DE1543282C3 - 9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten - Google Patents

9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten

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DE1543282C3
DE1543282C3 DE19651543282 DE1543282A DE1543282C3 DE 1543282 C3 DE1543282 C3 DE 1543282C3 DE 19651543282 DE19651543282 DE 19651543282 DE 1543282 A DE1543282 A DE 1543282A DE 1543282 C3 DE1543282 C3 DE 1543282C3
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Engbert Härmen; Westerhof Dieter; Schöler Hendrik Frederik Louis; Weesp Reerink (Niederlande)
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Description

H1C
IO
15
20
in welcher Formel R21, X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 6,3-Methylverbindung mit einer Säure, wie Salzsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Dioxan, isomerisiert;
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2-J
in welcher Formel R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro- oder 3-Keto-l,4,6-trisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und X1 und X2 die vorstehend erwähnte Bedeutung haben, mit einem Alkaliacylat behandelt, wonach gegebenenfalls die gebildete 21-Acyloxygruppe verseift wird.
11. Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9 als Wirkstoff enthalten, der mit für therapeutische Benutzung geeigneten festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in diesen gelöst oder dispergiert ist.
Die Erfindung bezieht sich auf neue 9/f,10«-Steroide der allgemeinen Formel
H1C
CH2 R21
H3C
40
45
in der R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Keto-l,4,6-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe ist; R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist; R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist; X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist; X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, mit Ausnahme der Kombination: R3 ist eine Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe, und R6 ist.ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Wenn R3 eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrogruppe darstellt, ist die Alkoxygruppe vorzugsweise eine aliphatische oder gemischt aliphatisch-aromatische oder eine alicyclische Alkoxygruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, ζ. B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, tert.Butoxy-, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy- oder Benzyloxygruppe.
Wenn R3 eine Acyloxygruppe ist, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Monocarbonsaure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ζ. Β. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure.
Wenn R21 eine Acyloxygruppe darstellt, so ist diese Gruppe vorzugsweise die Acyloxygruppe einer aliphatischen Mono-, Di- oder Tricarbonsäure mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen oder die Acyloxygruppe einer gemischt aliphatisch-aromatischen Carbonsäure. Als Beispiel dieser Acyloxygruppen seien erwähnt die Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppe und die Acyloxygruppen von Malonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Stearinsäure, Palmitinsäure.
Es sei bemerkt, daß die stereochemische Konfiguration des Steroidskelettes der erfindungsgemäßen Verbindungen an den Kohlenstoffatomen 8, 9, 10, 13 und 14 die gleiche ist wie die des Dihydroisolumisterons. Cast el Is u.a. (Proc. Chem. Soc. 1958, S. 7) haben nachgewiesen, daß diese letzte Verbindung die Konfiguration 8/i, 9/i, 10«, 13/*, 14« hat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als »9ß,\0n-Steroide« bezeichnet, um anzugeben, an welchen Kohlenstoffatomen (9 und 10) die Stereo-Konfiguration von derjenigen der normalen Steroide abweicht und in welchem Sinne (9//,10<ί im Gegensatz zur
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IO
9a,10/*-Konfiguration der normalen Steroide). Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine besondere pharmakologische Wirkung.
Insbesondere haben sie eine hormonale Wirkung. Die Verbindungen sind im allgemeinen progestativ wirksam. Namentlich 16a,17a-Isopropylidendioxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion ist oral und parenteral progestativ, nicht androgen, nicht östrogen, es induziert Deciduomata, es hält die Schwangerschaft aufrecht, insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung einer östrogen wirksamen Verbindung, und hemmt die Ovulation. Die Verbindung 16a,17a-Isopropyliden-' dioxy-9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion hat qualitativ die gleichen Eigenschaften wie die vorstehende Verbindung. Weiter sind sowohl 9/^,1 Oa-Pregna-4,6-dien-3,20 - dion - [16a,17a-d] - Ta - phenyl - 2'ß - methyll',3'-dioxolan als auch 16a- 17«-(l'«-(2"-Furyl)-äthylendioxy)-9/f, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion oral und parenteral progestativ wirksam.
