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Technisches
Anwendungsgebiet der Erfindung
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Vorliegende
Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiviralen,
antibakteriellen oder immunomodulierenden Eigenschaften im Allgemeinen,
und im Speziellen pharmazeutische Zusammensetzungen, die bei der
Behandlung oder der Prävention
von Infektionen durch ein Parainfluenza oder Respiratory-Syncytial-Virus
nützlich
sind.
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Hintergrund
der Erfindung
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Seit
vielen Jahren entwickelt die pharmazeutische Industrie Medikamente
zur Behandlung von viralen oder bakteriellen Infektionen, wie z.B.
der gemeinen Erkältung,
der Grippe und Bronchitis. Naturstoffe, wie synthetische Produkte,
wurden für
diese Medikamente als mögliche
Kandidaten berücksichtigt.
Zum Beispiel offenbart das US-Patent 4,352,792 bestimmte 3-Alkoxyflavone, die
Berichten zufolge nützlich
bei der Behandlung von Säugetieren
mit Infektionen, die von humanen Rhinoviren, Enteroviren und Influenzaviren
hervorgerufen werden, sind. Das US-Patent 4,465,673 offenbart, dass
1,2,3,6-Pentagallolylgluktose effektiv gegen bestimmte Viren, z.B.
dem Herpes simplex-Virus
ist. Wang et al. (CJIM, 2(3), 162–165 (1996)) beschreibt, dass eine
bestimmte Formulierung, genannt Shuanghuanglian (SHL) nützlich bei
der Behandlung von akuter Infektion der Atmungswege ist. Wang et
al. beschreibt lediglich, dass das „Rezept von SHL aus Flos Lonicerae,
Radix Scutellariae und Fructus Fosythiae" besteht und versäumt es, eine Lehre anzugeben,
die es dem Fachmann ermöglichen
würde,
SHL herzustellen.
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Obwohl
es eine große
Anzahl sowohl an rezeptfreien als auch rezeptpflichtigen Medikamenten
gibt, die der Öffentlichkeit
zugänglich
sind, besteht ein anhaltendes Bedürfnis an Medikamenten, die
effektiv gegen diese Krankheiten sind, ohne signifikante Nebeneffekte
zu verursachen.
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Diese
und andere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung, sowie
zusätzliche
erfinderische Eigenschaften werden aus der Beschreibung der hiermit
bereitgestellten Erfindung ersichtlich.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Die
im voranstehenden genannten Anforderungen sind durch die vorliegende
Erfindung, die eine pharmazeutische Zusammensetzung mit antiviraler,
antibakterieller oder immunomodulierender Eigenschaft bereit stellt,
umfassend Baicalin, Chlorogensäure
und Forsythiasid, insbesondere in isolierter und gereinigter Form, zu
einem großen
Ausmaß erfüllt.
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Weiterhin
stellt vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des RFF-Extrakts
bereit, wobei die Schritte umfasst sind:
- (1)
Herstellung eines Radix Scutellariae-Extrakts, das die Schritte
umfasst:
(a) Extraktion von Radix Scutellariae mit Wasser bei
einer Temperatur oberhalb ungefähr
25 °C, um
einen ersten Extrakt zu erhalten;
(b) Einengen des ersten Extrakts,
um ein Konzentrat mit einer relativen Dichte von ungefähr 1,20
bis ungefähr
1,25 bei 80 °C
zu erhalten;
(c) Einstellen des pH-Werts des Konzentrats auf
ein Niveau von ungefähr
1 bis ungefähr
2 bei 80 °C;
(d)
Abkühlen
des Konzentrats um ein Präzipitat
herzustellen sowie Isolierung des Präzipitats;
(e) Vermischen
des Präzipitats
mit Wasser, um eine Paste zu erhalten;
(f) Einstellen des pH-Werts
der Paste auf ungefähr
7;
(g) Lösen
der Paste in Ethanol, um eine erste ethanolische Lösung zu
erhalten und ggf. Filtrieren der Lösung zur Abtrennung jeglicher
suspendierter Verunreinigungen; und
(h) Einengen der ersten
ethanolischen Lösung,
um ein Extrakt von Radix Scutellariae zu erhalten mit einer relativen
Dichte von weniger als ungefähr
1,03 bei 40 °C;
und
- (2) Herstellung eines kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae
und Fructus Forsythiae, wobei die Schritte umfasst sind:
(a)
Extraktion einer Mischung von Flos Lonicerae und Fructus Forsythiae
mit Wasser bei einer Temperatur oberhalb der 25 °C, um ein zweites Extrakt zu
erhalten;
(b) Einengen des zweiten Extrakts um ein zweites
Konzentrat mit einer relativen Dichte von ungefähr 1,20 bis ungefähr 1,25
bei 80 °C
zu erhalten;
(c) Abkühlen
des zweiten Konzentrats auf ungefähr 40 °C;
(d) Zugabe von Ethanol
zum zweiten Konzentrat, um eine zweite ethanolische Lösung zu
erhalten und Entfernung jedes Präzipitats
aus der Lösung;
(e)
Einengen der zweiten ethanolischen Lösung zur Entfernung des Alkohols
und Isolation des kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae und Fructus
Forsythiae; und
- (3) Kombination des Extrakts von Radix Scutellariae und des
kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae und Fructus Forsythiae,
um das RFF-Extrakt zu erhalten.
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Während die
Erfindung im folgenden in Verbindung mit bestimmten bevorzugten
Ausführungsformen und
Prozeduren beschrieben und offenbart ist, ist nicht beabsichtigt,
die Erfindung auf diese spezifische Ausführungsformen zu beschränken. Es
ist vielmehr beabsichtigt, all diejenigen alternativen Ausführungsformen und
Modifikationen, die in den Bereich der Erfindung fallen, mit einzuschließen.
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Detaillierte Beschreibung
der bevorzugten Ausführungsformen
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Im
folgenden wird eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen
Extrakt oder eine Kombination von Extrakten mit antiviraler, antibakterieller
oder immunomodulierender Eigenschaft beschrieben. Der Extrakt oder
die Kombination von Extrakten wird von einer Kombination von Pflanzen
erhalten, wobei die Kombination von Pflanzen zumindest eine Pflanze
aus jeder der Gattungen Labiatae, Caprifoliaceae und Oleaceae enthält.
