DE3218289A1

DE3218289A1 - Corticosteroid-synthese ueber metallorganische halogenierte acetylene

Info

Publication number: DE3218289A1
Application number: DE19823218289
Authority: DE
Inventors: Jerry Arnold 49001 Kalamazoo Mich. Walker
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1981-05-18
Filing date: 1982-05-14
Publication date: 1982-12-02
Also published as: IT8221290A0; GB2098614B; IT1152181B; US4342702A; FR2505847A1; GB2098614A; FR2505847B1; IT8221290A1; HU186020B; CH650517A5; JPS57193499A; NL8201875A

Description

t ·

,1

The Upjohn Company - Kalamazoo, {MI, USA)

PATENTANWÄLTE

Corticosteroid-Synthese über metallorganische halogenierte Acetylene

Dr.KM/dp . ^{42 455}

4.5.1982

Corticosteroid-Synthese über metallorganische halogenierte Acetylene

In den letzten wenigen Jahren wurden 17-Ketosteroide wesentlich leichter erhältlich als Ausgangsmaterialien für Corticosteroid- Synthesen aufgrund der Entdeckung einer Mischung von Mikroorganismen, welche die C₁ -Seitenkette von verschiedenen Steroidsubstraten spalten. Siehe dazu beispielsweise die US-PS Nrn. 4 035 236, 3 684 657 und 3 759 791.

In der US-PS Nr. 4 041 055 wird ein Verfahren zur Herstellung von 17a-fiydroxyprogesteron und zur Herstellung von Corticosteroiden aus 17-Ketosteroiden geoffenbart.

Der erste Schritt besteht in der Addition einer zwei Kunststoffatome umfassenden Einheit durch Bildung eines Ethisterones. Anschliessend erfolgt (1) Umsetzung mit Phenylsulfenylchlorid um ein Allensulfoxid zu bilden, (2) eine Michael-Addition zur Bildung eines Sulfoxides, (3) eine ■ Umsetzung mit einem Thiophilen und (4) Umsetzung mit einer Persäure, wodurch man die 17a,21-Dihydroxy-20-ketocorticosteroidseitenkette erhält.

In der US-PS Nr. 4 216 159 wird ein Verfahren zur Umwandlung eines 17-Ketosteroides in das entsprechende 16-ungesättigte-21-Hydroxy-20-ketosteroid beschrieben, indem man mit einem lithinierten Chlorvinylether umsetzt. Das Ziel des genannten Patentes ist die Herstellung von Δ -C₉₁ Steroiden, welche benutzt werden können, um Corticosteroide mit funktionellen Gruppen in der C₁ ,.-Stellung herzustellen.

Das erfindungsgemässe Verfahren benützt keiner-

lei lithinierte Chlorvinylether und es werden keine Δ - -C₂, Steroide hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist ähnlich zu demjenigen der US-PS Nr. 4 041 055 und zwar dahingehend, dass ein 17-Ketosteroid in das entsprechende Corticosteroid übergeführt wird, dies erfolgt aber auf verschiedenen synthetischen Wegen.

Die basenkatalysierte Isomerisierung von ß, γ zu α,β-ungesättigten SuIfoxiden ist gut bekannt und siehe dazu J.Am.Chem.Soc. 86, 3840 (1964).

Die Erfindung wird nunmehr anhand der Formelschemata A-C näher erläutert.

Es wird ein Verfahren zur Herstellung von 21-Halo gen-allen-sulfoxid der Formel V beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 17a-Halogenethinylsteroid der Formel II mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel R-S-X (IV) umsetzt.

Ebenso wird ein Verfahren beschrieben zur Herstellung eines Sulfoxides der Formel VI, welches darin besteht, dass man (1) ein 21-halogeniertes Aliensulfoxid der Formel V mit einer Base umsetzt, welche aus der Gruppe OR und SR_ ausgewählt wird und man (2) mit einer Säure ablöscht.

Darüber hinaus wird ein 21-halogeniertes Allensulfoxid der Formel V beschrieben.

