DE2424475C3 - Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden - Google Patents
Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive AntipodenInfo
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- DE2424475C3 DE2424475C3 DE2424475A DE2424475A DE2424475C3 DE 2424475 C3 DE2424475 C3 DE 2424475C3 DE 2424475 A DE2424475 A DE 2424475A DE 2424475 A DE2424475 A DE 2424475A DE 2424475 C3 DE2424475 C3 DE 2424475C3
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Description
C-(CH2L-S-CH2-R4
Il (H)
terial oder durch fraktionierte Kristallisation ihrer Salze
mit optisch aktiven Basen, in ihre optisch aktiven Antipoden aufgespalten werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln Il bis IV erhält man nach literaturbekannten
Verfahren, deren Herstellung wird in den Beispielen beschrieben.
- CH2 — R4 Die Verbindungen der Formel I, deren Diastereomere
und optisch aktive Antipoden weisen wertvolle (I) 10 pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere
antithrombotische Wirkungen, eine senkende Wirkung auf den Cholesterin- und Triglyceridspiegel und eine
verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit, welche der von Acetylsalicylsäure überlegen ist.
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze lassen sich desweiteren in die üblichen pharmazeutischen
Zubereitungsformen wie Dragees, Tabletten, Suppositorien, Suspensionen oder Lösungen einarbeiten. Die
Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5—100mg, vor-
;o zugsweise 10—50 mg, und die Tagesdosis 100 — 200 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel A 2> [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäure
6,35 g (0,055 Mol) 80°/oige Mercaptoessigsäure werden in 70 ml Methanol mit 6,2 g (0,11 Mol) Kaliumhydroxid,
gelöst in 6,2 ml Wasser, versetzt. Zur Lösung des Dikalium-Salzes gibt man 11,7 g (0,05 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-l-chloräthan,
spült mit 20 ml Methanol nach und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur.
Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Aceton digeriert und das ausgefallene Kaliumsalz
abgesaugt. Durch Auflösen in Wasser und Ansäuern erhält man die freie Säure.
Schmelzpunkt: 128- 1300C (aus Toluol), Ausbeute: 55% der Theorie.
Schmelzpunkt: 128- 1300C (aus Toluol), Ausbeute: 55% der Theorie.
Die nachfolgende Ester wurden analog in Dimethylformamid in Gegenwart von Kalium-tert.butylat hergestellt:
oxidiert oder
b) eine Verbindung der Formel III,
b) eine Verbindung der Formel III,
R2 R3 O
C — (CH2)„—S—CH2-COOH
Il (in) so
4-Biphenylylmethylthio)-essigsäuremethylester
verestert und die erhaltenen Reaktionsprodukte der Formel 1 gewünschtenfalls in ihre optisch
aktiven Antipoden aufspaltet und/oder in ein Salz überführt.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird in den Ansprüchen definiert.
Die Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls mittels üblicher Methoden, zum Beispiel mittels
Chromatographie an einem optisch aktiven Trägerma-I, RF-Wert:0,6(Cyclohexan- Essigester=4
auf Kieselgel-Polygramplatten). [2-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester
öl, RF-Wert: 0,5 (Cyclohexan- Essigester = 4
auf Kieselgel-Polygramplatten). [l-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester
öl,RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : 1 auf Kieselgel-Polygramplatten).
[1-(2'-Fluor-4-biphenyly!)-äthylthio]-essigsäuremethylester
öl, RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : 1 auf Kieselgel-Polygramplatten).
[2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-propylthio]-essigsäuremethylester
öl, RF-Wert:0,6(Cyclohexan-Essigester = 4 : I auf Kieselgel-Polygramplatten).
g-(4-Biphenylyl)-bi'tylthio]-essigsäuremethyIester I, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigestei =4 : I
auf Kieselgel-Polygramplatten). [4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyllhio]-essigsäuremethylester
öl, RF-Wert:0,7(Cyclohexan-EssigeMer = 4 : 1
auf Kieselgcl-Polgramplatten).
f3-(4-Biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester 01, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigester=4 :1
auf Kieselgel-Polygramplatten).
[3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-
essigsäuremethylester
öl, RF-Wert:0,5(Cyclohexan-Essigester=4 :1
auf Kieselgel-Polygramplatten).
-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-methyläther I, RF-Wert: 0,4 (Cyclohexan -Toluol = 9 :1
-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-methyläther I, RF-Wert: 0,4 (Cyclohexan -Toluol = 9 :1
auf Kieselgel-Polygramplatten).
C15H15FS (24636)
Ber.: C 73,13, H 6,14, S 13,02;
gef.: C 73,20, H 6,15, S 12,90.
gef.: C 73,20, H 6,15, S 12,90.
