DE1911240C3 - Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten - Google Patents

Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten

Info

Publication number
DE1911240C3
DE1911240C3 DE1911240A DE1911240A DE1911240C3 DE 1911240 C3 DE1911240 C3 DE 1911240C3 DE 1911240 A DE1911240 A DE 1911240A DE 1911240 A DE1911240 A DE 1911240A DE 1911240 C3 DE1911240 C3 DE 1911240C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
antibiotic
mixture
solution
ecm
sch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1911240A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1911240A1 (de
DE1911240B2 (de
Inventor
Jean Lunel
Jean Preud'homme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE1911240A1 publication Critical patent/DE1911240A1/de
Publication of DE1911240B2 publication Critical patent/DE1911240B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1911240C3 publication Critical patent/DE1911240C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

cum 20 798 RP mittels einer physikalisch-chemischen Fraktionierungsmethode isoliert oder
b) die Fermentationsmaische vor dem Extrahieren eine halbe Stunde bis 48 Stunden bei einer Temperatur zwischen 10° und 75CC in saurem Medium beläßt und dann gemäß a) aufarbeitet
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die vorliegende Erfindung bei ifTt ein neues Antibioticum, das mit der Nummer 20 798 RP bezeichnet wird, und seine Gewinnung sowb Arzneimittel, die es enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen. Das Antibioticum 20 798 RP en spricht der Formel
O OH
CHOH-CH3
H3CO O O 0-Ch-CH2-CH-CH-CH-CH3
H- Il
NH2 OH
Dieses Antibioticum wird neben dem Antibioticum RP, dessen drei Hauptbestandteile mit den Nummern J3 057RP (Daunomycin), 13 213 RP und 330 RP bezeichnet werden, durch »Streptomyees coeruleorubidus« (NRRL 3045) unter den in der belgischen Patentschrift 6 32 391 beschriebenen Züchtungsbedingungen erzeugt.
Dieses neue Produkt weist infolge seiner ausgeprägten antitumoralen Wirksamkeit ein ganz besonderes Interesse auf.
Das Antibioticum 20 798 RP besitzt in Form des Hydrochlorids der Bruttoformel
C27H3IO10N-HCl1H2O
die folgenden physikalischjchernischen Merkmale;
Aussehen:
Ofahgeföte Nadeln
Schmelzpunkt:
225-23O0C
Löslichkeit:
■so' Es ist in Wasser und Alkoholen löslich, in Chloroform wenig löslich und in Benzol und Äther praktisch
unlöslich.
Uitraviolett-Spektrum (bestimmt mit einer Lösung mit
10,09 mg/1 in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% γ, 1 n-Salzsäure):
60
65
Schulter bei etwa 219 nm E
Schulter bei etwa 228 nm E
Absorptionsmaximum bei 234 nm E
Absorptionsminimum bei 242 nm E
Absorptionsmaximum bei 252 nm E
Schulter bei etwa 272 tim E
Absorptionsminimum bei 280 nm E
Absorptionsmaximum bei 290 nm E Absorptionsminimum bei etwa 320 nm E
Dieses Spektrum ist in F i g. 1 gezeigt
=465 = = =483 =563 = = ^178 =
Sichtbares Spektrum (bestimmt mit einer Lösung mit 17,50 mg/I in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% in-Salzsäure):
Tabelle II
Geprüfte Bakierienstämme
Absorptionsmaximum bei 475 nm E
Schulter bei etwa 533 nm E
Schulter bei etwa 553 nm E
Dieses Spektrum ist in F i g. 2 gezeigt
= 143
= 79
= 50
Infrarot-Spektrum (Bestimmung an mit Kaliumbromid verpreßtem Produkt):
Dieses Spektrum ist in Fig.3 gezeigt, in der als Abszisse einerseits die Wellenlängen, ausgedrückt in Mikron (oberer Maßstab), und andererseits die Wellen- \s zahlen in cm -' (unterer Maßstab) und als Ordinate die optischen Dichten aufgetragen sind.
In der folgenden Tabelle I sind die Hauptbanden der Infrarot-Absorption für dieses Produkt angegeben.