Die 17-Ketosteroid Ausgangsmaterialien sind dem Fachmann gut bekannt oder sie können leicht aus bekannten Verbindungen nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, wie dies dem Fachmann bekannt ist. Beispielsweise sind die Δ ' -17-Ketosteroide bekannt und siehe dazu beispielsweise die US-PS Nr. 2 902 410 und dort

2 -

insbesondere Beispiel 1. Die : Δ ' -17-'

Ketosteroide sind bekannt und siehe dazu das US-P Nr. 3 441 559 und dort insbesondere Beispiel 1. Die 6cx-Fluor-17-ketosteroide sind bekannt und siehe dazu die US-PS Nr. 2 838 492 und dort insbesondere die Beispiele 9 und 10. Die 6a-Methyl-17-ketosteroide sind bekannt, siehe dazu die US-PS Nr. 3 166 551 und dort insbesondere Beispiel Zu diesem Problemkreis siehe ebenso die US-PS Nrn. 2 867 und 3 065 146.

Die 16ß-Methyl-17-ketosteroide können leicht aus den entsprechenden 17-Ketosteroiden hergestellt werden, indem man Verfahrensweisen anwendet, wie sie z.B. in den US-PS Nrn. 3 391 169 (Beispiele 75,76), 3 704 253 (Spalte 2 und Beispiele 1-3) und 3 275 666 beschrieben sind.

In den Formelschemata A und B wird die vorliegende Erfindung näher erläutert.

Formelschema A

. /II.

Ri6

oder

(Π)

(in)

■ + R₂₂-S-X

R₁₁ (IV)

(V)

Formelschema B

CH-S-R₂₂

(VI)

(VII) (VIII)

(IX)

. /13.

Im Formelschema A wird die Addition eines metallorganischen halogenierten Acetylenes der Formel

Metall - C Ξ c - A (II)

an ein geschütztes 17-Ketosteroid · (Ia-Ie) beschrieben, wodurch man das entsprechende 17a-halogenierte Ethinylsteroid (III) jeweils erhält, welches anschliessend in das 21-halogenierte Allensulfoxid (V) übergeführt wird.

Das 17-Ketosteroid wird üblicherweise in der C-3-Stellung geschützt, bevor man mit einem metallorganischen halogenierten Acetylen (II) umsetzt. Es ist jedoch dem Fachmann bekannt, dass in manchen Fällen die Reaktion ohne Einführung einer Schutzgruppe ausgeführt werden kann. Siehe dazu "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Fried, Vol.11, Seite 136. Die Verwendung von geschützten Derivaten ist im allgemeinen und in den Fällen anwendbar für einen weiten Bereich von 17-Ketosteroiden. Die Androst-4-en-3,17-dione werden als 3-Enolether (Ia), 3-Enamin (Ib) oder Ketal (Ic) geschützt und siehe dazu das Formelschema C, wobei R_ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen ist, und wobei gewährleistet ist, dass im Falle des Ketals die R₃-Gruppen miteinander verbunden sein können, um ein Ethylenketal zu bilden; R ' und R " sind gleich oder voneinander verschieden und bedeuten Alkylgruppen mit 1.bis und mit 5 Kohlenstoffatomen. Die Enolether (Ia) werden nach Verfahrensweisen hergestellt, die dem Fachmann gut bekannt sind, siehe dazu beispielsweise J.Org.Chem. 26, 3925 (1961), "Steroid Reactions", Herausgeber: Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, Seiten 42-45 und US-PS Nr. 3 516 991 (Präparation 1). Die 3-Enamine (Ib) werden ebenso nach Ver-

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fahrensweisen hergestellt, welche nach dem Stand der Technik gut bekannt sind/ siehe dazu beispielsweise die US-PS Nr. 3 629 298 und "Steroid Reactions", loc.cit., Seiten 49 53. Die Ketale (Ic) werden ebenso nach gut bekannten Verfahrensweisen hergestellt, siehe dazu "Steroid Reactions", loc.cit., Seiten 11-14. Die Androsta-1,4-dien-3,17-dione werden als die 3-Dialkylenamine (Id) oder als Ketal (Ie) geschützt, siehe dazu Formelschema C.