Durch alkalische Verseifung der entsprechenden Ester erhält man folgende Verbindungen
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäure
Schmelzpunkt: 125 - 127° C
(aus Benzol—Cyclohexan = 2 :1)
[2-(2'-F!aor-4-biphenylyI)-propylr.hio]-essigsäure
öl, RF-Wert:
0,35 (Benzol/Essigester/Methanol = 8/4/2 auf
Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254)
Beispiel B
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylth o]-essigsäure
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylth o]-essigsäure
g (0,23 Mol) 1-(2'-Fluor-4-biphi:nylyl)-1-hydroxy- ,ο
äthan (hergestellt aus 2'-Fluor-4-biphenylyl-methyl-keton durch Reduktion mit Natriumboihydrid in Methanol,
Schmelzpunkt: 880C) werden in 500ml Benzol
gelöst, mit 32,2 g (0,276 Mol)80%ige Mercaptoessigsäure und mit 1 g p-Toluol-sulfonsäurs versetzt und 1 $$
Stunde am Wasserabscheider zum Sieden erhitzt. Es werden 20,5 ml Wasser ausgekreist. D e Benzol-Lösung
wird nach dem Abkühlen mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand
ergibt nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Cyclohexan =2 : 1 38,0 g (61,5% der Theorie) vom Schmelzpunkt
125-127°C.
Analog wurden hergestellt:
[flyx-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-
methylthioj-essigsäure
Schmelzpunkt: 100-101°C (Cyclohexan) und durch anschließende Veresterung.
f« ,*-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenyl /I)-
methylthioj-essigsäuremethylester
Öl, RF-Wert:0,4(Cyclohexan-Es;igestcr = 9 : 1
auf Kieselgel-Polygramplatten).
Diastereomere[1-(2'-F!uor-4-bi|)henylyl)-äthylsulfinylj-essigsäuren
a) Schwerlösliches Isomrr
g (5,1 Mol) [1-(2'-Fluor-4-bipheiylyl)-äthylthio]-essigsäure,
suspendiert in 5,1 1 Eisessig, werden bei 15°C
innerhalb von 30 Minuten mit 495 g (5,35 Mol) (,0
36,8%igem Perhydrol unter kräftigem führen versetzt. Anschließend läßt man die Temperatur auf 20°C
ansteigen. Im Verlauf der Reaktion geKt das Ausgangsmaterial
fast vollständig in Lösung. N ich einiger Zeit kristallisiert das Reaktionsproduki aus. Man läßt über <-,<,
Nacht stehen und saugt ab. Nach Waschen mit Eisessig und mit Petroläther wird das Pro ;lnkt bei 40 C
getrocknet.
Ausbeu te: 994 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 164- 165° C (Zers.).
Schmelzpunkt: 164- 165° C (Zers.).
C16H15FO3S (306,37):
Ber.: C 62,73, H 4,94, S 10,47;
gef.: C 62.90. H 5,03, S 10,70.
gef.: C 62.90. H 5,03, S 10,70.
NMR-Spektrum(Deutero-dimethylsulfoxid)
CH3:Dublettbei 1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,38 ppm,(JH.CH3 = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3,65 ppm
(Ov = ca. 18Hz;] = 14Hz).
CH3:Dublettbei 1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,38 ppm,(JH.CH3 = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3,65 ppm
(Ov = ca. 18Hz;] = 14Hz).
b) Leichtlösliches Isomer
Das essigsaure Filtrat des schwerlöslichen Produktes
wird mit 5,1 1 Wasser versetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und getrocknet. 80 g von den
erhaltenen 446 g werden dreimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 29 g vom Schmelzpunkt
149 -150° C (Zers.).
C16H15FOjS (306,37):
Ber.: C 62,73, H 4,94, S 10,47;
gef.: C 63,00, H 5,06, S 10,60.
gef.: C 63,00, H 5,06, S 10,60.
NMR-Spektrum(Deutero-dimethylsulfoxid)
CH3:Dublettbei1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,25 ppm (Jh, CH3 = 7 Kz),
CH2: Doppeldublett bei 3,48 ppm
(5v = ca. 36 Hz; I = 15Hz).
CH3:Dublettbei1,7 ppm,
CH : Quartett bei 4,25 ppm (Jh, CH3 = 7 Kz),
CH2: Doppeldublett bei 3,48 ppm
(5v = ca. 36 Hz; I = 15Hz).
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure,
schwerlösliches Isomer
schwerlösliches Isomer
Trennung in die optischen Antipoden
53,5 g (0,175 Mol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 — 165°C (Zers.).
gelöst in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1, werden mit einer Lösung von 51,5 g (0,175 Mol) Cinchonidin ([λ]
= -178°C) in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1 versetzt. Die klare Lösung des Salzes wird eingedampft und der schaumige Rückstand in 500 ml Benzol heiß gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die linksdrehende Säure als Cinchonidinsalz aus. Dieses Salz wird abgesaugt (72,Og vom Schmelzpunkt 140—144°C) und aus 4 I Cyclohexan/Äthanol = 8/1 umkristallisiert.