20
Tabelle I 1540 Sch 1195 Sch 7i5 m
3410 sst 1510 Sch 1115 st 750 Sch
3060 Sch 1500 Sch 1080 Sch 730 sch
2980 st 1490 Sch 1060 st 710 m
2940 st 1470 Sch 1045 sch 690 sch
2850 Sch 1460 Sch 1030 Sch 665 sch
2580 Sch 1445 St 1005 m 600 m
2000 sch 1430 sch 990 sst 570 sch
1960 sch 1410 sst 950 ssch 535 sch
1720 ssch 1380 St 935 sch 505 sch
1710 sch 1350 m 915 m 485 m
1655 Sch 1285 sst 905 sch 455 m
1650 Sch 1260 sich 870 m 430 m
1630 Sch 1255 ssch 840 m 390 m
1615 si 1235 m 820 m 345 sch
1580 sst 1210 sst 790 m 310 sch
1560 Sch sehr stark sch = schwach
SSt = stark ssch = sehr schwach
St mittel Sch = Schulter
m Drehvermögen
30
40
[α] +191 + 10° (c = 0,2% in Äthanol mit einem Gehalt von 0,1% 1 n-Salzsäure).
Das Antibioticum 20 798 RP kann durch aufsteigende Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel unter Verwendung des Gemischs Benzylalkohol-Äthylformiat-Ameisensäure-Wasser (4:4:1 :5 Volumina) als Lösungsmittel identifiziert werden. In diesem System besitzt das Antibioticum 20 798 RP einen Rf-Wert von 0,57. das Daunomycin weist einen Rf-Wert von 0,60 auf und die anderen Bestandteile des Antibiotieums 9865 RP haben einen Rf-Wert über 0,60.
Die bakteriostatische Wirksamkeit des 20 789 RP wurde nach einer der üblicherweise für diesen Zweck verwendeten Verdünnungsmethoden bestimmt. Für jeden Keim wurde die minimale Hemrnkonzenlration an Substanz bestimmt, die unter definierten Bedingun- bo gen jegliche sichtbare Entwicklung in einem geeigneten Nährmedium verhindert. Die Ergebnisse der verschiedenen, mit dem Hydrochlond-Hydrat von 20 798 RP durchgeführten Bestimmungen sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengestellt, in der die minimalen b5 Hemmkonzentrationen in μg Substanz, bezogen auf die freie Base 20 798 RP, je ecm VersUchsrriedium ausgedrückt sind.
Minimaie Hemmkonzentration in (xg/ccm
Staphylococcus aureus, Stamm 209 P 100
ATCC 6538 P
Streptococcus faecalis Ober 33
(Facujte de Pharmacie, Paris)
Mycobacterium smegmatis 5,8
ATCC 607
Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 über 330 Klebsiella pneumoniae resistent über 200 gegen das Antibioticum 9865 RP
Streptococcus pyogenes haemolyticus 11
(Stamm Dig 7, Institut Pasteur)
Diplococcus pneumoniae (Stamm TiI, 6,1
Institut Pasteur)
Sarcina Iutea ATCC 9341 12
Bacillus subtilis (ATCC 6633) 21
Mycobacterium phlei (bakteriolo- 3,1
g.isches Institut von Lyon)
Mycobacterium para-smegmatis 3.1
(A 75, Lausanne)
Proteus X 19 über 83
Bruceila bronchiseptica 170
(CN 387 - Wellcome Institut)
Pasteurella multocid?. 14
(A 125, Institut Pasteur)
Lactobacillus casei ATCC 7469 24
Neisseria catarrhalis A 152 über 28
Salmonella paratyphi A über 83 (Lacasse, Institut Pasteur)
Die antitumoralen Wirkungen des Antibiotieums 20 7j8 RP wurden im Laboratorium nachgewiesen, wobei es sich als besonders wirksam gegen die Pfropftumoren der Maus, wie beispielsweise die feste Form von Sarkom 180 und Leukaemie L 1210, erwiesen hat.
Die Toxizität des Antibiotieums 20 798 RP wurde hauptsächlich bei der Maus untersucht. Die letale Dosis 50% oder DL50 wurde bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege bestimmt
= 6,5 mg/kg i.p.
Die wirksame Dosis 50% oder DA50 wurde bei der Maus büi Verabreichung auf subcutanem Wege bei Sarkom 180
DA50 = 0,8 mg/kg S.C.
und bei Verabreichung auf intraperitonealem Wege bei Leukaemie L 1210
DAw = 0,8 mg/kg i.p.
bestimmt.