Formelschema C

(Ia)

(Ib) (Ic)

R₃O

(Id)

(Ie)

10

In Formelschema A kann die Verbindung der Formel (Ia) ersetzt werden durch irgendeine Verbindung der Formel (Ib oder Ic), die alle nach dem erfindungsgemässen Verfahren die entsprechende Zwischenproduktverbindung der Formel (III) jeweils ergeben und das gleiche 21-halogenierte Allensulfoxid der Formel (V). Gleicherweise können bei Δ Steroiden Verbindungen der Formel (Id) ersetzt werden durch Verbindungen der Formel (Ie), welche aufgrund des erfindungsgemässen Verfahrens das entsprechende Zwischenprodukt der Formel (III) ergeben.·

Metallorganische halogenierte Acetylene der Formel

Metall - C = C - A (II)

in' welchen das Metll ein Natrium, Kalium oder Lithiumatom und A ein Fluoratom, Chloratom oder Bromatom ist, sind be-

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kannt. Siehe dazu beispielsweise "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Fried, Vol. II, Seite 136. Es ist bevorzugt, dass das Metall Lithium ist und A kann ein Bromoder Chloratom sein. Es ist insbesonders bevorzugt, dass A ein Chloratom ist und Lithium-Chloracetylen ist bekannt, siehe dazu Fried, Seite 138.

Die Ethinylierung von geschützten 17-Ketosteroiden (Ia-Ie) unter Verwendung von metallorganischen, halogenierten Acetylenen (II) zur Herstellung von 17a-Halogenethinylsteroiden der Formel (III) ist bekannt, siehe dazu das Werk von Fried, wie es bereits oben zitiert wurde.

Im Formelschema A wird die Sulfenylierung der 17 -Halogenethinylsteroide (III) beschrieben zur Herstellung des Sulfoxides (V), indem man als Sulfenylierungsmittel R-S-X (IV) anwendet, wobei in dieser"Formel R eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder 1 bis und mit 3 Nitro oder Trifluormethylgruppen, mit Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen oder mit Gruppen der Formel ~^N"" (^Ri 22* 2' wobei in dieser Formel R₁₀₀ eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe oder eine Phthalimidgruppe ist. Es ist bevorzugt, dass R₀ eine Phenylgruppe ist. Die Gruppe X ist ein Chlor- oder Bromatom oder eine Phenylsulfongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe, und es ist bevorzugt, dass X ein Chloroder Bromatom ist und es ist insbesonders bevorzugt, dass X ein Chloratom ist.

Die geeigneten substituierten Sulfenylierungsmittel (IV) werden hergestellt, die dem Fachmann durchaus

gut bekannt sind. Beispielsweise wird Sulfurylchlorid einem Thiol zugesetzt, welches vorher in einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff gelöst worden war. Siehe· dazu Chem.Reviews, 39, 269 (1946) auf Seite 279 μηα US-PS Nr. 2 929 820.

Die Sulfenylierungsreaktion wird in einem nichtpolaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, Chloroform, Ether oder Methylenchlorid ausgeführt. Die Reaktion wird ausgeführt in Anwesenheit von mindestens equimolaren Mengen einer tertiären Aminbase wie z.B. Triethylamin oder Pyridin Im Falle von Triethylamin wird dieses vorzugsweise im Ueber schuss angewandt. Jeder überschüssige Base dient als zusätzliches Lösungsmittel für die Reaktionsmischung. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa -15⁰C und 0⁰C ausgeführt, aber sie schreitet auch in geeigneter Weise in einem Temperaturbereich zwischen -80⁰C und +25⁰C vor. Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer inerten trockenen Gasatmosphäre, wie z.B. unter Stickstoff, Argon oder Kohlenstoffdioxid ausgeführt. Das substituierte Sulfenylhalogenid (IV) wird tropfenweise der Reaktionsmischung zugesetzt. Nach der Zugabe des substituierten SuI-fenylierungsmittels zu der Reaktionsmischung, wird das Kühlungsbad entfernt und die Temperatur wird auf etwa 20⁰C ansteigen gelassen, obwohl die Temperatur im Bereich von etwa -30⁰C bis etwa +25⁰C liegen kann. Das überschüssige substituierte Sulfenylierungsmittel wird sodann mit einem geeigneten Löschmittel abgelöst, wie z.B. mit Wasser, Cyclo hexen, verschiedenen Alkoholen wie z.B. Methanol und Ethanol oder mit Aceton. Die Reaktionsmischung wird sodann mit verdünnter Säure, wie z.B. normaler Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure und ähnlichem ge-