Als Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen seien erwähnt:
16«, 17a-1 sopropylidendioxy-9/f, 1 Oa-pregn-
4-en-3,20-dion,
16a-17a-Isopropylidendioxy-9//, 1 Ou-pregna-
4,6-dien-3,20-dion,
9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[l 6a, 17a-d]-
2'u,phenyl-2'#-methyl-l'3'-dioxolan, 16a-17a-( l'«-(2"-Furyl)-äthylendioxy)-
9ß, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 6a-Methyl-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion, 6/i-Methyl-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregna-3,5-dien-20-on, 6-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 1 Oa-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 6-Fluoro-16α, 17a-isopropylidendioxy- 9 β, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion;
F. 187,5 bis 188,50C,
16a,17a-Isopropylidendioxy-9//,10f/-pregna-
l,4,6-trien-3,20-dion,
6-Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9/U0a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 21 -Acetoxy-16«, 17a-isopropylidendioxy-
9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 21 -Acetoxy-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion, 6/y-Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy- 9ß, 1 Oa-pregna-1 ^-dien-S^O-dion,
F. 208,5 bis 209° C,
6-M ethyl-16α, 17a-isopropylidendioxy-
9/i,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion, 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9ft 10a-pregna-
1,4-dien-3,20-dion,
6/i,Chlor-16a, 17a-isopropylidendioxy-
9ß, 1 Oa-pregna-1,4-dien-3,20-dion, 6ß- Fluor-16a, 17a-isopropylidendioxy- 9ß, 10a-pregn-4-en-3,20-dion;
F. 170 bis 170,5° C.
6-Halo- oder einer 6-Methylgruppe in ein 9a,10/i-Steroid Verfahren in Frage, die im allgemeinen auch zum Einführen dieser Gruppen oder Substituenten in die entsprechenden Stellungen bei normalen Steroiden Anwendung finden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich insbesondere dadurch herstellen, daß:
a) eine Verbindung der Formel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß den für die Herstellung ähnlicher Verbindungen brauchbaren Verfahren herstellen. Insbesondere kommen für die Einführung der Doppelbindungen an den Stellen 1(2) und 6(7) für die Einführung einer 3,5-Bisdehydro-3-enoläther- bzw. -estergruppe, für die Einführung der 21-Hydroxy-, 21-Acyloxy- und der 16,17-Ketalgruppe und für die Einführung einer
in welcher Formel R3, R6 und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß R3 nicht eine 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-3,5-bisdehydrogruppe sein kann, mit einem Keton oder Aldehyd der Formel
35 X1-C-X2
O
40
45 behandelt wird, in welcher letzten Formel X1 und X2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei X1 und X2 gleiche oder verschiedene Gruppen sein können;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R7
55
60
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, während ferner eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 vorhanden sein kann, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2, mit SeO2 oder 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon behandelt wird;
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 — R21
H3C
H3C
einem Orthoameisensäurealkylester in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Para-Toluolsulfonsäure oder Salzsäure, in eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung umgewandelt wird;
O eme Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R,
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben mit einem Benzochinon behandelt wird, bei dem mindestens 2 der Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, z. B. 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon oder 2,3-5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil) zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7;
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 R2
in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist und weiter R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, wie Braunstein, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon (D.D. Q.) oder tertiärem Butylchromat, behandelt wird, wodurch sich die entsprechende 3-Keto-4,6-bisdehydroverbindung ergibt;
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, mit einem Dialkoxypropan behandelt wird;
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, R,
in welcher Formel R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R21, X1 und X2 die in Anspruch 9 angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Acyloxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, mit einem Veresterungsmittel, wie einem Acylanhydrid oder einem Isopropenylacylat, behandelt wird;
h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH, — R,
in welcher Verbindung R6, R21, X1 und X2 die bereits angegebene Bedeutung haben, durch Reaktion mit R-O
in welcher Formel R — O eine Alkoxy- oder Acyloxy-
gruppe darstellt und R2i, Xi und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Keto-4-dehydro-6-fluor-(oder 6-chlor- oder 6-brom-)-verbindung mit Perchlorylfluorid oder mit einem N-Halo-imid, wie N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, oder mit Chlor oder Brom halogeniert wird;
j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
H,C
CH2 R21
H3C
in welcher Formel R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und η = 2 ist, und R21, X1 und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem Träger mit Wasserstoff hydriert wird, bei welcher Reaktion die 6-Di-R'-äthylengruppe in eine 6-Methylgruppe umgewandelt wird;
k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 R21
H3C
in welcher Formel R21, Xi und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 6/i-Methylverbindung, in einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Dioxan, mit einer Säure, wie Salzsäure, isomerisiert wird;
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH,
dehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und X, und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, mit einem Alkaliacylat behandelt und gegebenenfalls nachfolgend die gebildete 21-Acyloxygruppe verseift wird.
Die Reaktionen können auf eine Weise durchgeführt werden, mit der der Experte auf diesem Gebiet der Chemie vertraut ist. Im allgemeinen werden die Reaktionen in Gegenwart von Lösungsmitteln und
ίο bei Temperaturen zwischen —20 und etwa +100'C ausgeführt, während es sich empfiehlt, manche Reaktionen in einer Atmosphäre eines inerten Gases, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen.
Viele der im vorstehenden erwähnten Gruppen von Ausgangsmaterialien sind noch nicht in der Literatur beschrieben worden. Nachstehend wird kurz erklärt, auf welche Weise sich diese Verbindungen herstellen lassen (die Buchstaben a bis 1 weisen auf die im vorstehenden entsprechend angegebenen Absätze hin).