Das Antibioticum 20 798 RP kann aus Ffcfrnentatiönsmaischen von Streptomyces coeruleorubidus (NRRL 3045) nach verschiedenen Methoden isoliert werden.
Man kann die Fermentationsmaische bei einem pH-Wert zwischen 1,5 und 9 filtrieren. Eis ist vorteilhaft,
diesen Arbeitsgang in säüfefn iviedium Und insbesondere unter Ansäuern auf einen pH-Wert zwischen 1,5 und 2 mit Oxalsäure durchzuführen. Fs ist auch möglich, die Filtration bei einem pH-Wert zwischen 2 und 7, vorzugsweise in der Nähe von 2, in Anwesenheit eines aliphatischen Alkohols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen vorzunehmen.
Nach den obengenannten Filtrationsarbeitsgängen wird das Gemisch der Antibiotica (Bestandteile von 9865 RP und 20 798 RP) in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung erhalten. Man führt das Gemisch in eine organische Lösung durch Extraktion mit Hilfe eines mit Wasser nichtmischbaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Butanol, Methylisobutylketon, Äthylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise bei einem pH in der Nähe von 8,5, über. Dieser Extraktion geht gegebenenfalls eine Behandlung mit einem lonenaustauscherharz voraus, in diesem Falle wird die w2ßriCT£ Lösung suf einen nH-Wcrt in d?r Nähe von 4 eingestellt und dann an einem carboxylisehen Kationenaustauscherharz, vorzugsweise ein tylethacrylharz mit aktiven COOH-Gruppen, im sauren Zyklus fixiert.
Die Elution wird anschließend mit einer wäßrig-alkohoiischen sauren Lösung oder Salzlösung, vorzugsweise mit Methanol, das 10% Wasser und 1% Natriumchlorid enthält, durchgeführt. Das Eluat wird dann zur Entfernung des Alkohols eingeengt und anschließend wie oben angegeben extrahiert.
Man kann die Fermentationsmaische auch einer Extraktion mit einem mit Wasser nichtmischbaren organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Butanol, Äthylacetat oder Chloroform, bei einem pH-Wert zwischen 5,5 und 9, vorzugsweise bei einem pH in der Nähe von 8,5, unterziehen. In diesem Falle geht die gesamte Aktivität in die organische Phase, die von der wäßrigen Phase nach üblichen Methoden abgetrennt wird.
Das Gemisch der Antibiotica (Bestandteile des 9865 RP und 20 798 RP) wird, gleichgültig, welche Extraktionsweise gewählt wird, schließlich in organischer Lösung erhalten. Es kann zu diesem Zeitpunkt vorteilhaft sein, eine Reinigung vorzunehmen, indem das Gemisch der Antibiotica nacheinander in wäßrige Lösung und dann in organische Lösung durch Änderung des pH-Werts übergeführt wird. Das rohe Antibioticagemisch kann anschließend aus der zuletzt erhaltenen Lösung durch Einengen oder Ausfällen mit einem schlechten Lösungsmittel, wie beispielsweise Hexan, isoliert werden.
Gegebenenfalls kann die Fermentationsmaische vor den Extraktionsarbeitsgängen in saurem Medium bei einer Temperatur zwischen 10 und 75° C während einer Zeitspanne, die von 30 Minuten bis zu 48 Stunden variieren kann, behandelt werden, um das Antibioticum 9865 RP an Daunorubicin anzureichern. Unter diesen Bedingungen wird das Antibioticum 20 798 RP nicht hydrolysiert
Zum Ansäuern der Fermentationsmaische eignen sich Mineralsäuren (z. B. Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure, Oxalsäure usw.) in verschiedenen Konzentrationen, doch wird vorzugsweise Salzsäure oder Oxalsäure bei Konzentrationen zwischen 0,01 η und 1 η verwendet
Vorzugsweise wird die Hydrolyse zwischen 15 Stunden bei 2ö= C und ί Stunde bei 50= C durchgeführt
Eine besonders vorteilhafte Isolierungsmethode besteht darin, die organische Lösung auf einen pH-Wert in der Nähe von 4, vorzugsweise mit Essigsäure anzusäuern und sie dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen einzuengen. Die Zugabe eines schlechten Lösungsmittels, wie beispielsweise Hexan, zu dem erhaltenen Konzentrat führt dann zur Ausfällung des Gemischs der Antibiotica.
