DE2503961A1 - Neue isochinoline - Google Patents

Neue isochinoline

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DE2503961A1 DE19752503961 DE2503961A DE2503961A1 DE 2503961 A1 DE2503961 A1 DE 2503961A1 DE 19752503961 DE19752503961 DE 19752503961 DE 2503961 A DE2503961 A DE 2503961A DE 2503961 A1 DE2503961 A1 DE 2503961A1
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Josef Dipl Chem Dr Nickl
Josef Dipl Chem Dr Roch
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Neue Isochinoline [Zusatz zum DBP ....... (Patentanmeldung P 24 20 012.2)] Im DBP ....... (Aktenzeichen P 24 20 012.2) werden neue Isochinoline der allgemeinen Formel in der R den Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorest darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere bei einer geringen Kreislaufwirkung eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität sowie eine verlängeinde Wirkung auf die Blutungszeit.
  • Es wurde nun gefunden, daß die neuen Isochinoline der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorest und R3 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder auch ein Wasserstoffatom bedeuten, falls R1 kein Wasserstoffatom darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen { Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III, in der R1 wie eingangs definiert ist.
  • Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Phosphorsäure-tris-dimethylamid, Diphenyläther, Dioxan, Glykoldimethyläther oder einem überschuß einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel III und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert. butylat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin inBetracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
  • Bei der Umsetzung kann es ferner von Vorteil sein> wenn eine Iminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel III während der Umsetzung durch eine übliche Schutzgruppe, z.B.
  • durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formel, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest geschützt wird.
  • Dieser Schutzrest kann anschließend gewünschtenfalls abgespalten werden, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und R2' eine Thiomorpholinogruppe darstellt.
  • Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, ud vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 500C, hierbei wird zweckmäßigerweise ein äquivalent des betreffenden Oxidatiomittels verwendet.
  • Erhält man nach dem Verfahren a oder b der vorliegenden Anmeldung eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung oder Acylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Acylrest darstellt, so kann diese mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und IV werden in den Beispielen beschrieben.
  • Wie bereits eingangs erwähnt> besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, bei einer geringen Kreislaurwirkung, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
  • Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 1- -3-(4-methylpiperazino)-isochinolin, B = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin, C = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin und D = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin auf ihre biologischen Wirkungen hin untersucht: 1.) Bestimmung der Hemmwirkung auf die Thrombozytenstickiness nach Morris: Zur Bestimmung der Hemmwirkung der zu untersuchenden Substanz auf die Thrombozytenstickiness pipettiert man jeweils 1 ml menschliches Citrat-Blut in kleine Textröhrchen und die zu prüfende Substanz in verschiedenen Endkonzentrationen.
  • Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. In die Hälfte der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gaschromatography der Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasperlen mit dem Blut zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung 1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt: Verbindung Konzentration Hemmung in % Mol/l A 3 x i0-5 50 B 10 4 86 C 10 4 92 D 10 70 2.) Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (siehe J. Physiol 170, 397 (1964)): Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen.
  • Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen der Firma Bormonchemie München, welches 1 mg Collagenfibrillen pro Milliliter enthält photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (man) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der "optical density" (O.D.)* Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 Milliliter dieser Collagenlösung zu 1 Milliliter plättchenreichem Plasma gegeben. Vor der Zugabe wurde das Plasma jeweils 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der zu untersuchenden Substanz bei 37 0C inkubiert: Verbindung Konzentration % Hemmung von Mol/l Vmax O.D.
  • B 3 x 10-5 100 100 C 10-5 100 100 D 10-5 100 100 3.) Bestimmung der Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit werden die zu untersuchenden Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kgp.o.
  • appliziert. Nach 1 Stunde werden von der Schwanzspitze jedes Tieres ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen BluttroyXfen ergibt ein Maß für die Blutungszeit; 5 Tiere pro Versuch. Die Zahlangaben bedeuten % Verlängerung gegenüber der Kontrollgruppe: Verbindung Verlängerung der Blutungszeit in % nach 1 Stunde A B 78 C 146 D 117 4.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an weißen Mäußen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach p.o. Appl.ikation orientierend bestimmt.