Zu a) 16«, 17f/-Dihydroxy-9/),10'i-steroide sind dadurch herstellbar, daß ein 20-Keto-9f/,10«-steroid, das an der Stellung 17 ein «-Wasserstoffatom und am Kohlenstoffatom 16 zwei Wasserstoffatome hat, mikrobiologisch hydroxyliert wird, z. B. mit Sepedonium ampullosporum Damon, Sepedonium chrysospermum (Bull. Fr. Boudyn) oder Stagonospora curtisii (Berk et Cke) Sacc, wobei am Kohlenstoffatom 16 eine «-Hydroxylgruppe eingeführt wird, wonach aus der entstandenen Verbindung Wasser abgespalten wird,
z. B. mit Hilfe verdünnten Natriumhydroxyds oder mit Schwefelsäure, wodurch sich ein 20-Keto-16-dehydro-9/U0u-steroid bildet, welche Verbindung mit Osmiumtetraoxyd behandelt wird, wonach das als Zwischenprodukt gebildete Osmat mit Schwefelwasserstoff zersetzt wird, oder eine 16-Dehydroverbindung mit Kaliumpermanganat unter neutralen oder, infolge der Gegenwart von Ameisensäure, schwach sauren Bedingungen hydroxyliert wird.
Wenn im gewünschten Endprodukt eine 1- und 6-Dehydrodoppelbindung, ein 6-Halogenatom oder eine 21-AcyIoxy- oder 21-Hydroxygruppe vorhanden sind, empfiehlt es sich, die 16,17-Ketalisierungsreaktion, bzw. die vorangehende Einführung einer 16- und einer 17-Hydroxylgruppe vor der Einführung der erwähnten Doppelbindungen und/oder Substituenten vorzunehmen. Im allgemeinen sind die erfindungsgemäßen 16,17-Ketale verhältnismäßig stabile Verbindungen, was vorteilhaft ist, wenn in diese Verbindungen Substituenten eingeführt werden müssen.
Die Ketalisierungsreaktion selbst wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Salzsäure, Bortrifiuorid oder Perchlorsäure, durchgeführt. Als Aldehyd oder Keton
Χ. C X7
Il
in welcher Formel R, eine 3-Keto-4-dehydro- oder 3-Kcto-4,6-bisdchydro- oder 3-Kcto-l,4,6-lriswird vorzugsweise eine Verbindung gewählt, bei der ,60 Xi und X2 beide eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom sind oder bei der eines von beiden ein Wasserstoffatom und das andere eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, z. B. Formaldehyd, Acetaldehyd oder Aceton. Außerdem werden auch mit Acetophenon und mit Acetofuran sehr gute Ergebnisse erreicht.
Zu e) Die Enolverätherung gelingt besonders gut mit Orthoamciscnsüurcalkylestcr. dessen Alkylteil aus
einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder Äthyl, besteht.
Zu g) Die Reaktion wird vorzugsweise mit Isopropenylacetat oder mit Essigsäureanhydrid durchgeführt. Es sei bemerkt, daß Enolveresterung eines 6-Halogen-9f/,10«-steroides mit den angewandten Verfahren nicht zum erwünschten Ergebnis führte.
Zu j) Die Ausgangsmaterialien für diese Reaktion zerfallen in zwei verschiedene Gruppen, nämlich die 6-Dihalomethylenverbindungen und die 6-Methylverbindungen, die je auf eine eigene Weise hergestellt werden. ,
Für die Herstellung der 6-Dihalomethylenverbindungen kann man von einem 3-Äthoxy-3,5-bisdehydro-9/>',10«-steroid ausgehen, das in Gegenwart einer organischen Base, z. B. Collidin oder Pyridin, mit einem Tetrahalomethan, z. B. Tetrabrommethan oder Trichlormonobrommethan, reagiert wird, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Peroxydes, wie des Benzoylperoxydes oder unter Bestrahlung mit Ultraviolettlicht. Während dieser Reaktion bildet sich eine ß-Keto-'l-dehydro-o-trihalomethylverbindung. Diese Verbindung wird dann auf die übliche Weise mit einer Base in einem aliphatischen Alkohol zum gewünschten Ausgangsmaterial (6-Dihalomethylen) dehydrohalogeniert.
Die 6-Methylenverbindungen können durch die sogenannten »Vilsmeier«-Reaktion hergestellt werden. Zu diesem Zweck wird z. B. 3-Äthoxy-3,5-bisdehydro-9/i,10«-steroid mit Dimethylformamid und Phosgen reagiert. Bei der Hydrolyse der als Zwischenprodukt gebildeten Iminiumverbindung ergibt sich das entsprechende 3 - Äthoxy - 3,5 - bisdehydro - 6 - formyl-9ß,10u-steroid. Diese Verbindung läßt sich durch katalytische Reduktion oder durch Reduktion mit Natrium- oder Lithiumborhydrid in die entsprechende 6-Hydroxymethyl-3-äthoxy-3,5-bisdehydroverbindung umwandeln. Durch Behandlung der zuletzt erwähnten Verbindung mit wäßrigen verdünnten Säuren tritt Hydrolyse der Phenoläthergruppe auf, wobei gleichzeitig die 6-Hydroxymethylgruppe unter Bildung eines 3-Keto-4-dehydro-6-methylen-9/i, lOu-steroides dehydratiert wird. Dieser letztere Teil der Reaktion wird vorzugsweise in verdünnter wäßriger Essigsäure oder in verdünntem methanolischem oder äthanolischem Chlorwasserstoff oder in Schwefelsäure ausgeführt.