Das rohe Antibioticagemisch kann auch in Form eines Salzes, wie beispielsweise des Hydrochlorids, isoliert werden, das man durch Zugabe einer Säure, wie beispielsweise Salzsäure, zu der Antibioticalösung und Ausfällung durch Zugabe eines schlechten Lösungsmittels, wie beispielsweise Aceton, herstellen kann.
Das Antibioticum 20 798 RP kann von den Bestandteilen des Antibioticums 9865 RP durch Anwendung üblicher Methoden, wie beispielsweise der Chromatographie an verschiedenen Adsorbentien, der Gegenstromverteilung oder der Verteilung zwischen verschiedenen Lösungsmitteln, abgetrennt werden.
F.s sei hfimerlct. daß diesen verschiedenen Gegenstromverteilungsarbeitsgängen verschiedene übliche Reinigungsarbeitsgänge, wie insbesondere Extraktion öder Umkristallisation, vorausgehen oder folgen können, um das Antibioticum 20 798 RP in einer für die vorgesehenen Anwendungs7wecke geeigneten Form zu erhalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken Im folgenden ist der Prozentsatz des 20 798 PP stets durch Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel mit dem Lösungsmittelsystem Benzylalkohol-Äthylformiat-Ameisensäure-Wasser (4:4:1 :5 Volumina) und direkte fluorimetrische Messung des Chromatogramms, bezogen auf eine Prob'; des reinen Produkts, bestimmt
Beispiel (Gewinnung)
a) Gewinnung eines Gemisches der Hydrochloride
von Antibiotikum 20 798 RP und Daunorubicin
Zu 4001 einer gemäß Beispiel 1 der belgischen Patentschrift 6 32 391 erhaltenen Fermentationsmaische setzt man 30 g/I an Oxalsäure zu. Man erhitzt 1 Stunde unter ständigem Bewegen bei 500C. Dann setzt man 12 kg Filtrierhilfe zu. Das Gemisch von 500C wird auf einer Filterpresse filtriert und der Filterkuchen mit Wasser von 500C gewaschen. Das Filtrat, dessen Volumen 475 1 beträgt wird auf +50C abgekühlt Der pH-Wert wird durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge auf 4,5 eingestellt Das Filtrat wird dann in eine Säule geleitet die 151 schwach sauren Methacrylcarbonsäure-Ionenaustauscher enthält Das Filtrat durchströmt das Ionenaustauscher-Bett von unter nach ober, mit einer Geschwindigkeit von 45 I/Stunde. Die Säule wird anschließend mit 1501 Wasser mit einer Geschwindigkeit von 45 l/Stunde, das von unten nach oben geleitet wird, gewaschen- Die Säule wird anschließend mit 2251 einer Methanollösung mit 10% Wasser, die von oben nach unten mit einer Geschwindigkeit von 45 l/Stunde geleitet wird, gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden verworfen, und die Säule wird dann mit einer Lösung der folgenden Zusammensetzung eluiert:
Natriumchlorid
Wasser
Methanol
10 g
100 ecm
ad 1000 ecm
Das Eluat, das den größeren Teil der Antibiotica enthält weist ein Volumen von 1201 auf. Es wird unter
Vermindertem Druck bei 350C auf ein Volumen von 101 eingeengt.
Das Konzentrat wird bei pH 8,5 nacheinander zweimal mit je 121 Chloroform extrahiert Die Ghloroformlösung wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 200 ecm eingeengt. Man setzt 0,8 I n-Butanol zu und konzentriert erneut unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen von 0,4 I. Zu dieser Lösung setzt man unter ständigem Bewegen 20 ecm 2n-SalzsäUre zu. Man erhitzt auf 650C und setzt langsam 600 ecm Aceton von 50°C zu. Man erhält 15 g eines Gemische der kristallisierten Antibiotica-hydrochloride.
Dieses Gemisch enthält 20% 20 798 RP und 70% Daunorubicin.
b) üegenstromverteilung zur Auftrennung
dieses Gemisches
15 g des gemäß a) erhaltenen Produkts werden unter Rühren in 600 ecm eines Gemisches Chloroform-Wasser (1 :1 Volumina) gelöst. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 18 ecm 1 η-Natronlauge auf 8,5 eingestellt. Man unterzieht dieses System einer Gegenstromverteilung mit 4 Überführungen in 1-1-Gefäßen. Man verwendet die schwere Phase (Lösungsmittel) als mobile Phase und die leichte Phase (wäßrige Phase) als stationäre Phase und setzt jedesmal 300 ecm von jeder Phase ein. Man behandelt getrennt die wäßrige Phase des Gefäßes 1 (Lösung A), die Lösungsmittelphase des Gefäßes 5 (Lösung B) und das Gemisch wäßrige PhaspyLösungsmittelphase der Gefäße 2,3 und 4.
