DE2415102A1

DE2415102A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2415102A1
Application number: DE2415102A
Authority: DE
Inventors: David Cecil Aldridge; Antony Borrow; Ernest Edward Lawrence Gerring
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1973-03-29
Filing date: 1974-03-28
Publication date: 1974-10-10
Also published as: DK136619C; ZA741541B; LU69720A1; KE2880A; FR2223035B1; IE39053B1; FI52738C; FR2223035A1; CA1011252A; HK57578A; JPS49134894A; IL44413A; JPS5716799B2; US3930014A; AU6659774A; CY965A; MY7800406A; IE39053L; DK136619B; NL7403725A

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-I N G. H. Fl NCKE DIPL.-ING. H. BOHR DIPL.- ING. S. STAEGER

8 MÜNCHEN B, 28. ί'Ι&ΤΖ 19 7¹^ MOIIarilroße 31

Mappe 23487 - Dr. K/by
Case PH 25999

IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES LTD. London, Großbritannien

Pharmazeutische Zusammensetzungen

Priorität: 29. März 1973 - Großbritannien

Die Erfindung bezieht sich auf neue pharmazeutische Zusammensetzungen, welche geschwürheilende Eigenschaften auf

weisen.

Gemäß der Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen vorgeschlagen, die als aktiven Bestandteil die Verbindung Dihydrocanadensolid der Formel

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zusammen mit eine'm pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

Das als aktiver Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthaltene Dihydrocanadensolid kann durch Fermentation des Organismus Penicillium canadense erhalten werden, wie er von McCorkindale et al., Tetrahedron Letters (1968), 727, beschrieben ist.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen erhalten werden, wobei übliche Verdünnungsmittel oder Trägermittel verwendet werden; Sie können eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von Tabletten, Kapseln, wässrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirups oder Elixieren. Sie können auch eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die· Form von sterilen, injizierbaren wässrigen Suspensionen oder öligen Lösungen oder Suspensionen. Schließlich können sie auch die Form für eine rektale Verabreichung besitzen, wie z.B. die Form von Suppositorien.

Zusammensetzungen, die für orale Verwendung vorgesehen sind, können durch irgendeines der Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung 'von oral verabreichbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt sind. Solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, wie z.B. Süßungsmittel, beispielsweise Sucrose,'Saccharin, Glycerin oder Sorbit; Geschmacksmittel, beispielsweise ätherische Öle; und Färbemittel, um ein elegantes und schmeckendes Präparat herzustellen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten können den aktiven Bestandteil in Mischung mit nicht-giftigen pharmazeutischen Exzipienzien enthalten, welche bei der Herstellung von Tablet-

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ten bekannt sind. Geeignete pharmazeutische Exzipienzien sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie- z.B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulierungs- und Desintegrierungs-. mittel, beispielsweise Calcium-carboxymethylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, beispielsweise Stärke, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon oder Akazienschleim; und Gleitmittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um die Stabilität zu erhöhen und einen unangenehmen Geschmack zu maskieren. Sie können auch so formuliert werden, daß die Desintegra- . tion und die Absorption in den Magen-Darm-Trakt verzögert wird und hierbei eine länger anhaltende Wirkung erreicht wird.

Präparate·für orale Anwendung können die Form von harten "Gelatinekapseln aufweisen, welche nur den aktiven Bestandteil enthalten oder welche den aktiven Bestandteil in Mi- . schung mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, wie z.B. Lactose, Sorbit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, enthalten, oder sie können die Form von weichen Gelatinekapseln aufweisen, worin der aktive Bestandteil mit einem öligen Medium, wie z.B. Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.