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waschen. Die Konzentration der angewandten Säure ist nicht kritisch. Die überschüssige Säure wird mit Hilfsmitteln, die dem Fachmann gut bekannt sind entfernt, wie z.B. mit Natriumbicarbonat. Das Lösungsmittel wird sodann entfernt und das Produkt kann nach üblichen Aufarbeitungsverfahren erhalten werden.

Das 21-Halogenallensulfoxid (V) wird in das entsprechende SuIfoxid (VI) übergeführt, indem man mit Base umsetzt. Mindestens eine equivalente Base oder ein Anion, wie z.B. ~OR₂₀ oder ~SR_2Q wird angewandt, wobei in dieser Formel R_2n eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe ist. Bevorzugte Basen sind Methoxyd, Ethoxid oder Phenoxid. Methoxid ist am meisten bevorzugt. Die Reaktion erfordert ein polares Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder ähnliches, um mit einer guten Geschwindigkeit abzulaufen. Die Reaktion läuft auch in alkoholischen Lösungsmitteln ab, aber dort sehreitet sie wesentlich langsamer vor.

Das Sulfoxid (VI) kann aus der obigen Reaktionsmischung nach Ablöschen und normale Aufarbeitung isoliert werden, jedoch ist es vorzuziehen das Sulfoxid (VI) nicht zu isolieren, sondern sofort den nächsten Reaktionsschritt, nämlich die Umwandlung des Sulfoxid (VI) in das entsprechende 20-ungesättigte Steroid (VII) an Ort und Stelle auszuführen. Wenn jemand wünscht das Sulfoxid zu isolieren, so wird eine equivalente Base angewandt und bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wie dies mittels Dünn-Schichtchromatographie bestimmt wird, wird die Reaktion abgelöscht, indem man eine schwache Säure zufügt und man

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arbeitet nach gut bekannten Verfahrensweisen auf.

Wenn man der bevorzugten Arbeitsweise folgt ohne Isolation des Sulfoxides (VI), dann werden 1,5 - 2,0 equivalente Base angewandt. Zusätzlich ist das bevorzugte Lösungsmittelsystem Tetrahydrofuran-Aceton-Methanol. Aceton wirkt sowohl als Lösungsmittel als auch als Thiophile. Das 21-Halogenallensulfoxid (V) wird auf etwa 0⁰C gekühlt und es wird die Base zugeführt und sodann bildet sich das SuI-foxid (VI) sehr schnell in etwa 5 Minuten. Die Mischung wird auf 20-40⁰C erwärmt und insbesondere bevorzugt auf 25-30⁰C und man rührt während 6-20 Stunden und löscht sodann mit Säure ab.

Das SuIfoxid der Formel (VI) existiert in Form von vier Isomeren, wovon nur eines ausschliesslich das erwünschte 20-ungesättigte Steroid (VII) ergibt und der Rest ergibt eine Mischung der 20-ungesättigten Steroide der Formel (VII) und der unerwünschten 17ß-Hydroxysteroide. Es sind jedoch anscheinend diese vier isomeren Verbindungen miteinander im Gleichgewicht und das am meisten reaktive Isomer ergibt das erwünschte 20-ungesättigte Steroid der Formel (VII). Die basenkatalysierte Isomerisierung von ß, γ zu α,ß-ungesättigten SuIfoxiden ist gut bekannt und siehe dazu J.Am.Chem.Soc. 86, 3840 (1964). Dementsprechend ist es erwünscht ein polares Lösungsmittelsystem in Anwesenheit von Base anzuwenden, um dauernd die unerwünschten drei Isomeren ins Gleichgewicht mit dem erwünschten Isomeren zu setzen und dieses wird nachgebildet, wenn es in das gewünschte 20-ungesättigte Steroid der Formel (VII) übergeführt wird.