Die Lösung A wird nacheinander zweimal mit je 150 ecm eines Gemischs Chloroform-n-Butanol (1:1 Volumina) bei pH 8,5 extrahiert. Die Extrakte werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 30 ecm eingeengt. Die so erhaltene Butanollösung wird durch langsame Zugabe von 15 ecm n-Butanol, das mit 1 η-Salzsäure gesättigt ist, auf 3 eingestellt. Das Hydrochlorid des Antibioticums 20 798 RP kristallisiert aus. Die Kristalle werden abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhält 1 g Hydrochlorid des Antibioticums 20 798 RP.
Die Lösung B wird auf ein Volumen von 30 ecm eingeengt und anschließend wie die Lösung A behandelt Man erhält 3,9 g Daunorubicin-hydrochlorid.
Das Gemisch aus den Gefäßen 2,3 und 4 wird auf ein Volumen von 200 ecm eingeengt Man setzt 600 ecm n-Butanol zu und engt auf ein Volumen von 100 ecm ein. Durch Zugabe von 1000 ecm Hexan erhält man 8 g eines Gemischs, das 20% Antibioticum 20 798 RP und 70% Daunorubicin enthält
c) Urfilösen des Hydfochlöfids von
Antibiotikum 20 798 Rp
2,6 g des gemäß b) erhaltenen Hydrochlorids des Antibiotikums 20 798 RP werden in 31,6 ecm eines Gemischs Dioxan-Wasser (4 :1 Volumina) gelöst. Man setzt langsam unter gelindem Rühren 200 ecm wasser freies Dioxan zu< um die Kristallisation des Hydrochlorids des Antibiotikums 20 798 RP zu bewirken. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 10 ecm wasserfreiem Dioxan gewaschen. Die Kristalle werden 15 Stunden bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,06 g Hydrochlorid des Antibiotikums 20 798 RP in reiner Form in einer Ausbeute von 79%. Dieses Produkt hat die folgende Elementarzusammensetzung:
C27H31O10N HCI-H2O
Berechnet:
C 55,53, H 5.52, O 27,39, N 2,40, Cl 6,08, H2O 3,08%; gefunden:
C 54,8, N 6,0, 0 31,9, N 2,5, Cl 5,8, H2O 3,0%.
Der Mengenanteil an wirksamem Produkt in den pharmazeutischen Zusammensetzungen kann je nach der gewünschten therapeutischen Wirkung variieren.
In der Humantherapie ist das Antibioticum 20 798 RP, insbesondere gegen akute lymphoblastische und myeloblastische Leukaemien, bei Verabreichung auf intravenösem Wege bei täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2 mg für einen Erwachsenen wirksam. Eine Zusammensetzung zur Injektion besteht beispielsweise aus einer Lösung mit 0,1 mg/cem Wirksubstanz in physiologischem Serum.
Zur Behandlung auf buccalem Wege betragen die Dosen im allgemeinen zwischen 1 und 10 mg je Tag für einen Erwachsenen. Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf buccalem Wege können insbesondere Tabletten sein.
Das folgende Beispiel erläutert eine erfindungsgemäße Zusammensetzung.