Die Hydrierung der 6-Dihalomethylengruppe kann sehr zweckmäßig mit einem auf Strontiumcarbonat niedergeschlagenen Palladiumkatalysator in Gegenwart einer organischen Base, z. B. eines tertiären Amins, z. B. Diäthylamin, ausgeführt werden. Die Hydrierung führt in der Regel zur Bildung eines Produktes, das im Überschuß aus der 6a-Methylverbindung besteht. Diese läßt sich durch saure Isomerisierung in die 6/^-Methylverbindung umsetzen.
Zu 1) Die Herstellung von 21-Jod-20-keto-9/i,10«-steroiden kann auf die nachstehende Weise erfolgen. Ein 9ß,iOu-Steroid, das am Kohlenstoffatom 17 eine Acetylgruppe in /^-Stellung hat, wird einer Kondensationsreaktion mit einem Oxalsäuredialkylester, z. B. mit dem Dimethyl- oder Diäthylester, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid oder Natriummethylat, unterworfen. Durch Behandlung des entstandenen Kondensationsproduktes mit Jod ergibt sich das gewünschte 21-Jod-20-keto-9/ί, 10«-steroid als Ausgangsmaterial für die Acylolysereaktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf die übliche Weise zu pharmazeutischen oder Veterinären Präparaten verarbeitet werden. Injektionsflüssigkeiten werden dadurch hergestellt, daß eine erfindungsgemäße Verbindung in Methylenchlorid gelöst, diese Lösung in Arachisöl gelöst und dann das Methylenchlorid abgedampft wird. Zäpfchen lassen sich durch innige Mischung einer wirksamen Verbindung mit einem Ester eines höheren aliphatischen Alkohols und einer höheren aliphatischen Carbonsäure, z. B. Carbowachse oder Kakaobutter, oder mit einem Gemisch aus Gelatine oder Glycerol herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich weiter mit den üblichen Füllmitteln, wie Stärke oder Bindemitteln oder Gleitmitteln, z. B. Magnesiumstearat, Carboxymethylcellulose u. dgl., zu Tabletten verarbeiten.
Ausführungsbeispiele
1. Herstellung von
9/;,10u-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
aus 16r/-Hydroxy-9/.\ 10a-pregn-4-en-3,20-dion
5 g 16«-Hydroxy-9/j',10f/-pregn-4-en-3,20-dion wurden in 500 ml Benzol gelöst. Nach Zusatz von 100 mg p-Toluolsulfonsäure wurde die Lösung 1 Stunde an einem Rückflußkühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Nach Waschen mit Natriumbicarbonat und Wasser und nach Trocknen wurde trockengedampft und der trockne Rückstand (4,9 g) über Silicagel chromatographiert. Es ergaben sich 3,8 g einer reinen Fraktion, die nach Kristallisation aus Methanol bei 165 bis 1670C schmolz.
Im Infrarotspektrum waren unter anderen die folgenden Banden vorhanden:
1663, 1616, 1579,1368, 1233,947,862 und 824 cm"1; t (Xmax 240) = 25 300.
2. Herstellung von
16«,17«-Dihydroxy-9/i',10i/-pregn-4-en-3,20-dion
aus 9/>',10«-Pregna-4,16-dien-3,20-dion
Lösung A
10 g 9/),10«-Pregna-4,16-dien-3,20-dion wurden in 250 ml Aceton gelöst, wonach der Lösung 23 ml Ameisensäure (10%) zugesetzt wurden.
Lösung B
6,3 g Kaliumpermanganat wurden in 90 ml Wasser gelöst, wonach der Lösung 160 ml Aceton zugesetzt wurden.
Die Lösung A wurde in einen graduierten Scheidetrichter und die Lösung B in einen zweiten gleichfalls graduierten Scheidetrichter gegossen. Die beiden Scheidetrichter waren durch kurze Gummischläuche mit 2 Glasschlangen verbunden, die ihrerseits mit einem Y-Stück verbunden sind. Das dritte Rohr des Y-Stückes war gleichfalls mit einer Glasschlange verbunden. Das aus den Glasschlangen und dem Y-Stück bestehende Gebilde wurde in einem Gefäß angeordnet, so daß das Reaktionssystem in Kohlensäure-Aceton gekühlt werden konnte. Man ließ die zwei Lösungen A und B mit einer derartigen Geschwindigkeit zusammenfließen, daß die gesamte Kontaktzeit etwa 10 Sekunden betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf etwa —5 C eingestellt.