Die wässrigen erfindungsgemäßeri Zusammensetzungen können den aktiven Bestandteil in Mischung mit Exzipienzien enthalten, die sich als'geeignet für die Herstellung von wässrigen Suspensionen erwiesen haben. Geeignete Exzipienzien sind z.B. Suspendiermittel, beispielsweise Natrium-carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu-Iose, Natriumaiginat, Polyvinylpyrrolidon, Gum tragacanth, Gum acacia oder Tone, wie Magnesium-aluminium-silicat; und Dispergiermittel und Netzmittel, beispielsweise natürlich

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vorkommende Phosphatide, wie Lecithin, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Fettsäuren, wie Polyoxyäthylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, wie (Heptadecaoxyäthylen)-cetanol, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und einem Hexit ableiten, wie Polyoxyäthylen/Sorbit-Monooleat, oder Kondensationsprodukte von Äthylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, wie PoIyoxyäthylen-sorbitan-monooleat, oder Polyoxyäthylen/Polyoxypropylen-Blockmischpolymere.

Ölige Suspensionen können dadurch angefertigt werden, daß man den aktiven Bestandteil in einem pflanzlichen Öl, wie z.B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie z.B. flüssiges Paraffin, suspendiert. Die ölige Suspension kann ein Eindickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch ein Antioxydationsmittel,· wie z.B. Propylgallat oder Ascorbinsäure, enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion aufweisen, worin d?.e Ölphase aus einem pflanzlichen Öl, beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl, oder aus einem Mineralöl, beispielsweise flüssiges Paraffin, oder aus Gemischen derselben bestehen^kann. Geeignete Emulgiermittel sind natürlich vorkommende Gummis, wie z.B. Gum acacia oder Gum tragacanth, natürlich vorkommende Phosphatide, beispielsweise Soyabohnenlecithin, oder Ester oder Teilester, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydrid ableiten, beispielsweise Sorbitanmonooleat, oder Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Äthylenoxid, beispielsweise Polyäthylen-sorbitan-monooleat.

Dispergierbare Pulver und Granalien, aus denen nach Bedarf

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ein Präparat aus einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser hergestellt werden kann, können den aktiven Bestandteil in Mischung mit einem Dispergiermittel oder Netzmittel, Suspendiermittel oder ein oder mehreren Schutzmitteln enthalten. Geeignete Dispergiermittel oder Netzmittel und Suspendiermittel sind solche, die oben bei der Herstellung der wässrigen Suspensionspräparate angegeben wurden.

Sirupe und Elixiere- können mit Süßungsmitteln, wie z.B. Glycerin, Sorbit, Saccharin-Natrium oder Sucrose hergestellt werden. Solche Präparate können auch ein Linderungsmittel, ein Schutzmittel, ein Geschmacksmittel und ein Färbemittel enthalten.

Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung vorgesehen sind, können durch herkömmliche Verfahren sterilisiert werden, beispielsweise durch Wärmebehandlung oder durch Filtrierung durch ein Bakterienfilter oder durch Behandlung mit einem Sterilisierungsmittel, wie z.B. Äthylenoxid.

Die.erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können schließlich auch die Form von Suppositorien aufweisen, die für eine rektale Verabreichung des aktiven Bestandteils geeignet sind. Solche Zusammensetzungen können dadurch hergestellt v/erden, daß man den aktiven Bestandteil mit einem'geeigneten nicht-reizenden Exzipiens mischt, das bei gewöhnlicher Temperatur fest ist, das aber bei der Rektaltemperatur flüssig wird und das ,deshalb im Rektum schmilzt und die aktiven Bestandteile freigibt. Geeignete Exzipienzien sind Kokosnußbutter, Polyäthylenglykole und. halbsynthetische Glyceride.¹

Wie oben bereits erwähnt, kann Dihydrocanadensolid durch Fermentation von Penicillium canadense hergestellt werden. Das bekannte Fermentationsverfahren ergibt u.a. ein Gemisch aus annähernd gleichen Teilen von Dihydrocanadensolid

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und Canadensolid,' welches" Gemisch äußerst schwierig in seine Komponenten zu trennen ist. Für eine wirksame Trennung muß sogar eine Plattenchromatografie angewendet werden. Es wurde nunmehr gefunden, daß unter gewissen Bedingungen das Fermentationsverfahren so ausgeführt werden kann, daß Dihydrocanadensolid weitgehend frei von Canadensolid gebildet wird, d.h. daß es nur ungefähr 3 Gew.-?£ Canadensolid enthäl-6. "