= -178°C) in 400 ml Chloroform/Äthanol = 3/1 versetzt. Die klare Lösung des Salzes wird eingedampft und der schaumige Rückstand in 500 ml Benzol heiß gelöst. Beim Stehen über Nacht kristallisiert die linksdrehende Säure als Cinchonidinsalz aus. Dieses Salz wird abgesaugt (72,Og vom Schmelzpunkt 140—144°C) und aus 4 I Cyclohexan/Äthanol = 8/1 umkristallisiert.
Man erhält 40,5 g (77% der Theorie) Cinchonidinsalz vom Schmelzpunkt 146—148°C (Zers.). Durch Ansäuern
und Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man die linksdrehende Säure.
Ausbeute: 16,6 g (62% der Theorie).
Schmelzpunkt: 168-1700C.
[λ] = - 131,5° (c = 0,5, Methanol).
Ausbeute: 16,6 g (62% der Theorie).
Schmelzpunkt: 168-1700C.
[λ] = - 131,5° (c = 0,5, Methanol).
Aus dem Benzolfiltrat des Cinchonidin-Salz-Niederschlages
erhält man durch Ansäuern und Umkristallisieren aus Iscipropanol 12,9 g rechtsdrehende Säure vom
Schmelzpunkt 165-167°C, [«] = + 100° (c = 0,5.
Methanol).
[2-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-
propylsulfinyl]-essigsäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus [2-(2'-l-'luor-4-biphe
nylyl)-propylthio]-essigsäure durch Oxidation mit Perhydrol
in Fisessig.
Ausbeute: 20,2% der Theorie,
Schmelzpunkt: 156— 158°C(Zers.)(aus n-Propanol).
C17H17FO3S (320,38):
Ber.: C 63,73, H 5,35, S 10,01;
gef.: C 63,90, H 5,44, S 9,96.
gef.: C 63,90, H 5,44, S 9,96.
NMR-Spektrum (in Deuterodimethylsulfoxid und
Deuterochloroform)
CHi: Dublett bei 1.45 ppm (J = 6 Hz),
CH + CH2 bei 3,25 ppm,
CH2 : Doppeldublettbei 3,78 ppm(J = 15 Hz).
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
800 g (2,61 Mol) der schwerlöslichen [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 —165° C suspendiert man in 4 1 Benzol und 125,5 g
(3,92 Mol) Methanol und versetzt unter Rühren und Kühlen bei 20-25°C mit einer Lösung von 648 g (3,14
Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 650 ml Benzol. Die Säure geht in Lösung und Dicyclohexylharnstoff fällt
aus. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, zersetzt überschüssiges Carbodiimid durch Zugabe von
Eisessig, gibt dann 2 I Wasser zu, saugt vom Dicyclohexylharnstoff ab, trennt im Filtrat die organische Phase
ab und dampft sie nach dem Trocknen im Vakuum ein. Das erhaltene Öl (969 g) wird aus 2,9 I Isopropanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 736 g (88% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75-77°C.
Schmelzpunkt: 75-77°C.
Nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan
= 1/3 weist die Verbindung einen Schmelzpunkt von 78-80°C auf.
C17Hi7FOiS (320,36):
Ber: C63.V3, H 5,34, SIO1OI;
gef.: C 63.90, H 5,43, S 10,21.
gef.: C 63.90, H 5,43, S 10,21.
NMR-Speklrum (in Deuterochloroform)
CH,: Dublett bei 1,75 ppm (I = 7,2 Hz),
CH : Quartett bei 4,22 ppm (Jn.c in = 7,2 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3.48 ppm
Ov = ca. 16Hz(| = 14 Hz).
CH,: Dublett bei 1,75 ppm (I = 7,2 Hz),
CH : Quartett bei 4,22 ppm (Jn.c in = 7,2 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3.48 ppm
Ov = ca. 16Hz(| = 14 Hz).
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 149—1500C mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol.
Ausbeute: b7,4% der Theorie,
Schmelzpunkt:92-94°C(Cyclohexan/Bcn/.ol = 3/1).
Schmelzpunkt:92-94°C(Cyclohexan/Bcn/.ol = 3/1).
C17Hi7FO1S (320,36):
Ber.: C 63,73. H 5.34. S 10,01;
gef.: C 63,90. H 5.39. S 10.28.
gef.: C 63,90. H 5.39. S 10.28.
NMR-Spektrum (in Deuteroehloroform)
CH, : Dublett bei 1,8 ppm (I = 7.2 11/).
(H : Quarlett bei 4.1 ppm(|m m - 7.2 H/).
(II: SiiifMiIcil bei 3.31 ppm.