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Das Reaktionsgemisch ließ man in eine gerührte Natriumbisulfitlösung (40 ml, 10%) ausströmen, der eine geringe Menge an Mangansulfat zugesetzt worden war. Nach Abfiltern des gebildeten Braunsteines, der gut mit Aceton gewaschen wurde, wurde das Aceton im Vakuum vom Filtrat abfiltriert. Das gebildete Kristallisat wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 80% an nahezu reinem 16«, 17«-Dihydroxy-9/>\i0r/-pregn-4-en-3,20-dion. Ein analytisch reines Präparat zeigte die nachstehenden physikalischen Konstanten:
Schmelzpunkt 209 bis 212° C;
/■-241,5 mm = 16 600;
[„]« = -138°; Infrarotspektrum 860, 1231. 1348. 1415, 1615, 1661 und 1693 cm"1.
3. Herstellung von
16«, 17«-Isopropylidendioxy-9/V,10«-pregn-4-en-3,20-dion aus
16«, 17«-Dihydroxy-9/>\ 10«-pregn-4-en-3,20-dion
13,85 g 16a, 17« -Dihydroxy -9/ί,Ι Oa- pregn -4- en-3,20-dion wurden in 400 ml Aceton suspendiert. Bei Zimmertemperatur wurden unter Stickstoff 4 ml Perchlorsäure (70%) zugetropft. Durch die Umsetzung in das 16,17-Ketal wurde das Reaktionsgemisch nach wenigen Minuten klar. Es wurde 45 Minuten nachgerührt, und die Lösung wurde in 2 Liter Wasser ausgegossen. Nach Extraktion mit Äther und Waschen des Extraktes wurde das Lösungsmittel beseitigt. Kristallisation aus Äther ergab 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregn-4-en-3,20-dion in einer Ausbeute von 89%, Schmelzpunkt 150 bis 151°C.
f 241 mm = 16 600; IR 859, 1038, 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608, 1666 und 1712 cm"1.
4. 5 g 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/^,10a-pregn-4-en-3,20-dion wurden in Chloroform gelöst und die Lösung homogen mit 185 g Lactose versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 40° C getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von 1,5 g Gelatine benetzt, und dann durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 45° C getrocknet und wieder durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Die Körner wurden gewogen. Dann wurden proportionale Mengen Kartoffelstärke, Talcum venetum und Magnesiumstearat in Mengen von optimal 33,5 g, 8 g bzw. 2 g zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert und zu Tabletten von je 235 mg aufgearbeitet.
5. 0,2 Mol 16a-Hydroxy-9/^,10f/-pregna-4,6-dien-3,20-dion wurden 3 Stunden unter azeotroper Destillation in Benzol, dem 6 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt worden war, gekocht. Dabei ergab sich 9/*,10«-pregna-4,6,16-trien-3,20-dion, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus gleichen Teilen Methylenchlorid und Diäthyläther einen Schmelzpunkt von 132,5 bis 133° C hatte.
[„]« = -430±5(Dioxan);
λ (>.max 237,5) =12000;
,(W 284) = 27 400.
18,15 g der so erhaltenen Verbindung wurden in 300 ml Benzol gelöst, wonach 37,5 g Pyridin und 15 g Osmiumtetraoxyd in 500 ml Benzol zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Zimmertemperatur im Dunkeln gerührt. Dem Reaktionsprodukt wurde Äthylacetat zugesetzt, wonach das Gemisch bei - 10° C mit Schwefel wasserstoff gas behandelt wurde, wobei sich das Reaktionsprodukt des Steroides mit Osmiumtetraoxyd zersetzte. Das entstandene Osmiumsulfid wurde abfiltriert und das erhaltene Gemisch an 9/i,10«-Steroiden über Silicagel chromatographiert. Aus der Benzol-Äthylacetat-(1:1)-Fraktion wurde 16«,17a-Dihydroxy-9/f, 10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion isoliert. Schmelzpunkt 210 bis 215° C (nach Umkristallisation aus Methylenchlorid und Diisopropyläther).
[„]« = -452±5(Dioxan);
* (Xmax 284) = 27 100.
Die so erhaltene Verbindung wurde mit Aceton und 70%iger Perchlorsäure als Katalysator in 16«,17«-Isopropylidendioxy - 9/i, 1 Oa - pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion umgesetzt. Die aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diisopropyläther kristallisierte Substanz hatte einen Schmelzpunkt von 182 bis 183° C.
[„]« = -452 ± 5 (Dioxan);
, (/_ 284) = 27 100.