  • Substanz orale orientierende akute Toxizität A ) 250 mg/kg: 2 von 5 Tieren gestorben B ) 250 mg/kg: 0 von 5 Tieren gestorben C > 250 mg/kg: 0 von 5 Tieren gestorben Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Lösungen bzw. Suspensionen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 - 50 mg, und die Tagesdosis 100 - 200 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
  • Beispiel A t-Thiomorpholino-3-chlor-5-methyl-isochinolin 23,3 g (0,11 Mol) 1,3-Dichlor-5-methyl-isochinolin (hergestellt nach G. Simchen u.a., Chem. Ber. 102, 3666 (1969), Schmelzpunkt: 1200C) werden mit 28,3 g (0,275 Mol) Thiomorpholin in 110 ml trockenem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein, verteilt den Rückstand zwischen Toluol und Wasser, trocknet die Toluolphase und dampft sie ein. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
  • Ausbeute: 22,7 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134 - 13600.
  • Auf analoge Weise werden erhalten: 1-Morpholino- 3- chlor-is ochinolin Schmelzpunkt: 95 - 960C (aus Methanol) 1-Thiomorpholino-3,5-dichlor-isochinolin Schmelzpunkt: 141 - 14300 laus Essigester) 1-Thiomorpholino-3,7-dichlJr-isochinolin Schmelzpunkt: 124 - 12600 (aus n-Propanol) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-fluor-is ochinolin Schmelzpunkt: 166 - 16800 (aus Essigester) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methoxy-isochinolin Schmelzpunkt: 163 - 16500 (aus Essigester) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-nitro-isochinolin Schmelzpunkt: 163 - 16500 (aus Essigester) (aus 1,3-Dichlor-5-nitro-isochinolin, hergestellt nach M.D. Nair und S.R. Mehta, Indian J. Chem. 5, 403 (1967), Schmelzpunkt: 176 - 17700).
  • Beispiel 1 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin Man erhitzt 22,3 g (0,08 Mol) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methylisochinolin und 34,4 g (0,4 Mol) wasserfreies Piperazin in 80 ml Diphenyläther 28 Stunden lang bei 1900C. Anschließend werden Diphenyläther und überschüssiges Piperazin im Vakuum weitgehend abdestiliiert. Der Rückstand wird mit Wasser und mit 8 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Monohydrochlorid fällt schwerlöslich aus; es wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute: 29 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 289 - 2910C (aus Wasser).
  • C18H22C1 N4S (364,96) Ber.: C 59,26 H 6,90 N 15,35 Cl 9,71 s 8,78 Gef.: 59,10 7,15 15,40 9,80 8,86 UV - Maxima bei 370 nm (log t = 4,43) 300 nm (log t = 4,26) 240 nm (log i = 3,89) Beispiel 2 1-Morpholino-3-piperazino-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen mit Piperazin.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245 - 2470C (aus Wasser), Ausbeute: 26 % der Theorie.
  • C17H23Cl N40 (334,86) Ber.: C 60,99 H 6,92 N 16,73 Cl 10,59 Gef.: 60,70 7,01 16,80 10,70 Beispiel 3 1-Morpholino-3-N-methylpiperazino-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen in N-Methylpiperazin auf 200 0C.
  • Schmelzpunkt: 130 - 131°C (aus Cyclohexan) Ausbeute: 41 % der Theorie C18H24N40 (312,42) Ber.: C 69,20 H 7,74 N 17,96 Gef.: 69,40 8,00 17,80 Beispiel 4 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3,5-dichlorisochinolin und Piperazin durch Erhitzen in Diphenyläther auf 200°C.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 273 - 275°C (aus Wasser) Ausbeute: 97 % der Theorie C17H22Cl2N45 (385,38) Ber.: C 52,97 H 5,76 N 14,54 Cl 18,41 s 8,32 Gef.: 53,20 6,69 14,26 18,25 8,38 Beispiel 5 1-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Thiomorpholino-3;7-dichlorisochinolin und Piperazin durch Erhitzen in Diphenyläther auf 200°C.
  • Schmelzpunkt des Maleinates: 188 - 190°C (aus Äthanol) Ausbeute: 85 % der Theorie.
  • C21H25ClN04S (464,93) Ber.: C 54,26 H 5,42 N 12,06 Cl 7,63 S 6,86 Gef.: 54,60 5,58 12,32 7,81 7,06 Beispiel 6 1-Thiomorpholino-3-pinerazino-5-fluor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-fluor-isochinolin durch 30-stündiges Erhitzen mit Piperazin in Diphenyläther auf 2000 C.
  • Schmelzpunkt: 213 - 2150C (aus Isopropanol).
  • Ausbeute: 90 % der Theorie.
  • Beispiel 7 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methoxy-isochinolin durch 50-stündiges Erhitzen mit Piperazin auf 190°C in Diphenyläther.
  • Schmelzpunkt des Hemisulfates: 282 - 284°C (Zersetzung) (aus viel Wasser).
  • Ausbeute: 41 % der Theorie.
  • C18H24N40S. 1/2 H2S04 (393,53) Ber.; C 54,94 H 6,40 N 14,24 Gef.: 54,80 6,33 14,05 Beispiel 8 1-Thiomorpholino-)-piperazino-5-nitro-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-nitro-isochinolin durch 5-stündiges Erhitzen mit Piperazin in Dioxan auf 1000C.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245 - 24700 (aus Wasser).
  • Ausbeute: 53 % der Theorie C17H22ClN502S (395,93) Ber.: C 51,57 H 5,60 N 17,69 Cl 8,90 S 8,10 Gef.: 51,00 5,60 17,20 8,20 8,26 Beispiel 9 1-Thiomorpholino-3-N-acetylpiperazino-5-nitro-isochinolin Zu einer Lösung von 82,5 g (0,229 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-nitro-isochinolin in 750 ml Glykoldimethyläther gibt man unter Kühlen auf 20°C 35,7 g (0,35 Mol) Acetanhydrid und anschließend 18,2 g (0,23 Mol) Pyridin. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach, dampft im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mit Wasser und kristallisiert ihn aus n-Propanol um.
  • Schmelzpunkt: 187 - 18900.
  • Ausbeute: 86 % der Theorie.
  • UV-Maxima (in Äthanol) bei 240 nm (log # = 4,29) 290 nm (log # = 4,21) Infl. 340 nm (log # = 3,9 ) Beispiel 10 1- (1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazino-5-methyl-isochinolin Zu einer Suspension von 28,5 g (0,078 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin-hydrochlorid in 160 ml 2n-Schwefelsäure tropft man bei OOC 8,4 g (0,086 Mol) 34,8 %ige Perhydrol und rührt dann zwei Stunden bei 15 - 2000.
  • Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform-Äthanol 3/1 erschöpfend extrahiert.
  • Die organische Phase wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Isopropanol urakristallisiert.
  • Ausbeute: 11,6 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 201 - 20300.
  • C18H24N40S (344,49) Ber.: C 62,76 H 7,03 N 16,25 S 9,31 Gef.: 62,60 7,10 16,43 9,30 W-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,41) 305 nm (log # = 4,20) 370 nm (log # = 3,65) Beispiel 11 1- (1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazino- 5-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin in verdünnter Schwefelsäure durch Oxydation mit Perhydrol.
  • Schmelzpunkt: 215 - 217°C (aus n-Propanol), Ausbeute: 31 g der Theorie.
  • C17H21ClN4°S (364>91) Ber.: C 55,96 H 5,81 N 15,36 Cl 9,72 S 8,78 Gef.: 55,60 5,76 15,30 9,87 8,72 UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,35) 310 nm (log # = 4,21) 380 nm (log # = 3,64) Beispiel 12 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-7-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin durch Oxydation mit Perhydrol in Eisessig.
  • Schmelzpunkt: 209 - 211°C.
  • Ausbeute: 13 % der Theorie.
  • UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,35) 310 nm (log # = 4,16) 380 nm (log # = 2,04) Beispiel 13 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-fluor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-fluor-isochinolin durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
  • Schmelzpunkt: 213 - 2150C (aus n-Propanol/Petroläther).
  • Ausbeute: 31 % der Theorie.
  • C17H2lFN40S (348.46) Ber.: C 58,60 H 6,08 N 16,08 S 9,20 Gef.: 58,55 6,26 15,85 9,19 UV-Maxima (in Äthanol) bei 250 nm (log # = 4,36) 310 nm (log # = 4,16) 380 nm (log # = 3,16) Beispiel 14 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinclin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin-hemisulfat durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
  • Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Trihydrates: 151 - 1530C (Zersetzung) (aus Isopropanol) Ausbeute: 36 % der Theorie.
  • C 18H31ClN405S (451,00) Ber.: C 47,94 H 6,93 N 12,42 Cl 7,86 S 7,11 Gef.: 47,05 7,03 12,48 7,77 7,53 UV-Maxima (in Äthanol) bei 242 nm (log # = 4,28) 310 nm (log # = 4,16) 370 nm (log # = 2,93) Beispiel 15 1-(1-Oxidothiomorpholino) -3-piperazino-5-nitro-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-nitro-isochinolin-hydrochlorid durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
  • Schmelzpunkt des Maleinates: 231 - 2330C (aus Isopropanol) Ausbeute: 41 % der Theorie.
  • C21H25N5O7S (491,5) Ber.: C 51,32 H 5,12 N 14,25 S 6,52 Gef.: 51,30 5,14 14,25 6,49 UV-Maxima (in Äthanol) bei 240 nm (log # = 4,31) 290 nm (log # = 4,17) Infl. 340 nm (log = 3,69) Beispiel 16 1- (1-Oxidothiomorpholino) -3-N-acetylpiperazino-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 9 aus 1-(1-(Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin und Acetanhydrid.
  • Schmelzpunkt: 135 - 1370C (aus Benzol) Ausbeute: 22 X der Theorie.
  • Beispiel 17 1-Morpholino-3-N-formylpiperazino-is ochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen mit Formylpiperazin.
  • Schmelzpunkt: 121 - 1220C (aus Tetrachlorkohlenstoff/Cyclohexan).
  • Ausbeute: 32 % der Theorie.
  • Beispiel 18 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-acetylpiperazino-5-methyl-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino-3-chlor-5-methyl-isochinolin durch Erhitzen mit N-Acetylpiperazin.
  • Schmelzpunkt: 201 - 2020C (aus Isopropanol).
  • Ausbeute: 65 % der Theorie.
  • Beispiel 19 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-carbäthoxy-piperazino-5-methylisochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-5-methyl-isochinolin durch Erhitzen mit N-Carbäthoxypiperazin.
  • Scmelzpunkt: 227 - 2290C (aus n-Propanol).
  • Ausbeute: 40 % der Theorie.
  • Beispiel 20 1-(1-Oxidothiomorpholino) -3-N-methylpiperazino-5-methyl-isochinolin 0,70 g (2 m Mol) 1-(1-Oxidothiomorpholino)-
    prh;u=
    3 - methyl-
    isochinolin, 0,18 g (4 m Mol) Ameisensäure und 0,17 g 40 %iges Formalin (2,2 m Mol) werden in 10 ml Dioxan 2 Stunden gekocht.
  • Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft, der Rückstand alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Essigester isoliert. Nach Eindampfen wird der Rückstand aus 5 ml Benzol umkristallisiert.
  • Schmelzpunkt: 180 - 1820C Ausbeute: 0,20 g (36 % der Theorie) Beispiel 21 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-methylpiperazino-5-methyl-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-5-methy1-isochinolin durch Erhitzen mit N-Methylpiperazin.
  • Schmelzpunkt: 181 - 183 C.
  • Beispiel A Tabletten mit 30 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees mit 15 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Zusammensetzung: 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg MilchzuCker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
  • Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in difusem Licht erfolgen.
  • Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
  • Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
  • Beispiel D Tropfen mit 10 mg 1- (1-0xidothiomorp1'ino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,c Äthylalkohol 0,2 .I Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).
  • Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
  • Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
  • 1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.

Claims (12)

  1. Patentansprüche
    Neue Neue Isochinoline der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorest und R3 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder auch ein Wasserstoffatom bedeuten, falls R1 kein Wasserstoffatom darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
  2. 2. 1-(-Oxidothiomorpholino)-3-(4-methylpiperazino)-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3. 1- <1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4. 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5. 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinen der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 einen Morpholino-, Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorest und R3 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein Fluor-, Chlor-, Bromatom oder auch ein Wasserstoffatom bedeuten, falls R1 kein Wasserstoffatom darstellt, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der allgsmeinen Formel II, in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III, in der R1 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und anschließend, falls eine Iminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel III durch einen Schutzrest während der Umsetzung geschützt wird, dieser abgespalten wird oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 die 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und R21 eine Thiomorpholinogruppe darstellt, in einem Lösungsmittel oxidiert wird und gewünschtenfalls, falls nach dem Verfahren a oder b eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, erhalten wird, diese nachträglich alkyliert oder acyliert wird, und/oder, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R1 einen Acylrest darstellt, diese mittels Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
  8. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7 a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 7a und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren gemäß Anspruch 7a, 8 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 7b, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation mit einem Äquivalent Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat und bei Temperaturen zwischen 0 und 500C durchgeführt wird.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 7a, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls verwendeter Schutzrest hydrolytisch, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen Base, abgespalten wird.
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