DE2332032A1

DE2332032A1 - 3',3"-didehydro- eckige klammer auf cardenolid-3-tridigitoxoside eckige klammer zu und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2332032A1
Application number: DE19732332032
Authority: DE
Inventors: Werner Dr Fritsch; Werner Dr Haede; Ulrich Dr Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-06-23
Filing date: 1973-06-23
Publication date: 1975-01-16
Also published as: NL7408142A; FR2234008A1; AT341685B; ATA516274A; BE816772A

Description

FARBWERKE HOECHST AG
vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen.:

Datum:

HOE 73/F 176 Dr.Km/hka

3»,3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind bisher nicht bekanntgewordene 3*,3" -Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7_} die sich von bekannten Cardenolid-tridigitoxosiden dadurch unterscheiden, dass mit Ausnahme der endständigen Digitoxose die beiden anderen Digitoxosen in 3^%~ und 3"-I^>osition oxydiert sind und dementsprechend als 3*»3^u~Ketosen bzw. als 3*,3"-Dehydrodigitoxoside zu bezeichnen sind.

Das Verfahren zur Herstellung von 3*>3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosiden7 der allgemeinen Formel I

CIi

-Z-

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in der R zwei Wasserstoff atome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cardenolid-3-tridigitoxosid der Formel II

CH

OH CH₀ \ _N 3

CH,

Ο"

II

R¹

in der R* H oder

OI-I

OH H

und R¹ und R* Wasserstoff be

deuten, mit einem Acylierungsmittel zu einem /Cardenolid-3-tridigitoxosid7-3^IM _tk^M -acylat der allgemeinen Formel III

CH

^-1

III

in der R* ₁ die obige Bedeutung hat und in der R„ und R„ einen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder zusammen den cyclischen Carbonatrest ^tC=O oder den cyclischen Sulfitrest ^S=O bedeuten, überführt, dieses dann mit einem Oxydationsmittel

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in ein 3*,3ⁿ-Didehydro-^cardenolid-tridigitoxosid7-3^M| acylat der allgemeinen Formel IV überführt,

CH

IV

in der R₁ zwei Wasser st of fat oiae oder ein Sauerstoffatom bedeutet und in der R„ und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessend diese Verbindung mit einer alkalischen Irösung behandelt.

Als Ausgangsmaterial kommen Cardenolidglykoside in Betracht, die in 3-Position drei linear nacheinander angeordnete Digitoxosen aufweisen, vorzugsweise Digitoxin und Digoxin.

Zur Durchführung des Verfahrens gemäss der Erfindung werden die im endständigen Zucker befindlichen cisoiden, vicinalen Hydroxylgruppen in 3*¹ - und h^m -Position zunächst durch selektive Acylierung geschützt. Zu diesem Zweck werden Cardenolid-3-tridigitoxoside mit organischen

Carbonsäuren, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, oder mit deren funktioneilen Derivaten, insbesondere Säurechloriden oder Säureanhydriden umgesetzt.

Alternativ setzt man die Ausgangsverbindungen mit Dicarbonsäuren, ihren Chloriden oder Anhydriden um. Bevorzugt wird

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die Umsetzung rait Phosgen oder mit Thionylchlorid, wobei cyclische 3"¹ , 4¹"-Carbonate bzw. -Sulfite erhalten werden. Zur Darstellung der 3"' , 4¹"-Cyclocarbonate oder 3'", 4"'-Cyclosulfite setzt man die Cardenolid-tridigitoxoside in Gegenwart von tertiären organischen Basen, wie beispielsweise Pyridin, Chinolin, Diaethylamin, N-Diaethyl-anilin, Collidin bei -50° C bis +40° C, vorzugsweise zwischen -20° C und +20° C, mit 1 bis 30 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 15 Moläquivalenten, Phosgen oder Thionylchlorid um. Nach üblicher Aufarbeitung wie Eingiessen in Wasser, Extrahieren mit z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, Waschen mit Wasser, Waschen mit verdünnter Mineralsäure (zur Entfernung restlicher Mengen organischer Base) und wiederum Waschen mit Wasser sowie Abdestillieren der Lösungsmittel und Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. Diisopropylaether, erhält man die gewünschten 3'" »4^W/-Cyclocarbonate bzw. -Cyclosulfite der Cardenolid-tridigitoxoside.