6. 16«, 17« - Isopropylidendioxy - 9/UOa - pregn-4-en-3,20-dion wurde mit Isopropenylacetat und p-Toluolsulfonsäureals Katalysator in Benzol in 3-Acetoxy-16«, 17a - isopropylidendioxy - 9/>\ 1 Oa - pregna - 3,5 - dien-20-on umgewandelt. Die Verbindung wurde aus Methanol, dem eine Spur Pyridin zugesetzt worden war, umkristallisiert.
Schmelzpunkt 108 bis 112° C;
,(/max234)= 18 200.
7. 9/>\ 1 Oa-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16«, 17«-d]-
2'/>'-methyl-2'a-phenyl-l',3'-dioxolan
In einer Stickstoffatmosphäre wurden 689 mg (2 mMol) 16«, 17« - Dihydroxy - 9/ν',ΙΟ« - pregna-4,6-dien-3,20-dion in 50 ml frisch destilliertem Acetophenol suspendiert. Der magnetisch gerührten Suspension wurden 0,3 ml 70%ige Perchlorsäure zugesetzt. Das Steroid ging innerhalb von 15 Minuten in Lösung und wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silicagel (400fach in bezug auf das Steroid) filtriert. Der größte Teil des Acetophenons wurde mit Petroläther und Benzol eluiert, während das Steroid zusammen mit etwas Acetophenon mit Äthylacetat eluiert wurde. Das restliche Acetophenon wurde im Hochvakuum beseitigt, und das 9/>',10«-Pregna-4,6 - dien - 3,20 - dion - [16«, 17a - d] - 2V-' - methyl-2'a-phenyl-l',3'-dioxolan wurde durch Rekristallisation aus Benzol/Ligroin und schließlich aus Diisopropyläther in reiner Form erhalten.
Schmelzpunkt 190 bis 191°C;
[«]£ = 507° ± 5° (Dioxan);
UV: ASS" = 284,5 πΐμ/; = 25 600.
Die IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
8. 9/.',10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[16«,17a-d]-
2'«-methyl-27;-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(II)
und 9ti, 10«- Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16«, 17«-d]-2'/>'-methyl-2'«-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(III)
A. Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol) 16«,17«-Dihydroxy-9/)',10«-pregna-4,6-dien-3,20-dion in 10 g frisch destilliertem 2-Furylmethylketon, 6 ml Chloroform und 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 35 Minuten war das Steroid völlig gelöst. Nach 2 Stunden wurden 2 ml einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wurde im Hochvakuum zu einem dünnflüssigen Brei eingedampft (Temperatur des Bades 35 bis 40° C). Der Rückstand wurde in Äther/Methylenchlorid 4:1 aufgenommen und dann nacheinander einmal mit Wasser, zweimal mit einer
2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und zu einer Silicagelsäure (lOfach) gegeben. Eine geringe Menge an restlichen 2-Furylmethylketon wurde mit Benzol und Isooctan-Äthylacetat 5:1 eluiert. Isooctan/Äthylacetat 3:1 eluierte ein Gemisch aus den überschriebenen Ketalen (Verhältnis zwischen II und III etwa 4:1, nach NMR zu urteilen), Schmelzpunkt 183 bis 186° C.
Das 9ß, 10a-Pregna-4,6-dien-3,20-dion-[ 16a, 17«-d]- 2'a - methyl -2'f>- (2" -furyl)- l',3'-dioxolan(II) wurde durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Äther rein erhalten, Schmelzpunkt 245 bis 247° C.
[«]» = -426° ± 5° (Dioxan);
UV: / g°H = 284 ταφ = 28 200.
IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
B. Eine Suspension von 1,034 g (3 mMol) 16a, 17« - Dihydroxy - 9/)', 10a - pregna - 4,6 - dien-3,20-dion(I) in 5 ml Benzol, 11,0 g 2-Furylmethylketon # und 0,05 ml 70%iger Perchlorsäure wurde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 45 Minuten hatte sich das Steroid völlig gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Äther/Äthylenchlorid 4:1 (500 ml) wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 2%igen Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter herabgesetztem Druck eingedampft. Der Überschuß an 2-Furylmethylketon wurde im Hochvakuum beseitigt. Das Steroid wurde in Benzol gelöst und über Silicagel (lOfach) chromatographiert. Das Ketal III, das Hauptprodukt, wurde mit Isooctan/ Äthylacetat 5:1, 4:1 und 3:1 eluiert, eine geringe Menge eines Gemisches aus den Ketalen II und III wurde mit Isooctan/Äthylacetat 3:1 und 1:1 erhalten, während etwas unreagiertes Diol I mit Äthylacetat eluiert wurde. Das Ketal III wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rekristallisiert, und reines 9/UO« - Pregna - 4,6 - dien - 3,20 - dion - [16a,17« - d]-2 >methyl-2'«-(2"-furyl)-l',3'-dioxolan(III) wurde erj halten.
Schmelzpunkt 197 bis 198° C; [„]» = 474° ± 5° (Dioxon);
UV: λ *°H = 284 m φ = 26 200.