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Jede
geeignete Untergattung oder Spezies dieser Pflanzengattungen kann
verwendet werden, um die Extrakte oder Kombination der Extrakte
für die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung zu erhalten. Ein bestimmtes Beispiel einer geeigneten
Untergattung von Labiatae ist Scutellaria L., ein bestimmtes Beispiel
einer geeigneten Untergattung von Caprifoliaceae ist Lonicera L.
und ein bestimmtes Beispiel einer geeigneten Untergattung von Oleacea
ist Forsythia V. Jede geeignete Spezies kann verwendet werden. Eine bevorzugte
Scutellaria L.-Spezies ist Scutellaria baicalensis Georgi, eine
bevorzugte Lonicera L.-Spezies
ist Lonicerae Japonica (Thunb.) und eine bevorzugte Forsynthia V.-Spezies
ist Forsynthia Suspensa (Thunb.) Vahl. Somit wird ein bevorzugter
Extrakt aus einer Kombination von Pflanzen erhalten, die Scutellaria
baicalensis Georgi, Lonicera Japonica (Thunb.) und Forsynthia Suspensa
(Thunb.) Vahl enthalten.
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Jeder
geeignete Teil der Pflanze kann verwendet werden. Zum Beispiel können Blätter, dünne Zweige, Äste, Rinde,
Wurzeln, Blüten
und Früchte
verwendet werden.
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Eine
Beschreibung der oben genannten Pflanzen-Spezies folgt. Scutellaria
baicalensis Georgi ist eine perrennierende, krautartige Pflanze
mit einer robusten und kegelförmigen
Wurzel, quadrigonalem Stamm, 30 bis 60 cm hohem entgegengesetztem
Blatt, abschließender
Rispe, Lippenblüten-Corolla
und purpurfarben mit einer Fluoreszenzzeit von Juli bis August und
einer Tragezeit von August bis September. Diese Pflanze wächst in
den Hebei-, Shanxi- und Heilongjiang-Provinzen der Volksrepublik China (PRC).
Ein bevorzugter Teil der Pflanze ist die Wurzel, die auch als Radix
Scutellariae bekannt ist.
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Lonicera
japonica Thunb. ist eine halb-immergrüne Kletterpflanze, wobei der
junge Ableger ein dunkelrotes, papierartiges Blatt hat mit einer
eiförmigen,
3 bis 5 cm langen, weichen Corolla, gelben Spätteilen, einer 3 bis 4,5 cm
langen Lippenblüte
mit einer Fluoreszenzzeit von April bis Juni und einer Tragezeit
von Oktober bis November. Diese Pflanze wächst in den Shandong- und Henan-Provinzen
der PRC. Ein bevorzugter Teil der Pflanze ist die Blüte, die
auch aus Flos Lonicera bekannt ist.
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Forsythia
Suspensa (Thunb.) Vahl ist eine sommergrüne Kletterpflanze mit einem
2 bis 4 m hohem Ast, der mit einem kleinen, nach sich ziehenden,
monophyllischen, gegenüberliegenden
Blatt austreibt oder wächst,
Blütenaustrieb
vor Auftreten von Blättern,
eine ungefähr
2,6 cm lange achselseitige Kapsel, die schmal, eiförmig und
1,5 cm lang ist, mit einer Fluoreszenzzeit von März bis Mai und einer Tragezeit
von Juli bis August. Diese Pflanze wächst in den Shanxi-, Henan-
und Shandong-Provinzen der PRC. Ein bevorzugter Teil dieser Pflanze
ist die Frucht, die auch als Fructus For sythiae bekannt ist.
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Insbesondere
ist ein Extrakt bevorzugt, dass die kombinierten Extrakte von Radix
Scutellariae (R), Flos Lonicera (F) und Fructus Forsythiae (F),
RFF, enthält.
Der RFF-Extrakt besitzt antivirale, antibakterielle und immunostimulierende
Eigenschaften.
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Vorliegende
Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines RFF-Extrakts
bereit. Das RFF-Extrakt kann auf jede geeignete Art und Weise hergestellt
werden. Zum Beispiel kann ein Extrakt aus jeder Pflanze hergestellt
werden und ein kombiniertes RFF-Extrakt
durch geeignete Kombination der Extrakte aus den anderen Pflanzen
hergestellt werden. Ein bevorzugter Prozess wird unten anstehend
beschrieben. Der Prozess umfasst die Schritte:
- (1)
Herstellung eines Radix Scutellariae-Extrakts, das die Schritte
umfasst:
(a) Extraktion von Radix Scutellariae mit Wasser bei
einer Temperatur oberhalb ungefähr
25 °C, um
ein erstes Extrakt zu erhalten;
(b) Einengen des ersten Extrakts,
um ein Konzentrat mit einer relativen Dichte von ungefähr 1,20
bis ungefähr
1,25 bei 80 °C
zu erhalten;
(c) Einstellen des pH-Werts des Konzentrats auf
ein Niveau von ungefähr
1 bis ungefähr
2 bei 80 °C;
(d)
Abkühlen
des Konzentrats um ein Präzipitat
zu erhalten sowie Isolierung des Präzipitats;
(e) Vermischen
des Präzipitats
mit Wasser, um eine Paste zu erhalten;
(f) Einstellen des pH-Werts
der Paste auf ungefähr
7;
(g) Lösen
der Paste in Ethanol, um eine erste e thanolische Lösung zu
erhalten und ggf. Filtrieren der Lösung zur Abtrennung jeglicher
suspendierter Verunreinigungen; und
(h) Einengen der ersten
ethanolischen Lösung,
um ein Extrakt von Radix Scutellariae zu erhalten mit einer relativen
Dichte von weniger als ungefähr
1,03 bei 40 °C;
und
- (2) Herstellung eines kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae
und Fructus Forsythiae, wobei die Schritte umfasst sind:
(a)
Extraktion einer Mischung von Flos Lonicerae und Fructus Forsythiae
mit Wasser bei einer Temperatur oberhalb der 25 °C, um einen zweiten Extrakt
zu erhalten;
(b) Einengen des zweiten Extrakts um ein zweites
Konzentrat mit einer relativen Dichte von ungefähr 1,20 bis ungefähr 1,25
bei 80 °C
zu erhalten;
(c) Abkühlen
des zweiten Konzentrats auf ungefähr 40 °C;
(d) Zugabe von Ethanol
zum zweiten Konzentrat, um eine zweite ethanolische Lösung zu
erhalten und Entfernung jedes Präzipitats
aus der Lösung;
(e)
Einengen der zweiten ethanolischen Lösung zur Entfernung des Alkohols
und Isolation des kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae und Fructus
Forsythiae; und
- (3) Kombination des Extrakts von Radix Scutellariae und des
kombinierten Extrakts von Flos Lonicerae und Fructus Forsythiae,
um den RFF-Extrakt zu erhalten.