CH, : Dublett bei 1,8 ppm (I = 7.2 11/).
(H : Quarlett bei 4.1 ppm(|m m - 7.2 H/).
(II: SiiifMiIcil bei 3.31 ppm.
Linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylj-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus linksdrehender [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
([α] = 131,5°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Essigester = 1:1.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
[*] = - 132° (c = 0,5, Methanol),
Schmelzpunkt: 60—62°C(CycIohexan-Benzol = 3:1).
([α] = 131,5°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol-Essigester = 1:1.
Ausbeute: 87,5% der Theorie,
[*] = - 132° (c = 0,5, Methanol),
Schmelzpunkt: 60—62°C(CycIohexan-Benzol = 3:1).
Rechtsdrehender [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus rechtsdrehender [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
([<x] = + 100°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigestcr =1:1.
([<x] = + 100°) mit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimid in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol/Essigestcr =1:1.
Ausbeute: 87,5% der Theorie, öl,
[λ] = + 98,4° (ν = 0,5, Methanol),
RF-Wert: 0,3 (Merck-Kieselgel-Polygramplatten mi! Benzol/Essigester = 1/1).
[λ] = + 98,4° (ν = 0,5, Methanol),
RF-Wert: 0,3 (Merck-Kieselgel-Polygramplatten mi! Benzol/Essigester = 1/1).
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-isopropylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Isopropanol und Dicyclohexyl-Carbodiimid
in Benzol.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114- 119°C(Cyclohexan).
Ausbeute: 91% der Theorie,
Schmelzpunkt: 114- 119°C(Cyclohexan).
ChH21FO1S (348.44):
Ber: C 65,50, H 6,08, S 9,20;
gef.: C 65,70, H 6,39, S 9,00.
gef.: C 65,70, H 6,39, S 9,00.
NMR-Spektrum (in Deuterochloroform)
CH,:Dublcttbei1.75ppm(I = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (Jm n> = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 34 Hz).
CH,:Dublcttbei1.75ppm(I = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (Jm n> = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3.45 ppm (J = 34 Hz).
[l-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-cssigsäure-n-bulylestcr
Hergestellt analog Beispiel 4 ausf 1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc
vom Schmelzpunkt 164 —165°C mit n-Butanol und Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol. Reinigung durch Säulcnchromalographic an Kieselgcl mit Cyclohexan — Essigester 1 : 1.
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 -75"C(Cyclc>hexan).
Ausbeute: 80% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 -75"C(Cyclc>hexan).
C211H2J7O1S (362,4b):
Ber.: C 66,28, 116,40, S 8,84;
gef.: C6b,50. 116,51, S 8.82.
gef.: C6b,50. 116,51, S 8.82.
NMRSpektnim (in Deuterochlorofurm)
CH, : Dubk-llbei 1.77 ppm (I =7 II/).
CH : Quartett bei 4.2 ppm(| = 7 II/).
(II. : Doppeldublettbei 3.48 ppm (|- 14 II/)
CH, : Dubk-llbei 1.77 ppm (I =7 II/).
CH : Quartett bei 4.2 ppm(| = 7 II/).
(II. : Doppeldublettbei 3.48 ppm (|- 14 II/)
Beispiel 10
[l-(2'-l:luor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc-isobuty
!ester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus[l-(2'-l'luor-4-biphenylyl)-älhylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164—165CC mit Isobutanol und Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan — Essigester =1:1.
Ausbeute: 77% der Theorie,
Schmelzpunkt: 81 -83" C (Cyclohexan).
Schmelzpunkt: 81 -83" C (Cyclohexan).
C2(IH2)FOjS (362.46):
Ben: C 66,28, H 6,40, S 8,84;
gef.: C 66,20, H 6.47, S 8,54.
gef.: C 66,20, H 6.47, S 8,54.
NMR-Spektrum(in Deuterochloroform) CH) : Dublett bei 1,75 ppm (J = 7 Hz),'
CH : Quartett bei 4,22 ppm (J = 7 Hz). CH2: Doppeldublett bei 3,48 ppm (J = 14 Hz).
Beispiel 11
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-isoamylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus [1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Isoamylalkohol und Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol.
Ausbeute: 80,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 - 76°C (Petroläther).
Ausbeute: 80,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 74 - 76°C (Petroläther).
C21H25FO3S (376.496):
Ber.: C 67,00, H 6,69. S 8,52;
gef.: C 67,30, H 6,86, S 8.71.
gef.: C 67,30, H 6,86, S 8.71.
Beispiel 12
[1-(2'-FIuor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-hexylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164-165°C mit n-Hexanol und Dicyclohexylcarbodiimid
in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester = 1 /1.
Ausbeute: 58% derTheorie,
Öl, FR-Wert:0,5(Cyclohexan/Essigester= 1/1 auf Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F-254).
