis etwa 50°C, vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungs-

Schema A

OH

OH

10

OH

A°s/\/V^COORl

¹ ι

CHO

°N/^yV^C00Rl

°n/\/V^C00R1

(CH₂),,- CH₃

20

£

30

-

40

45

OH

mittel wie Aceton, Chloroform, Acetonitril oder Methy- so lenchlorid durchgeführt. Die Reaktionszeit variiert mit der angewandten Temperatur, jedoch beträgt sie üblicherweise von etwa 30 Minuten bis etwa 4 Stunden. Andere geeignete Oxidationsreagentien sind auf dem Fachgebiet bekannt, z. B. die von Pfitzner und Moffatt, J. A. C. S. 85 (1963), 3027, beschriebenen Oxidationsmittel, und diese können zur Herstellung von brauchbaren Zwischenprodukten 3 zur Herstellung der erfindungsgemäßen Prostaglandinantagonisten verwendet werden. Der Aldehyd 3 kann gegebenenfalls durch Entfernung von überschüssigem Lösungsmittel und Umkristallisation oder durch Chromatografie isoliert und gereinigt werden. Der Aldehyd 3 wird dann mit einem Ketophosphonat umgesetzt, welches im allgemeinen durch Kondensation des geeigneten Esters mit einem Dialkylmethylphosphonat hergestellt wurde [siehe Corey et al., J. A. C. S. 90 (1968), 3247]. Das besondere, eingesetzte Ketophosphonat variiert entsprechend der Länge der gewünschten Seitenkette in der 2-Stellung des Pyronringes. Die Reaktion des Aldehyds 3 und des Ketophosphonates wird im allgemeinen in einem inerten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther wie Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethuxyäthan, in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, vorzugsweise von Natriumhydid oder n-Butyllithium, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa Zimmertemperatur durchgeführt. Die Verbindung 4 wird dann mit einem Reduktionsmittel zur Umwandlung der Ketogruppe in der 2-Substituentennebenkette zu Hydroxyl unter Bildung der gewünschten Prostaglandinantagonisten der Formel I umgewandelt. Dies kann unter Verwendung eines Alkalimetalltrialkylborhydrids wie eines Kalium-, Natrium- oder Lithiumtrialkylborhydrids, worin jeder Aikylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt, durchgeführt werden. Ein bevorzugtes Reagens ist Lithiumtrialkylborhydrid. Die Reaktion wird in einem inerten, organischen Lösungsmittel, im allgemeinen einem Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, bei einer Temperatur unterhalb etwa 1O⁰C, vorzugsweise zwischen etwa -50⁰C bis etwa -90⁰C₁ durchgeführt. Die Reaktion kann ebenfalls mit Zinkborhydrid bei Temperaturen zwischen etwa 1O⁰C und etwa 50⁰C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, in einem geeigneten, organischen Lösungsmittel, üblicherweise einem Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder 1,2-Dimethoxyäthan, durchgeführt werden. Die Reduktion kann ebenfalls mit Natriumborhydrid in einem Alkylalkohollösungsmittel mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Äthanol oder Methanol, bei Temperaturen von etwa -1O⁰C bis etwa -30⁰C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin der Rest R¹ ein Aikylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, können gegebenenfalls aus den entsprechenden Verbindungen, worin der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist, nach auf dem Fachgebiet an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Säure zu einem Ester hergestellt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin der Rest R¹ ein Wasserstoffatom ist, mit einem geeigneten Diazoalkan oder mit dem geeigneten Alkylalkohol in Anwesenheit einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, sulfongruppenhaltigen Ionenaustauscherharzen umgesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind vorteilhafte, pharmakologische und therapeutische Mittel. Insbesondere können sie als Antagonisten für die Wirkung von Prostaglandin des PGE₂-Typs verwendet werden, und als Folge hiervon können sie zur Behandlung oder zur Linderung von unerwünschten Zuständen oder Krankheiten, die mit einem abnormalen, physiologischen Überschuß solcher Prostaglandine bei einem Tier verbunden sind, verwendet werden. Solche Zustände umfassen habituellen Abort, Diarrhöe, Knochenresorption, Sichelzellenanämie, Glaukom, Fieber, Entzündungen und Schmerzen »siehe Sanner, Arch. Int. Med. 133 (1974), 133]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer Vielzahl von pharmazeutischen Präparationen verwendet werden, und sie können auf einer Vielzahl von Wegen appliziert werden, einschließlich oraler oder parenteraler Applikation oder durch örtlichen Auftrag. Ebenfalls können sie in Formulierungen mit Langzeitwirkung bei langsamer Freisetzung appliziert werden.