So wird -also gemäß der Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Dihydrocanadensolid vorgeschlagen, welches dadurch ausgeführt wird, daß man den Stamm von Penicillium canadense, der vom Commonwealth Mycological Insti-, tut, Kew, England, mit der Wr. 95493 bezeichnet wird, in einem wässrigen Nährmedium kultiviert, bis der Anteil an Canadensolid auf nicht mehr als 3 %, bezogen auf das im Medium vorhandene Dihydrocanadensolid, gefallen ist, wor- · auf man das Dihydrocanadensolid aus dem Medium· isoliert.

Die Fermentation· wird normalerweise entweder unter Oberflächenkultivierungsbedingungen während mindestens 18 Tagen oder unter Rührkulturbedingungen während mindestens 70 st ausgeführt.

Das wässrige Nährmedium enthält eine Quelle von assimilierbarem Kohlenstoff, wie z.B. einem mehrwertigen Alkohol, beispielsweise Glucose.'Die Kohlenstoffquelle ist im Nährmedium im allgemeinen in einer Menge von 0,1 bis 30 Gew.-?6, und vorzugsweise in einer Menge im Bereich von 2 bis 8 Gew.-55, vorhanden.

Das Nährmedium enthält auch eine Quelle für assimilierbaren Stickstoff, wobei es sich um eine anorganische Quelle oder um eine organische Quelle handeln kann. Die Stickstoffquelle kann zweckmäßig in Form eines Nitrats eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls oder eines Ammoniumsalzes einer anorganischen oder organischen Säure, bei-

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spielsweise Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumnitrat oder Ammoniumtartrat, Ammoniumsulfat oder Ammoniumphosphat geliefert werden. Die Stickstoffquelle kann durch eine Quelle für organischen Stickstoff ergänzt werden, wie z.B. einem Hefeextrakt. Die Stickstoffquelle ist normalerweise im Medium in einer solchen Menge vorhanden, daß zwischen 0,001 und 1,0 %, vorzugsweise zwischen 0,01 und 0,5 %, elementarer Stickstoff im Medium vorliegt.

Das Medium wird auch eine kleinere Menge wesentlicher Elemente, wie z.B. Phosphor (beispielsweise als Kalium-dihydrogen-phosphat oder Diammoniuin-hydrogen-phosphat), Magnesium (beispielsweise als Magnesiumsulfat oder Magnesiumcarbonat), Schwefel (beispielsweise als Sulfat) und Kalium (beispielsweise als Kaliumchlorid oder Kaliumcarbonat) sowie winzige Mengen der sog. Spurenelemente, wie z.B. Eisen, Magnesium, Zink, Molybdän oder Kupfer, enthalten. ■

Geeignete wässrige Nährmedien sind beispielsweise diejenigen, die als Raulin-Thom- und Czapek-Dox-Medien bekannt sind. Von diesen wird ersteres bevorzugt.

Die Kultivierung des Organismus kann bei einer Temperatur im Bereich von·15 bis 35°C, vorzugsweise ungefähr 25⁰C, ausgeführt werden. ·

Das gewünschte Dihydrocanadensolid ist in dem Kulturfiltrat vorhanden und kann daraus durch Abfiltration des Kulturmediums und anschließende Extraktion des Kulturfiltrats mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Äthylacetat isoliert werden, wobei eine Lösung der gemischten Produkte erhalten wird. Der Extrakt kann durch herkömmliche Maßnahmen in saure und neutrale Fraktionen getrennt werden. Das Dihydrocanadensolid ist in der neutralen Fraktion konzentriert. Weitere Trennung und Reinigung kann durch übliche Lösungsmittelextraktions- und Kristallisationstechniken erfolgen.