Öl, FR-Wert:0,5(Cyclohexan/Essigester= 1/1 auf Merck-Kieselgel-Fertigplatten 60 F-254).
C22H27FO1S (390,52):
Ber.: C 67.66, H 6,97, S 8,21;
gef.: C 67,70, H 7.17. S 8.32.
gef.: C 67,70, H 7.17. S 8.32.
Beispiel 13
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-bcnzylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus[1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc
vom Schmelzpunkt 164 — 165°C mit Benzylalkohol und Dicyclohcxylcarbodiimid
in Benzol.
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123- 125" C (Cyclohexan-Benzol).
Ausbeute: 85% der Theorie,
Schmelzpunkt: 123- 125" C (Cyclohexan-Benzol).
CmHji FO £ (396.48):
Ber.: C 69.67, H 5,34. S 8,09:
gef.: C- 69.90. H 5.75. S 8.05.
gef.: C- 69.90. H 5.75. S 8.05.
Beispiel 14
[2-(2'-Fliior-4-biphenylyl)-propylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 4 aus[2-(2'-Fluor-4-biphe nylyl)-propylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunk
156- 158°Cmit Methanol und Dicyclohexylcarbodiimic in Benzol. Reinigung durch Säulenchromatographie ar
Kieselgel mit Toluol —Essigester= 1 : 2.
ίο Ausbeute: 31,7% derTheorie.
ίο Ausbeute: 31,7% derTheorie.
Schmelzpunkt: 127 -129°C (n-Butanol).
C18HmFO1S (334.42):
Ber.: C 64,65, H 5,73, S 9,59;
is gef.: C64,90, H 5,84. S 9,71.
is gef.: C64,90, H 5,84. S 9,71.
Bcispic I 15
[ 1 -(2'-Fluor-4-biphenylyl-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
10 g (0,033 Mol) [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfi nyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164- 165°C werder
in 100 ml Methanol suspendiert und unter Kühlen be
2S 10cC tropfenweise mit 3 ml Phosphoroxychlorid versetzt.
Man läßt den Ansatz zwei Stunden be Raumtemperatur stehen und vervollständigt die Reaktion
durch einstündiges Erwärmen auf 35°C Zui Aufarbeitung wird das Reaktionsprodukt mit Wasser
ίο ausgefüllt und mit Benzol extrahiert. Den Extrak
Chromatographien man nach dem Eindampfen an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0.05 bis 0,2 mm) mit
Benzol—Cyclohexan= 1 :1. Die Fraktionen mit einem
RF-Wert von 0,4 werden vereinigt, eingedampft und dei
ts Rückstand (6,0 g) aus Cyclohexan—Benzol = 3 : 1 kristallisiert.
Ausbeute:4,4 g(41,5% derTheorie),
Schmelzpunkt: 78-79° C.
Schmelzpunkt: 78-79° C.
Bei Verwendung der entsprechenden Menge Thionylchlorid und analoger Aufarbeitung wird der Ester in
63%iger Ausbeute erhalten.
Beispiel 16
4s [l-(2'-Fluor-4-bipheny!yl)-äthylsulfinyl]-
essigsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 15 aus [1-(2'-Fluor-4-bi
phenyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure vom Schmelzpunkt 164—165°C mit Äthanol in Gegenwart von Phosphor
oxychlorid. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol—Cyclohexan = 1 :1.
Ausbeute: 28.2% derTheorie,
Schmelzpunkt: 84 - 85° C (Cyclohexan).
Ausbeute: 28.2% derTheorie,
Schmelzpunkt: 84 - 85° C (Cyclohexan).
^ CsH19FOjS (334,42):
Ber.: C 64,65. H 5.73. S 939:
gef.: C 64,60. H 5.80. S 9.38.
gef.: C 64,60. H 5.80. S 9.38.
Beispiel 17
[ 1 -{2'-Fluor-4-biphenyIy l)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-propylester
Hergestellt analog Beispiel 15 aus [1-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäurc
vom Schmelzpunkt 164 - I65°C mit n-Propanol in Gegenwart Thionylchlo-
rid. Reinigung durch Säulenchromatogruphie an Kiesclgel
mit Benzol—Cyclohexan= 1 :1.
Ausbeute: 15,5% der Theorie,
Schmelzpunkt: 55-57°C(Cyclohexan-Benzol = 5 : I).
CnH.,FOjS (348,44):
Ben:
gef.:
gef.:
C 65,50, H 6,08;
C 65,30, H 6,30.
C 65,30, H 6,30.
Beispiel 18
[l-^'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
3 g (lOmMol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfirsy!]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 — !65° C werden in 15 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit 2 g Kaliumcarbonat
und mit 1,5 ml Methyljodid versetzt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend verdünnt
man mit Wasser, versetzt mit Salzsäure und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Essigester. Nach Waschen,
Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand aus Isopropanol (10 ml) umkristallisiert.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 790C.