Die entsprechenden 3'" >4'" -Diacylate, vorzugsweise das 3'"» 4'"-Diacetat der Cardenolid-tridigitoxoside, sind beispielsweise nach einem Verfahren der DOS 2,110,646 herstellbar.

Zur Oxydation der noch freien sekundären Hydroxylgruppen in 3*- und 3"-Position zu Ketogruppen benutzt man übliche Oxydationsverfahren, vorzugsweise solche Verfahren, bei denen Chromtrioxyd als oxidierendes Agens eingesetzt wird, wie die Oxydationsverfahren nach Jorges, Kiliani oder Sarrett. In einer besonders vorteilhaften Durchführungsform wird die acylierte Verbindung der Formel II in einem Gemisch aus Lösungsmitteln wie Aceton/Dioxan/Wasser gelöst und mit einer Lösung von Chromtrioxyd in Wasser/Schwefelsäure bei Temperaturen von vorzugsweise zwischen -10° C und +50° C behandelt. Anschliessend arbeitet man auf, indem man in Wasser giesst, mit einem Lösungsmittel, wie vorzugsweise Chloroform oder Methylen-

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Chlorid extrahiert, die Extrakte mit Wasser wäscht und die Lösungsmittel abdestilliert. Der erhaltene schaumförmige Rückstand kann entweder direkt oder nach Chromatographie zur alkalischen Spaltung eingesetzt werden.

3»! _f4"»-Cyclocarbonate oder 3"· ,k^m -Cyclosulfite der Cardenolid-tridigitoxoside werden zweckmässig in diesem Stadium des Verfahrens einer chromatographischen Reinigung an Kieselgel oder an Aluminiumoxyd unterzogen, etwa wie in Beispiel 1 b) angegeben.

3¹" ,h^tu -Acylate der Cardenolid-tridigitoxoside werden zweckmässig erst nach der letzten Reaktionsstufe einer Chromatographie unterworfen, falls die eingesetzten 3"* > ^"' -Diacylate im DC-Diagramm Nebenflecke aufweisen.

Werden in die eben beschriebene Oxydationsreaktion Cardenolidtridigitoxosid-3^M< , V^M -bisacylate oder 3^ln , h^tn -cyclocarbonate oder 3¹¹¹ > ^¹⁴¹ -cyclosulfite eingesetzt, in denen R

ist, wie z.B. die entsprechenden Derivate von Digoxin,

so wird diese Hydroxylgruppe ebenfalls zur Ketogruppe oxydiert. Auf der Basis von Digoxin erhält man ein Verfahrensprodukt, dessen Aglukonanteil das 12-Dehydro-digoxigenin darstellt. Im Falle des Digitoxins, das im Aglukonanteil keine sekundäre Hydroxylgruppe aufweist, erhält man ein Verfahrensprodukt, dessen Aglukonanteil, das Digitoxigenin, gegenüber dem Ausgangsmaterial unverändert ist.

In der letzten Reaktionsstufe werden die Acylgruppen in 3'" und 4^IM-Position, nämlich die 3¹" , 4"'-Bisacylatgruppen oder die 3"'j4"¹ -cyclocarbonat- oder -cyclosulfitgruppe, durch Behandlung mit Alkalien wieder abgespalten.

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Bei Vorliegen der 3·*· , 4^WI -Cyclocarbonat- oder 3¹'¹ ,4'"-CyCIosulfitgruppe werden diese vorzugsweise durch Behandeln mit Natrium- oder Kaliumbicarbonat in wässrigem Alkohol bei einer Temperatur zwischen 0 C und
Reaktionsgemisches verseift.

Temperatur zwischen 0 C und dem Siedepunkt des verwendeten

Auf die gleiche Weise können auch die 3'" , 4¹¹'-Acyl at gruppen abgespalten werden. In diesem Fall werden die Verbindungen der Formel III jedoch vorzugsweise durch Behandeln mit einer Lösung von Ammoniak in Methanol oder Aethanol bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise 0 C und +30 C abgespalten.

