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Neue Isochinoline [Zusatz zum DBP ....... (Patentanmeldung P 24 20
012.2)] Im DBP ....... (Aktenzeichen P 24 20 012.2) werden neue Isochinoline der
allgemeinen Formel
in der R den Thiomorpholino- oder 1-Oxidothiomorpholinorest darstellt, und deren
physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen
Säuren beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere
bei einer geringen Kreislaufwirkung eine Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation
und -adhäsivität sowie eine verlängeinde Wirkung auf die Blutungszeit.
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Es wurde nun gefunden, daß die neuen Isochinoline der allgemeinen
Formel I,
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen
Alkanoylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe, wobei
der Alkoxyrest 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten kann, R2 einen Morpholino-, Thiomorpholino-
oder 1-Oxidothiomorpholinorest und R3 eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, ein
Fluor-, Chlor-, Bromatom oder auch ein Wasserstoffatom bedeuten, falls R1 kein Wasserstoffatom
darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
und organischen Säuren die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften aufweisen
{ Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 lassen sich nach folgenden
Verfahren herstellen: a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind und Z eine leaving-Gruppe
wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-oder Bromatom, darstellt, mit einem Piperazin
der allgemeinen Formel III,
in der R1 wie eingangs definiert ist.
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Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen 100 und 2500C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel
wie Dimethylsulfoxid, Phosphorsäure-tris-dimethylamid, Diphenyläther, Dioxan, Glykoldimethyläther
oder einem überschuß einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel III und gegebenenfalls
in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganische Basen wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Kalium-tert. butylat und tertiäre organische Basen wie Triäthylamin
oder Pyridin inBetracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.
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Bei der Umsetzung kann es ferner von Vorteil sein> wenn eine Iminogruppe
in einer Verbindung der allgemeinen Formel III während der Umsetzung durch eine
übliche Schutzgruppe, z.B.
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durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formel, Acetyl-, Carbamoyl-,
Benzoyl- oder Toluolsulfonylrest geschützt wird.
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Dieser Schutzrest kann anschließend gewünschtenfalls abgespalten werden,
z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base, vorzugsweise jedoch in Gegenwart
einer Base wie Kaliumhydroxid, und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des
verwendeten Lösungsmittels.
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b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R2 die 1-Oxidothiomorpholinogruppe darstellt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV,
in der R1 und R3 wie eingangs definiert sind und R2' eine Thiomorpholinogruppe darstellt.
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Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel
wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat,
vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Eisessig, ud vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 500C, hierbei wird zweckmäßigerweise
ein
äquivalent des betreffenden Oxidatiomittels verwendet.
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Erhält man nach dem Verfahren a oder b der vorliegenden Anmeldung
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
so kann diese mittels Alkylierung oder Acylierung in eine entsprechende Verbindung
der allgemeinen Formel I übergeführt werden, und/oder erhält man eine Verbindung
der allgemeinen Formel I, in der R1 einen Acylrest darstellt, so kann diese mittels
Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, in der
R1 ein Wasserstoffatom darstellt.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren
übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure
als geeignet erwiesen.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln
II und IV werden in den Beispielen beschrieben.
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Wie bereits eingangs erwähnt> besitzen die neuen Verbindungen der
allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, bei einer geringen
Kreislaurwirkung, insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation
und -adhäsivität und eine verlängernde Wirkung auf die Blutungszeit.
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Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 1-
-3-(4-methylpiperazino)-isochinolin, B = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methyl-isochinolin,
C = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin und D = 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin
auf ihre biologischen Wirkungen hin untersucht:
1.) Bestimmung der
Hemmwirkung auf die Thrombozytenstickiness nach Morris: Zur Bestimmung der Hemmwirkung
der zu untersuchenden Substanz auf die Thrombozytenstickiness pipettiert man jeweils
1 ml menschliches Citrat-Blut in kleine Textröhrchen und die zu prüfende Substanz
in verschiedenen Endkonzentrationen.