Ausbeute: 1,4 g (44% der Theorie),
Schmelzpunkt: 790C.
Beispiel 19
(4-Biphenylyl-methylsulfinyl)-essigsäuremethylester
(4-Biphenylyl-methylsulfinyl)-essigsäuremethylester
12,8 g (0,047 Mol) (4-Biphenylyl-methylthio)-essigsäuremethylestei,
gelöst in 60 ml Eisessig, versetzt man bei 10-15° C im Lauf von 30 Minuten tropfenweise mit 0,05
Mol Wasserstoffperoxid in Form von 30%igem PerhydroL Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur
stehen, fällt das Reaktionsprodukt mit Wasser aus und reinigt es nach dem Trocknen durch Säulenchromatographie
an 800 g Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 — 0,2 mm) mit Essigester als Elutionsmittel.
Ausbeute: 11,2 g(83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 151 - 152°C(aus Benzol).
Ausbeute: 11,2 g(83% der Theorie),
Schmelzpunkt: 151 - 152°C(aus Benzol).
C16H16O3S (288,37):
Ber.: C 66,64, H 5,59, S 11,12;
gef.: C 66,90, H 5,79, S 1138.
gef.: C 66,90, H 5,79, S 1138.
NMR-Spektrum(in Deuterochloroform)
CH2: Doppeldublett bei 3,6 ppm (J = H Hz),
CH2 : Doppeldublett bei 4,2 ppm (J = 14 Hz).
CH2: Doppeldublett bei 3,6 ppm (J = H Hz),
CH2 : Doppeldublett bei 4,2 ppm (J = 14 Hz).
[2-(4-Biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 19 aus [2-(4-Biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester
und Perhydrol in Eisessig. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Benzol—Essigester—Methanol=8 :4 :1.
Ausbeute: 433% der Theorie,
Schmelzpunkt: 85-86° C (Benzol—Cyclohexan =1 :1).
Schmelzpunkt: 85-86° C (Benzol—Cyclohexan =1 :1).
C17H18OjS (302,40):
Ber.: C 67,52. H 6.00, S 10,60;
geL· C 67.80, H 6.03. S 1030.
geL· C 67.80, H 6.03. S 1030.
[l-(4-Biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylestcr
> Hergestellt analog Beispiel 19 aus [1 -(4-Biphcnylyl)-äthylthioj-essigsäuremethylester
und Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 31% derTheorie,
Schmelzpunkt: 93 -95°C (Benzol — Cyclohexan= 1/3).
Schmelzpunkt: 93 -95°C (Benzol — Cyclohexan= 1/3).
C17H1BO1S (302,40):
Ber.: C 67,52, H 6,00, S 10,60;
gef.: C 67,60, H 5,97, S 10,63.
gef.: C 67,60, H 5,97, S 10,63.
is NMR-Spektrum(in Deuterochloroform)
CHs: Dublett bei 1,75 ppm (] = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 Hz).
CHs: Dublett bei 1,75 ppm (] = 7 Hz),
CH : Quartett bei 4,2 ppm (J = 7 Hz),
CH2: Doppeldublett bei 3,45 ppm (J = 14 Hz).
-° Beispiel 22
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
2s Hergestellt analog Beispiel 19 aus [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig. Die Trennung der beiden diastereomeren Ester erfolgt durch Säulenchromatographie
an Kieselgel (Merck, Korngröße: 0,05 bis 0,2 mm) mit einem Verhältnis von Substanz/Kieselgel=
1/60, Laufmittel: Cyclohexan —Essigester= 1/4.
Ausbeute: 12% der Theorie, [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-94° C.
Ausbeute: 12% der Theorie, [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 92-94° C.
J5 Ausbeute: 14% der Theorie, [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinylj-es.sigsäuremethylester
vom Schmelzpunkt 77-78° C.
«,a-Dimethyl-(2'-fluor-4-biphenylyl)-methylsulfinyl-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 20 aus a,a-Dimethyl-(2'-fIuor-4-biphenylyl)-methylthioessigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 66% derTheorie,
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 66% derTheorie,
öl, RF-Wert: 0,3 (Benzol-Essigester = 2/1 auf Kieselgel-Polygramplatten).
C18H19FO3S (334,42):
Ber.: C 64,65, H 5.73, S 9,59;
gef.: C 64,70, H 5,97, S 9,80.
gef.: C 64,70, H 5,97, S 9,80.
[4-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester
(κι Hergestellt analog Beispiel 19 aus [4-(4-BiphenyIyl)-butylthioj-essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 77 - 78° C (Benzol—Cyclohexan = 112).