Die Aufarbeitung vollzieht sich in üblicher Weise. Im Fall der Verseifung mit Bicarbonat in wässrigem Alkohol wird der Alkohol abdestilliert und die verbliebene wässrige Phase mit einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Methylenchlorid extrahiert.

Im Fall der Verseifung mit Ammoniak in Alkohol wird der Alkohol bis zur Trockne unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid oder Chloroform ausgezogen.

Anschliessend werden in beiden Fällen die organischen Extrakte gewaschen, getrocknet, und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Rohproduktes aus geeigneten Lösungsmitteln erhält man die Verfahrensprodukte in reiner Form. Man kann aber auch die Rohprodukte durch Chromatographie, z.B. an Kieselgel oder Aluminiumoxyd, und eventuell durch anschliessendes Umkristallisieren erhalten. Falls nach der vorletzten Reaktionsstufe keine Chromatographie durchgeführt wurde, ist sie auf der letzten Reaktionsstufe oft zweckmässig.

-T-

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Die 3*»3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z.B. cardiotonische und diuretische Wirkungen. Besonders hervorzuheben ist die hohe positiv inotrope Wirkung, die überraschenderweise schon weit unter der Dosis signifikant auftritt, bei der erste toxische Erscheinungen wie Herzrhytrausstörungen oder Störungen des elektrischen Reizleitungssystems beobachtet werden.

So zeigen die Verfahrensprodukte gegenüber den zu ihrer 'Herstellung verwendeten Cardenolidglykosiden einen signifikant verbesserten therapeutischen Index. Darüber hinaus zeigen die neuen Verbindungen eine gute enterale Resorption sowie eine günstige Wirkungsdauer·.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können daher zur Therapie von Herzinsuffizienz und ähnlichen Herzkrankheiten Verwendung finden, insbesondere auch in Situationen, in denen Digoxin und ähnliche Präparate in genügend hoher Dosierung bereits cardiotoxische Nebeneffekte hervorrufen.

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Beispiel 1

a) Digitoxin-3'** , 4^H< -cyclocarbonat

Zu einer Lösung von 11,5 g Digitoxin in 550 ml Pyridin tropft man bei 0 C bis +5 C innerhalb 25 Minuten unter Rühren eine Lösung von 5>0 g Phosgen in 50 ml abs. Toluol ein. Eine Temperaturerhöhung über +5 C ist dabei zu vermeiden. Anschliessend rührt man noch eine Stunde bei 0 C bis +2 C und giesst hiernach das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser ein. Man extrahiert mit ca. 2 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit wässriger ^±ger Salzsäure bis pH 4, dann mit Wasser bis pH 5 bis 6, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Dxisopropylaether zur Kristallisation gebracht.

Man erhält 11,4 g Digitoxin-3·¹¹ ,4¹¹¹ -cyclocarbonat vom Schmelzpunkt 240 bis 245° C.

b) 3* , 3"-Didehydro-digitoxin-3^>^ ,k¹¹¹ -cyclocarbonat

Zu einer Lösung von 8,4 g Digitoxin-3^M' .V-cyclocarbonat in 0,84 1 Dioxan, 0,84 1 Aceton und 171 ml Wasser und 5 Tropfen Pyridin tropft man bei 6 bis 8 C innerhalb 25 Minuten unter Rühren 39,5 ml einer Lösung von 13»75 S Chromtrioxyd in 30 ml Wasser und 11,5 ml konz. Schwefelsäure. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 25° C und giesst es hiernach, nachdem es unter vermindertem Druck auf ca. 0,5 1 eingeengt worden ist, in 1 1 kochsalzhaltiges Wasser ein. Man extrahiert mit 1 1 Methylenchlorid, wäscht die

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Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die

Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der schaumige Rückstand (9g) zeigt im DC-Diagramm neben dem Hauptfleck bei R =0,50 (Benzol/Methanol/Aceton - 80:20:5; zweimal entwickelt; sichtbar gemacht durch das Besprühen mit 1Obigem Aethanol, p-Toluolsulfonsäure, auf 110° C erhitzt) oben und unten mehrere weitere schwachgefärbte Flecke. Zur Reindarstellung des Reaktionsproduktes wird daher der Rückstand an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse h χ 35 cm) chromatographiert. Zunächst wird nacheinander mit 1 1 Benzol, 3 1 Methylenchlorid, 2 1 Methylenchlorid und 0,5 $ Methanol und 2 1 Methylenchlorid und 1 $ Methanol eluiert. Die Rückstände stellen auf Grund des DC-Diagramms nicht das gesuchte Reaktionsprodukt dar. Nach anschliessendem Eluieren mit weiteren 2 1 Methylenchlorid und 1 $ Methanol sowie 1 1 Methylenchlorid und 2 $ Methanol erhält man nach dem Entfernen der Eluationsmittel unter vermindertem Druck 4,5 g schaumiges Reaktionsprodukt, das im DC-Diagramm nur einen Hauptfleck bei R„ = 0,50 (siehe oben) aufweist. Das so erhaltene 3¹ ,3"-Didehydro-digitoxin-3^M' »4*¹' -cyclocarbonat zeigt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylaether einen Schmelzpunkt von 184 bis 195° C.

Charakter. IR-Banden (KBr): 3^80, I805, 1^80, 1625, 1160, 1120, IO85, 1060, 1030 cm"¹.

3*,3"-Didehydro-digitoxin

Eine Lösung von 3,8 g 3* ,3"-Didehydro-digitoxin-3¹¹¹ , cyclocarbonat in 160 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1,2 g Kaliumbicarbonat in 12 ml Wasser versetzt und

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30 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man in 0,5 1 kochsalzhaltiges Wasser ein, extrahiert mit 1 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser", trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält einen Rückstand, der aus Diisopropylaether zur Kristallisation gebracht wird. Man erhält 3,8 S rohes 3 *»3"-Didehydro-digitoxin.

Anschliessend wird das roh erhaltene Verfahrensprodukt an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse 3 x 17 cm) chromatographiert. Zunächst wird nacheinander mit 3 1 Methylenchlorid (= 1. Fr.), 500 ml Methylenchlorid/Methanol = 98:2 (2. Fr.), und 2 1 Methylenchlorid/Methanol = 98:2 (= 3· Fr.) eluiert. Nach Einengen der 2. Fr. erhält man nach Anreiben mit Diisopropylaether 1,1 g amorphes 3*,3"-Didehydro-digitoxin.

Charakter. IR-Banden (KBr): 3^60, 1775, 1735, 1700 (Schulter), I615, 1155, 1075, IO6O, 1020 cm"¹.

UV: X max = 216 bis 217 m,u; €, = 15200 (Methanol).

Beispiel 2

a) Digoxin-3^rt* ,4¹^ -cyclocarbonat j

Zu einer Lösung von 19,5 S Digoxin in 937 ml Pyridin tropft man bei 0 C bis +5 C innerhalb 25 Minuten un Rühren eine Lösung von 33,6 g Phosgen in 120 ml abs. Toluol ein. Eine Temperaturerhöhung über +5° C hinaus ist dabei zu vermeiden. Anschliessend rührt man noch 1 Stunde bei 0 C bis +2 C und giesst hiernach das Reaktionsgemisch in 3 1 Eiswasser ein. Man extrahiert

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mit f 3 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit wässriger 5$iger Salzsäure bis pH = k, dann mit Wasser bis pH "= 5 bis 6, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Dixsopropylaether zur Kristallisation gebracht.

Man erhält 22,7 g Digoxin~3»W ,W -cyclocarbonat vom Zer setzungsschmelzpunkt 127 bis i4o C.

