CH640870A5 - Verfahren zur herstellung von 9-desacetyl-9-formyl-n-trifluoracetyldaunorubicin. - Google Patents
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Description
20 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, wirksamen Antitumormittels der Formel
(I)
NHCO-CF.
Die Verbindung der Formel (I) ist in der chemischen Literatur Schema, ausgehend von 13-Dihydrodoxorubicin (II), einer aus unbekannt und auch deren Verwendung als Antitumormittel 45 der Patentliteratur bekannten Verbindung (DT-OS 2202690), konnte in keiner Weise vorausgesagt werden. durchgeführt:
Das erfindungsgemässe Verfahren wird gemäss dem folgenden
O OH
OH
Tri fluoracetanhvcrid
3
640 870
CH-O
NHCO ~CF.
CH30
Oxvcation „ ... _ ->
(III)
CHO
NHCO-CF.
Die N-Trifluoracetylierung der Verbindung (II) erfolgt durch Behandlung mit Trifluoracetanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel und nachfolgende Hydrolyse der O-Tri-fluoracetylgruppen mittels einer gesättigten wässerigen methanolischen Lösung von Na HC03, wobei die Verbindung (III) in fast quantitativer Ausbeute erhalten wird. Die folgende Oxydation des C-13,C-14-Diols wird in tert.-Butylalkohol, einer wässri-gen Natriumperjodatlösung mit vorzugsweise einem Äquivalenten Natriumperjodat bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Verbindung (I) wird aus der Reaktionsmischung in etwa 80%iger Ausbeute erhalten. Die neue Verbindung zeigt antimitotische Wirksamkeit und ist ein wertvolles therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen bei Menschen. Die Verbindung kann auch zur Herstellung von 9-Desacetyl-9-hydroxy-methyldaminorubicin, welches ebenfalls ein wertvolles therapeutisches Mittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen ist, verwendet werden.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern.
a) N-Trifluoracetyl-13-dihydrodoxorubicin (III) (MAR 32)
Eine Suspension von 4,6 g 13-Dihydrodoxorubicin (II) in 600 ml Chloroform wurde mit 40 ml Trifluoracetanhydrid bei 0°C 1 h lang behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur
Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit einer wässrigen gesättigten Natriumhydrogen-43 carbonatlösung behandelt. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die wässerige Lösung mit n-Butanol extrahiert, bis die Extrakte farblos waren. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, auf ein kleines Volumen (50 ml) eingedampft und mit Petroläther im 50 Überschuss versetzt, wobei 4,5 g reines N-Trifluoracetyl-13-dihydrodoxorubicin (III) erhalten wurden; Dünnschichtchromatographie auf Kieselgelplatten F254 (Merck), Lösunesmittelsy-stem CHCl3-(CH3)2CO (2:1 V/V): Rf 0,1.
55 b) 9-Desacetyl-9-formyl-N-trifluoracetyldaunorubicin (I) Eine Lösung von 1,3 g NaJ04 in 400 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur während 30 min zu einer Lösung von 4 g der Verbindung (III) in 520 ml tert. Butylalkohol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang gerührt, dann mit Wasser 60 verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet, auf ein kleines Volumen eingedampft und mit überschüssigem Petroläther versetzt, wobei 3,5 g 9-Desacetyl-9-formyl-N-trifluorace-tyl-daunorubicin erhalten wurden. Dünnschichtchromatogra-65 phie auf Merck Kieselgel 60 F254 unter Verwendung von Chloro-form-Aceton (2:1 V/V) als Lösungsmittelsystem: Rf 0,23.
M
Claims (3)
- 640 870PATENTANSPRÜCHE1. Verfahren zur Herstellung von 9-Desacetyl-9-formyl-N-tri-fluoracetyl-daunorubicin der Formel IOKNHCO-CF.CBOdadurch gekennzeichnet, dass 13-Dihydrodoxorubicinin einem inerten organischen Lösungsmittel mit Trifluoracetanhydrid unter Bildung des entsprechenden 0,N-Ditrifluoracetylderivates umgesetzt wird, aus welchem nach Hydrolyse der O-Trifluorace-5 tylschutzgruppe am Zuckerteil mittels einer gesättigten wässerigen methanolischen Lösung von Natriumhydrogencarbonat das reine N-Trifluoracetyl-13-dihydrodoxorubicin erhalten wird, das, gelöst in tert.-Butylalkohol, mit einer wässrigen Natrium-perjodatlösung bei Raumtemperatur zum 9-Desacetyl-9-formyl-i° N-trifluoracetyl-daunorubicin umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung mit Trifluoracetanhydrid bei einer Temperatur von 0° C während einer Stunde und die Behandlung mit der Natriumperjodatlö-sung 30 min lang erfolgte.
- 15. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich-( I ) net, dass das inerte organische Lösungsmittel Chloroform ist.
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