Ausbeute: 72% der Theorie,
Schmelzpunkt: 77 - 78° C (Benzol—Cyclohexan = 112).
h5 CH22O3S (330,45):
Ber.: C 69.06, H 6,71. S 9,70;
gef.: C 69.10. H 6.75, S 9.85.
gef.: C 69.10. H 6.75, S 9.85.
Beispiel 25
[4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremcthylester
Hergestellt analog Beispiel 19 üus [4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethyleMcr
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 91% der Theorie,
Ausbeute: 91% der Theorie,
öl, RF-Wert: 0,32 (Benzol-Essigester==2/I auf Kieselgel-Polygramplatten).
CwH21FOiS (348,44):
Ber.: C 65,50, H 6,07, S 9,20;
gef.: C 65,30, H 6,17, S 9,30.
gef.: C 65,30, H 6,17, S 9,30.
[3-(4-Biphenylyl)-butylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 19 aus [3-(4-Biphenylyl)-butylthioj-essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 97% der Theorie,
Ausbeute: 97% der Theorie,
öl, RF-Wert: 0,32 (Essigester auf Kieselgel-Polygramplatten).
C19H22O3S (330,45):
Ber.: C 69,06, H 6,71, S 9,70;
g-f.: C 69,00, H 6,92, S 9,40.
g-f.: C 69,00, H 6,92, S 9,40.
(3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butylsuIfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 19 aus [3-(2'-F!uor-4-biphenylyl)-butylthio]-essigsäuremethylester
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 93% der Theorie,
öl,RF-Wert:0.42(Benzol/Essigester = 2/l).
Ausbeute: 93% der Theorie,
öl,RF-Wert:0.42(Benzol/Essigester = 2/l).
C19H21FO3S (348,44):
Ber.: C 65,50, H 6,07, S 9,20;
gef.: C 65,20, H 6,17. S 9,07.
gef.: C 65,20, H 6,17. S 9,07.
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyI)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
306 mg (1 mMol)[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
werden mit 0,15 ml Triäthylamin in 2 ml Chloroform in Lösung gebracht und bei Zimmertemperatur
mit 0,15 ml Chlorameisensäuremethylester versetzt.
Nach 30 Minuten wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 1 ml Isopropanol umkristallisierL
Ausbeute: 200 mg (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75 - 78° C.
Ausbeute: 200 mg (62,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75 - 78° C.
Beispiel 29
[l-{2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyI]-methylsulfoxid
[l-{2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthyI]-methylsulfoxid
Hergestellt analog Beispiel 19 aus [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylthio]-methyläther
durch Oxidation mit Perhydrol in Eisessig.
Ausbeute: 95% der Theorie,
Ausbeute: 95% der Theorie,
öl. RF-Wert: 0,6 (Benzol—Essigester—Methanol
= 8/4/2 auf Kieselgel-Polygramplatten).
Cr1Hi1FOS (262,35):
Ber.: C 68,68, H 5,7b, S 12,22;
gei.: C 68,80, H 5,88, S 11,95.
gei.: C 68,80, H 5,88, S 11,95.
Beispiel 30
[l-(2'-Fluor-4-biphcnylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
1,5g (5OmMoI) [l-(2'-F'luor-4-biphenyryl)-äthylsulfinyi]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164- 165°C werden in 3 ml Methanol und 1,2 ril 2,2-Dimethoxypropan
gelöst, mit 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 12
Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der Ansatz wird mit Wasser versetzt und der Ester mit
Toluol ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen eingedampfi
und der Rückstand an 75g Kieselgel (Merck,
Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan—Essigester=!
:4 Chromatographien. Die vereinigten Ester-Fraktionen werden eingedampft und aus 3 ml Isopropanol
umkristallisiert.
Ausbeute: 800 mg (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77 - 79° C.
Ausbeute: 800 mg (50% der Theorie),
Schmelzpunkt: 77 - 79° C.
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester
1,5 g (5 mMol) [l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfir.yl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 — 165°C werden mit 1,05 g Kaliumcarbonat und 0,9 ml n-Butylbromid in
15 ml Dimethylsulfoxid 60 Stunden lang gerührt. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert
das Reaktionsprodukt mit Toluol. Nach Waschen, Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand (1,7 g)
aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g(67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72-74°C.
Ausbeute: 1,2 g(67% der Theorie),
Schmelzpunkt: 72-74°C.
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure-n-butylester
Hergestellt analog Beispiel 31 aus [1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 —165° C und Tri-n-butyl-phosphat in Gegenwart
von Calciumoxid in Dimethylsulfoxid.
Ausbeute: 58% der Theorie,
Ausbeute: 58% der Theorie,
so Schmelzpunkt: 71 - 73° C.