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Wie oben bereits angegeben, besitzt der aktive Bestandteil, Dihydrocanadensolid, geschwürheilende Eigenschaften. Dies kann durch Verabreichung der Verbindung an Ratten demonstriert werden, in' denen durch subkutane Verabreichung von Betamethason ein Magengeschwür erzeugt worden ist. Bei diesem Test ergibt Dihydrocanadensolid einen größeren Prozentsatz von Heilungsfällen als eine gleiche Dosis des bekannten geschwürheilenden Mittels·Carbenoxolon. Dihydrocanadensolid verringert auch die Geschwürbildung bei Ratten, die .durch eine orale Verabreichung eines bekannten geschwürerzeugenden Mittels, wie z.B. Fenclozinsäure, verabreicht wird, wobei wiederum ein größerer Prozentsatz der Zunahme der Heilungsfälle als bei Carbenoxolon erzielt wird.

Weiterhin verringert, anders als Carbenoxolon, das Dihydrocanadensolid eine Geschwürbildung im Zwölffingerdarm, die bei Ratten durch die Anwendung von Essigsäure auf den Zwölffingerdarm erzeugt wird. Carbenoxolon ist· bei der Behandlung von solchen Geschwüren wirksam.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zusätzlich zu dem aktiven Bestandteil Dihydrocanadensolid ein oder mehrere bekannte Mittel enthalten, wie z.B. Antacide, beispielsweise -Natriumcarbonat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumtrisilicat, Calciumcarbonat, Aluminiumhydroxid und basisches Aluminiumcarbonat; Ionenaustauschharze, beispielsweise Polyaminmethylenharze; massenbildende Mittel, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose; und Sedativa und Beruhigungsmittel, wie z.B.* Chlorpromazin, Meprobamat und die Benzodiazepinmittel, wie Chlordiazepoxid und Diazepam.

Bei der Verwendung zum Heilen von Geschwüren bei Warmblütlern soll Dihydrocanadensolid mit einer täglichen Dosis zwischen 5 und 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 10 und 20 mg/kg Körpergewicht, in Abständen von 4

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bis 5 st verabreicht werden. Eine bevorzugte Dosierungsanv/eisung beim Menschen ist eine Dosierung von 150 bis mg 4mal je Tag.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Ein wässriges Nährmedium wird hergestellt, welches folgende Bestandteile enthält:

D-Weinsäure 0,266 % G/V

Monoammonium-tartrat 0,266 % G/V

Diammonium-hydrogen-phosphat 0,04 % G/V

Kaliumcarbonat 0,04 % G/V

Magnesiumcarbonate 0,027 % G/V

/3MgCO₃.Mg(OH)₂. 3H₂Qj

Ammoniumsulfat 0,016 % G/V

Zinksulfat-heptahydrat 0,0042 % G/V

Eisen(II)-sulfat-heptahydrat 0,0042 % G/V Dextrose 5,0 % G/V

Hefeextrakt 0,1 % G/V

entsalztes Wasser auf 100 % G/V

Das Medium wird in Glasfermentationsbehälter eingebracht, von denen jeder 1 1 Medium enthält, und das Medium wird in einem Autoklaven sterilisiert, wobei der pH des Mediums 5,6 ist.

Eine Agar-Schrägkultur von 45 ml des Nährmediums wird hergestellt, das folgendes enthält:

Kartoffelextrakt (aus 200 g geschälten und geschnitzelten Kartoffeln, die 20 min in 1 1 entsalztem Wasser gekocht und dann abfiltriert werden")

Dextrose 20 g

Agar ·.. . , .20 g

entsalztes Wasser ' auf 1

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Das Nährmedium wird dann durch 20 min dauerndes Kochen bei einem Druck von 1,05 at sterilisiert*

Die Schrägkultur wird mit Penicillium canadense C.M.I. 95493 inokuliert, welcher vorher auf einem Agar-Medium gehalten worden ist, das 2,0 % G/V Kar.toffelextrakt, 2,0 % G/V Karottenextrakt und 2,5 % G/V enthalten hat, und anschließend 10 Tage bei 25°C-inkubiert. Das Mycel und die Sporen von 4 solchen Schrägkulturen werden in steriles Wasser (100 ml je Schrägkultur) eingerieben, und 2 ml der Suspension, die dabei erhalten wird, werden in einen jeden von 90 Fermentationsbehältern eingebracht, die 1 1 steriles Nährmedium enthalten, das oben be schrieben ist. . - .