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Jeder
geeignete Alkohol, bevorzugt Ethanol, kann im oben beschriebenen
Verfahren verwendet werden.
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Der
RFF-Extrakt kann jede geeignete Kombination der drei Pflanzenteile
beinhalten. Zum Beispiel können
die Pflanzenteile R:F:F in einem Verhältnis von ungefähr 0,5–1:0,5–1:1–2, bevorzugt
ungefähr
1:1:2, vorliegen.
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Erfindungsgemäß wird weiterhin
eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Baicalin, Chlorogensäure und
Forsythiasid, insbesondere in isolierter und auf gereinigter Form,
bereitgestellt. Der Erfinder hat akribische und ausführliche
Untersuchungen durchgeführt,
um die aktiven Inhaltsstoffe der Pflanzenextrakte zu identifizieren.
Insbesondere wurde vom Erfinder entdeckt, dass aus der Scutellaria-Pflanze
isoliertes Baicalin, Scutellaria Baicalensis Georgi, eine effektive
Komponente der pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden
Erfindung ist.
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Weiter
wurde vom Erfinder entdeckt, dass Chlorogensäure ein bedeutender Bestandteil
des Pflanzenextrakts von Lonicera Japnoica (Thunb.) ist und eine
effektive Komponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
ist.
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Zusätzlich wurde
vom Erfinder entdeckt, dass Forsythiasid ein wichtiger Bestandteil
des Pflanzenextrakts von Forsynthia Suspensa (Thunb.) Vahl ist und
eine effektive Komponente der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
ist. Die Formeln von Baicalin, Chlorogensäure und Forsynthiasid werden nachfolgend
angegeben: Baicalin 5,6-Dihydroxy-4-oxo-2-phenyl-4H-t-benzopyran-7-yl-β-D-glucopyranosiduronsäure
Chlorogensäure 3-(3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-[oxo-2-propenyl]oxy)-1,4,5-trihydroxy-[1S-(1a,3b,4a,5a)]-cyclohexancarboxylsäure
Forsythiasid (3,4-Dihydroxy-β-phenothyl-O-α-L-rhamno-pyranosyl(1→6)-4-O-caffeoyl-β-D-glucopyranosid)
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Weiterhin
stellt vorliegende Erfindung eine antivirale, antibakterielle oder
immunostimulierende Zusammensetzung, enthaltend die aktiven Bestandteile
Baicalin (B), Chlorogensäure
(C) und Forsythiasid (F) bereit. Diese Zusammensetzung wird hierin
als BCF-Zusammensetzung
bezeichnet. Die BCF-Zusammensetzung ist aufgrund der höheren Reinheit
der aktiven Bestandteile genauso effektiv wie die RFF-Zusammensetzung
bei einer geringeren Konzentration der Bestandteile. Daher können geringere
Konzentrationen der aktiven Bestandteile in BCF verwendet werden.
Jeder mögliche
Nebeneffekt wird wegen der größeren Reinheit der
Bestandteile und der geringeren Konzentration der Bestandteile minimiert.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind
insbesondere zur Behandlung oder zur Prophylaxe einer Infektion
durch Bakterien oder anderen Viren, die die Atemwege beeinträchtigen,
geeignet. Besondere Beispiele dieser Viren beinhalten Parainfluenzaviren
vom Typ 1, 2, 3 und 4 sowie Respiratory Syncytial Virus (RSV) des
Long-Typs.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind
insbesondere geeignet zur Behandlung oder zur Prophylaxe von Infektionen
durch Bakterien, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Vibrio metchnikovii, Edwardsiella tarda,
Proteous vulgaris, Shigalla flexneri, Shigalla sonnei, Staphylococcus
aureus, Proteus mirabilis, Citrobacter freundil, Gruppe D Streptococcus,
P. Shigelloides, Aeromonas hydrophilia, Salmonella typhi, Pseudomonas
aeruginosa, E. coli, H. alvei, Enterobacter cloacea, Staphylococcus epidermis,
Streptococcus pneumoniae, Branhamella und Bacillus subtilis.
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind
weiterhin geeignet, die Aktivität
der natürlichen
Killerzellen (NK) zu verstärken
oder die Produktion von Interferon-α zu erhöhen.
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Die
pharmazeutisch annehmbaren Träger,
die hierin beschrieben sind, z.B. Vehikel, Hilfsstoffe, Arzneistoffträger oder
Verdünnungsmittel
sind dem Fachmann wohl bekannt und der Öffentlichkeit leicht zugänglich.
Vorzugsweise ist der pharmazeutisch annehmbare Träger einer,
der chemisch inert gegenüber
der aktiven Komponente ist, und einer, der keinen gegensätzlichen
Nebeneffekt oder Toxizität
unter den Verwendungsbedingungen bedingt.
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Die
Wahl des Trägers
wird zum Teil durch das spezielle aktive Agens bestimmt, wie auch
durch die spezielle Methode, die zur Verabreichung der Zusammensetzung verwendet
wird. Demzufolge gibt es eine weite Auswahl an geeigneten Formulierungen
der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung. Die folgenden Formulierungen für orale, Aerosol-, parenterale,
subkutane, intravenöse,
intraarterielle, intramuskuläre,
interperitoneale, intrathecale, rektale und vaginale Administration
sind lediglich beispielhaft und in keiner Weise beschränkend.
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Formulierungen,
die für
die orale Verabreichung geeignet sind, können aus (a) flüssigen Lösungen, wie
z.B. in einem Verdünnungsmittel
gelöste
effektive Mengen der Verbindung, wie z.B. Wasser, Salzlösung oder
Orangensaft; (b) Kapseln, Portionspackungen, Tabletten, Pastillen
und Bonbons, die je eine vorbestimmte Menge des aktiven Inhaltsstoffs
als Feststoff oder als Granulat beinhalten; (c) Pulver; (d) Suspensionen
in einer geeigneten Flüssigkeit;
und (e) geeignete Emulsionen bestehen. Flüssige Formulierungen können Verdünnungsmittel,
wie z.B. Wasser und Alkohole, z.B. Ethanol, Benzylalkohol und die
Polyethylenalkohole beinhalten, entweder mit oder ohne Zugabe eines
pharmazeutisch annehmbaren Tensids, Suspensierungsagens oder Emulgators.
Formulierungen in Kapselform können
vom gewöhnlichen
hart- oder weichschaligen Gelatintyp sein, und z.B. oberflächenaktive
Stoffe, Gleitmittel und inerte Füllstoffe,
wie z.B. Laktose, Sukrose, Calciumphosphat oder Maisstärke, beinhalten.
Die Tablettenform kann eine oder mehrere Bestandteile aus Laktose,
Sukrose, Mannitol, Maisstärke,
Kartoffelstärke,
Alginsäure,
mikrokristalline Cellulose, Akazie, Gelatine, Guargummi, kolloidales
Silikondioxid, Croscarmellose-Natrium, Talk, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat,
Stearinsäure
und andere Arzneistoffträger,
Färbemittel,
Verdünnungsmittel,
Puffer, disintegrierende Mittel, Be feuchtungsmittel, Konservierungsstoffe,
Geschmacksstoffe und pharmakologisch kompatible Trägerstoffe
beinhalten. Die Pastillenformen können den aktiven Inhaltsstoff
in einem Geschmacksmittel, normalerweise Sukrose und Akazie oder
Tragant, sowie die Pastillen den aktiven Inhaltsstoff in einer Inertbase,
wie z.B. Gelatine und Glycerin, oder Sukrose und Akazie, Emulsionen,
Gele und ähnliches
beinhalten, neben dem aktiven Inhaltsstoff, wobei solche Trägerstoffe
im Stand der Technik bekannt sind.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, alleine oder in Kombination
mit weiteren geeigneten Verbindungen, können auch zu aerosolischen
Formulierungen verarbeitet werden, um über Inhalation verabreicht
zu werden. Diese Aerosol-Formulierungen können in unter Druck stehende,
annehmbare Treibgase, wie z.B. Dichlordifluormethan, Propan, Stickstoff
und andere eingebracht werden. Sie können auch als Arzneistoffe für nicht
unter Druck stehende Präparate,
wie z.B. in einem Vernebler oder einem Zerstäuber formuliert werden.
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Formulierungen,
die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind, beinhalten wässrige und
nicht wässrige,
isotonisch sterile Injektionslösungen,
die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika beinhalten können und
gelöste
Inhaltsstoffe, die die Formulierung isotonisch bezüglich des
Blutes des beabsichtigten Empfängers machen
sowie wässrige
und nicht wässrige
sterile Suspensionen, die Suspendiermittel, Löslichkeitsmittel, Verdickungsmittel,
Stabilisatoren und Konservierungsstoffe beinhalten können. Die
Verbindung kann in einem physiologisch annehmbaren Verdünnungsmittel
in einer pharmazeutischen Trägersubstanz
verabreicht werden, wie z.B. eine sterile Flüssigkeit oder eine Mischung
aus Flüssigkeiten,
inklusive Wasser, Salzlösung, wässriger
Dextrose und verwandten Zuckerlösungen,
einem Alkohol, wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Hexadecylalkohol,
Glycole, wie z.B. Propylenglycol oder Polyethylenglycol, Glycerolketale,
wie z.B. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, Ether, wie z.B. Poly(ethylenglycol)
400, einem Öl,
einer Fettsäure,
einem Fettsäureester
oder Glycerid oder einem acetylierten Fettsäureglycerid mit oder ohne der
Zugabe eines pharmazeutisch annehmbaren oberflächenaktiven Stoffs, wie z.B.
Seife oder einem Detergenz, Suspendiermittel, wie z.B. Pektin, Carbomeren,
Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Carboxymethylcellulose
oder Emulgatoren und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
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Öle, die
in parenteralen Formulierungen verwendet werden können, beinhalten
Petroleum, tierische, pflanzliche oder synthetische Öle. Spezielle
Beispiele von Ölen
beinhalten Erdnuss-, Sojabohnen-, Sesam-, Baumwollsamen-, Mais-,
Olivenöl,
Petrolatum und Mineralöl.
Geeignete Fettsäuren,
die in parenteralen Formulierungen verwendet werden, können beinhalten
Oleinsäure,
Stearinsäure
und Isostearinsäure.
Ethyloleat und Isopropylmyristat sind Beispiele von geeigneten Fettsäureestern.
Geeignete Seifen, die in parenteralen Formulierungen verwendet werden
können,
beinhalten Alkalimetallsalze von Fetten, Ammonium- und Triethanolaminsalze;
geeignete Detergenzien beinhalten (a) kationische Detergenzien,
wie z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide und Alkylpyridinhalogenide,
(b) anionische Detergenzien, wie z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate,
Alkyl-, Olefin-, Ether- und
Monoglyceridsulfate und Sulfosuccinate, (c) nicht-ionische Detergenzien, wie
z.B. Aminoxide von Fetten, Fettsäurealkanolamide
und Polyoxyethylenpo lypropylencopolymere, (d) amphoterische Detergenzien,
wie z.B. Alkyl-β-aminopropionate
und quarternäre
Ammoniumsalze von 2-Alkylimidazolin sowie (e) Mischungen daraus.
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Typischerweise
enthalten die parenteralen Formulierungen von ungefähr 0,5 bis
ungefähr
25 Gew.-% des aktiven Inhaltsstoffs in Lösung. Geeignete Konservierungsstoffe
und Puffer können
in solchen Formulierungen verwendet werden. Um die Reizung an der
Injektionsstelle zu minimieren oder eliminieren, können solche
Zusammensetzungen ein oder mehrere nicht-ionische oberflächenaktive
Stoffe beinhalten. Die Quantität von
oberflächenaktiven
Stoffen in solchen Formulierungen reicht von ungefähr 5 bis
ungefähr
15 Gew.-%. Geeignete oberflächenaktive
Stoffe beinhalten Polyfettsäureester
von Polyethylensorbitan, wie z.B. Sorbitanmonooleat und die Addukte
von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base mit höherem Molekulargewicht, die durch
die Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglycol gebildet werden.
Die parenteralen Formulierungen können in versiegelten Gefäßen enthaltend
eine Dose oder mehrere Dosen, wie z.B. Ampullen und Fläschchen,
angeboten werden und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand
gelagert werden, so dass nur die Zugabe einer sterilen Trägerflüssigkeit,
z.B. Wasser, für
Injektionen unmittelbar vor Gebrauch nötig ist. Unvorbereitete Injektionslösungen in
Suspensionen können
aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten, wie bereits im Voranstehenden
beschrieben, hergestellt werden.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
können
auch als injizierbare Verbindungen hergestellt werden. Die Voraussetzungen
für effektive
pharmazeutische Trägerstoffe
für injizierbare
Zusammensetzungen sind dem Fachmann wohl bekannt. Siehe Pharmaceutics
and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker
and Chalmers, eds., pages 238–250
(1982) und ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed.,
pages 622–630
(1986).
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Zusätzlich können die
erfindungsgemäßen Verbindungen
in Zäpfchen
eingearbeitet werden durch Vermischen mit einer Vielzahl von Basen,
wie z.B. emulgierenden Basen oder wasserlöslichen Basen. Formulierungen,
die für
vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons,
Cremes, Gele, Pasten, Schäume
oder Sprühformulierungen
angeboten werden, die, zusätzlich
zum aktiven Bestandteil geeigneten Trägerstoffe beinhalten, die aus
dem Stand der Technik bekannt sind.
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Geeignete
Dosen und Dosierungs-Kuren können
durch gängige
Methoden zum Auffinden des Bereichs, die dem Fachmann bekannt sind,
bestimmt werden. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleineren Dosierungen,
die geringer als die optimale Dosis der Verbindung sind, begonnen.
Danach wird die Dosierung in kleinen Inkrementen erhöht, bis
der optimale Effekt unter den gegebenen Umständen erreicht wird. Zweckmäßigerweise
kann die totale tägliche
Dosis geteilt und portionsweise über
den ganzen Tag verabreicht werden, falls dies gewünscht wird.
In angemessenen Dosierungen und mit einer geeigneten Verabreichung
gewisser Verbindungen berücksichtigt
die vorliegende Erfindung einen großen Ansprechbereich. Die Dosierungen reichen
von ungefähr
0,001 bis ungefähr
1000 mg/kg Körpergewicht
des behandelten Tieres pro Tag. Bevorzugte Dosierungen reichen von
ungefähr
0,01 bis ungefähr
10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag, weitere bevorzugte Dosierungen reichen von ungefähr 0,01
bis ungefähr
1 mg/kg Kör pergewicht
pro Tag.
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Die
folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustration der vorliegenden
Erfindung, aber sollten natürlich
nicht so verstanden werden, dass das Ausmaß der Erfindung dadurch in
irgendeiner Art und Weise eingeschränkt werden würde.
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BEISPIEL 1
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Dieses
Beispiel erläutert
die Herstellung des RFF-Extrakts.
Der RFF-Extrakt wurde durch Kombination des Extrakts durch Radix
Scutellariae und dem kombinierten Extrakt von Flos Lonicera und
Fructus Fosythiae hergestellt. Die verwendeten Materialien und die
Methode zur Herstellung werden im nachfolgenden beschrieben.
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Der
Extrakt von Radix Scutellariae wurde wie folgt hergestellt:
Das
Pflanzenteil (500 g) wurde in kleine Stücke geschnitten und mit genügend Wasser
versetzt, um die Stücke zu
bedecken. Die Kombination wurde erhitzt und das Wasser wurde für 2 Stunden
zum Sieden gebracht. Der Wasserextrakt wurde abgetrennt und aufbewahrt.
Erneut wurde ausreichend Wasser zugegeben, um die restlichen Stücke zu bedecken
und das Wasser für
1 Stunde zum Sieden erhitzt. Der zweite Extrakt wurde ebenso aufbewahrt.
Der Rest wurde noch einmal mit kochendem Wasser extrahiert, um einen
dritten Extrakt zu erhalten.
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Die
drei Extrakte wurden kombiniert und durch Kochen angereichert, bis
die relative Dichte der Flüssigkeit
in einem Bereich von 1,20 bis 1,25 bei 80 °C lag. Der pH-Wert der resultierenden
Flüssigkeit
wurde auf 1,0 bis 2,0 mit HCL (2 mol/l) bei 80 °C eingestellt. Die Flüssigkeit
wurde bei 80 °C
für 1 Stunde
gelagert und dann bei Raumtemperatur für 24 Stunden stehengelassen.
Die überstehende
Lösung
wurde verworfen und eine kleine Menge Wasser zu dem Rest gegeben,
der im Anschluss geschlagen wurde, um eine Paste zu bilden. Der
pH-Wert der Paste wurde auf 7,0 mit 40 %iger NaOH eingestellt und
ein gleiches Volumen von 95 % Ethanol der Mischung zugegeben. Die
Mischung wurde bis zur Lösung
des wiederhergestellten Restes gerührt. Die erhaltene Lösung wurde
filtriert. Die Lösung
wurde dann bis zum Erhalt einer relativen Dichte von nicht weniger
als 1,03 bei 40 °C
eingeengt. Die Lösung
wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.
Dies ist der Extrakt von Radix Scutellariae.
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Die
kombinierten Extrakte von Flos Lonicerae und Fructus Fosythiae wurden
wie folgt hergestellt:
Flos Lonicerae (500 g) und Fructus Fosythiae
(1000 g) wurden in warmem Wasser für 30 Minuten gebadet und dann
das Badewasser für
1,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Der Wasser-Extrakt wurde abgetrennt
und aufbewahrt. Die Reste wurden erneut in Wasser für 1,5 Stunden
gekocht. Der Extrakt wurde aufbewahrt. Die beiden Extrakte wurden
kombiniert und durch Kochen eingeengt, um eine Lösung mit einer relativen Dichte
von 1,20 bis 1,25 bei 80 °C
zu erhalten. Die Lösung
wurde auf 40 °C
abgekühlt
und Ethanol schrittweise unter Rühren zugegeben,
um eine Ethanol-Konzentration von 75 % zu erhalten. Die Mischung
wurde 24 Stunden stehengelassen und dann filtriert, um das Präzipitat
abzutrennen. Das Präzipitat
wurde mit 75 %igem Ethanol gewaschen und filtriert. Alle filtrierten
Flüssigkeiten
wurde kombiniert und der Ethanol entfernt, bis die restliche Flüssigkeit
frei von Ethanolgeruch war. Die restliche Flüssigkeit wurde dem Präzipitat
zusammen mit Ethanol erneut zugegeben, um eine Ethanol-Konzentration
von 85 % zu erhalten. Die Mischung wurde 24 Stunden stehengelassen
und filtriert. Das Präzipitat
wurde mit 85 %igem Ethanol gewaschen und filtriert. Alle filtrierten Flüssigkeiten
wurden kombiniert und der Ethanol von der filtrierten Flüssigkeit
zurückgewonnen,
bis kein Ethanolgeruch im Extrakt mehr festgestellt werden konnte.
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Der
Extrakt von Radix Scutellariae, der zuvor hergestellt worden war,
wurde mit dem oben beschriebenen Extrakt kombiniert und das Kombinat
wurde durch Kochen auf 2000 ml eingeengt.
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BEISPIEL 2
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Dieses
Beispiel veranschaulicht die virostatische und bakteriostatische
Aktivität
wie auch die immunomodulierenden Effekte der pharmazeutischen Zusammensetzung
der vorliegenden Erfindung. Eine Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung ist RFF, eine Zusammensetzung enthaltend ein Extrakt einer
Mischung aus Radix Scutellariae, Flos Lonicerae und Fructus Fosythiae.
Eine weitere Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist BCF, das eine Mischung der aktiven
Bestandteile der oben genannten drei Pflanzen, d.h. einer Mischung
aus Baicalin, Chlorogensäure
und Forsythiasid ist. Die verwendeten Materialien, die Testmethoden und
die Resultate, die erhalten wurden, werden im Folgenden diskutiert:
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Materialien und Methoden
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1. Pharmazeutische
Zusammensetzungen
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RFF – jeder
ml enthielt einen Extrakt aus einer Mischung enthaltend 0,25 g Radix
Scutellariae, 0,25 g Flos Lonicerae und 0,5 g Fructus Forsythiae.
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BCF – jeder
ml enthielt 2 mg Baicalin, 1 mg Chlorogensäure und 1 mg Forsythiasid.
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Medien
zur Zellerhaltung wurden als Kontrolle verwendet.
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2. Zelltypen
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K562-,
Wsh-, Hela- und Hep-2-Zellen wurden bei dieser Studie verwendet.
Die Zellen wurden unter Bedingungen, die dem Fachmann bekannt sind,
gehalten und passiert.
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3. Viren
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Die
folgenden Viren wurden untersucht: Parainfluenzavirus Typen: 1,
2, 3 und 4; und Respiratory Syncytial Virus vom Long-Typ.
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Diese
Viren wurden vom China Institute of Medical Sciences Laboratory
erhalten und gemäß etablierter
Protokolle, die dem Fachmann bekannt sind, gehalten. Ihr TCD50 und
Verklumpungstiter wurden über
veröffentlichte
Methoden bestimmt.
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4. Bakterienstämme
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Die
untersuchten Bakterienstämme
sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Diese Stämme
wurden vom China Institute of Medical Sciences erhalten und gemäß etablierter
Protokolle gehalten.
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5. NK-Zellaktivitätsassay
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In
jedem Tiegel einer Platte mit 96 Tiegeln wurden 0,1 ml Effektorzellen
(enthaltend 5000 Lymphozyten) und 0,1 ml Zielzellen (enthaltend
500 K562-Zellen) gegeben. Jede Probe wurde als Dreifachprobe ausgeführt. Die
Zellen wurden bei 37 °C,
5 % CO2 für 24 Stunden inkubiert. Im
Anschluss daran wurde das Serum entfernt, danach wurden 0,1 ml DNAase
(100 mg/ml) und 0,1 ml Trypsin (4 mg/ml) zugegeben und die Zellen für weitere
24 Stunden inkubiert. Dann wurden die Zellen mit 3H-Thymidin
für 4 Stunden
gepulst und auf Faserfiltern gesammelt und die Menge an 3H-Thymidin (CPM) auf dem Filter wurde durch
Scintillationszählung bestimmt.
Die Tiegel, in die keine Zielzellen zugegeben wurden, dienten als
Kontrolle. HTdR Freisetzung % = Zielzelle (CPM) – Kontrolle
(CPM)
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6. Bestimmung der Aktivität von Interferon-α
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Die
untersuchten Proben wurden serienweise in Duplikate verdünnt und
zu einer Monoschicht von Wsh-Zellen zugegeben. Normale Zellen mit
und ohne zugegebenem Virus wurden als Kontrollzellen verwendet.
Die Proben wurden bei 37 °C
für 24
Stunden inkubiert und dann mit 200TCD50VSV versetzt. Die mit Virus versetzten
Zellen wurden dann gezählt,
wenn sie mit +++ gekennzeichnete, durch Virus hervorgerufene pathologische
Veränderungen
zeigten. Die erhaltenen Resultate werden im Folgenden diskutiert.
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Resultate
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1. Virostatische
Studien
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Sowohl
BCF als auch RFF wurden auf 0,5 Gew.-% Konzentration mit einem Medium
zur Zellerhaltung verdünnt.
Drei Gruppen (Gruppe A bis C) von Tests wurden ausgeführt. Gruppe
A: Die oben genannten Lösungen
wurden individuell zu einer Monoschicht aus Zellen zugegeben und
die Zellen für
2 Stunden bei 37 °C inkubiert.
100TCD50-Virussuspensionen wurden zugegeben, anschließend abgetrennt
und mit Medium zur Zellerhaltung ersetzt. Gruppe B: Die oben genannten
Lösungen
wurden individuell mit 100TCD50-Virussuspensionen versetzt, für eine Stunde
bei 37 °C
inkubiert und dann zu den Monoschichtzellen zugegeben. Die Zellen
wurden bei 37 °C
für 1 Stunde
gehalten und dann durch das Medium zur Zellerhaltung ersetzt. Gruppe C:
Nachdem die Monoschichtzellen für
24 Stunden dem Virus exponiert waren, wurde entweder BCF oder RFF zu
den Zellen gegeben.
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Die
Kontrollen waren normale Zellen, die dem Virus und nicht BCF oder
RFF exponiert waren. Alle Proben wurden bei 37 °C für 7 Tage inkubiert, im Anschluss
daran wurde das Virus getitert. Es wurde gefunden, dass die Zusammensetzungen
antivirale Aktivität
besitzen, falls die virale Ladung zwischen den Behandlungsgruppen
und den Kontrollgruppen um das Vierfache reduziert wurde. Die erhaltenen
Resultate sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle
1: Antivirale Aktivität
von RFF und BCF
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Die
Resultate wurden in dreifacher Ausführung erhalten und waren eindeutig.
Die Resultate zeigen, dass RFF und BCF bei der Reduktion der virotoxischen
Effekte des Parainfluenzavirus der Typen 1 bis 4 effektiv sind sowie
auch RSV, wenn RFF und BCF zusammen mit dem Virus verabreicht wurden
(Gruppe B) oder nach viraler Exponierung (Gruppe C).
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2. Bakteriostatische Studien
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- A. Die Bakterien wurden über einen Zeitraum von 16 bis
24 Stunden gezüchtet
und dann die bakterielle Dichte durch etablierte Methoden bestimmt,
mit einer bakteriellen Endkonzentration, die bei 1 Mrd./ml gehalten
wurde. Die Bakterien wuchsen sowohl in flüssigen als auch festen Medien
und die bakteriellen Dichten wurden nach 16 bis 24 Stunden gemessen.
Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
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Tabelle
2: Antibakterieller Effekt von RFF und BCF
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Die
oben stehenden Resultate demonstrieren, dass jede der BCF und RFF
bakteriostatischen Effekt auf eine Vielzahl von verschiedenen Bakterien
aufweist. Der Effekt von sowohl BCF als auch RFF korreliert mit der
verwendeten Konzentration, wobei der geringste Effekt mit der niedrigsten
Konzentration einhergeht.
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3. Anti-Staph. aureus
Tierstudien
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- A. Staphylococcus aureus wurde vom China Institute
of Medical Sciences Laboratory erhalten. Die Bakterien wurden sowohl
in Blutagar als auch in glucosebasierten Medien kultiviert. Der
MCD bezüglich
weißer Mäuse wurde
mit 50 Millionen/Tier ermittelt.
- B. Tierexperimente wurden mit Labor gezüchteten weißen Mäusen mit einem mittleren Gewicht
von 18 bis 22 g ausgeführt.
Männliche
und weibliche Mäuse
waren je zu gleicher Anzahl vorhanden.
- C. Anti-Staphylococcus aureus Studien
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Die
verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen waren BCF oder RFF,
wie oben beschrieben. Die verwendeten Konzentrationen waren die
folgenden: 2 μg/0,1
ml, 4 μg/0,1
ml, 6 μg/0,1
ml, 8 μg/0,1
ml, 10 μg/0,1
ml, 12 μg/0,1
ml und 14 μg/0,1
ml. Die Mäuse
(total n = 160) wurden in eine BCF-Gruppe (n = 70), RFF-Gruppe (n
= 70) und Kontrollgruppen (n = 20) aufgeteilt. Es gab zwei Kontrollgruppen
mit je 10 Tieren, die als positive oder negative Kontrolle dienten.
Jedem Tier der BCF-Gruppe wurden 50 Mio. Staphylococcus aureus-Bakterien über die
Schwanzvene injiziert und die Tiere in 7 Gruppen unterteilt. Jede
Gruppe erhielt eine verschiedene Konzentration an BCF, wobei die
Medikation täglich
intraperitoneal verabreicht wurde, beginnend 6 Stunden nach der
Stapyylococcus aureus- Injektion.
Nach 7 Tagen wurde die Überlebensrate
der Tiere bestimmt. Untersuchungen mit RFF wurden auf ähnliche
Art und Weise ausgeführt.
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Die
positive Kontrollgruppe bestand aus 10 Tieren, die die Bakterien
und normale Salzlösung
erhielten, die negative Kontrollgruppe bestand aus 10 Tieren, die
weder Bakterien noch eine pharmazeutische Zusammensetzung erhielten.
Die ED50 wurde nach der Cou-Methode
bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen 3 bis 4
dargestellt. Tabelle
3: Ergebnisse der Anti-Staphylococcus aureus-Studien mit BCF
Tabelle
4: Ergebnisse der Anti-Staphylococcus aureus-Studien mit RFF
-
Die
Tiere der positiven Kontrollgruppe, die nur eine normale Salzlösung erhielten,
starben alle. Die Tiere der negativen Kontrollgruppe überlebten
alle. Die oben stehenden Daten zeigen, dass sowohl BCF als auch RFF
Aktivität
gegenüber
Anti-Staphylococcus aureus besitzen.