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 320 mg (7,6 mMol) Diazomethan (hergestellt aus 2,14 g p-Toluolsulfonyl-methyl-nitrosoamid
in 30 ml Äther und 0,4 g Kaliumhydroxid in 10 ml 96%igem Äthanol und anschließende Destillation) gibt
no man unter Rühren zu einer Suspension von 23 g
(7^ mMol) [l-(2'-Fluor-4-bipheny])-äthyIsuIfinyl]-essigsäure
(Schmelzpunkt: 164-165°C) in 20ml Äther.
Unter Stickstoffentwicklung geht die Säure in Lösung.
Man dampft nach beendeter Reaktion ein und kristallisiert den Rückstand aus Benzol—Cyclohexan
(1 :5)um.
Ausbeute: 2,0 g (83.5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 75-77°C
Schmelzpunkt: 75-77°C
Beispiel 34
[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäureäthylester
Hergestellt analog Beispiel 33 aus [1(2' lluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
vom Schmelzpunkt 164 - 165°Cund Diazoäthan in Äther.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82 -84°C.
Ausbeute: 78% der Theorie,
Schmelzpunkt: 82 -84°C.
Beispiel 35
[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Man gibt zu einer Lösung von 730 mg (13mMol)
Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser 1,1g (3 mM.o!) Tetrabutylammonium-jodid und 3,06 g(10 mMol)[l-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäure
(Schmelzpunkt: 164— 165°C), fügt dann 20ml Chloroform und 2 ml Methyljodid hinzu und rührt 10 Stunden bei
Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung trennt man die organische Phase von der nunmehr neutral gewordenen
wäßrigen Phase ab, wäscht sie mit verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Der
Rückstand (3,6g) wird an 100g Kieselgel (Merck,
Korngröße 0,05 bis 0,2 mm) mit Cyclohexan —Essigester=!
:4 chromatographiert. Man erhält nach Eindampfen der Fraktionen mit RF = 0,4 und nach
Umkristallisation aus Isopropanol 1,7 g (53% der Theorie) vom Schmelzpunkt 75 —77°C.
Beispiel 36
[ 1 -(T- Fluor-4-biphenylyl)-äthylsulfinyl]-essigsäuremethylester
Hergestellt analog Beispiel 31 aus [l-(2'-Fluor-4-bipheny!y!)-äthy!su!finy!]-essigsaure
vom Schmelzpunkt 164 —165°C und Dimethylsulfat in Gegenwart von
Kaliumcarbonat in Aceton.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75-77°C.
Ausbeute: 68% der Theorie,
Schmelzpunkt: 75-77°C.
Claims (3)
1. Biphenylylsulfoxide der Formel I,
R2 R, O
R2 R, O
C-(CH,)„-S-
in der
Ri Wasserstoff oder Fluor,
R2 und R3 jeweils Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff, Carboxyl oder Carbalkoxy mit 2 bis
7 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxycarbonyl
und
η die Zahl 0, I, 2 oder 3 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden sowie deren Salze.
η die Zahl 0, I, 2 oder 3 bedeuten, deren Diastereomeren und optisch aktiven Antipoden sowie deren Salze.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben inerten
Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise
a) einen Thioäther der Formel II.
Priority Applications (33)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2424475A DE2424475C3 (de) | 1974-05-20 | 1974-05-20 | Neue Biphenylsulfoxide, deren Diastereomere und optisch aktive Antipoden |
DE19752500944 DE2500944A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-01-11 | Neue sulfoxide |
DE19752503770 DE2503770A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-01-30 | Neue sulfoxide |
DE19752508243 DE2508243A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-02-26 | Neue sulfoxide |
DE19752508244 DE2508244A1 (de) | 1974-05-20 | 1975-02-26 | Neue sulfone |
AT267375A AT336589B (de) | 1974-05-20 | 1975-04-09 | Verfahren zur herstellung von neuen biphenylderivaten |
NO751358A NO141013C (no) | 1974-05-20 | 1975-04-16 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive bifenylyl-derivater |
ES437424A ES437424A1 (es) | 1974-05-20 | 1975-05-03 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de bi-fenililo. |
FI751334A FI751334A (de) | 1974-05-20 | 1975-05-06 | |
CS753282A CS190478B2 (en) | 1974-05-20 | 1975-05-12 | Method of producing novel biphenylyl derivatives |
US05/577,169 US3993683A (en) | 1974-05-20 | 1975-05-14 | Biphenylyl derivatives |
DD186100A DD119783A5 (de) | 1974-05-20 | 1975-05-16 | |
DK217375A DK217375A (da) | 1974-05-20 | 1975-05-16 | Fremgangsmade til fremstilling af biphenylylderivater |
CA227,151A CA1064032A (en) | 1974-05-20 | 1975-05-16 | Biphenylyl-derivatives |
PL1975180524A PL100910B1 (pl) | 1974-05-20 | 1975-05-19 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych bifenylilu |
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