Die erforderlichen Dosismengen variieren entsprechend der Methode der Applikation und der zu behandelnden Tierart und in Abhängigkeit von besonderen,

gewünschten Ergebnissen. Der Arzt wird in jedem Fall die für den individuellen Patienten am meisten geeignete, besondere Dosierung festlegen. Bei der parenteralen Anwendung können die erfind angsgemäßeη Verbindungen der Formel I in sterilen Lösungen in s Dosen von etwa 0,2 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu beihandelnden Lebewesens verwendet werden. Bei der oralen Applikation können die Verbindungen in Form von Tabletten oder Kapseln in Dosen von etw 0,2 bis 200 mg/kg und Tag eingesetzt werden.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Pyronderivate der Formell als Prostaglandinantagonisten kann in pharmakologischen Tests gezeigt werden. Ein geeigneter Test für diesen Zweck basiert auf der Erhöhung der Werte an cyclischen» AMP (Adenosin-3',5-monophosphat) in Geweben als Folge der durch die Einwirkung von Prostaglandinen vom PGE₂-Typ stimulierten Adenylcyclase. Ein Beispiel eines solchen Tests, der zur Bestimmung der Antagonistaktivität der jrfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, ist wie folgt: Eine BC 57/BL-Maus (Jackson Laboratories) wird getötet, und die Thymuszelle wird entfernt und zur Bereitstellung von Thymuszellen zerlegt, diese werden in einem Kulturmedium suspendiert. Der Abbau von c-AMP wird durch Zugabe von 4-(3-Butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinon einem c-AMP-Phosphodiesteraseinhibitor, blockiert. Eine abgemessene Dosis der zu untersuchenden Verbindung wird zu der Suspension der Zellen zugesetzt, und die Suspension wird bei 37⁰C für 10 Minuten inkubiert. Eine gemessene Dosis von PGE₂ wird zu der Suspension zugesetzt, diese wird dann für eine weitere Zeitspanne von 30 Minuten inkubiert. Die Zellen werden dann abzentrifugiert, gewaschen, und das c-AMP wird mit Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wird zur Trockne eingedampft, in einer Pufferlösung wieder aufgelöst, und der c-AMP-Wert wird dann nach einer radioimmunologischen Untersuchungsmethode bestimmt [siehe Zimmermann et al., Anal. Biochem. 71 (1976), 79, und Steiner et al., J. Biol. Chem. 247 (1972), 1106]. Ein Vergleich der Erhöhung der c-AMP-Werte, welche durch PGE₂ allein und durch PGE₂ zusammen mit der zu untersuchenden Verbindung gebildet werden, ermöglicht eine Bestimmung der Antagonistenaktivität.

Ein Beispiel für die aus diesem Test gewonnenen Ergebnisse sind diejenigen, die mit 2-(3-Hydroxy-transl-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden. Der anfängliche c-AMP-Wert der Zellenkultur wurde zu 1,9 ±0,7 picomol c-AMP/10⁷ Zellen bestimmt. Die Inkubation mit 10"⁵ M PGE₂ alleine erhöhte den Wert auf 88 ± 7 picomol c-AMP/10⁷ Zellen. Zum Vergleich sei angegeben, daß bei Inkubation der Zellen für 10 Minuten mit 7 ± KT⁵ M der Testverbindung der c-AMP-Wert zu 2 ±0,1 picorr.ol c-AMP/ 10⁷ Zellen gemessen wurde. Im Anschluß an eine Inkubations für 30 Minuten bei HT⁵ M PGE₂ wurde der Wert zu 51 ± 5 picomol c-AMP/10⁷ Zellen bestimmt. In gleicher Weise wurden bei einem zweiten Experiment nach einer Inkubation während 10 Minuten mit 7 χ 10"' M der Testverbindung der c-AMP-Wert zu 1,4 ±0,2 picomol c-AMP/10⁷ Zellen gemessen, während nach einer Inkubation während 30 Minuten mit 10"⁵M PGE₂ der c-AMP-Wert zu 69 ±8 picomol c-AMP/10⁷ Zellen bestimmt wurde. Unter den gleichen Testbedirtigungen bewirkten 5 χ 10~⁵ M des bekannten Dibenzoxazepinderivates SC-19 220 [Sanner, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 180 (1969), 46] eine 30%ige Hemmung der c-AMP-Ansammlung, und die Fried-Verbin dung, 7-Oxo-13-prostynsäure [Fried et al., Ann. New York Acad. ScL, 180 (1971), 38] ergab bei einer Konzentration von 10"⁴ M eine 45%ige Hemmung der Ansammlung von c-AMP durch PGE₂. Diese beiden Verbindungen sind auf dem Fachgebiet als Prostaglandinantagonisten gut bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer Lösung von 2,75 g = 0,042 mol Kaliumhydroxid in 38 ml Äthanol und 10 ml Wasser wurden 5,93 g=0,042 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-4-pyron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde auf 50⁰C erhitzt. Es wurde eine Portion von 12,4 g - 0,046 mol Äthyl-6-iodhexanoat anschließend hinzugesetzt, und die erhaltene, klare Lösung wurde 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand; dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO₃-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öles eingedampft. Dieses Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 6,34 g (54%) ölartiges Produkt, nämlich 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron erhalten wurden.

NMR (CDCl₃):

δ 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,30 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,63 (2H, s), 6,35 (IH, d, J = 6 Hz), 7,73 (IH, d, J = 6 Hz)

Herstellung von 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer Lösung von 6,35 g = 0,022 mol 2-Hydroxymethyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 250 ml Aceton wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden gerührt, zu diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das Öl wurde mit Hexan/Äther verrieben, um den kristallinen Aldehyd, nämlich 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in einer Menge von 4,1 g (65%) mit F. 32 bis 34,5⁰C zu erhalten.

Analyse auf C14	Hjg	O6:	H	= 6,42%
berechnet:	C	= 59,56	H	= 6,37%
gefunden:	C	= 59,16

Herstellung von 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,224 g = 4,7 mmol Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 15 ml trockenem THF wurden tropfenweise 1,32 g = 5,95 mmol Dimethyl-(2 oxoheptyl)-phosphonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde 1,0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,2 g = 4,25 mmol 2-Formyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 5 ml THF zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde es auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter

15

Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl als Rückstand, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab 1,16 g (73%) des reinen Enons, nämlich 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron, in Form eines Öls.

NMR (CDCl₃):

(50,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,26 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,85-4,31 (4H, m).

Herstellung

von 2-[(3 RS)-3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-

3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen, auf -78°C abgekühlten Lösung von 0,200 g = 0,53 mmol 2-(3-Oxotrans-l-octenyOO-iS-carboäthoxypentyloxyM-pyronin 2 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70°C bis -75°C 0,53 ml = 0,53 mmol Lithiumtriäthylborhydrid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten wurde zu dem erhaltenden Reaktionsgemisch rasch 0,5 ml wäßrige 40%ige Essigsäure zum Abstoppen der Reaktion (Abschrecken) zugesetzt, dann wurde unter vermindertem Druck partiell eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die orgsnische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öles eingedampft. Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel unter Elution mit Äther ergab 0,131 g (65%) 2-[(3 RSyO-Hydroxy-trans-l-octenyljO-iS-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron.

NMR (CDCl₃, 100 MHz):

δ 0.90 (3H. t J = 4,5 Hz). 2,33 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (4H, m), 4,35 (IH, m). *°

Beispiel 2

Herstellung von 2-Hydroxymethyl-6-methyl-

3-{5-carbäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer Lösung von 2,00 g = 0,0304 mol Kaliumhydroxid in 33 ml Äthanol und 5 ml Wasser wurden 4,75 g = 0,0304 mol 2-Hydroxymethyl-3-hydroxy-6-methyl-4-pyron zugesetzt, und das erhaltene Gemisch ^_n wurde auf 50°C erwärmt Eine Portion von " 7,8 g = 0,029 mol Äthyl-6-iodhexanoat wurde dann hinzugegeben, und die erhaltene, klare Lösung wurde für 7 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluß erhitzt Die Entfernung des Äthanols unter vermindertem Druck ergab einen Rückstand; dieser wurde in Methylenchlorid aufgelöst Die organische Lösung wurde nacheinander mit wäßriger NaHCO₃-Lösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein viskoses Öl erhalten wurde. Dieses Material wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Äthylacetat chromatografiert, wobei 5,4 g (60%) ölartiges Produkt, 2 - Hydroxymethyl - 6 - methyl -3 - (5 - carboäthoxy pentyloxy)-4-pyron, erhalten wurden.

NMR (CDCl₃):

<5U2(3H,t,J=7Hz), 2,26 (3H,s), 4,61 (2H,m), 6,17 (IH, s).

Herstellung von 2-Formyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer Lösung von 4,25 g 2-Hydroxymethyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 110 ml Acetonitril wurden 12 g aktiviertes Mangandioxid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wurde 3 Stunden gerührt, dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem Öl, 2-Formyl-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyrin, eingedampft, Gewicht = 4,0 g (94%).

NMR (CDCl₃):

<51,23(3H,t,J=7Hz), 2,36 (3H, s), 6,32 (IH, s).

55

65 Herstellung von 2-(3-Oxo-trans-l-octenyl)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 0,561 g = 11,6 mmol Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 20 ml trockenem THF wurden tropfenweise 3,07 g = 13,8 mmol Dimethyl-(2-oxoheptyl)-phosphat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für

1.0 Stunden gerührt, dann wurde eine Lösung von 3,15 g = 10,6 mmol des Aldehyds in 10 ml THF zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, dann wurde auf einen pH-Wert von etwa 7 mit Eisessig neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde im Rotationsverdampfer eingeengt, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Bei der Entfernung des Lösungsmittels blieb ein Öl zurück, dieses wurde durch Chromatografie über Kieselerdegel unter Verwendung von Äther als Elutionsmittel gereinigt. Das Konzentrieren der das Produkt enthaltenden Fraktionen ergab

3.1 g (75%) reines 2-(3-Oxo-trans-l-octenyI)-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in Form eines Öls.

NMR(CDCl₃):

ö 0,88 (3H, t, J = 5 Hz), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3 H, s), 2,70 (2 H, t, J = 7,0 Hz).

Herstellung von

2-[(3 RS)-3-Hydroxy-trans-l-octenyl]-6-methyl-3-(5-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron

Zu einer auf -78°C gekühlten und unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 1,8 g = 4,6 mmol 2-(3-Oxotrans-l-octenyO-ö-methyl^S-carboäthoxypentyloxy)-4-pyron in 20 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise unter Halten der Innentemperatur auf -70⁰C bis -75°C 30 mi=4,6 mrnc! Liihiuir.triäthyJbQrhydrid zugegeben. Nach einem weiteren Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion in der Kälte durch Zugabe von 3,0 ml 40%iger wäßriger Essigsäure abgestoppt, und dann wurde partiell unter vermindertem Druck eingeengt Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und nacheinander mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls eingedampft. Die chromatografische Reinigung über Kieselerdegel und der Elution mit Äther ergab 0,5 g (26%) 2-f(3RS)-3-Hydroxy-transl-octenylJ-o-methyl^^S-carboäüioxypentyloxyH-pyron.

NMR (CDCl₃,100 MHz):

δ 0,90 (3H, t, J = 44 Hz), 2J3 (3H), s).

Beispiel 3

Der in Beispiel 1 hergestellte Aldehyd und das 6-substituierte Analogon können mit anderen Dimethylketo-

phosphonaten unter Bildung von Verbindungen der Formel I umgesetzt werden, die verschiedene 2-Substituentennebenketten wie folgt aufweisen:

Ketophosphonat 2-Substituent

im Produkt

- ^Y

Dimethyl-(2-oxobutyl)-phosphonat 1 Methyl io Dimethyl-(2-oxohexyl)-phosphonat 3 Methyl

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   I. 23- und 2,3,6-substituierte 4-Pyrone der aligemeinen Formel

   OH

   worin bedeuten:

   R¹ einen C₁- bis Cs-Aikylrest,

   R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, und

   η eine ganze Zahl von 1 bis 4.

   Vorzugsweise ist der Rest R ein Wasserstoffatom, R¹ ein Äthylrest und η 4.

   Zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Pyronderivate vorteilhafte Zwischenprodukte sind Verbindungen der allgemeinen Formern:

   10