Während der Reaktion, bei welcher die Umwandlung des SuIfoxid der Formel (VI) in die entsprechende 20-unge-

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sättigte Steroidverbindung der Formel (VII) bewirkt, ist es notwendig, die Einheiten der Formel R₂₂~^S abzufangen. Dementsprechend wird bei dieser Reaktion die Anwendung von Thiophilen notwendig. Das Thiophile darf nicht nukleophil sein oder die Z-Gruppe wird verloren. Geeignete Thiophile sind beispielsweise Ketone (Aceton), 3-Pentanon> Cyclohexanon, 1-(Phenylthioaceton, 2,4-Pentandion und ähnliche), Phosphite (Trimethylphosphit), Mesityloxid, Dimethylmalonat, 2,6-di-tertiär-butylphenol, Ethylvinylether und Dihydropyran. Ketone sind bevorzugt und Aceton ist das bevorzugte Keton.

Das 20-ungesättigte Steroide der Formel (VII) wird in die entsprechende 21-halogenierte Steroidverbindung der Formel (VIII) übergeführt, indem man mit wässriger Säure (p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) hydrolysiert. Wässrige Chlorwasserstoffsäure in Methylenchlorid ist bevorzugt. Das 21-halogenierte Steroid der Formel (VIII) wird in die entsprechende Corticosteroidverbindung der Formel (IX) übergeführt, gemäss dem Verfahren nach US-PS Nr. 4 041 055 und siehe da Spalte 15, Zeilen 39-56. Wenn der Substituent in der C_?1-Stellung Chlor ist anstelle von Brom, kann Kaliumiodid als Katalysator angewandt werden. Das bevorzugte Anion ist Acetat.

Die 21-Acyloxy-17a-hydroxy-2-keto-Endprodukte der Formel (IX) sind nützliche pharmakologisch aktive Steroide und sie sind nützlich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen pharmakologisch aktiven Corticosteroiden. Beispielsweise ist 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion 21-Acetat (IX), nämlich die Verbindung die in Beispiel 6 hergestellt wurde, ein wichtiges Zwischenpro-

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dukt in der Corticosteroidsynthese, das dadurch deutlich wird, dass in den US-PS Nm. 3 444 559 (Beispiele 2, 8 und 9) und 4 041 055 (Beispiel 66 und Ansprüche 91 und 92) diese Verbindung geoffenbart und ihre Herstellung beansprucht wird.

Die in der Folge gegebenen Definitionen und Erklärungen gelten für die gesamte vorliegende Patentanmeldung, einschliesslich der Beschreibung und den Patentansprüchen .
Alle Temperaturen werden in ⁰C angegeben.

Die Abkürzung TLC bedeutet Dünnschichtchromatographie.

Die Abkürzung THF bedeutet Tetrahydrofuran.

Die Abkürzung DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid. Die Abkürzung DMF bedeutet Dimethylformamid.

Die Abkürzung p-TSA bedeutet. p-Toluolsulfonsäure.

NMR bezeichnet die kernmagnetische Protonenresonanzspectroskopie und die chemischen Verschiebungen werden in ppm (S) bei absteigendem Feld relativ zu Tetramethylsilan angegeben.

Die Abkürzung TMS bedeutet Tetramethylsilan.

Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, wird das Lösungsmittelverhältnis im Volumen pro Volumen (v/v) angegeben.

A ist ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom.

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, wobei gewährleistet ist, dass im Falle der Ketale (IIIc und HIe) die R -Gruppen miteinander verbunden

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sein können, um das Ethylenketal zu bilden.

In den Formeln bedeutet Metall Lithium, Natrium oder Kalium.

R_' ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.

R " ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen.

R_ ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom

oder eine Methylgruppe.
R_ ist ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe oder eine Grupperiung der Formel -OSi(R)- oder nichts.

R₁₁ bedeutet [H], [H,H], [H, ß-OH], [H, BO-Si(R)₃]

oder [0].
* R₁^ ist ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-

Xb

gruppe.

R„_n ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe.

R ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 5 Kohlenstoffatomen, eine Trichlormethylgruppe, eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, die mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder mit 1 bis 3 Nitro oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder mit Aralkylgruppen mit 7 bis und mit 12 Kohlenstoffatomen oder mit Gruppierungen der Formel -N-(R_{1 o}) oder mit Phthalimid.

R- ist eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phthalimidgruppe.

X ist ein Chloratom oder ein Bromatom, eine Phe-

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nylsulfpngruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe.

Z ist -OR₂₀ öder -SR₂₀-

Das Symbol bedeutet, dass die so gebundene Gruppe entweder in α- oder ß-Konfiguration vorliegen kann.

Das Symbol ...... bedeutet eine Einfach- oder Doppelbindung.

Wenn der Ausdruck "Alkyl mit bis und mit

Kohlenstoffatome" verwendet wird, dann umfasst dieser Aus-IQ druck auch isomere Formen falls solche existieren.

Es wird angenommen, dass der Fachmann ohne weitere Erklärungen, unter Verwendung der vorangegangenen Beschreibung, die vorliegende Erfindung in vollem Umfange ausführen kann. In den folgenden Beispielen werden bevorzugte spezifische Ausführungsformen näher beschrieben und sie dienen deshalb nur zur Illustration des Erfindungsgedankens ohne denjenigen in irgendeiner Weise einzuschränken .

Beispiel 1

Herstellung von 17a-(Chlorethinyl)-17ß-hydroxyandrosta-4,9(ll)-dien-3-on (III)

1,2-Dichlorethylen (18 ml) und trockenes Tetrahydrofuran (100 ml) werden auf -3O⁰C unter einem Stickstoffstrom gekühlt. n-Buty1lithium (1,6M, 76 ml) wird tropfenweise während 50 Minuten zugefügt. Die Mischung (II) wird auf -20⁰C gebracht und man rührt während vier Stunden. 3ß-Hydroxyandrosta-3,5,9(11)-trien-3-on 3-Methylether (Ia, US-PS Nr. 3 516 991, 10 g) wird in einem Zuge zugeführt. Die Mischung wird bei -20bis -30⁰C während 1,5 Stunden gerührt und sodann wird abgelöscht, indem man tropfenweise eine wässrige Chlorwasserstoffsäurelösung (6 N, 10,5 ml)

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• au.

zufügt. Die Mischung wird auf 20-25°C erwärmt und während 15 Stunden gerührt. Es werden 200 ml Wasser zugefügt und die Mischung wird mit Essigsaureethyxester (2 χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser zurückgewaschen (50 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhielt. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform zeigte folgende Signale: 0,87, 1,37, 5,60 und 5,77 S.

Beispiel 2

Herstellung von 21-Chlor-2-(phenylsulfinyl)-pregna-4,9(11),17(20),20-tetraen-3-on (V)

17a-(Chlorethinyl)-17ß-hydroxyandrosta-4,9(11)-dien-3-on (III, Beispiel 1, 500 mg) und Triethylamin (0,81 ml) werden auf -15 bis -2O⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt und eine Lösung aus Phenylsulfenylchlorid (IV, 250 mg) in Methylenchlorid (0,7 ml) wird tropfenweise zugefügt. Nachdem man während einer Stunde gerührt hatte, wird die Mischung auf etwa O⁰C gebracht und man fügt Aceton (0,5 ml) zu. Die so erhaltene Mischung wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und man extrahiert mit Methylenchlorid (2 χ 15 ml). Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen (20 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 210-213⁰C erhält. Das NMR-Spektrum, aufgenommen in- Deuterochloroform ergab die folgenden Signale: 1,02, 1,04, 5,55, 5,77 und 7,3-7,8 <£.
Beispiel 3