Die Fermentation wird 33 Tage bei einer Temperatur von 25°C ausgeführt. Das Medium wird dann filtriert, und das KuIturfiltrat (78 1), welches einen pH von 7,2 aufweist, wird mit wässriger 6n Salzsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann 2mal mit je 15,5 1 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Auf diese Weise wird ein rohes Gemisch von Fermentationsprodukten (87,6 g) erhalten. Das rohe Gemisch wird in 2 1 Äther^ aufgelöst, die Lösung wird filtriert, und das FiItrat wird rasch mit eiskalter wässriger Nätrium-hydrogen-carbonat-lösung extrahiert, wobei der Extrakt verworfen wird. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand (29,7 g) wird mit 6 1 η-Hexan· gewaschen, und das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, und der feste Rückstand (24,5 g) wird aus Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird Dihydrocanadensolid (14,9 g) erhalten, von welchem durch Gas/Flüssigkeits-Chromatografie gezeigt wird, daß es 2,6 % G/G Canadensolid enthält.

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Beispiel 2

Das Mycel und die Sporen einer Agar-Schrägkultur, die derjenigen von Beispiel 1 ähnlich ist, außer daß die Inkubation 9 Tage statt 10 Tage ausgeführt worden ist,"werden in 100 ml sterilem ¥ässer suspendiert. 100 ml des wässrigen Nährmediums von Beispiel 1 werden in einen 500 ml fassenden Behälter eingebracht, mit 10 ml der obigen Mycelsuspension geimpft und 3 Tage bei 25°C geschüttelt. Das erhaltene .Gemisch wird zu 5 1 des wässrigen Nährmediums, das in Beispiel 1 beschrieben ist, zugegeben, und das Gemisch wird -mit 710 U/min bei einer Temperatur von 25⁰C 42 st lang bewegt, währenddessen Luft durch das Gemisch mit einer Geschwindigkeit von 2,5 l/min hindurchgeblasen wird. Dann werden 4 1 der resultierenden Lösung zu 80 1 des wässrigen Nährmediums von Beispiel 1 zugegeben, worauf das Gemisch mit 210 U/min bei einer Temperatur von 25⁰C 187 st lang gerührt wird, währenddessen Luft durch das Gemisch mit einer Geschwindigkeit von 40 l/min hindurchgeblasen wird.

Das Medium wird dann filtriert, und das FiItrat (58 l), welches einen pH von 7,1 aufweist, wird mit wässriger 6n Salzsäure auf einen pH von 2 eingestellt und aufeinanderfolgend mit 16 1 und 10 1 Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockene eingedampft, und der Rückstand (54,25 g) wird in 2 1 Äther aufgelöst. Die Lösung wird filtriert, und das FiItrat wird von saurem Material befreit, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist. Der neutrale Rückstand (26,9 g) wird wieder in Äther aufgelöst, und die Lösung wird mit Holzkohle behandelt und filtriert, und das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Auf diese Weise wird Dihydrocanadensolid (18,45 g) erhalten, welches gemäß Gas/Flüssigkeits-Chromatografie 3,1 % G/G Canadensolid enthält.

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Beispiel 3

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Dihydrocanadensolid, 27 Gew.-Teilen Lactose und 20 Gew.-Teilen Maisstärke wird sorgfältig gemischt, und dann wird eine Paste aus 2 Gew.-Teilen Maisstärke und 40 Gew.-Teilen Wasser zugegeben und sorgfältig eingemischt. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 M hindurchgeführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wird den so erhaltenen Granalien zugesetzt, und das Gemisch wird durch herkömmliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 100 mg wiegen und 50 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten und sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke eignen.