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Die Röhrchen werden 10 Minuten bei 370C inkubiert. In die Hälfte
der Röhrchen gibt man dann je 1 g Glasperlen (Glass-Beads for gaschromatography
der Firma BDH, Poole, Great Britain). Anschließend werden die verschlossenen Röhrchen
an einer sich um eine horizontale Achse drehende Scheibe fixiert und für die Dauer
von 1 Minute bewegt. Hierdurch kommt ein guter Kontakt der Glasperlen mit dem Blut
zustande. Danach bleibt das Blut in den gleichen Röhrchen für eine weitere Stunde
bei Raumtemperatur stehen, wobei eine zufriedenstellende Sedimentierung der Erythrocyten
erfolgt. Von dem überstehenden Plasma werden dann 0,01 ml entnommen, mit Celloskop-Lösung
1 : 8 000 verdünnt und die Plättchen im Celloskop gezählt: Verbindung Konzentration
Hemmung in % Mol/l A 3 x i0-5 50 B 10 4 86 C 10 4 92 D 10 70 2.) Bestimmung der
Thrombozytenaggregation nach Born und Cross (siehe J. Physiol 170, 397 (1964)):
Die Thrombozytenaggregation wurde im plättchenreichen Plasma gesunder Versuchspersonen
gemessen.
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Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe
von handelsüblichem Collagen der Firma Bormonchemie München, welches 1 mg Collagenfibrillen
pro Milliliter enthält photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel
der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (man) geschlossen. Der
Punkt der Kurve, bei dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung
der "optical density" (O.D.)* Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01
Milliliter dieser Collagenlösung zu 1 Milliliter plättchenreichem Plasma gegeben.
Vor der Zugabe wurde das Plasma jeweils 10 Minuten mit verschiedenen Mengen der
zu untersuchenden Substanz bei 37 0C inkubiert: Verbindung Konzentration % Hemmung
von Mol/l Vmax O.D.
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B 3 x 10-5 100 100 C 10-5 100 100 D 10-5 100 100 3.) Bestimmung der
Verlängerung der Blutungszeit: Zur Bestimmung der Blutungszeit werden die zu untersuchenden
Substanzen wachen Mäusen in einer Dosis von 10 mg/kgp.o.
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appliziert. Nach 1 Stunde werden von der Schwanzspitze jedes Tieres
ca. 0,5 mm abgeschnitten und das austretende Blut in Abständen von 30 Sekunden vorsichtig
mit einem Filterpapier abgetupft. Die Zahl der so erhaltenen BluttroyXfen ergibt
ein Maß für die Blutungszeit; 5 Tiere pro Versuch. Die Zahlangaben bedeuten % Verlängerung
gegenüber der Kontrollgruppe:
Verbindung Verlängerung der Blutungszeit
in % nach 1 Stunde A
B 78 C 146 D 117 4.) Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden
Substanzen wurde an weißen Mäußen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach p.o. Appl.ikation
orientierend bestimmt.
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Substanz orale orientierende akute Toxizität A ) 250 mg/kg: 2 von
5 Tieren gestorben B ) 250 mg/kg: 0 von 5 Tieren gestorben C > 250 mg/kg: 0 von
5 Tieren gestorben Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen
sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen
Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien oder Lösungen bzw. Suspensionen
einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10
- 50 mg, und die Tagesdosis 100 - 200 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel A t-Thiomorpholino-3-chlor-5-methyl-isochinolin 23,3 g (0,11
Mol) 1,3-Dichlor-5-methyl-isochinolin (hergestellt nach G. Simchen u.a., Chem. Ber.
102, 3666 (1969), Schmelzpunkt: 1200C) werden mit 28,3 g (0,275 Mol) Thiomorpholin
in 110 ml trockenem Dioxan 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein, verteilt
den Rückstand zwischen Toluol und Wasser, trocknet die Toluolphase und dampft sie
ein. Der Rückstand wird aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
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Ausbeute: 22,7 g (72 % der Theorie), Schmelzpunkt: 134 - 13600.