Herstellung von 21-Chlor-20-methoxy-21-(phenylsulf inyl) pregna-4 ,9 (11),17(20)-trien-3-on (VI)

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21-Chlor-21-(phenylsulfinyl)pregna-4,9(11) ,17-(20),20-tetraen-3-on (V, Beispiel 2, 100 mg) und 1 ml Tetrahydrofuran werden aufgeschlämmt und man kühlt auf 0-5⁰C • unter einer Stickstoffatmosphäre. Natriummethoxid in Methanol (25%, 0,05 ml) wird unter Rühren zugefügt. Die Mischung wird während einer Stunde gerührt und sodann mit Wasser (10 ml) abgelöscht. Die Mischung wird mit Essigsäureethylester (2 χ 15 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser zurückgewaschen (10 ml), über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die erwünschte Verbindung erhielt. Beispiel 4

Herstellung von 21-Chlor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9 (11) , 20-trien-3-on (VII.)

Zu einer Lösung von 21-Chlor-20-methoxy-21-(phenylsulf inyl)pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on (VI, Beispiel 3, 100 mg) in 2 ml Tetrahydrofuran, 0,45 ml Methanol und 0,3 ml Aceton bei 0⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre, wird eine Lösung aus Natriumhydroxid (5 N, 0,04 ml) zugegeben. Die Mischung wird auf 20-25⁰C erwärmt und man lässt während 24 Stunden rühren. Die Mischung wird sodann in eine Mischung aus Wasser (25 ml) und Methylenchlorid (10 ml) eingegossen. Die Schichten werden abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid (2 χ 5 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man die gewünschte Verbindung erhält.

Beispiel 5

Herstellung von 21-Chlor-17cc-hydroxypregna-4 ,9-(ll)-dien-3,20-dion (VIII)

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21-Chlor-17a-hydroxy-20-methoxypregna-4,9(11),20-trien-3-on (VII, Beispiel 4, 1,0 g), 4 ml Tetrahydrofuran, 4,9 ml Aceton und 1,4 ml Methanol werden miteinander vermischt. Wässrige Chlorwasserstoffsäure (6 N, 0,44 ml) wird zugefügt und die so erhaltene Aufschlämmung wird während 1,5 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Die Mischung wird auf 20-25⁰C gekühlt und mit Hexan (3 ml) verdünnt. Die Feststoffe werden durch Filtration isoliert und man wäscht mit Hexan/Ethylester (85/15, 13 ml) wodurch man die erwünschte Verbindung erhält.

Beispiel 6

Herstellung von 17a,21~Dihydroxypregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat. (IX)

21-Chlor-17a-hydroxypregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion (VIII, Beispiel 5, 1,0 g), wasserfreies Kaliumacetat (340 mg), Kaliumjodid (114 mg), wasserfreier Aceton (7,5 ml) und Methylenchlorid (2,5 ml) werden miteinander aufgeschlämmt und man erhitzt auf 70⁰C (unter Abschluss gegenüber der Atmosphäre und deshalb unter leichtem Ueberdruck) während 5-7 Stunden. Die Reaktionsmischung wird auf 20-25⁰C gekühlt und das Methylenchlorid wird unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 3,5 ml Aceton zugefügt und anschliessend 1,5 ml Wasser. Die Mischung wird auf etwa 70⁰C während 30 Minuten erwärmt und sodann auf O⁰C für zwei Stunden lang abgekühlt. Das Produkt wird durch Filtration isoliert und sodann mit Wasser (5 ml) und schliesslich mit wässriger Acetonlösung (80%, 5 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen wird die erwünschte Verbindung erhalten. Das NMR-Spektrum aufgenommen in Deuterochloroform zeigt die folgen-

den Signale: 0,64, 1,33, 2,18, 4,97, 5,56 und 5,75 S.