Beispiel 4

Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer daß 200 Gew.-Teile Dihydrocanadensolid, 120,5 Gew.-Teile Lactose, 60 Gew.-Teile Maisstärke, eine Paste aus 6 Gew.-Teilen Maisstärke und 120 Gew.-Teilen Wasser sowie 3,5 Gew.-Teile Magnesiumstearat als Bestandteile verwendet werden. Auf diese Weise werden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 400 mg und mit einem Gehalt von 200 mg aktiver Bestandteil ,erhalten, welche sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke eignen.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 50 Gew.-Teilen Dihydrocanadensolid, 33 Gew.-Teilen Calciumphosphat, 10 Gew.-Teilen mikrokristalliner Cellulose und 4 Gew.-Teilen Calciumcarboxymethylcellulose wird sorgfältig gemischt, worauf eine Paste aus 2 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 40 Gew.-Teilen Wasser zugegeben und sorgfältig eingemischt wird. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm hindurchgeführt, bei 60°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet und dann durch ein Sieb der Maschenweite 0,9 nun hindurch-

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geführt. 1 Gew.-Teil Magnesiumstearat wird den so erhaltenen Granalien zugesetzt, und das Gemisch wird durch herkömmliche Maßnahmen in Tabletten gepreßt. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 100 mg wiegen und jeweils 50 mg von dem aktiven Bestandteil enthalten. Die Tabletten eignen sich für eine orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke-.

Beispiel 6

Das in Beispiel 5 beschriebene- Verfahren wird wiederholt, außer daß 200 Gew.-Teile Dihydrocanadensolid, 120 Gew.-Teile Calciumphosphat, 40 Gew.-Teile mikrokristalline Cellulose, 20 Gew.-Teile Calciumcarboxymethylcellulose und eine Paste' aus 16 Gew.-Teilen Polyvinylpyrrolidon und 320 Gew.-Teilen Wasser sowie 4 Gew.-Teile Magnesiumstearat als Bestandteile verwendet werden. Auf diese Weise werden Tabletten erhalten, die jeweils 400 mg wiegen und 200 mg von dem aktiven Bestandteil aufweisen. Sie eignen sich für orale Verabreichung an den Menschen für therapeutische Zwecke.

PMWTANWÄTB

OR -»Μ. H. FlNCKE, DIPL-WO₁H. BOW MPLONO. S. I

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Claims

Patentansprüche;

1. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil die Verbindung Dihydrocanadensolid der Formel

CH₂CH₂CH₂CH₃

β 0

zusammen mit einem pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.

2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für orale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von'Tabletten, Kapseln, wässrigen Suspensionen, öligen Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, dispergierbaren Pulvern, Granalien, Sirupen oder Elixieren.

3· Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für parenterale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von sterilen injizierbaren wässrigen Suspensionen oder öligen Lösungen oder Suspensionen. . . ■ .

4. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine für rektale Verabreichung geeignete Form aufweisen, wie z.B. die Form von Suppositorien.

5. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Form von Tabletten aufweisen.

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6. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich zum' Dihydrocanadensolid weitere aktive Bestandteile aufweisen, wie z.B. ein oder mehrere bekannte Mittel, die ausgewählt ■ sind aus Antaciden, Ionenaustauschharzen, massenbildenden Mitteln, Sedativa und Beruhigungsmitteln.

Verfahren zur Herstellung von Dihydrocanadensolid, dadurch gekennzeichnet, daß man den Stamm Penicillium ■ canadense, der vom Commonwealth Mycological Institut, Kew,· England, mit der Nr. 95493 bezeichnet wird, in einem wässrigen Nährmedium kultiviert, bis der Anteil an Canadensolid auf nicht mehr als ungefähr 3 %, bezo-. gen auf das im Medium anwesende Dihydrocanadensolid, gefallen ist, worauf man das Dihydrocanadensolid aus dem Medium isoliert.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ' es unter Oberflächenkulturbedingungen während mindestens 18 Tagen ausgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es unter Rührkulturbedingungen während mindestens 70 st ausgeführt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß als wässriges Nährmedium entweder das Raulin-Tom- oder das Czapek-Dox-Medium verwendet wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 35°C ausgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet., daß es bei ungefähr 25⁰C ausgeführt wird.

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