Charakter. IR-Banden (KBr): 3^70 (breit), I8O5, I78O, 1620, 1160, 1080, 1060, 1010 cm"¹.

b) 3* .3". 12-Tridehydro-digoxin-3^t/> , h^l*l -cyclocarbonat

Zu einer Lösung von 22,2 g Digoxin-3"' j^¹" -cyclocarbonat in 2,2 1 Dioxan, 2,2 1 Aceton und kko ml Wasser tropft man bei 6 bis 8 C innerhalb 25 Minuten unter Rühren 51»5 pl einer Lösung von 13>75 S Chromtrioxyd in 30 ml Wasser und 11,5 ^ml konz. Schwefelsäure, die mit weiterem Wasser auf 51»5 ml aufgefüllt wurde. Anschliessend rührt man das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde bei 25 C und giesst es hiernach, nach dem es unter vermindertem Druck auf ca. 1,5 1 eingeengt worden ist, in 3 1 kochsalzhaltiges Wasser ein. Man extrahiert mit 2,5 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Dor schaumige Rückstand (2k g) zeigt im DC-Diagramm neben dem Hauptfleck bei R„ = 0,58 (Benzol/ Methanol/Aceton = 80:20:5; zweimal entwickelt; sichtbar gemacht durch Besprühen mit 10bigem Aethanol, p-Toluolsulfonsäure, auf 110° C erhitzt) oben und unten mehrere weitere schwachgefärbte Flecke. Zur Reindarstellung des

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Reaktionsproduktes vird daher der Rückstand an Kieselgel (Merck; 0,05 bis 0,2 mm; Säulenmasse: 6 χ 35 cm) chromatographiert. Zunächst wird nacheinander mit 3»5 1 Benzol, 10 1 Methylenchlorid, 6,5 1 Methylenchlorid + 0,5 <fo Methanol und k 1 Methylenchlorid + 1 $ Methanol eluiert. Die Rückstände stellen auf Grund des DC-Diagramms nicht das gesuchte Reaktionsprodukt dar. Nach anschliessendem Eluieren mit weiterem h 1 Methylenchlorid + 1 ^o Methanol sowie 2 1 Methylenchlorid + 2 $ Methanol erhält man nach dem Entfernen der Eluationsmittel unter vermindertem Druck 10,5 g schaumiges Reaktionsprodukt, das im DC-Diagramm nur einem Hauptfleck bei R__ = 0,58 (siehe oben) aufweist. Das so erhaltene 3*»3">12-Tridehydro-digoxin-3HI , 4**l-cyclocarbonat zeigt nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylaether einen Schmelzpunkt von 215 his 219° C.

Charakter. IR-Banden (KBr): 3^80, I8O5, I78O, 17OO, 1625, 1160, 1120, IO85, 1060, 1030 cm"¹.

c) 3*,3",12-Tridehydro-digoxin

Eine Lösung von 12 g 3*,3",12-Tridehydro-digoxin-3'" , cyclocarbonat in 400 ml Methanol wird mit einer Lösung von 3 g Kaliumbicarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 15 Minuten am Rückfluss gekocht. Anschliessend giesst man in 2 1 kochsalzhaltiges Wasser ein, extrahiert mit 2 1 Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält einen Rückstand, der aus Diisopropylaether zur Kristallisation gebracht wird Man erhält 10,2 g 3*,3",12-T_ridehydro-digoxin vom Schmelzpunkt 256 bis 264 C, das aus Methanol/lsopro-

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panol/Diisopropylaether nmkristallisiert wird: Schmelzpunkt 265 bis 268° C.

Charakter. IR-Banden (KBr): 3580, 3^25, 1780, I7OO, 1630, 1160, 1125, 1070 (breit), 1010, 990, 870 cm"¹.

UV

: X max = 216 bis 217 ra,u; £ = 161OO (Methanol) 7²°° 8° ( )

_D = +53,8° (c = 1; CH₃OH)
="0,30 (Bedingungen wie unter Beispiel 1b); nur

einmal entwickelt; Wert relativ zu verstehen)

Beispiel 3

a) 3*,3",12-Tridehydro-digoxin-3^W< . h^m -diacetat

Zu einer Lösung von 2,3 g Digoxin-3¹" ,4·" -diacetat in 220 ml Dioxan, 220 ml Aceton und hh ml Wasser tropft man innerhalb 10 Minuten bei 0^Q C bis 5° C unter Rühren 5 ml

einer Lösung von 1,37 g Chromtrioxyd in 3 ml Wasser und 1,15 ml konz. Schwefelsäure, die mit weiterem Wasser auf 5 ml aufgefüllt wurde. Anschliessend rührt man eine Stunde bei 25 C und giesst hiernach das Reaktionsgemisch, nachdem es auf 15O ml eingeengt worden ist, in 300 ml kochsalzhaltiges Wasser ein. Man extrahiert mit 25O ml Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 2,4 g 3*,3",12-Tridehydrodigoxin-3^Ä' ,4"*-diacetat als schaumigen Rückstand, (im IR-Spektrum zusätzliche Bande bei 17OO cm" für Ketofunktionen), der ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingesetzt wird.