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Claims

Patentansprüche 1. 21-Halogenallensulfoxide der allgemeinen Formel:

Rn

worin bedeuten

A ein Fluor-, Chlor- oder .Bromatom; 20 R_c ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine Methyl-

gruppe;

Rq₁ welches auch fehlen kann, ein Wasserstoff- oder Fluoratom, eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe 25 der Formel -OSi(R)₃;

^1 DO ' [H,h], £Ή, /3-OhU, 0*,ß-O-Si (R)₃I oder [Vj; 30 16 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe;

i2 eine Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en),

eine Trichlormethvlgruppe, eine Phenylgruppe, eine mit 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende(n) Substituenten

³⁵ oder 1-3 Nitro- oder Trifluoromethylgruppen substi

tuierte Phenylgruppe, eine Aralkylgruppe mit 7-12 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der Formel

-N-(R₁₂₂J₂ mit R₁₂2 gleich einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatom(en), einer Phenylgruppe oder einer Phthalimidgruppe, oder eine Phthalimidgruppe;

daß sich die jeweilige Gruppe in ofc- oder $-Konf iguration befindet und

eine Einfach- oder Doppelbindung.
2. 21-Halogenallensulfoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet/ da.
stoffatom steht.

kennzeichnet/ daß in der Formel R,- für ein Wasser-
3. 21-Halogenallensulfoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel R₁₆ für ein Wasserstoff atom steht.
4. 21-Halogenallensulfoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R_Q fehlt und R₁₁ für Γη""| steht, so daß im Ring C eine 4 'Funktionalität gegeben ist.
5. 21-Halogenallensulfoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A für ein Chloratom-

steht.
. ■ .
6. 21-Halogenallensulfoxid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel R₂₂ für eine Phenylgruppe steht.
7. 21-Chlor-21-(phenylsulfinyl)pregna-4,9(11),17(20) ,20-tetraen-3-on.

3218283
8. Verfahren zur Herstellung von 21-Halogenaliensulfoxiden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Tteic-Halogenethynylsteroid der allgemeinen Formel:

(III)

worin A,

die in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Sulfenylierungsmittel der Formel:

(IV)

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und X für ein Chlor- oder Bromatom, eine Phenylsulfongruppe, eine Phthalimidgruppe oder eine Imidazolgruppe steht, reagieren läßt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Sulfenylierungsmittel der angegebenen Formel verwendet, worin R₃₃ für eine Phenylgruppe steht und X ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem 17ifc-Halogenethynylsteroid der Formel III ausgeht, worin R_ß für ein Wasserstoffatom steht.
11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem'ΙΤβώ-Halogenethynylsteroid der

,. Formel III ausgeht, worin R.,- für ein Wasserstoffb Ib

atom steht.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem 17^-Halogenethynylsteroid der

_in Formel III ausgeht, worin R_Q fehlt und R₁ für

9(11) IeJ steht, so daß im Ring C eine /[ Funktionalität gegeben ist.
13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 21-Chlor-21- (phenylsulf.inyl)pregna-4,9 (II) , 17(20),20-tetraen-3on herstellt.
14. Verfahren zur Herstellung von SuIfoxiden der allgemeinen Formel:

20

(VI)

25

worin A, R_g, Rg, R₁₁/ ^R16' ^R22'
Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z für -OR₂₀ oder ~SR_2Q mit R__Q gleich einer Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatom(en) oder einer Phenylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man 1. ein 21-HaIo-

genallensulfoxid der allgemeinen Formel 35

(V)

worin die verschiedenen Reste die angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Base

OR₂₀ bzw.

mit R in der angegebenen Bedeutung reagieren läßt und 2. das Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Methoxid , Ethoxid·. oder Phenoxid verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet/ daß man 1,0 Äquivalentbase verwendet.
17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Ameisensäure verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem 21-Halogenallensulfoxid der Formel V ausgeht, worin R, für ein Wasserstoffatom steht.
19. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch aekennzeichnet, daß man von einem 21-Halogenallensulfoxid der Formel V ausgeht, worin R.. für ein Wasserstoffatom

1 ο

steht.
20. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man von einem 21-Halogenallensulf.oxid der Formel

V ausgeht, worin R_g fehlt und R .. für pfj steht,

so di

ist.

so daß im Ring C eine Λ Funktionalität gegeben