Beispiel (Arzneimittel)
Man stellt nach einer üblichen Methode Tabletten mit einer Dosis von 1 mg Wirksubstanz der folgenden Rezeptur her:
Antibioticum 20 798 RP 0,001 g
(Hydrochlorid) 0,081 g
Stärke 0,016 g
Ausgefällte Kieselsäure 0,002 g
Magnesiumstearat
Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims (2)

  1. Patentansprüche: 1, Antibioticum 20 798 RP (13-Dihydrodaunorubicin) der Formel
    O OH
    CHOH-CH3
    H3CO O O 0-CH-CH1-CH-CH-CH-Ch,
    und dessen Hydrochlorid-Hydrat
  2. 2. Verfahren zur Gewinnung des Antibioticums 20 798 RP nus einer Fermentationsmaische von Streptomyees coeruleorubidus NRRL 3045, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) die Antibiotika 9865 RP und 20 798 RP gemeinsam aus der Fermentationsmaische extrahiert und aus dem erhaltenen Substanzgemisch das Antibioti-
    NH2 OH
DE1911240A 1968-03-05 1969-03-05 Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten Expired DE1911240C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR142443 1968-03-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1911240A1 DE1911240A1 (de) 1969-10-02
DE1911240B2 DE1911240B2 (de) 1978-10-19
DE1911240C3 true DE1911240C3 (de) 1979-06-13

Family

ID=8647023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1911240A Expired DE1911240C3 (de) 1968-03-05 1969-03-05 Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten

Country Status (7)

Country Link
US (1) US3987028A (de)
JP (1) JPS4944347B1 (de)
CH (1) CH492017A (de)
DE (1) DE1911240C3 (de)
FR (1) FR1583752A (de)
GB (1) GB1226494A (de)
NL (1) NL143988B (de)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2315941A2 (fr) * 1975-07-01 1977-01-28 Rhone Poulenc Ind Nouveau derive du naphtagene, sa preparation et les compositions qui le contiennent
US4070382A (en) * 1975-11-18 1978-01-24 Research Corporation Intermediates for polycyclic quinoid antibiotics
US4077844A (en) * 1977-03-30 1978-03-07 The Upjohn Company Process for preparing steffimycinol
GB2187732B (en) * 1986-03-13 1990-03-14 Erba Farmitalia 13-(s) dihydro-13-o-¼-d-glucopyranoside of anthracyclinones
US7300787B2 (en) * 2002-07-05 2007-11-27 Archer-Daniels-Midland Company Lactobacillus strains and use thereof in fermentation for L-lactic acid production

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2736725A (en) * 1954-03-11 1956-02-28 American Cyanamid Co Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same
US3686163A (en) * 1968-05-14 1972-08-22 Farmaceutici Italia Dihydrodaunomycin antibiotic and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR1583752A (de) 1969-12-05
NL6902920A (de) 1969-09-09
GB1226494A (de) 1971-03-31
NL143988B (nl) 1974-11-15
CH492017A (fr) 1970-06-15
DE1911240A1 (de) 1969-10-02
US3987028A (en) 1976-10-19
JPS4944347B1 (de) 1974-11-27
DE1911240B2 (de) 1978-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3033896C2 (de)
DE1695976C3 (de) 4-Hydroxy-1-β-D-ribofuranosyltetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE1911240C3 (de) Antibioticum 20 798 RP, Verfahren zu seiner Gewinnung und Arzneimittel, die dieses enthalten
DE3443065C2 (de)
DE1919837B2 (de) Leupeptine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2423591C3 (de) 1-N-Isoserylkanamycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2202690A1 (de) Verfahren zur Herstellung der Antibiotika 20798 RP und 27706 RP,sowie das Antibiotikum 27706 RP und Zusammensetzungen,die es enthalten
DE2708493A1 (de) Neues antibiotikum am-1042
CH636010A5 (en) Composition for the treatment of tumours
DE3041130C2 (de)
DE1929355C3 (de) Thiopeptin-Antibiotika und deren Verwendung in Futtermittelzusätzen
DE2148986C3 (de) Salze der Chondroitinschwefelsäure mit Carboxymethyl-trhnethylammoniumhydroxid, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2652681C2 (de) N-Acetylthienamycin, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Mittel
DE2652677A1 (de) Antibiotica 890a tief 1 und 890a tief 3
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE2209018A1 (de) Neues Antibioticum A-4696
EP0173948A2 (de) Neue Pseudooligosaccharide mit alpha-Glukosidase-hemmender Wirkung, Verfahren zur deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate
DE912743C (de) Verfahren zur Gewinnung von Vitamin B
DE2932968C2 (de)
DE933053C (de) Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums 106-7
DE2057033C2 (de) Antibiotikum Thiopeptin A&amp;darr;4&amp;darr; und dessen Verwendung in Futtermittelzusätzen
DE945648C (de) Verfahren zur Biosynthese von Cyanocobalamin (Vitamin B-Faktor II)
DE2519757C3 (de)
AT311553B (de) Verfahren zur Herstellung von Antibiotika
DE2508185A1 (de) Zur selenmangeltherapie geeignete selen-derivate und deren zubereitungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee