DE1643023C3 - Verfahren zur Abwandlung der 11-Stellung eines 9 alpha-Halogensteroides der Pregnan- oder Androstanreihe - Google Patents
Verfahren zur Abwandlung der 11-Stellung eines 9 alpha-Halogensteroides der Pregnan- oder AndrostanreiheInfo
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Description
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- ■
zeichnet, daß das 9«-Halogen-ll/?-X-steroid in ao
Gegenwart von Wasser mit dem Reagens YZ behandelt wird. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Abwand-
3. Verfahren nach einem der vorangehenden lang der 11-Stellung eines 9«-Halogensteroides der
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Pregnan- oder Androstanreihe, das dadurch gekenn-9«-ständige Halogen Chlor ist. as zeichnet ist, daß in einem entsprechenden 9a-Halogen-
4. Verfahren nach einem der vorangehenden ll/?-X-steroid, worin X eine Gruppe bedeutet, die in
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die SuI- Gegenwart eines stark nucleophUen Anions aus der
fonyloxygruppe eine substituierte oder unsubsti- Stellung, an die sie gebunden ist, in Form eines Anions
tiüerte Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe mit austritt und vorzugsweise ein Halogenatom oder eine
bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Tosyl- 30 Sulfonylgruppe, aber dann nicht ein Jodatom ist, wenn
oxygruppe, ist. das Halogenatom in Stellung 9* Jod ist, der Substi-
5. Verfahren nach einem der vorangehenden tucnt X durch Behandlung mit einem Reagens der
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Y Hy- allgemeinen Formel YZ, worin Y ein stark nucleodroxyl, Azid oder Halogenid ist philes Anion und Z ein Kation ist, gegen Y ausge-
6. Verfahren nach einem der vorangehenden 35 tauscht wird.
«rrstoff, Ammonium, Alkalimetall oder Erdalkali- Bedeutung d*s in der englischsprachigen Literatur
metall ist gebräuchlichen Ausdrucks »leaving group« eine Gruppe
7. Verfahren nach Ansprüchen 5 und 6, dadurch verstanden, die in Gegenwart eines stark nucleophilen
gekennzeichnet, daß das Reagens YZ Wasser oder 4° Anions aus der Stellung, an die sie gebunden ist, in
«in Alkalimetallazid oder -halogenid, vorzugsweise Form eines Anions austritt Löst man z. B. 9a,ll/?-Di-Natriumazid oder Natriumchlorid ist. chlor-löa-methyl-l^-pregnadien-na^l-dioI-S^O-di-
8. Verfahren nach einem eier vorangehenden on-21-dinatriumphosphat oder 9a-Chlor-110-p-toluol-Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das sulfonyloxy-loa-methyl-l^-pregnadien-not^l-diol-9ot-Halogen-110-X-steroid ein am C-21 durch 45 3,20-dion-21-dinatriumphosphat in Wasser, so wird
Hydroxy, Niedrig-Alkanoyloxy oder Niedrig-Alk- das 11/S-Chloratom bzw. die 11/3-p-Toluolsulfonyloxyoxycarbonyloxy mit vorzugsweise bis zu 10 Koh- gruppe vom Steroidkern abgetrennt und durch Hylcnstoffatomen oder durch Alkalimetallphospho- droxyl ersetzt und so 9«-Chlor-16Ä-methyl-pΓedniryloxy substituiertes 9«-Halogen-ll/?-X-pregnan solon-21-uatriumphosphat, ein stark entzündungsisit. so hemmendes Mittel, gebildet. Äquivalent zu den ge-
9. Verfahren nach einem der vorangehenden nannten bevorzugten austretenden Gruppen sind
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gruppierungen wie substituiertes Carboxyl, Sulfat,
9«,ll/?-Dichlor-16(« oder 0)-methyl-l,4-pregna- Chlorsulfiit, Chlorphosphit u. dgl.
dien-17«,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat, Das am C-Il austretende Halogen kann Fluor,
9a-Brom-110-chlor-16«-methyl-l,4-pregnadien- 55 Chlor, Brom oder Jod sein.
17a^l-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat, ein Unter den Ausdruck »Sulfonyloxygruppe« fallen
9«-Chlor-ll/?-tosyloxy-4-pregnen oder ein 21-Nied- Kohlenwasserstoff sulfonyloxy-Gruppen mit bis zu
rigalkanoat oder 21-Alkoxycarboxylat davon, 20 Kohlenstoffatomen, wie Alkylsulfonyloxy, z. B.
insbesondere ein 9a-Chlor-ll/?-tosyloxy-16«-me- Methylsulfonyloxy (= Mesyloxy) oder Äthylsulfonyl-
thyl-M-pregnadien-na^l-diol-S^O-dion^l-äth- 60 oxy; und Arylsulfonyloxy, z. B. Benzolsulfonyl-
tixycarboxylat oder ein 9<x-Chlor-ll/?-tosyloxy- oxy, Naphthalin-jJ-sulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy,
1.6«'methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion- (= Tosyloxy), o-ToluolsuÖonyloxy, m-Toluolsulfonyl-
21-acetat als Ausgangsverbindungen verwendet. oxy, 3,4-Xylolsulfonyloxy und Dodecylbenzolsulfonyl-
10. Verfahren nach einem der vorangehenden oxy; ferner substituierte Kohlenwasserstoffsulfonyl-Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die 65 oxy-Gruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B.
Behandlung des 9*-Halogen-ll/3-X-steroids mit p-Brombenzolsulfonyloxy, p-Chlorbenzolsulfonyloxy,
dem Reagens YZ in Gegenwart eines polaren Lö- m-Chlorbenzolsulfonyloxy, p-Nitrobenzolsulfonyloxy,
sungsmittels, insbesondere eines hydroxylgruppen- p-Methoxybenzolsulfonyloxy, o-Dimethylaminoben-
zolsulfonyloxy, m- oder p-Cyanbenzolsulionyloxy Tosyloxy ist, vorzugsweise als 21-Niedrigalkanoat
u.dgl. vorliegt Jede der voranstehenden Verbindungen
unter dem Namen Nucleophile (d.h. Elektronen- 5 Corticoidseitenkette; solche Pregnane gehören zu einer
mangelzentren suchende Gruppen) bekannt sind und bekannten Verbindungsklasse mit adrenocorticoider
die aus einem nucleopbilen Anton Y und einem Wirksamkeit (z. B. wie Hydrocortison, Prednisolon
ist Die ionisierbaren Reagentien YZ schließen Ver- « Das erfindungsgemäße Verfahren wird üblicherweise
bindungen ein, die selbst ionisiert ,und solche, die in Lösung in einem polaren Lösungsmittel durchseihst nicht ionisiert sind, wobei es für die selbst nicht geführt, welches vorzugsweise eine Hydroxylfunktion
ionisierten Reagentien genügt, daß sie im erfindungs- enthält, wie Wasser (welches also eine Doppelrolle
gemäßen Verfahren als Donoren für das Anion Y spielen, nämlich sowohl als Lösungsmittel als auch als
dienen können. Die bevorzugten Reagentien sind 15 Reagens YZ dienen, kann), Niedrigalkanole (vorzugssolche, die als Anionen Hydroxyl, Azid und Halogenid weise Methanol), Phenole und Carbonsäuren, vor·
haben. zugsweise Niedrigalkansäuren, z. B. Essigsäure und
philen Anionen sind andere stark nucleophile Anionen, Lösungsmittel.
wie Cyanid, Niedrigalkoxy, Phosphat, Amino, Nied- *>
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Ver-
rigalkylamino, Arylamino, Niedrigalkanoyloxy, Aryl- fahrens rührt man vorzugsweise eine Lösung des
carboxy, Thio, Tbioniedrigalkyl, Thioaryl u. dgL Er- 9a-Halogen-ll/?-X-steroids zusammen mit dem nucleo-
findungsgemäß tritt jedes der voranstehenden An- philen Reagens YZ bei mäßigen Temperaturen, wie
ionen Y beider Umsetzung, z. B. mit einem 9λ,1 1/J-Di- z.B. von etwa Zimmertemperatur (d.h. etwa 18°C)
halogensteroid oder einem 9«-Halogen-ll/3-sulfonyl- 35 bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
oxysteroid, unter den Bedingungen des vorliegenden bis die Reaktion beendet ist, was chromatographische
wie des Halogenatoms oder der Sulfonyloxygnippe, lysen uuf die Gegenwart eines Äquivalents der aus-
am C-Il unter Bildung eines 9ct-Halogen-l 1^-Y-ste- tretenden Gruppe (z. B. wenn dies Chlor ist, Analyse
roids. 30 auf Chloridionen) und andere bekannte Methoden
ionisiert sind, gehören Wasser (Y = Hydroxy), Nied- llß-Y-steroid nach bekannten Methoden isolieren,
rigaü ansäuren und insbesondere Essigsäure (Y = Al- Gewöhnlich wird das Verfahren bei Temperaturen im
kanoyloxy, z. B. Acetoxy), Arylcarbonsäuren, z. B. Bereich von etwa 30 bis 75° C durchgeführt.
säuren (Y = Methylbenzoyloxy), Schwefelwasserstoff Substitutionsprodukten bei kürzerer Reaktionsdauer,
(Y = Hydrogensulfid), Alkylmercaptane, z. B. Me- wenn man einen molaren Überschuß an nucleophilem
thylmercaptan (Y = Methylrulfid); Arylmercaptane, Reagens YZ verwendet, indem man am besten die
z.B. Thicphenol (Y = Phenylsulfid), Ammoniak Reaktionslösung mit dem nudeophilen Reagens sättigt.
(Y = Amino), Alkyl- und Arylamine, z. B. Methyl- 40 Um unerwünschte konkurrierende Nebenreaktionen
amin (Y = Methylamino), Dimethylamin (Y = Di- auf ein geringes Maß zu beschränken, hält man den
methylamine), Phenylamin (Y = Phenylamino) u. dgl. pH-Wert der Reaktionslösung vorzugsweise innerhalb
gentien gehören Natriumazid (Y = Azid), Natrium- Bereich von etwa 6 bis 7,5.
chlorid (Y = Chlorid), Natriumbromid (Y = Bromid), 45 Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieser
= Methoxy), Alkalimetallhydrogensulfide, z. B. Na- l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-dinatrium-
triumhydrogenstüfid (Y = Hydrogensulfid), Alkali- phosphat (X = Chlor) etwa 6 Stunden in Wasser bei
metaphosphate (Y = Phosphat) u. dgl. etwa 6O0C, währenddessen der pH-Wert von 8,5 auf
drücken wie »Niedrigalkyl«, »Niedrigalkoxy« und Y = Hydroxyl) unter Freisetzung von Chloridion (X)
»Niedrigalkanoyloxy« in der vorliegenden Patent- an der C-11-Stelle eintritt Man isoliert das erhaltene
anmeldung Gruppen zu verstehen, deren Kohlen- Halogenhydrin (d. h. das 9a-Chlor-ll/?-hydroxy-Deri-
wasserstoffteil vorzugsweise bis zu 8 Kohlenstoff- vat), indem man die Reaktionsmischung bis zu einen
atome enthält. 55 pH-Wert kleiner als 1 ansäuert und anschließend das
dungsgemäEen Verfahrens ist das nucleophile Rea- l,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,20-dion-21-phosphat (eil
gens YZ Wasser (d. h., das nucleophile Anion Y ist bekanntes entzündungshemmendes Mittel) abfiltriert
llß-X-Gruppe ist entweder 11/3-Halogen (Vorzugs- 60 Dephosphoryliening nach bekannten Verfahren unter
weise ll/?-Chlor) oder 11/f-Tosyloxy, wobei 9«-Halo- worfen werden, wobei man den dem Ester zugrunde
gen-11/S-hydroxy-steroide erhalten werden. Am ge- liegenden Alkohol, 9*-Chlor-16«-Methylprednisolon
eignetsten für diese bevorzugte Ausführungsform ist ebenfalls ein starkes entzündungshemmendes Mittel
als 9«,ll/?-Dihalogen- oder 9ix-Halogen-ll^-tosyloxy- erhält.
droxygruppe veresterten Corticoidseitenkette, wobei tretenden 110-Chloratom und dem Kation Z Chlor
die 21-Hydroxygruppe, wenn X Halogen ist, Vorzugs- wasserstoff, der den Dinatriumphosphatester in Mono
weise als Phosphat-Alkalimetallsalz, und wenn X natrhimhydrogenphosphatester umwandelt. Weitere
5
6
Ansäuern mit starker Säure setzt den 21-Phosphat- 17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxyearboxylat kann dann
ester frei. isoliert werden, indem man das Methanol abdestilliert,
9cü,ll/3-Dihalogen-prcgnane mit 21-ständiger Sauer- die Reaktionsmischung anschließend mit einem mit
stoffunktion werden vorzugsweise in Form eines ihrer Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert
21-Phosphat-Alkaünietallsalze (z. B. Mono- oder Di- 5 (z. B. mit Methyknchlorid), anschließend die vernatriumphospbat) der erfindungsgemäßen Behandlung einigten Auszüge einengt und so das vorerwähnte
unterworfen, wenn man das ll£-Halogen durch. 9«-Chlor-ll/?-hydroxy-pregnan erhält Mit besonde-110-Hydroxy ersetzen wilL Das 21-Phosphatalkali- rem Vorteil verwendet man im erfindungsgemäßen
metallsalz ist bevorzugt da es das Steroid wasser- Verfahren dann ll/?-Tosyloxy als austretende Gruppe,
löslich macht und auch, wie Reaktionsgeschwindig- io wenn man am C-Il an Stelle von Hydroxyl andere
keitsmessungen zeigen, das Austreten der X-Gruppe Gruppen einführen will. Fügi man beispielsweise
zu erleichtern scheint die für die vollständige Um- 9a-Chlor-110-tosyloxy-16ar-methyl-l,4-pregnadienwandlung des a9,llj9-Dihalogenstero:ids in ein 9<x-Ha- 17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat (= 9a-Chlor-16<x-melogen-ll^-hydroxysteroid erforderiidlie Zdt also ab- thyl-prednisolon-ll-tosylat^l-acetat) zu einer gesätkürzt Unter den genannten Bedingungen beträgt die 15 tigten Lösung von Natriumazid in wäßrigem Me-Reaktionsdauer für den Austausch, von ll/?-Chlor thanol (z. B. Wasser zu Methanol = 1:4), welches
gegen eine 110-Hydroxylfunktion in einem 9a,110-Di- mit Essigsäure auf einen pH-Wert von etwa 6 gebracht
chlor^-pregnen-na^l-diol-S^O-dion^l-dinatrium- worden ist und rührt diese ReakUonslösung etwa
phosphat üblicherweise ungefähr 3 bis 10 Stunden. 24 Stunden bei etwa 60° C, so wird die ll/?-Tosyloxy-
Wenn der freie Steroidalkohol oder ein 21-Niedrig- 30 gruppe durch das nucleophile Azidanion unter gleichalkanoat oder ein 21-Alkoxycarbucylat davon als zeitiger Bildung von p-Toluolsulfonsäure ersetzt und
Ausgangssteroid in der obigen Reaktion eingesetzt somit 9*-Chlor-ll/?-azido-16a-methyl-l,4-pregnadienwird, so verwendet man mit Vorteil ein Niedrig- 17«,21-diol-3,20-dion gebildet welches zur neuen
alkanoL vorzugsweise Methanol, ids Lösungsmittel Klasse der 9«-Halogen-ll/?-azido-steroide der Pre-
oder Lösungsmittelbestandteil. Wenn man z. B. as gnanreihe gehört, eine Klasse mit entzündungshem-9«,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion- mender Wirksamkeit die durch das erfindungsgemäße
21-acetat gelöst in SO %ig?m wäßrigem Methanol Verfahren erstmals zugänglich ist
24 Stunden bei 6O0C rührt, so erhält man eine Mi- Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verschling von 9*-Chlor-ll/Miydroxy-16a-methyl- f ahrens unter Verwendung von selbstionisierten nucleol,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat mit ge- 30 philen Reagentien, die stark basische Lösungen bilden,
ringen Mengen der entsprechenden Verbindung mit z. B. Natriumazid, Kaliumcyanid und Natriummethyfreier 21-Hydroxygruppe. lat wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist diese
Die letztgenannte Verbindung wird durch Hydrolyse Lösungen vor dem Hinzufügen von 9<x,110-Dihalogendes 21-Niedrigalkanoats gebildet, bewirkt durch Chlor- steroid auf einen pH-Wert von etwa 4 bis 7,5 zu
wasserstoff, der aus dem austretenden 11/J-Chlor und 35 puffern, um unerwünschte Nebenreaktionen, z. B. die
dem Kation (Wasserstoff) gebildet wird. Die Produkt- Reaktion zwischen Halogensubstituenten und starken
mischung kann leicht in entweder den 21-Ester allein Basen, auf ein geringes Maß zu beschränken,
durch Reaktion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin Auch wurde gefunden, daß das erfindungsgemäße
oder in die 21-Hydroxyverbindung allein durch Hy- Verfahren im allgemeinen in Gegenwart von Wasser
drolysc mit Säure oder Base nach bekannten Methoden 40 schneller verläuft Daher ist es z. B. vorteilhaft, wäßumgewandelt werden. riges Methanol an Stelle von wasserfreiem Methanol
Auch wenn andere Halogenatome als Chlor an das als Lösungsmittel zu verwenden, wenn man ein
C-9 des 9,11-Dihalogenausgangssteroids gebunden 110-Halogenatom oder eine ΙΙ/ί-Tosyloxygruppe durch
sind, wie z. B. beim 9«-Brom-ll^-chlor-16«-methyl- die Azidgruppe ersetzt Ist Wasser in der Reaktionsl,4-pregnadien-3,20-dion-21-dinatriumphosphat oder 45 mischung enthalten, so bildet sich zwar beim Ersatz
9a-Fluor-ll/3-chlor-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-di- des 110-Halogens oder der ll/?-Tosyloxygruppe durch
on-21-dinatriumphosphat so erhält man nach dem die Azidogruppe auch etwa 11/3-Hydroxysteroid, welerfindungs/?emäßen Verfahren durch ihre Reaktion ches sich aber vom entstandenen 110-Azidoderivat
mit Wasser bei beispielsweise 6O0C Jas entsprechende leicht mittels chromatographischer Methoden ab-Halogenhydrin, z. B. 9«-Brom-ll/?-hydroxy-16a-me- so trennen läßt.
phosphat bzw. 9«-Fluor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien- fahren am besten in wäßrigem Methanol durchgeführt
17ot,21-diol-3,20-dion-21-natriumphosphat die beide wenn man eine 11/7-Tosyloxygruppe mittels Reaktion
stark glucocorticoide Wirksamkeit haben. mit Natriumchlorid oder Natriumbromid durch ein
Im voranstehenden wurde eine 'bevorzugte Ausfüh- 55 Halogenatom ersetzt Beim Rühren einer Lösung von
rungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens be- 9«-Chlor-ll/?-tosyloxy-16«-methyl-l,4-pregnadienschrieben, worin ein 9*,ll/?-dihalogen-21-oxygeniertes 17a,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat und Na-Pregnan durch Behandlung mit Wasser in das ent- triumchlorid (oder Natriumbromid) in wäßrigem Mesprechende 9«-Halogen-ll|9-hydroxy-Derivat umge- thanol wird die austretende 110-Tosyloxygruppe durch
wandelt wird. Nach einer weiteren bevorzugten Aus- 60 das nucleophile Halogenidion ersetzt und man erhält
führungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 9«,llj3-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17(x,21-einell/}-Sulfonyloxy-, vorzugsweise eine 110-Tosyloxy- diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat (bzw. 9<x-Chlor-Gruppe, durch eine Hydroxylgruppe ersetzt Man ll^-brom-löoc-methyl-l^-pregnadien-nec^l-diolriihrt z. B. 9«-Chlor-ll/J-tosyloxy-16a-methyl-l,4-pre- 3,20-dion-21-äthoxycarboxylat
'gnadien-17α>21-diol-3)20-dion-21-äthoxycaΓboxylatge- 65 Es ist zu beachten, daß im erfindungsgemäßen Verlöst in 50%igem wäßrigem Methanol etwa 21 Stunden fahren die austretende Gruppe X Halogen und gleichbei 60°C. Das entstandene 9,11-Halogenhydrin, d.h. zeitig das nucleophile Anion ein Halogenanion sein
9a-Chlor-ll/?-hydroxy-16<x-inethyl-l,4-pregnadien- können. So erhält man z. B. durch Reaktion von
jp
21-acetat mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid
in wäßrigem Methanol (1: 4) nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren 9«-Brom-ll/?-chlor-l,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,20-dion-21-acetat.
Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es jetzt also möglich, den Substituenten X am C-Il eines 9«-Halogen-11/8-X-steroides
durch ein nucleophiles Anion Y unter Aufrechterhaltung der betreffenden Konfigurationen
am C-9 und C-Il zu ersetzen und auf diese
Weise ein 9a-Halogen-ll/8-Y-steroid zu erhalten·. Das
erfindungsgemäße Verfahren stellt daher im wesentlichen eine nucleophile Substitutionsreaktion an einem
gesättigten Kohlenstoffatom eines Steroidgerüstes dar, wobei die 110-X-Gruppe als »austretende Gruppe« und
das 9«-Halogenatom als »Nachbargruppe« fungieren und das nucleophile Anion Y unter Bildung des entsprechenden
9«-Halogen-ll/?-Y-steroides eintritt. Es
ist deswegen besonders wertvoll, daß mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens ein 9«-halogen-11/J-nucleophil-substituiertes
Steroidprodukt mit derselben Konfiguration wie das als Ausgangsstoff eingesetzte
9«-Halogensteroid erhalten wird, da es in der Steroidchemie und insbesondere in der Reihe der
Corticosteroide für die pharmakologische Wirksamkeit wichtig ist, die 9a-Halogen-ll/J-Y-Konfiguration
zu haben, insbesondere wenn Y Hydroxy ist, da 9«-Halogen-ll/S-hydroxypregnane mit einer Corticoidseitenkette
am C-17 im allgemeinen als Corticoide wirksam sind, ihre lla-Isomeren dagegen im allgemeinen
nicht.
Darüber hinaus kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren leicht 21-Phosphatester und deren
Salze von 9«-Halogen-ll/?-hydroxy-pregnanen mit einer corticoiden Seitenkette am C-17 herstellen. Dies
ist von besonderem Wert, wenn man das 21-Phosphat eines 9«-Chlor-llj8-hydroxy- oder eines 9a-Bromll/?-hydroxy-pregnans,
z. B. von 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon
oder von 9«-Brom-16a-methyl-prednisolon, herstellen will, die nach bekannten Verfahren
schwer herstellbar sind.
Ohne dadurch den Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens zu beeinträchtigen, kann das Ausgangssteroid,
vorzugsweise ein 9«-Halogen-ll/?-X-pregnan oder -androstan (worunter auch die entsprechenden
19-Noranaloga verstanden werden), im aligemeinen
Doppelbindungen im Steroidkern, z. B. am C-I und
C-4, C-6, C-7, C-8, C-14, C-15 und C-16, und zusätzliche
Substituenten, z. B. Methyl, Methylen, Hydroxyl,
Ester- und Äthergruppierungen, z. B. am C-3, C-4,
C-5, C-6, C-7, C-14 und C-16; Fluor und Chlor, z. B.
am C-6 und C-16; und Ketogruppen, z. B. am C-3, C-17 und C-16; u. dgL haben.
Statt den, bevorzugten nucleophilen Anionen, können
beispielsweise Äquivalente davon, -wie oben angeführt,'
verwendeäU/und adamit die entsprechenden
9i%-Halogen-ll£-Y-steroide hergestellt werden.
So wirdiBeim'ilülireri'änet Lösung von 9«-Chlorl^tosloxy^töÄeüiyll^pregnldien17«21diol
21-acetat, 9<x-Chlor-llj5-methoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
9a-Chlor-1 Iß - phosphoryloxy -16« - methyl -1,4 - pregnadien-17«,
21-diol-3,20-dion-21-acetat, 9«-Chlor-ll/3-amino-16a
- methyl -1,4 - pregnadien -17«,21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat,
9«-Chlor-ll/S-methylamino-16«-methyl-1,4 - pregnadien -17«,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - acetat,
9« - Chlor-llyi-phenylamino - 16ä - methyl - 1,4-pregnadien
-17«,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - acetat, 9« - Chlorll/S-acetoxy-löa-methyl-l^-pregnadien-Ua^l-diol-
S^O-dion^l-acetat^a-Chlor-ll/J-benzoylöxy-lÖa-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äcetat,
9«-Chlor-ll/3-thiol-16<x-methyl-l,4-pregnadien-17a,
21-diol-3,20-dion-21-acetat, 9«-Chlor-ll^-thiomethyläther
-16« - methyl -1,4 - pregnadien -17«,21 -dtol-3,20-dion-21-acetat
bzw. 9«-Chlor-ll/3-thiophenyiäther-16a
- methyl -1,4 - pregnadien - 17a,21 - diol - 3,20 - dion-21-acetat.
Als Ausgangssteroid für das erfindungsgemäße Ver-
ao fahren kann jedes 9a-Halogensteroid mit einer ll/?-X-Gruppe, wie zuvor definiert, eingesetzt werden,
vorausgesetzt daß, wenn an C-9 ein Jodatom gebunden ist, ein Halogenatom am C-Il Fluor, Chlor oder
Brom sein muß. Üblicherweise werden 9a-halogen-
a5 11/3-X-substituierte Steroide der Androstan- und
Pregnanreihe, einschließlich ihrer 19-Nor-analoga, als
Ausgangsverbindungen eingesetzt. Viele dieser Verbindungen sind bekannt und, falls sie nicht leicht
verfügbar sind, können aus den entsprechenden 9(11)-Dehydrosteroiden nach bekannten Verfahren
hergestellt werden, wie z. B. für die 9«,ll/?-Dihalogensteroide
in den USA.-Patentschriften 28 94963, 30 09 927 bis 30 09 033,30 09 938,30 26 339,30 32 564,
30 49 554 und 31 31 200 beschrieben.
Die 9a-Halogen-ll/?-sulfonyloxy-Ausgangssteroide
können z. B. nach einem bekannten und nachfolgend beispielhaft erläuterten Verfahren hergestellt werden,
indem man das entsprechende 9(11)-Dehydrosteroid beispielsweise mit p-Toluolsulfonsäure in Pyridin zusammen
mit N-Bromsuccinimid oder N-Chlorsuccinimid reagieren läßt, wobei das entsprechende 9a-Halogen-110-tosyloxysteroid
erhalten wird. Einige typische Beispiele solcher Verbindungen sind 9a-ChlorllSlddi
35
40
jyyp
21-äthoxycarboxylat, 9a-Chlor-ll^-tosyloxy-l,4-androstadien-17/3-ol-3-on
und 9a-Chlor-ll/?-tosyloxy-19-nor-4-androsten-3,17-dion.
Behandelt man die obigen 9a-Chlor-ll/S-tosyloxy-Steroide mit Wasser in
Methanol bei beispielsweise 600C, so wird die Tosyloxygruppe
am C-Il durch Hydroxy ersetzt, und man erhält so die entsprechenden 9a-Halogen-llj9-hydroxy-Derivate,
d.h. 9a-Chlor-ll/3-hydroxy-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion
(in Mischung mit seinem 21-Äthoxycarboxylat)f 9a-Chlor-ll^-hydroxy-l,4-an-
drostadien-17/3-oi-3"-Onv Szw.' ^a-Chlot-lljU^ya^oxy-19-«or-4-androsten-3,17-dion.
T^>iscJie 9,il-Dihaldgen-AtisgangssJteroide^uid^&-
drostanderivate, wie ^all^-Dichlor-l^ändröstädien-347HUOn
9U/SDichIoil7^meilitfeS
50
S^O-dioa^r-acetatundieinem/aucleophilen Reagens, 60 tat,
z^B.lCaluincyam^l^atriummethylatiläiosphorsäure, 9«-jod-
■"*·"·" v,-,i...,iV.--_ «.-^j.ik Esdgstöre, fa-CMö
17-pföpionat tiund ti
_ -äol bei 6O0C die äien-17^ol-3-on-^ipi , _ ,^
1 nucleophile Anion Y G&gäestens 2 Tage langem -EriatieQ ÄitrWa
LM-V.-^. -
faanA aaf ttomtä""—=^~<-·«^*-^-**"
«09«24/52
dien-3,17-dion, 9«-Chlor-ll/9-hydroxy-17«-methyltestösteron-acetat,
9«-Brom-l l/?-hydroxy-l ,4-androstadien-3,17-dion,
9«-Jod-l l/3-hydroxy-l,4-androstadien-3,17-dion,
9«-Chlor-ll/9-hydroxy-l,4-androstadien-17/?-ol-3-on-17-propionat
bzw. 9a-Brom-ll/?-hydroxy -1,4 - androstadien - Πβ -Ο1-3-ΟΠ-17- propionat,
einschließlich ihrer 19-nor-Androstanderivate, wie 6a-Fluor-9a,ll^-dichlor-19-nor-4-androsten-3,17-dion
und 9«-Brom-ll)S-chlor-19-nor-4-androsten-3,17-clion,
die bei der Behandlung mit Wasser in Methanol bei 60°C öa-Fluor^a-chlor-ll/S-hydroxy-^-noM-androsten-3,17-dion
bzw. 9a-Brom-ll/3-hydroxy-19-nor-4-androsten-3,17-dion
hefern, welche als anabolische und androgenische Mittel wertvoll sind; ferner Progesteronderivate
wie 9«,ll^-Dichlor-17«-hydroxy-progesteron,
9a,ll/i-Dichlor-progesteron, 9a,ll/?-Dichlor-17*-acetoxy-progesteron,
9a-Chlor-l l/S-fluor-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9«,1 l/J-Dichlor-19-norprogesteron
land 9ft-Brom-l l/?-fluor-l 7«-hydroxy-19-norprogesteron,
bei Behandlung mit Wasser in Methanol bei 60° C mach dem erfindungsgemäßen Verfahren zu 9«-Chlorll/S,17«-dihydroxy-progesteron,
9«-Chlor-ll/?-hydroxy-progesteron, 9a-Chlor-l 1/3-hydroxy-l 7a-acetoxy-progesteron,
9«-Chlor-l l/?-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
9«-Chlor-ll/3-hydroxy-19-norprogesteion
bzw. 9«-Brom-ll/?,17«-dihydroxy-19-norprogesteron
reagieren, welche wertvolle Mittel mit empfängnisverhütender und Progesteron-Wirksamkeit sind.
Von besonderem Wert als Ausgangsverbindungen für die bevorzugte Ausführungsform des erfindungs- ;
gemäßen Verfahrens sind die 21-oxygenierten 9,11-Dihalogen-pregnane,
wie sie in den USA.-Patentschriften 28 94 963 und 30 49 554 beschrieben sind, einschließlich
9»,\\ß - Dichlor -1,4 - pregnadien - 17λ,21 - diol-3,20-dion,
seine 16«-Methyl- und seine 16^-Methyl- a
Homologen sowie 21-NiedrigaLkanoate und 21-Dinatriumphosphatester davon; jede dieser Ausgangsverbindungen
reagiert bei der Behandlung mit Wasser nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zum entsprechenden
9«-Chlor-ll^-hydroxy-pregnan, nämlich z)i 9«-Chlor-prednisolon, seinen 16«- und 16/ff-Methyl-Homologen
bzw. 21-Niedrigalkanoaten und 21-Dinatriumphosphatestern
davon, die alle als wertvolle entzündungshemmende Mittel bekannt sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird mittels der folgenden Beispiele beispielhaft erläutert.
2.16*-Methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol- ='
3,20-dion-21-methansulfonat
Zu einer Lösung von 16 g 16a-Methyl-l,4,9(ll>pre*
S gnatnen-17«,21-diol-3,20-dion in 160 ml Pyridin tropft^
man 30 Minuten lang unter Rühren bei 00C 16 »J
Methansulfonylchlorid, rührt weitere 30 Minuten beil 0 C und gießt dann in verdünnte wäßrige Salzsäiar$
hltnert den entstandenen Niederschlag ab, wäschtihö;
»ο nut Wasser und trocknet ihn an der Luft und erhält^
löa-Methyl-l^^il^-pregnatrien-nÄ^l-dlol-S^äiti
on-21-methansulfonat, welches durch UmkristaUisfeΐ
tion aus Aceton-Hexan gereinigt wird. φ % %
.. 3.16 3,20-dion
, I2I- 16a-Methy1-1A9(ll)-pregnatrien-17«,21-diol.
J,20-dion-21-methansuhOnat in 180 ml Aceton werden
mit 12 g Natriumiodid versetzt, die Reaktionsmischung
15 Minuten unter Rückfluß gekocht, dann m );asser gegossen und der entstandene Niederschlag
abnltnert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und
fön α· 16*"Kiet,hy1-21-J°d-1.4.9(ll)-pregnatrien-17«-ol-3,20-dion
erhalten.
40 -21-phosphat
In 43,03 ml Methanol tropft man bei Zimmer-
In 43,03 ml Methanol tropft man bei Zimmer-
S°PerrUr Unter Röhren 24·05 ml 85%ige PhosphorfUI?,
fugt vorsichtig 75,40 ml Triäthylamin hinzu,
anschheßend 2,7 g 16«-Methyl-21-jod-l,4,9(ll)^regnatnen-17<x-ol-3,20-dion,
erhitzt die Reaktionsmischung 30 Minuten auf einem Dampfbad, gießt sie
S3? "R^611 in eine Mischung von Wasser
fii^^0 ^d koDzentnerter Salzsäure (72,54 ml) und
nitaert das niedergeschlagene 16«-Methyl-1A
W i )-pregnatnen-17«,21 -diol-3,20-dion-21-phosphat
ab, welches durch UmkristaUisation aus wäßrigem Aceton gereinigt wird.
Bereitungsweise A
Herstellung von 9«-Brom-ll/9-chloΓ-16Ä-methyl-
l^pregnadien-na^l-diolO^O-dion-
21-dinatriumphosphat f.ft 6*methJI1'4
-3,20-dion-21-phosphat
an?ä Li°^? YOn 3'278 16«-Methyl-l,4,9(ll)-pregnatnen-17Ä21-d,ol-3,2(Wion-21-phosphat
üi 120 ml Eisessig wu-d mit 13,05 g Lithiumchlorid und 1,13 g
N-Brom-acetamid und sofort anschließend mit 315 mg
Lrtbumchlond m Tetrahydrofuran (1,35 ml) versetzt,
Nachdem_ sxch die Lösung wieder auf Zimmertempe-S^E*h^
^to man sie 1 Stunde und 15 Mi-Wasser 1^
***** ™ mit konzea-
%Pexaa
r-16a-i
■21-phos^. .—«. ..„*,».
Umk^iaiisjgfea ajfc
Z.-:.-. --..i:-;.-:v i.'-■·■,■: Z'■-*.&$^ψ·}Φ,ν-^<&ζ>^
setzanrt· LvIJS -" ' t"tVif^S^^©5" - ""* ''^'sKv^fsra
IMS^ Rohren m IQ©,
jyTMian,' lührt weitere
^i^^^P^asser und &i6fenet
*£&ϊχβί?0&3
9«-Chlor-ll)S-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-
17a,21-diol-3,20-dion
(= 9a-Chlor-16a-methyl-prednisolon)
phat aus 9a,llß-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat
durch Behandlung mit Wasser
1. Man erhitzt eine Lösung von 9a,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3^0-dion-21-dinatriumphosphat (800 mg) 6 Stunden in 40 ml
destilliertem Wasser bei 6O0C (pH 5,6), säuert die
Reaktionsmischung auf einen pH-Wert kleiner als 1 durch Hinzufügen von Salzsäure an, filtriert das niedergeschlagene 9« - Chlor -11/3 - hydroxy - 16α - methyl-1,4 - pregnadien - 17<x,21 - diol - 3,20 - dion - 21 - phosphat
(400 mg) ab und reinigt es durch Umkristallisation aus Aceton-Wasser, Schmelzpunkt 173 bis 175,1°C;
[α]? = +106° (in Dioxan).
2. Ähnlich wie oben beschrieben behandelt man
thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat in 40 ml Methanol-Wasser-Mischung
(50: 50) 24 Stunden auf 600C, säuert die Reaktionsmischung auf einen pH-Wert kleiner als 1 durch
Hinzufügen von Salzsäure an, filtriert das niedergeschlagene 9a - Chlor -11/? - hydroxy - 16α - methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-phosphat ab
und reinigt es durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan, Schmelzpunkt = 173 bis 175°C.
B e i s ρ i e 1 3
^ßypg
ol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat und 9<x,ll/f-Dichlor-1,4-pregnadien-17a,21 -diol - 3,20-dion-21 -dinatriumphosphat 6 Stunden mit Wasser bei 6O0C, isoliert
und reinigt das dabei entstandene Produkt wie beschrieben und erhält so 9a-Chlor-ll/Miydroxy-16/J-metliyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-phosphat
bzw. 9a-Chlor-ll/?-hydroxy-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-pbosphaL
3. Ähnlich erhält man bei Verwendung von 9*,11 β -Dichlor - 4 - pregnen -17«,21 - diol - 3,20 - dion-21-dinatriumphosphat als Ausgangsverbindung im
obigen Verfahren 9«-Chlor-ll^-hydroxy-4-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion-21-phosphat (= 9«-Chlorhydrocortison-21-phosphat), ein entzündungshemmendes
Mittel.
B. Die so erhaltenen 21-Phosphate können in die
analogen 21-Hydroxyverbindungen übergeführt werden, beispielsweise mittels Baketerienalkaliphosphatase (Worthmgton Biochemical Corporation, Freehold, N. J.) in wäßriger Trishydroxymethylaminomethanlösung. So erhält man beispielsweise 9<x-Chlorll^-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dkn, Schmelzpunkt = 237 bis 238°C (Zersetzung\ [«]? = +106,9° (in Dimethylformamid),
λ £2" = 2,81; 2,88; 5,82; 6,00; 6,12; 6,20; 113 μ
9«-Chlor-ll/!-hydroxy-16^-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion (= 9«-Chlor-16/S-metiiylprednisolon), 9«-Chkr-hydrocortison und 9«-Chlor-ll^-hydroxy - 1,4 - pregnadien - 17a,21 - diol - 3,20 - dion
(= 9«-Chlorpredniüolon). Das so erhaltene 9«-Chlorptednisclon. kann, man beispielsweise in das entsprechende 21-acetate, Schmelzpunkt = 229 bis 235°C
(ZeEseJtomg)» fcW =Ht-141° 0n Äthane^ Ä
="239/jBft (ε = 14 700) Oberfühfeit.
1a 9a-Chlor-l l/Miydroxy-löa-methyl-l^pregnadien-
17a,21-diol-3,20-dion (= 9«-Chlor-16«-methylprednisolon)
l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-phosphat
aus9a,ll^-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-
ao 17a,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat durch
Man löst 800 ml 9a,ll/?-Dichlor-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat
in 40 ml Humanserum (menschliches Gesamtblut ohne rote Blutkörperchen) bei einem pH-Wert von 7, rührt
die Reaktionsmischung 5 Tage bei 38° C, fügt dann Wasser, dann konzentrierte Salzsäure hinzu, bis der
pH-Wert der Reaktionsmischung kleiner als 1 ist,
extrahiert dann mit Essigsäureäthylester (ungefähr mit
einem Liter), wäscht die vereinigten Essigsäureäthylester 'uszüge mit Wasser, trocknet sie dann über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum zu einem
Rückstand ein, der aus 9a-Chlor-ll/3-hydroxy-16a-me
thyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-phosphat
(460 mg) besteht Dieses Produkt wird ohne Reinigung im folgenden Verfahren 3 B verwendet.
Führt man die obige Reaktion nur 24 Stunden bei 38° C durch (an Stelle von 5 Tagen, wie oben dargelegt)
und isoliert und reinigt das entstandene Produkt ähnlich wie oben beschrieben, so erhält man 9a-Chlorll/?-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-phosphat.
gesteron aus 9«,ll/?-Dichlor-17«-hydroxy-progesteron
durch Behändem mit Wasser-Methanol (1:1)
Man löst 115 mg 9<x,110-Dichlor-17a-hydroxy-pro^
gesteron in Methanol (400 ml) und Wasser (400 ml), erhitzt die Lösung unter Rühren 24 Stunden auf 600C,
engt die Reaktionsmischung durch Destillation auf ein kleineres Volumen en^fugt^aanirWiBBeKBmz^
und exfeamert nfit MfefliylencnlbriaS^ -~~*~*~-
fonn-Essigsäurea^y
praparativen
man e|ne>Lösurjgr
Pa-Brom-llyJ-hydroxy-löa-methyl-M-pregnadien-
17«,21-diol-3,20-dion (= 9a-Brom-16a-methylprednisolon)
Herstellung von 9a-Brom-ll/?-hydroxy-16«-methyl- .
l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-phosphat
aus 9«-Brom-ll/?-chlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-
17a,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat durch Behandeln mit Wasser
Man löst 9a-Brom-lljff-chlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17(X,21-diol-3,20-dion-21-dinatriumphosphat
(800 mg) in destilliertem Wasser (40 ml), rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 60° C, kühlt sie ab
und bringt sie durch Hinzufügen von Salzsäure, ausgehend von einem pH-Wert von 2, auf einen pH-Wert
kleiner als 1. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten Auszüge
über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt (560 mg), der aus 9«-Brom-
21-acetat (200 mg) in Methanol (40 ml) und destilliertem
Wasser (20 ml) 4 Tage bei 60° C. Dann fügt man ein großes Volumen Wasser hinzu, filtriert und wäscht
den entstandenen Niederschlag mit Wasser, trocknet ihn und erhält so ein Gemisch aus 9«-Chlor-ll/3-hy-
di
/p
3,20-dion-21-phosphat besteht; dieses Produkt wird
ohne weitere Reinigung in die obengenannte 21-Hydroxyverbindung übergeführt
Herstellung von 9a-Chlor-ll/?-hydroxy-16*-methyll,4-pregnadien-17*,21-diol-3,20-dion-21-acetat
(= SrOt-Chlor-löot-methyl-prednisoIon^l-acetat) aus
Pl^ili
17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat durch Behandeln
mit Wasser-Methanol
A. Man löst 9a,ll/?-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnaden-17Ä,21-diol-3,20-dion-21-acetat
(115mg) in Metl-anol (400 ml) und Wasser (400 ml) und rührt
die Lösung 24 Stunden bei 600C. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum auf ein Drittel ihres
Volumens eingeengt, filtriert und das wäßrige Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert Man trocknet die vereinigten
Methylenchloridauszüge über Natriumsulfat und engt sie zu einem Rückstand ein, der aus einer
Mischung von 9«-Chlor-ll/?-hydroxy-16«-methyll,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
und seinem 21-Acetat besieht
Die obige Mischung wird in Pyridin (0,4 ml) gelöst, Essigsäureanhydrid (0,04 ml) hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch ungefähr 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man gießt es in Wasser,
extrahiert mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Essigsäureäthylesterauszüge,
wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert sie und engt sie zu
einem Rückstand ein, der aus 9«-Chlor-ll/?-hydroxyi6«-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-
Dünnschichtchro-
: ^untCT^Vejw^eitdung. des Lösungsmittels
"~" ""TarealhylesterXS: 2) gereinigt
~"~ aa^polare Produkt aus der
ymd MethyJenchlorid.
xl.zn cmem^ückstaud eingedampft
^ r *-i3E-affisiert DasLifiarot-XauUientischen
Probe yypg
on, seinem 21-Acetat und aus etwas Ausgangsstoff (158 mg). Das gewünschte Produkt wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des Lör
on, seinem 21-Acetat und aus etwas Ausgangsstoff (158 mg). Das gewünschte Produkt wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des Lör
to sungsmittels Choroform-Essigsäureäthylester (3: 2)
isoliert. Die stärker polaren Produkte extrahiert man aus der präparativen Platte mit Aceton-Methylenchlorid
und engt diesen Auszug zu einem Rückstand ein, der aus einer Mischung von 9«-Ghlbr-ll/J-hydroxy-16*-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-di-
on und seinem 21-Acetat besteht. Diese Produktmischung
löst man in Pyridin (1,6 ml), fügt Essigsäureanhydrid (0,6 ml) hinzu und läßt die Reaktionsmischung ungefähr 18 Stunden bei Zimmertemperatur
so stehen. Dann gießt man sie in Wasser, filtriert den
entstandenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet das erhaltene Produkt, welches aus
9«- Chlor-1 1/J-hydroxy- 16«-methyl- 1,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
besteht. Es wird mittels Dünnschichtchromatographie unter Verwendung des Lösungsmittels Chloroform-Essigsäureäthylester
(3:2) gereinigt, das stärker polare Produkt mit
Aceton-Methylenchlorid extrahiert und so 9«-Chlorll/J-hydroxy-loa-methyl-M-pregnadien-na^l-diol-
3,20-dion-21-acetat erhalten.
C. Verwendet man in den obigen Verfahren 6 A und 6 B an Stelle von 9a,110-Dichlor-16«-methyll^pregnadien-na^l-diol-S^O-dion^l-acetat
andere 9a,ll/S-Dihalogensteroide, z. B. 9a,ll/i-Dichlor-
4-pregnen-16a,17a,21-triol-3,20-dion-16,21-diacetat
oder 2a-Methyl-9«,l l£-dichlor-4-pregnen-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat,
so erhält man die entsprechenden 9«-Halogen-ll/5-hydroxyverbindungen, wie 9*-Chlorll/?-hydroxy-4-pregnen-16«,17«,21-triol-3,20-dion-
16,21-diacetat gemischt mit seinem 16-M:>noacetat,
bzw. 2α-Methyl-9α-chloΓ-ll£-nydΓOxy-4-pΓegnen-
17«,21-diol-3,20-dion gemischt mit seinem 21-Acetat
Bringt man die voranstehenden Verbindungen
jeweils mit Essigsäureanhydrid in Pyridin zur Reak-
tion, so erhält man die entsprechenden vollständig veresterten Produkte.
D. Man kann in den obigen Verfahren 6 A und 6 B andere 21-Niedrigaikansäureester von 9a,llj8-Dichlor-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dionver-
wenden, z. B. 21-t-Butyrat, 21-Heptanoat, 21-Caproat,
21-Caprylat und 21-Decanoat, und stellt so 9«-ChIorllffhdieil
3,20-dion gemischt mit dem entsprechenden 21-Alkanoat
her.
, Beispiel 7 *-'·«· '
■· -
icTöform-E
9a-Chlor-16«-methylpTednisolon-21-aaoxybari>ox9k)
t
IM?;
diol-3^Ö-diöä-
Chloramciscnsäureäthylester in Pyridin bei Zimmertemperatur folgendermaßen erhalten.
Man löst 100 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
und 27,33 g Natrium-p-toluolsu3onat in einem Liter Pyridin und engt diese Lösuag im Vakuum zu ungefähr
SOU ml ein, wobei man die Temperatur auf ungefähr 400C hält. Dann kühlt man auf Zimmertemperatur
ab, fügt 13,17 g mnkristallisiertes N-Chlorsuccinimid
und sofort anschließend 20 g 16a-Methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-na^l-diol-S^O-dion^läthoxycarboxylat
3°
3S
hinzu, rührt die Reaktionsmischung 20 Stunden bei
Zimmertemperatur, gießt sie dann in 10 Liter Eis/ Wasser-Mischung, welche einen Liter konzentrierte
Schwefelsäure enthält Der entstandene Niederschlag wird abfihnert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und bei 6O0C luftgetrocknet und so 9a-Chlorll/?-tojsyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat erhalten. Es wird durch
Chromatographie an Silicagel gereinigt, welches mit Chloroform eluiert wird, das 10 bis 15% Essigsäure- ao
äthykster enthält Man vereinigt die ersten ähnlichen
Fraktionen und engt sie zu einem Rückstand ein. Dieser Rückstand wird aus Aceton-Hexan kristallisiert, und man erhält so 9Ä-Cnlor-110-tosyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-17a,21 -diolO^O-dion- as
21-äthoxycarboxylat, Schmelzpunkt = 201 bis 2030C;
W? = +65° (in Dioxan); A^™" = 231 mit
(c = 26600).
16a-methYl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat (= 9«-Chlor-16«-methylprednisolon-21 -äthoxycarboxylat) aus 9«-Chlorll/J-tosytoxy-l&x-methyl-l^pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat durch
Behandlung mit Methanol-Wasser (1:1)
Man erhitzt eine Lösung von 9«-Chlor-l 1/J-tosyloxy-16a -methyl - 1,4-pregnadien -17«,21 ■ diol - 3,20 - dion-21-äthoxycarboxylat (100 mg) in Methanol (400 ml)
und destilliertem Wasser (400 ml) 24 Stunden auf 6O0C Die Reaktionsmischung wird auf ein Volumen
von ungefähr 20 ml eingeengt, abgekühlt und das ausgefallene Produkt abfiltriert, welches aus 9«-Chlorll^-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat besteht Es wird durch
Dftnnschichtchromatographie auf einer präparativen Dünnschichtplatte (Silicagel), wobei als Lösungsmittelsystem Essigsäureäthylester-Chloroform (1: 3) benutzt
wird, und anschließende Kristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt, Schmelzpunkt = 214 bis 2190C,
Ausbeute 55 mg.
B e i s ρ i e 1 8
l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-ätboxy-
carboxylat aus fe-Chlor-ll/J-tosyloxy-löa-methyl
l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxy-
carboxylat durch Behandlung mit Natriumazid in
Man versetzt eine Losung von 150 g Natriumazid
in 1,5 Liter Wasser und 1,5 Liter Methanol mit Essigsäure, bis der pH-Wert der Lösung 6,6 beträgt Dann
TJSgt man 3g· ÖÄ-Chlor-il/S-tosyloxy-iea-methyli,4-jpΓegnadieή-17ά,2i-dίol-3,20-dion-21-äthoxycaΓb-
oxylat hinzu und'rührt 48 Stunden bei 6O0C. Man
fügt 2 Liter Wasser hinzu und extrahiert nut Methylenchlorid, Wascht die vereinigten Methylenchlorid-
55
auszüge mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat, engt sie im Vakuum zu einem Rückstand ein,
der aus 9<x-Chlor-ll/J-azido-.16a-inethyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat besteht Es wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von
Essigsäureäthylester-Cyclohexan (2:3) als Lösungsmitteisystem und anschließender Kristallisation aus
Aceton-Hexan gereinigt und so 9«-Chlor-ll#-azido-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat erhalten; Schmelzpunkt = 220
bis 223°C; [*]? = +168,4° (in Dioxan); X%T°*
= 238ΐημ.
gnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat
aus9«-Chior-ll^-tosyloxy-16«-methyl-l,4-pregna-
dien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat
durch Behandlung mit Natriumchlorid in
Eine Lösung von 40 g Natriumchlorid in 200 ml Methanol und 200 ml Wasser wird mit 50 mg 9«-Chlorll/J-tosyloxy-16(x-niethyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-ätLoxycarboxylat (der Verbindung des
Beispiels 8A) versetzt und 70 Stunden auf 6O0C
erhitzt Die Reaktionsmischung wird bis fast zur Trockene eingeengt, dann mit Methylenchlorid versetzt und abfiltriert Man trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und engt sie zu
einem Rückstand ein, der aus 9«,ll/?-Dichlar-16«-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-äthoxycarboxylat besteht
9<x-Chlor-ll/!-azido-16«-methyl-l,4-pregnadien-17a,21-diol-3^0-dion-21-äthoxycarboxylat
A. 9jt-Chlor*ll/J-tosyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-17<x,21-diol-3,20-dion-21-acetat
Eine Lösung von 16«-Methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien·
17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat (6,0 g) in 600 ml Pyridin wird mit 8 g Natriumtosylat und 30 g p-ToIuolsulf onsäuremonohydrat versetzt Man engt die Lösung
auf ein Volumen von 300 ml ein, fügt dann 4 g N-Chlorsuccinimid hinzu und rührt 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird dann in
3 Liter kalte 10%ige wäßrige Schwefelsäure gegossen, das niedergeschlagene 9«-Chlor-ll/?-tosyloxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-17(x,21-diol-3,20-dion-21-acetat
abfiltriert, luftgetrocknet und mittels Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit Chloroform, welches
15% Essigsäureäthylester enthält, eluiert wird. Die
vereinigten Eluate engt man zu einem Rückstand ein, der dann aus Aceton-Hexan kristallisiert wird;
Schmelzpunkt = 203 bis 2060C; [ä]F = +71,2° (in
Dioxan); ASS?-01 - 230πιμ (e = 19 500).
B. Herstellung von 9«-Chlor-llj9-azido-16«-methyll,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20*dion-21-acetat aus
9«-Chlor-ll/i-tosyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-3,20-dion-21-acetat durch Behandlung
mit Methanol-Wasser
Eiüe Lösung Von 100 g Natriumazid in einem Liter Wasser und ,2,5 Liter Methanol wird mit Essigsäure
versetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 6,0 hat.
gnen-3,20-dion in 400 ml destilliertem Wasser Udd ll/5-tosyloxy-19-nor-4^androstenT3#17-dipn in 400 ml
400 ml Methanol 48 Stunden auf 6O0C, isoliert und 65 Methanol und 400 ml Wasser 24 Stunden bei 6O0C,
rebigt das erhaltene Produkt ähnlich wie im Bei- isoliert das erhaltene Produkt ähnlich wie im Bei·
spiel 11 beschrieben und erhält so 9A-OUOr-IIjS-IJy- spiel 11 beschrieben und erhält so 9«-Chlof41^h>
diOxy*19-nor-4-pregnen'3,20-dion. droxy-W-noM-androsten-a.n-clion.
17 _ lö ■■%
l,4-pregnadien'17!x,21-diol-3,20-dion-21-acetat hinzu „OUA 1/t α t λ- πλ ι , Ä
undrührt 24Stunden bei 60°C. Dann fügt man 9«-Chlor-ll^hydroxy-l,4-androstadien-17^-ol-3-on ..;J|
3 Liter Wasser zur Reaktionsmischung und extrahiert . oa<:hlor-ll/S-tosyIoxy-l,4-androstadien-
sie mit Methylenchlorid. Die Methylcnchloridauszüge 5 17e^3^n Ä
weirdsn mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat H ,„_.,,-- . . 5Äi
getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt, der aus Man löst 40 g p-loluolsulfonsauremonohydrat und ,^SQ
9« - Chlor -115 - azid -16-* - methyl -1,4 - pregnadien- 7 g Natrium-p-toluolsulfonat in 600 ml Pyndm, engt >:/!p
17«^l-diol-3,20-dion-21-acetat besteht. Es wird mit- dann die Lösung im Vakuum auf ungefähr 300 ml Jg;
telii präparativer Dünnschichtchromatographie an io ein, fügt bei Zimmertemperatur 3 g l,4,9(ll)-Andro- .::^jß
exJrahiert das gewünschte Produkt mit Chloroform Reaktionsmischung 20 Stunden bei Zimmertemperatur "*
enisprechend den Infrarot- und Ultraviolettspektren und gießt sie dann in 4 Liter Eis-Wasser, welches
und kristaUisiert den Rückstand der Chloroform- 15 400 ml konzentrierte Schwefelsäure enthült Das
auszüge aus Essigsäureäthylester um; Schmelzpunkt niedergeschlagene gac-Chlor-ll^-tosyloxy-l^andro-
= 246 bis 2470C; [«]? = +177,8° (in Dioxan); stadien-17/?-ol-3-on filtriert man, wäscht es mit Wasser
^Mwuaoi = 238 πιμ (e = 15 600). bis zur Neutralität und trocknet es bei 60°C an der
""
Luft Es wird mittels Chromatographie an Silicagel
]Wan erhitzt eine Lösung von 100 mg 9«,11^-Di- stadien-17/?-ol-3-on aus 9*-Chlor-ll/J-tosyloxy-
ch]or-17«-methyl-4-androsten-17^-ol-3-on in 400 ml l,4-androstadien-17/?-ol-3-on durch Behandlung
auf 6O0C. Die Reaktionsmischung wird dann im
Vakuum auf ungefähr 20 ml eingeengt, dann der 30 Man erhitzt eine Lösung von 100 mg 9a-Chlor-Rickstartd mit Methylenchlorid extrahiert, der Me- ll/?-tosyloxy-l,4-androstadien-17(0-ol-3-on in 400 ml
thylenchioridauszug mit wasserfreiem Magnesium- destilliertem Wasser und 400 ml Methanol 24 Stunden
sulfat getrocknet und der Auszug im Vakuum zu auf 6O0C, isoliert und reinigt das erhaltene Produkt
einem Rückstand eingeengt der aus 9*-Chlor- ähnlich wie im Beispiel 12 beschrieben und erhält so
ll/?-hydroxy-17a-methyl-4-androsten-17^-ol-3-on 35 9«-Chlor-ll^-hydroxy-l,4-androstadien-17/i-ol-3-on.
(= 9A-ChIOr-I l/f-hydroxy-nÄ-methyl-testosteron) be- . . . .,
steht Er wird mittels präparativer Dünnschicht- Beispiel 13
Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit 9a-Chlor-il/?-hydroxy-l9-nor-4-androsten-3,17-dion
OJorofonn-Essigsäureäthylester (9:1) eluiert wird. . „ „, ,,. . in . .
Man kristallisiertaus Aceton-HexW 40 A· ^-CWor-ll^-tosyloxy-ig-nor-^androsten-
3,17-dion
19-nor-4^ndrosten-3,17-dionaus6«-Fluor- ^°Τ&,Τ Ύ3™*?· "ί,?ίΜ "5* ϊ* 5g
9Ä,llß-dichlor-19-nor^-androsten-3,17-dion « 19-Nor-4 9(ll>androstadien-3,17-dion und sofort an-
durch Behandlung mit Wasser-Methanol schließend 5 g umkristaUisiertes N-Chlorsuccimimd
hinzu und rührt 18 Stunden bei Zimmertemperatur.
Ähnlich wie im Beispiel 11 beschrieben, erhitzt man Die Reaktionsmischung wird in 4 Liter Eis-Wasser
100 mg öa-Fluor^a.ll^-dichlor-^-nor-^androsten- gegossen, welches 400 ml konzentrierte Schwefelsäure
3,17-Äon in 400 ml Wasser und 400 ml Methanol 50 enthält Das niedergeschlagene 9a-Chlor-ll/?-tosyloxy-72 Stunden auf 6O0C, isoliert und reinigt das erhaltene 19-nor-4-androsten-3,17-dion wird abfiltriert, nut
Produkt ähnlich wie im Beispiel 11 beschrieben und Wasser bis zur Neutralität gewaschen und lufterliält so aa-Fluor-ga-chlor-ll/S-hydroxy-l^nor^an- getrocknet Es wird mittels Chromatographie an SUidii3$ten-3,17-dion. cagel gereinigt, wobei mit Chloroform eluiert wird,
, 55 welches 10 bis 15% Essigsäureäthylester enthält Die
triumsalz ähnlich wie im Beispiel 7 A beschrieben. Die
9ix-Chlor-llA17a-dihydroxy-19-nor-progesteron erhaltenen Produkte werden wie beschrieben isohert
A. 9a-Chlor-lie-tosyloxy-17e-hvdroxv-19-nor "1^ S««™«1· nämKch das 21-Carbomethoxylat,
progesteron öydroxy-19-nor- 5 21-Carbopropoxylat, 21-Carbobutoxylat, 21-Carboct-
oxylat bzw. das 21-Carbodecoxyiat von 9«-Chlor-
Ahnhch wie im Beispiel 14 A beschrieben, löst man ll^-tosyloxy-16a-metiiyl-l,4-pregnadien-17«,21-diol-48 g p-Toluolsulfonsäurcmonohydrat und 9,7 g Na- 3,20-dion.
trium-p-toluolsulfonat in 600 ml Pyridin und tanzen- B. Man behandelt jedes der im voranstehenden Bei-
triert die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von io spiel hergestellten 9«-<Mor-ll/?-tosylc«y-pregnadien-40OmL fügt 4 g 17«-Hydroxy-19-nor-4,9(ll)-pregna- 21-carbalkcxylate mit wäßrigem Methanol bei 600C
dien-3,20-dion und sofort anschließend 3,4 g um- ähnlich wie im Beispiel 7 B beschrieben, isohert und
kristallisiertes N-Chlorsuccinimid hinzu, rührt die reinigt die erhaltenen Produkte ähnlich wie beschrieben
Reaktionsmischung 18 Standen bei Zhnmertempe- und erhält so das 21-Carbometboxylat, 21-Carbopropratur, isoliert und reinigt das erhaltene Produkt ahn- 15 oxylat, 21-Carbobutoxylat, 21-Carboctoxylat bzw.
Hch wie im Beispiel 15 A beschrieben und erhält so das 21-Carbodecoxylat von 9«-Chlor-ll4-hydroxy-9α-CbloΓ-110-tosyloxy-17α-hydΓOxy-19-noΓ-pΓoge- 16«-methyl-l,4-pregnadien-17a^l-diol-3^0-dion.
steron.
B. Herstellung von 9a-CMor-llftl7«-difeydroxy- B e 1 s ρ 1 e 1 18
19-nor-progesteron aus ffa-Chlor-ll^-tosyloxy- *° Herstellung von 9«-Chlor-ll^-azido-16«-methyl-17«-hydroxy-19-nor-progesteron l,4-pregnadien-17«^l-diol-3^0-dion-21-acetat aus
Man rührt eine Lösung von 100mg 9,X-ChIOrll/J-tosyloxy-na-hydroxy-W-nor-progeWrott ia
400ml Methanol und 400ml Wassef 24Stnnden bei a5
6O0C, isoliert und reinigt das erhaltene Produkt Man gibt zu einer Lösung von 100 g Natriumazid
ähnlich wie im Beispiel 11 beschrieben und erhält se m einem Liter Wasser und 2,5 Liter Methanol Essig-9«-Chlor-ll)3,17«-dihydroxy-19-nor-progesteron. säure, bfe ein pH-Wert von 6 ersieht ist Man fügt
1,75 ς 9a-CMor-ll^-mesyloxy-16«-methyl-l,4-pregna-B e 1 s ρ ι e 1 17 3O αίβη-17«^1-<ϋο1-3,20-Λοη-21-3θβΐΗΐ bei und rührt bei
go-Chlor-ll^hydroxy-ieÄ-methyl-l.^regnadien- ω°° vßiaeBd 24 Stunden. Man fügt 3 Liter Wasser
17«^l-diol-3^0-dion-21-alkoxycarboxylate m *** Reaktionsmischuag und extrahiert mit Me
thylenchlorid. Man wäscht die Methylenchlorid-
A. Ähnlich wie im Beispiel 7 A beschrieben, stellt extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumman andere 21-Alkoxycarbonsäureester von l&x-Mc- 35 sulfat und engt sie zu einem Rückstand ein, der
thyl-l,4^(ll)-pregnatrien-17oai-diol-3^0-dion durch 9« - Chlor - Uß - azid -16« - methyl -1,4 - pregnadienihre Behandlung mit anderen Chlorameisensäurealkyl- 17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat enthält Man reinigt
estern her, z. B. mit Chlorameisensäureniethyfester, mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf
Chlorameisensäurepropylester, Chlorameisensäure- Süicagel unter Verwendung des Lösungsmittelsystems
n-butylester, Chlorameisensäure-n-octylester und 40 Essigsäureäthylester-Cyclohexan (2:3). Man extra-Chlorameisensäore-n-decykster, und erhält so das hiert das gewünschte Produkt mit Chloroform, iden-21-Carbomethoxylat, 21-Carbopropoxylat, 21-Carbo- tifiziert mittels Infrarot- und Ultraviolettspektren und
butoxylat,21-CarboctoxyIatbzw.das21-Carbodecoxy- kristallisiert den Rückstand der Chloroformextrakte
lat von 16«-Methyl-l,4^(ll>pregnatrien-17fls21-diol- aus Essigsäureäthylester um, Schmelzpunkt = 246 bis
3,20-dion. 45 247QC, [«]? = +177,8° fm Dioxan); AJ£
Claims (1)
1. Verfahren zur Abwandlung der 11-SteÜung Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Beeines 9«-Halogensteroides der Pregnan- oder An- 5 handlung des 9*-Halogen-110-X-steroids mit dem
drostanreihe, dadurchgekeanzeichnet, Reagens YZ im Temperaturbereich von etwa 30
daß in einem entsprechenden 9«-Halogen- bis 75° C durchgeführt wird.
U:0-X-steroid, worin X eine Gruppe bedeutet, die 12. Verfahren nach einem der vorangehenden
in Gegenwart eines stark micleophilen Anions aus Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das
der Stellung, an die sie gebunden ist, in Form to Reagens YZ in molarem Überschuß in bezug auf
eimes Anions austritt und vorzugsweise ein Ha- das 9<x-Halogen-ll/?-X-steroid angewendet wird,
logenatom oder eine Sulfonyloxygruppe, aber 13. Verfahren nach einem der vorangehenden
damn nicht ein Jodatom ist, wenn das Halogen- Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Be-
atom in Stellung 9« Jod ist, der SubstituentX handlung des 9*-Halogen-110-X-steroides mit dem
dwrch Behandlung mit einem Reagens der allge- 15 Reagens YZ im pH-Bereich von ungefähr 4 bis 8,5
meinen Formel YZ, worin Y ein stark nucleophiles durchgeführt wird.
Anion und Z ein Kation ist, gegen Y ausgetauscht
wird.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55192666A | 1966-05-23 | 1966-05-23 | |
| US55192666 | 1966-05-23 | ||
| DESC040741 | 1967-05-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643023A1 DE1643023A1 (de) | 1971-03-11 |
| DE1643023B2 DE1643023B2 (de) | 1975-09-18 |
| DE1643023C3 true DE1643023C3 (de) | 1976-06-10 |
Family
ID=
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