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4. Effekt
bezüglich
periphärer
Blut-NK-Zellaktivität
-
Periphäre Blutlymphozyten
wurden von Freiwilligen erhalten und wie folgt aufgeteilt und aufbereitet:
- Gruppe A: Lymphozyten + 1640 Wachstumsmedium
- Gruppe B: Lymphozyten + 1 % RFF 1640 Wachstumsmedium
- Gruppe C: Lymphozyten + 0,5 % RFF 1640 Wachstumsmedium
- Gruppe D: Lymphozyten + 0,25 % RFF 1640 Wachstumsmedium
-
Die
Zellen wurden bei 37 °C
für 48
Stunden inkubiert und die NK-Zellaktivität bestimmt. Die erhaltenen Resultate
sind in Tabelle 5 dargestellt. Tabelle
5: Effekt der RFF-Konzentration auf die NK-Zellaktivität
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Ähnliche
Untersuchungen wurden unter Verwendung von BCF ausgeführt und
die erhaltenen Resultate stellten sich wie folgt dar: Tabelle
6: Effekt der BCF-Konzentration auf die NK-Zellaktivität
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Die
oben stehenden Ergebnisse zeigten, dass 0,24 bis 1 % RFF oder BCF
in der Lage waren, die MK-Zellaktivität zu erhöhen.
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5. Effekt von RFF der
Produktion von Interferon-α bei
periphären
Blutlymphozyten
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Periphäre Blutlymphozyten
wurden verschiedenen Konzentrationen von RFF oder BCF in einem Wachstumsmedium
sowie dem Newcastle-Disease-Virus (NDV) exponiert. Die Kontrolllymphozyten
wurden dem NDV und Wachstumsmedium exponiert, nicht aber dem RFF
oder BCF.
- Gruppe A: Periphäre Blutlymphozyten + 1640 Wachstumsmedium
+ NDV (zugegebene Viruskontrolle)
- Gruppe B: Periphäre
Blutlymphozyten + 1 % RFF 1640 Wachstumsmedium + NDV
- Gruppe C: Periphäre
Blutlymphozyten + 0,5 % RFF 1640 Wachstumsmedium + NDV
- Gruppe D: Periphäre
Blutlymphozyten + 0,25 % RFF 1640 Wachstumsmedium + NDV
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Die
erhaltenen Resultate sind in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle
7: Effekt von RFF der Produktion von Interferon-α bei periphären Blutlymphozyten
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Die
oben abgebildeten Resultate zeigen, dass Konzentrationen von 0,25
% bis 1 % RFF die Produktion von Interferon-α durch periphere Blutlymphozyten
erhöhten.
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Studien
mit BCF wurden auf ähnliche
Art und Weise durchgeführt
und die Resultate in Tabelle 8 dargestellt. Tabelle
8: Effekt von BCF der Produktion von Interferon-α bei periphären Blutlymphozyten
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Die
oben abgebildeten Resultate zeigen, dass Konzentrationen von 0,25
bis 1 % BCF die Produktion von Interferon-α durch periphere Blutlymphozyten
erhöhten.
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6. Effekt
der NK-Zellaktivität
und auf die Produktion von Interferon-α bei Kaninchen
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Kaninchen
(total n = 60) wurden in eine BCF-Gruppe (n = 20), eine RFF-Gruppe
(n = 20) und eine Kontrollgruppe (n = 20) aufgeteilt. Sowohl in
der BCF als auch RFF-Gruppe
wurden 5 ml jeder Medikation über
die Halsvene in die Kaninchen injiziert, während die Kontrollgruppe eine
Injektion von 5 ml einer normalen Salzlösung erhielt. Die Injektionen
wurden täglich
für eine
Gesamtheit von 5 Tagen fortgesetzt und die periphären Blutproben
aus der Halsarterie des Tiers entnommen. Sowohl die NK-Zellaktivität als auch
die Interferon-α-Konzentrationen
wurden bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den Tabellen
9 bis 10 dargestellt. Tabelle
9: Effekt von RFF auf die NK-Zellaktivität und den Interferon-α-Spiegel
bei Kaninchen
Tabelle
10: Effekt von BCF auf die NK-Zellaktivität und den Interferon-α-Spiegel
bei Kaninchen
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Die
oben dargestellten Resultate zeigen, dass sowohl BCF als auch RFF
die Aktivität
der NK-Zellaktivität
wie auch die Produktion von Interferon-α durch die periphären Blutlymphozyten
in Kaninchen erhöhten.
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Das
Voranstehende bestätigt,
dass RFF und BCS virostatische Effekte gegenüber RSV und Parainfluenza-Virustypen 1 bis
4 besitzen. Sowohl in vitro- als auch in vivo-Daten unterstützen die
Tatsache, dass sowohl RFF als auch BCF bakteriostatische Effekte
auf Staphylococcus aureus besitzen. Die in vivo-Daten zeigen ebenso,
dass RFF und BCF gegenüber
Pathogenen, wie z.B. Proteus, Shigalla, Salmonella, Pseudomonas,
Enterobacter cloacae und Streptococcus effektiv waren. Sowohl BCF
als auch RFF verstärken
die NK-Zellaktivtät und erhöhen sowohl
die Produktion von Interferon-α durch
die periphären
Blutlymphozyten. Interferon-α ist
ein wichtiges Cytokin bei der Abwehr von viralen Infektionen. Interferon-α besitzt
ebenso eine immunomodulierende Funktion. Es verstärkt die
Aktivität
der NK-Zellaktivität,
erhöht
die Makrophagen-ähnliche Funktion
und ist direkt an der Regulation verschiedener Biomoleküle innerhalb
der Zellen beteiligt. NK-Zellen haben eine wichtige Funktion bei
der Überwachung
des Immunsystems. Sie sind direkt bei der Eliminierung viral infizierter
Zellen als auch der viralen Partikel selbst beteiligt. NK-Zellen
sind ebenso wichtig bei der Produktion von Interferon-α. Diese beiden
Effekte unterstützen
die Bildung einer effektiven Immunobarriere bei der Abwehr viral
bedingter Krankheiten.
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Während diese
Erfindung unter Betonung der bevorzugten Ausführungsformen beschrieben wurde,
ist es für
den Fachmann offensichtlich, dass Variationen der bevorzugten Ausführungsform
verwendet werden können
und dass beabsichtigt ist, dass die Erfindung auch auf andere weise
als im Speziellen hierin beschrieben ausgeführt werden kann. Somit beinhaltet
diese Erfindung alle Modifikationen, die innerhalb des Umfangs der
Erfindung liegen, wie er durch die nachfolgenden Ansprüche definiert
wird.
Forsythiasid (3,4-Dihydroxy-β-phenothyl-O-α-L-rhamno-pyranosyl(1→6)-4-O-caffeoyl-β-D-glucopyranosid)