IR- und NMR-Spektren stehen mit der Struktur im Einklang.
9. 16a, 17«-Isopropylidendioxy-9ß, 10a-pregnal,4-dien-3,20-dion
A. Einer Lösung von 360 mg (1 mMol) 16«,17a-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregn-4-en-3,20-dion in 5 ml gereinigtem trocknem Dioxan, das l%0 Salzsäure enthielt, wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml Dioxan, das l%0 Salzsäure enthielt, zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit einem Überschuß an Natriumbicarbonat und einer Spur Wasser behandelt und 3 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgenommen und über Silicagel (60fach) chromatographiert. Etwas Ausgangsmaterial wurde mit Petroläther/Äther 2:1 und das Dehydrierungsprodukt mit Petroläther/Äther2:1 und 1:1 eluiert. Das 16«,17«-Isopropylidendioxy - 9/>', 1 Oa - pregna -1,4 - dien - 3,20 - dion wurde aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rekristallisiert.
Schmelzpunkt 172 bis 174° C;
[„]« = -28° ±5° (Dioxan);
UV:/*°H= 241 πΐμΛ· = 14 600.
IR-, NMR- und Massenspektren stehen mit der Struktur im Einklang.
B. Eine Suspension von 386 mg (1 mMol) 16«,17a - Isopropylidendioxy - 9/i,10« - pregn - 4 - en-3,20-on und 295 mg (1,3 mMol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan wurde 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 20 Minuten war all das Material in Lösung gegangen. Nach Abkühlen wurden Natriumbicarbonat und eine Spur Wasser zugesetzt und das Gemisch 3 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde in Vakuum eingedampft, in Benzol gelöst und über Silicagel chromatographiert, auf ähnliche Weise wie es im vorstehenden beschrieben worden ist. Das reine 16«,17a-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregna-l,4-dien-3,20-dion wurde nach Rekristallisation aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rein erhalten, Schmelzpunkt 173 bis 174° C; die physikalischen Eigenschaften waren derjenigen des vorstehenden Materials (A) völlig gleich.
10. 16«, 17«-I sopropylidendioxy-9/ί, 10«-pregnal,4,6-trien-3,20-dion(II)
Eine Lösung von 384 mg (ImMoI) 16«,17«-Isopropylidendioxy-9/U0«-pregna-4,6-dien-3,20-dion(I) und 295 mg (1,3 mMol)2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 10 ml gereinigtem Dioxan, das 2%0 Salzsäure enthielt, wurde I1Z2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Ein Überschuß an Natriumcarbonat und eine Spur Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Minuten am Rückfluß erhitzt und filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über Silicagel (40fach) chromatographiert. Das 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9/i, 10a-pregna-1,4,6-trien-3,20-dion(II) wurde mit Petroläther/Äther 1:1 eluiert und aus Methylenchlorid/Diisopropyläther rekristallisiert. ·
Schmelzpunkt 203° C;
[α]?,5 = -327° ±5 (Dioxan);
UV: /£°H(f): 221,5 ηΐμ (12 600), 252 πΐμ (9660),
300,5 πΐμ (13 080).
IR-, NMR- und Massenspektren sind mit der Struktur im Einklang.
11. 2 g 16a,17a-Isopropylidendioxy-9/i,10a-pregn-4-en-3,20-dion wurde in Chloroform gelöst, wonach die Lösung gleichmäßig mit 194 g Lactose gemischt wurde.
Das Gemisch wurde bei 4O0C 1 Stunde getrocknet. Das Gemisch wurde mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von 2 g Gelatine benetzt und dann durch ein 20-Maschensieb gemahlen. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 40° C getrocknet, wonach die Körner durch ein 20-Maschensieb gemahlen wurden. Das Gemisch wurde gewogen, wonach proportionale Mengen an Talcum venetum und Magnesiumstearat in optimalen Mengen von 25 mg bzw. 2 mg zugesetzt wurden. Das erhaltene Gemisch wurde homogenisiert, und zu Tabletten von je 225 mg verarbeitet.
12. Injektionsflüssigkeiten, die 16a, 17a-Isopropylidendioxy-9/i',10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion als Wirkstoff enthielten, wurden wie folgt hergestellt.
21 22
5,00 g WirkstofT wurden in 90 ml einer Lösung von auf 100 ml nachgefüllt. Das Gemisch wurde durch
2 Volumprozent Benzylalkohol und 46 Volumprozent Rühren homogenisiert und filtriert. Ampullen und
Benzylbenzoat in Rizinusöl bei einer Temperatur von Phiolen wurden mit der filtrierten Lösung gefüllt,
60° C gelöst. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur zugeschmolzen und durch Erhitzen während einer
abgekühlt, und mit der vorerwähnten Rizinusöllösung 5 Stunde auf 1200C sterilisiert.

Claims (10)

  1. Patentansprüche:
    9/)',10«-Steroide der allgemeinen Formel
    IO
    20
    in der R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, 3-Keto-1,4,6-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe darstellt, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe ist, X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Araikyigruppe oder eine heterocyclische Gruppe und X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Araikyigruppe oder eine heterocyclische Gruppe ist, wobei R6 kein Halogenatom ist, wenn R3 eine 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe darstellt.
  2. 2. 9/i,10«-Steroid der Formel
    H,C
    H3C
    45
  3. 3. 9/v',10«-Steroid der Formel
    H3C
    55
    60
    65
  4. 4. 9/;,10(i-Steroid der Formel
    CH3
  5. 5. 9/U0</-Steroid der Formel
  6. 6. 9/>',10a-Steroid der Formel CH3
  7. 7. 9/^,10a-Steroid der Formel
    CH1
    H1C
    H, C
  8. 8. 9/^,1 Ou-Steroid der Formel CH3
    H,C
    H3C
    C=O
    -Ox /CH3 C
  9. 9. 9/i,10<i-Steroid der Formel
    CH, H,C
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von 9/i,10a-Steroiden der allgemeinen Formel
    CH, — R,
    H,C
    20
    25 daß R3 nicht eine 3-Acyloxy- oder 3-Alkoxy-3,5-bisde"hydrogruppe sein kann, mit einem Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel
    X1-C-X2
    O
    umsetzt, in welcher letzten Formel X1 und X2 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heterocyclylgruppe sind, während diese Gruppen X1 und X2 gleich oder verschieden sein können;
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
    r-O\ /X1
    in welcher Formel R3 eine 3-Keto-4-dehydro-, 3-Keto-4,6-bisdehydro-, 3-Keto-l,4-bisdehydro-, S-Keto-lAo-trisdehydro-, 3-Alkoxy-3,5-bisdehydro- oder eine 3-Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe ist, R6 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methylgruppe ist, R21 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe ist, X1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, X2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclische Gruppe ist, mit Ausnahme der Kombination: R3 ist eine Acyloxy-3,5-bisdehydrogruppe, und R6 ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
    H1C
    H3C
    55
    So
    in welcher Formel R3, R6 und R21 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit der Maßgabe, in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, während weiter eine Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 vorhanden sein kann, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 mit SeO2 oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon behandelt;
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R2
    in welcher Formel R6, R21, X1 und X2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, zum Einführen einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6, 7 mit einem Benzochinon behandelt, bei dem mindestens zwei der Wasserstoffatome entweder durch Chlor oder durch Chlor oder eine Cyangruppe substituiert sind, insbesondere wie 2,3 - Dichlor - 5,6 - dicyanbenzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon (Chloranil);
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R2,
    H3C
    C=O
    RO
    in welcher Formel OR eine Alkoxy- oder eine Acyloxygruppe ist und ferner R6, R21, Xi und X2 die bereits erwähnte Bedeutung haben, mit einem Oxydationsmittel, insbesondere Braunstein, 2,3-Dichlor-S^-dicyanobenzochinon (D. D. Q.), tertiärem Butylchromat, behandelt, wodurch sich die entsprechende 3-Keto-4,6-bisdehydroverbindung bildet;
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
    in welcher Verbindung R6, R21, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, durch Herstellen der entsprechenden 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, mit einem Dialkoxypropan behandelt;
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH, — R,
    in welcher Formel R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und R21, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Acyloxy-3,5-bisdehydroverbindung in Gegenwart eines Katalysators, insbesondere p-Toluolsulfonsäure, mit einem Veresterungsmittel, wie einem Acylanhydrid oder einem Isopropenylacetat, behandelt;
    h) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
    R-O
    in welcher Formel R — O eine Alkoxy- oder eine
    Reaktion mit einem Orthoameisensäurealkylester 45 Acyloxygruppe darstellt und R21, X1 und X2
    in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie Paratoluolsulfonsäure oder Salzsäure, in eine 3-Alkoxy-3,5-bisdehydroverbindung umsetzt; O eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
    die bereits erwähnte Bedeutung haben, zum Herstellen der entsprechenden 3-Keto-4-dehydro-6-fluor-(oder -6-chlor- oder -6-brom-)-verbindung mit Perchlorylfiuorid oder mit einem N-Haloimid, insbesondere N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, oder mit Chlor oder Brom halogeniert;
    j) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H-
    CH2 — R,
    in welcher Formel R6, R2,, X1 und X2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zum
    in welcher Formel R' ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom ist und η = 2 ist, während R2,, X1 und X2 die vorstehend erwähnte Bedeutung haben.
    mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators auf einem Träger hydriert, bei welcher Reaktion die 6-Di-R'-methylengruppe in eine 6-Methylgruppe umgewandelt wird; k) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CH2 R21
DE19651543282 1965-07-19 1965-07-19 9beta, lOalpha-Steroide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten Expired DE1543282C3 (de)

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