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Auf analoge Weise werden erhalten: 1-Morpholino- 3- chlor-is ochinolin
Schmelzpunkt: 95 - 960C (aus Methanol) 1-Thiomorpholino-3,5-dichlor-isochinolin
Schmelzpunkt: 141 - 14300 laus Essigester) 1-Thiomorpholino-3,7-dichlJr-isochinolin
Schmelzpunkt: 124 - 12600 (aus n-Propanol) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-fluor-is ochinolin
Schmelzpunkt: 166 - 16800 (aus Essigester) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methoxy-isochinolin
Schmelzpunkt: 163 - 16500 (aus Essigester) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-nitro-isochinolin
Schmelzpunkt: 163 - 16500 (aus Essigester) (aus 1,3-Dichlor-5-nitro-isochinolin,
hergestellt nach M.D. Nair und S.R. Mehta, Indian J. Chem. 5, 403 (1967), Schmelzpunkt:
176 - 17700).
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Beispiel 1 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin Man
erhitzt 22,3 g (0,08 Mol) 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methylisochinolin und 34,4
g (0,4 Mol) wasserfreies Piperazin in 80 ml Diphenyläther 28 Stunden lang bei 1900C.
Anschließend werden Diphenyläther und überschüssiges Piperazin im Vakuum weitgehend
abdestiliiert. Der Rückstand wird mit Wasser und mit 8 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt. Das Monohydrochlorid fällt schwerlöslich aus; es wird abgesaugt, gewaschen
und getrocknet.
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Ausbeute: 29 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 289 - 2910C (aus
Wasser).
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C18H22C1 N4S (364,96) Ber.: C 59,26 H 6,90 N 15,35 Cl 9,71 s 8,78
Gef.: 59,10 7,15 15,40 9,80 8,86 UV - Maxima bei 370 nm (log t = 4,43) 300 nm (log
t = 4,26) 240 nm (log i = 3,89) Beispiel 2 1-Morpholino-3-piperazino-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen
mit Piperazin.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245 - 2470C (aus Wasser), Ausbeute:
26 % der Theorie.
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C17H23Cl N40 (334,86) Ber.: C 60,99 H 6,92 N 16,73 Cl 10,59 Gef.:
60,70 7,01 16,80 10,70
Beispiel 3 1-Morpholino-3-N-methylpiperazino-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen
in N-Methylpiperazin auf 200 0C.
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Schmelzpunkt: 130 - 131°C (aus Cyclohexan) Ausbeute: 41 % der Theorie
C18H24N40 (312,42) Ber.: C 69,20 H 7,74 N 17,96 Gef.: 69,40 8,00 17,80 Beispiel
4 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel
1 aus 1-Thiomorpholino-3,5-dichlorisochinolin und Piperazin durch Erhitzen in Diphenyläther
auf 200°C.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 273 - 275°C (aus Wasser) Ausbeute:
97 % der Theorie C17H22Cl2N45 (385,38) Ber.: C 52,97 H 5,76 N 14,54 Cl 18,41 s 8,32
Gef.: 53,20 6,69 14,26 18,25 8,38 Beispiel 5 1-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus l-Thiomorpholino-3;7-dichlorisochinolin und Piperazin
durch Erhitzen in Diphenyläther auf 200°C.
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Schmelzpunkt des Maleinates: 188 - 190°C (aus Äthanol)
Ausbeute:
85 % der Theorie.
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C21H25ClN04S (464,93) Ber.: C 54,26 H 5,42 N 12,06 Cl 7,63 S 6,86
Gef.: 54,60 5,58 12,32 7,81 7,06 Beispiel 6 1-Thiomorpholino-3-pinerazino-5-fluor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-fluor-isochinolin durch
30-stündiges Erhitzen mit Piperazin in Diphenyläther auf 2000 C.
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Schmelzpunkt: 213 - 2150C (aus Isopropanol).
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Ausbeute: 90 % der Theorie.
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Beispiel 7 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-methoxy-isochinolin durch 50-stündiges
Erhitzen mit Piperazin auf 190°C in Diphenyläther.
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Schmelzpunkt des Hemisulfates: 282 - 284°C (Zersetzung) (aus viel
Wasser).
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Ausbeute: 41 % der Theorie.