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b) 3* , 3" , 12-Trideh.ydro-diffoxd.il

2,2 g schaumiges, nach Beispiel 2 a) erhaltenes 3*»3">Ί2· Tridehydro-digoxin-3'*¹ »^¹" -diacetat werden in 25Ο ml Methanol gelöst und mit 125 ml bei 0 C mit Ammoniak-Gas gesättigtem Methanol versetzt. Man lässt 18 Stunden bei 5 bis 7 C stehen und engt hiernach unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Methanol/ Wasser aufgenommen und unter vermindertem Druck konzentriert. Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird von der Lösung abfiltriert und nach Filtration über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid + 10 ^ Methanol aus Methanol/lsopropanol/Diisopropylaether umkristallisiert. Man erhält 1,2 g 3*,3",12-Tridehydro-digoxin mit den gleichen physikalischen Daten, wie unter Beispiel 2 c) angegeben.

3 *,3",12-Tridehydro-digoxin

1,2 g nach Beispiel 2 a) erhaltenes schaumiges 3*>3"»12-Tridehydro-digoxin-3''' Α'" -diacetat werden in 4θ ml Methanol in der Siedehitze gelöst und mit einer Lösung von 300 mg Kaliumbicarbonat in 3 ml Wasser heiss versetzt. Man kocht 35 Minuten unter N_p-Atmosphäre am Rückfluss und giesst hiernach nach dem Abkühlen das Reaktionsgemisch in 200 ml kochsalzhaltiges Wasser ein. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der erhaltene Rückstand (820 mg) wird zweimal nacheinander aus Methanol/ Isopropanol/Diisopropylaether umkristallisiert und ergibt das 3*»3"j12-Tridehydro-digoxin mit den gleichen unter Beispiel 2 c) angegebenen Daten.

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Claims

- 15 Patentansprüche ;

3* ,3^M-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxoside7 der allgemeinen Formel I

O CK„

Χλ

CH.

in der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet.

2. 3*,3^M-Didehydro-digitoxin.

3. 3*,3"^;. 12-Tridehydro-digoxin.

k. Verfahren zur Herstellung von 3*,3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosiden7 der allgemeinen Formel I

CH HO

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In der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Cardenolid-3-tridigitoxosid der Formel II

in der R* H oder ^

OH H

und R¹ und R¹ Wasserstoff

bedeuten, mit einem Acylierungsmittel zu einem /Cardenolid-3-tridigitoxosid7-3^MI ,4"' -acylat der allgemeinen Formel III

III

in der R* die obige Bedeutung hat und in der R„ und R einen Acylrest mit 1 bis 5 C-Atomen oder zusammen den cyclischen Carbonatrest J^C=O oder den cyclischen

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Sulfitrest J^S=O bedeuten, überführt, dieses dann mit einem Oxydationsmittel in ein 3 * ι 3"-Diclehydro-/cardenolid-tridigitoxosid7-3¹¹¹ > ^¹" -acylat der allgemeinen Formel IV überführt,

CII

in der R zwei Wasserstoffatome oder ein Sauerstoffatom bedeutet und in der R_ und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessend diese Verbindung mit einer alkalischen Lösung behandelt.

5· Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einem 3* > 3ⁿ-DicLehydro-/cardenolid-3- tridigitoxosid/ nach Anspruch 1.

6. Verwendung eines 3*.3"-Didehydro-/cardenolid-3-tridigitoxosids/ nach Anspruch 1 zur Behandlung von Herzkrankheiten.

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BAD ORIGINAL