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C18H24N40S. 1/2 H2S04 (393,53) Ber.; C 54,94 H 6,40 N 14,24 Gef.:
54,80 6,33 14,05 Beispiel 8 1-Thiomorpholino-)-piperazino-5-nitro-isochinolin
Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 1-Thiomorpholino-3-chlor-5-nitro-isochinolin durch 5-stündiges
Erhitzen mit Piperazin in Dioxan auf 1000C.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 245 - 24700 (aus Wasser).
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Ausbeute: 53 % der Theorie C17H22ClN502S (395,93) Ber.: C 51,57 H
5,60 N 17,69 Cl 8,90 S 8,10 Gef.: 51,00 5,60 17,20 8,20 8,26 Beispiel 9 1-Thiomorpholino-3-N-acetylpiperazino-5-nitro-isochinolin
Zu einer Lösung von 82,5 g (0,229 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-nitro-isochinolin
in 750 ml Glykoldimethyläther gibt man unter Kühlen auf 20°C 35,7 g (0,35 Mol) Acetanhydrid
und anschließend 18,2 g (0,23 Mol) Pyridin. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur
nach, dampft im Vakuum ein, digeriert den Rückstand mit Wasser und kristallisiert
ihn aus n-Propanol um.
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Schmelzpunkt: 187 - 18900.
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Ausbeute: 86 % der Theorie.
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UV-Maxima (in Äthanol) bei 240 nm (log # = 4,29) 290 nm (log # = 4,21)
Infl. 340 nm (log # = 3,9 ) Beispiel 10 1- (1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazino-5-methyl-isochinolin
Zu einer Suspension von 28,5 g (0,078 Mol) 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methyl-isochinolin-hydrochlorid
in 160 ml 2n-Schwefelsäure tropft man bei OOC 8,4 g (0,086 Mol) 34,8 %ige Perhydrol
und rührt dann zwei Stunden bei 15 - 2000.
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Der Ansatz wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt
und mit Chloroform-Äthanol 3/1 erschöpfend extrahiert.
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Die organische Phase wird mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet,
eingedampft und der Rückstand aus 150 ml Isopropanol urakristallisiert.
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Ausbeute: 11,6 g (43 % der Theorie), Schmelzpunkt: 201 - 20300.
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C18H24N40S (344,49) Ber.: C 62,76 H 7,03 N 16,25 S 9,31 Gef.: 62,60
7,10 16,43 9,30 W-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,41) 305 nm (log # =
4,20) 370 nm (log # = 3,65) Beispiel 11 1- (1-Oxidothiomorpholino ) -3-piperazino-
5-chlor-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-chlor-isochinolin
in verdünnter Schwefelsäure durch Oxydation mit Perhydrol.
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Schmelzpunkt: 215 - 217°C (aus n-Propanol), Ausbeute: 31 g der Theorie.
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C17H21ClN4°S (364>91) Ber.: C 55,96 H 5,81 N 15,36 Cl 9,72 S 8,78
Gef.: 55,60 5,76 15,30 9,87 8,72 UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,35)
310 nm (log # = 4,21) 380 nm (log # = 3,64) Beispiel 12 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-7-chlor-isochinolin
Hergestellt
analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-7-chlor-isochinolin durch Oxydation
mit Perhydrol in Eisessig.
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Schmelzpunkt: 209 - 211°C.
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Ausbeute: 13 % der Theorie.
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UV-Maxima (in Äthanol) bei 245 nm (log # = 4,35) 310 nm (log # = 4,16)
380 nm (log # = 2,04) Beispiel 13 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-fluor-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-fluor-isochinolin
durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
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Schmelzpunkt: 213 - 2150C (aus n-Propanol/Petroläther).
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Ausbeute: 31 % der Theorie.
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C17H2lFN40S (348.46) Ber.: C 58,60 H 6,08 N 16,08 S 9,20 Gef.: 58,55
6,26 15,85 9,19 UV-Maxima (in Äthanol) bei 250 nm (log # = 4,36) 310 nm (log # =
4,16) 380 nm (log # = 3,16) Beispiel 14 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-methoxy-isochinclin
Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-methoxy-isochinolin-hemisulfat
durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
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Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Trihydrates: 151 - 1530C (Zersetzung)
(aus Isopropanol) Ausbeute: 36 % der Theorie.
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C 18H31ClN405S (451,00) Ber.: C 47,94 H 6,93 N 12,42 Cl 7,86 S 7,11
Gef.: 47,05 7,03 12,48 7,77 7,53 UV-Maxima (in Äthanol) bei 242 nm (log # = 4,28)
310 nm (log # = 4,16) 370 nm (log # = 2,93) Beispiel 15 1-(1-Oxidothiomorpholino)
-3-piperazino-5-nitro-isochinolin Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Thiomorpholino-3-piperazino-5-nitro-isochinolin-hydrochlorid
durch Oxydation mit Perhydrol in verdünnter Schwefelsäure.
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Schmelzpunkt des Maleinates: 231 - 2330C (aus Isopropanol) Ausbeute:
41 % der Theorie.
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C21H25N5O7S (491,5) Ber.: C 51,32 H 5,12 N 14,25 S 6,52 Gef.: 51,30
5,14 14,25 6,49 UV-Maxima (in Äthanol) bei 240 nm (log # = 4,31) 290 nm (log # =
4,17) Infl. 340 nm (log = 3,69) Beispiel 16 1- (1-Oxidothiomorpholino) -3-N-acetylpiperazino-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 1-(1-(Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-isochinolin
und Acetanhydrid.
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Schmelzpunkt: 135 - 1370C (aus Benzol) Ausbeute: 22 X der Theorie.
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Beispiel 17 1-Morpholino-3-N-formylpiperazino-is ochinolin Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 1-Morpholino-3-chlor-isochinolin durch Erhitzen mit Formylpiperazin.
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Schmelzpunkt: 121 - 1220C (aus Tetrachlorkohlenstoff/Cyclohexan).
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Ausbeute: 32 % der Theorie.
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Beispiel 18 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-acetylpiperazino-5-methyl-isochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino-3-chlor-5-methyl-isochinolin
durch Erhitzen mit N-Acetylpiperazin.
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Schmelzpunkt: 201 - 2020C (aus Isopropanol).
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Ausbeute: 65 % der Theorie.
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Beispiel 19 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-carbäthoxy-piperazino-5-methylisochinolin
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-5-methyl-isochinolin
durch Erhitzen mit N-Carbäthoxypiperazin.
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Scmelzpunkt: 227 - 2290C (aus n-Propanol).
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Ausbeute: 40 % der Theorie.
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Beispiel 20 1-(1-Oxidothiomorpholino) -3-N-methylpiperazino-5-methyl-isochinolin
0,70 g (2 m Mol) 1-(1-Oxidothiomorpholino)-
isochinolin, 0,18 g (4 m Mol) Ameisensäure und 0,17 g 40 %iges Formalin (2,2 m Mol)
werden in 10 ml Dioxan 2 Stunden gekocht.
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Anschließend wird der Ansatz im Vakuum eingedampft, der Rückstand
alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt durch Extraktion mit Essigester isoliert.
Nach Eindampfen wird der Rückstand aus 5 ml Benzol umkristallisiert.
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Schmelzpunkt: 180 - 1820C Ausbeute: 0,20 g (36 % der Theorie) Beispiel
21 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-N-methylpiperazino-5-methyl-isochinolin Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-chlor-5-methy1-isochinolin durch
Erhitzen mit N-Methylpiperazin.
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Schmelzpunkt: 181 - 183 C.
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Beispiel A Tabletten mit 30 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke
26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen
äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel B Dragees
mit 15 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin Zusammensetzung:
1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg MilchzuCker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen
äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein
Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.
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Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu
Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 40,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestellten
Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs
poliert.
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Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel C Ampullen mit 10 mg 1-(1-Oxidothiomorpholino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin
Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0
mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter
Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung
das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem
Wasser
auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen
in difusem Licht erfolgen.
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Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.
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Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.
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Beispiel D Tropfen mit 10 mg 1- (1-0xidothiomorp1'ino)-3-piperazino-5-chlor-isochinolin
Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0
mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,c Äthylalkohol 0,2 .I Polyäthylenglykol 0,1
ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in
Alkohol gelöst und die gleiche Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz
gelöst (Lösung 1).
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Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).
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Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung
1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.
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1 ml Tropflösung e 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und
Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen.